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Verfahren zur Herstellung neuer lokalanästhetisch wirksamer Harnstoffe
und deren Salze Es wurde gefunden, daß Harnstoffe der allgemeinen Formel
in welcher R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Aryl, Alkylen einen 2 bis
6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest und Am eine niedrigmolekulare Monoalkylamino-
oder Dialkylaminogruppe oder eine 5- bis 6gliedrige Alkyleniminogruppe bedeuten,
als Lokalanästhetica brauchbar sind.
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Es war wohl bekannt, daß N-Phenyl- und N-Alkoxyphenyl-N'-dialkylaminoalkylharnstoffe
auf der Zunge eine - gewisse lokalanästhetische Wirkung aufweisen [Henry Wenker:
J. Am. Chem. Soc., 60, S.158-159 (l938).
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Nach eigenen Versuchen ist aber das Verhältnis der lokalanästhetischen
Wirkungsdauer zu der Toxizität und der Irritation, welche die dort beschriebenen
Verbindungen ausüben, sehr ungünstig.
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Demgegenüber besitzen die hier neu beschriebenen Stoffe eine bedeutend
stärkere lokalanästhetische Wirksamkeit (Lokal- und Leitungsanästhesie) als die
von H. Wenker beschriebenen Stoffe bei etwa gleichbleibender Toxizität. Sie wirken
in der Regel auch bedeutend stärker als das Diäthylaminoessigsäure-2,6-xylidid.
Ihre therapeutische Breite ist ebenfalls größer als die von Diäthylaminoessigsäure-2,6-xylidid.
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In der USA.-Patentschrift 2673 878 sind Harnstoffe der Formel
beschrieben, worin A einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Ar
einen Arylrest, R Wasserstoff, Alkyl oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest,
R' einen Cycloalkyl- oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest und
einen Dialkylaminorest oder den Rest einer heterocyclischen Base darstellt. Diese
Harnstoffe sollen diuretisch und antifibrillatorisch wirken. Aus den in dieser Patentschrift
enthaltenen Angaben war nicht zu ersehen, daß in ganz bestimmter Weise substituierte
Harnstoffe, nämlich die N-2-Chlor-6-methylphenyl-N'-sec.- und -tert.-aminoalkylharnstoffe
lokalanästhetisch wirken könnten.
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In der österreichischen Patentschrift 178 906 sind lokalanästhetisch
wirksame 2,6-Dimethylcarbanilsäure-dialkylaminoalkylester beschrieben, die als Isostere
zu den den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Harnstoffen aufzufassen
sind. Eine vergleichende Prüfung der beiden Verbindungsklassen hat ergeben, daß
die Harnstoffe, bei überlegener anästhetischer Kraft, eine weitaus geringere gewebsreizende
Wirkung als die entsprechenden Carbanilsäureester ausüben.
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Die neuen Harnstoffe lassen sich nach den für Harnstoffbildungen
üblichen Verfahren herstellen. So kann man beispielsweise ein reaktionsfähiges funktionelles
Derivat der 2-Chlor-6-methyl-carbanilsäure mit einem Amin bzw. einem Salz eines
solchen Amins von der Formel
worin R, Alkylen und Am die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, umsetzen oder 2-Chlor-6-methylanilin
bzw. ein
Salz desselben mit einem reaktionsfähigen funktionellen
Derivat einer Carbaminsäure der Formel
zur Reaktion bringen.
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Das geschilderte Verfahren kann auch so durchgeführt werden, daß
man 2-Chlor-6-methylanilin mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer
Carbaminsäure der Formel
in welcher X einen leicht gegen die basische Gruppe austauschbaren Rest bedeutet
(z. B. Chlor, CH3 - SOO usf.), umsetzt bzw. daß man ein 2-Chlor-6-methyl-carbanilsäurederivat
mit einem Amin der Formel R-HN-Alkylen-X V umsetzt und daß man im erhaltenen Harnstoff
der Formel
den Rest X durch Umsetzen mit einem Amin Am H durch den Rest Am ersetzt.
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Als reaktionsfähige funktionelle 2-Chlor-6-methyl-carbanilsäurederivate
bzw. Carbaminsäurederivate der Formel III bzw. IV kann man die Alkyl-, besonders
aber die Arylester, die Amide, die Nitramide, die Halogenide und im besonderen die
entsprechenden Isocyanate verwenden.
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Man bleibt im Rahmen der Erfindung, wenn man das eingangs geschilderte
Verfahren so durchführt, daß man 2-Chlor-6-methylanilin und ein Alkylendiamin gleichzeitig
auf Phosgen einwirken läßt, wobei man allerdings in vielen Fällen die Bildung von
symmetrischen Harnstoffen in größerem oder geringerem Maße in Kauf nehmen muß; diese
können allerdings durch fraktionierte Kristallisation bzw. Destillation abgetrennt
werden.
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In vielen Fällen gelingt es auch, die Gruppe Am nachträglich zu verändern.
So kann man beispielsweise Harnstoffe der Formel
die durch Umsetzen der Harnstoffe der Formel VI mit Ammoniak leicht erhältlich sind,
mit Hilfe von Alkylen rungsmitteln in an sich bekannter Weise nachträglich noch
alkylieren. Die Nachalkylierung kann mit Hilfe von Alkanolestern oder von Aldehyden
bzw. Ketonen und Reduktionsmitteln, z. B. Ameisensäure, Metallen und Säuren oder
katalytisch erregtem Wasserstoff erfolgen.
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Die letztere Methode ist weniger empfehlenswert, da besonders beim
Arbeiten unter Druck die Gefahr der Dehalogenierung im 2-Chlor-6-methylphenylrest
besteht.
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Man kann anderseits auch Harnstoffe der Formel VI mit tertiären Aminen
umsetzen und die erhaltenen quartären Ammoniumsalze dequaternisieren. Die Entquaternisierung
kann durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels
erfolgen, wenn der zu entfernende Rest Methyl bedeutet, oder aber durch katalytische
Hydrierung, wenn ein Benzyl- oder Benzhydrylrest entfernt werden soll. Es gelingt
auch, in einem tertiär substituierten Aminoalkylharnstoff, falls einer der Substituenten
aus einem Benzyl- oder Benzhydrylrest besteht, den letzteren durch katalytische
Hydrierung abzuspalten und so tertiäre Aminoalkylharnstoffe in sekundäre Aminoalkylharnstoffe
überzuführen.
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Man gelangt zu wirksamen Lokalanästhetika, wenn man 2-Chlor-6-methylisocyanat
oder einen 2-Chlor-6-methyl-carbanilsäurephenylester mit 2-Dimethylaminoäthylamin,
2-Diäthylaminoäthylamin, 3-Dimethylaminopropylamin, 3-Diäthylaminopropylamin umsetzt.
Harnstoffe, die eine sehr geringe Reizwirkung zeigen, erhält man, wenn man als Alkylendiamine
beispielsweise 2-Pyrrolidinoäthylamin, 2- Pyrrolidino - propylamin, 3- Pyrrolidinopropylamin,
3-Pyrrolidino-butylamin verwendet.
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Eine Verstärkung der lokalanästhetischen Kraft zeigen Harnstoffe
der Formel I, in denen R ein Alkyl- oder Alkylenrest ist. So gelangt man zu gut
wirksamen Stoffen, wenn man 2-Dimethylaminoäthyl-N-methyl-, -N-äthyl-, -N-propyl-,
-N-isopropyl-, -N-allylamin oder entsprechend substituierte 2-Diäthylaminoäthyl-,
2-Pyrrolidinoäthy]-, 3-Pyrrolidinopropylamine mit 2-Chlor-6-methylphenylisocyanat
umsetzt.
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Stoffe mit ausgeprägter Spitzenwirkung stellen Harnstoffe dar, in
denen R ein Aralkylradikal bedeutet. So sind z. B. Harnstoffe, in denen R ein Benzyl,
methylsubstituiertes Benzyl, methoxysubstituiertes Benzyl oder halogensubstituiertes
Benzyl bedeutet, die am stärksten wirksamen Vertreter aus dieser Gruppe. Aber auch
Harnstoffe, in denen R einen 2-Phenyläthyl-, ein 2-Phenylpropyl-oder einen 3-PhenylproFyl-
(bzw. entsprechend methyl-, methoxy- oder halogensubstituierten) Rest darstellt,
sind sehr gut wirksam.
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So zeigt beispielsweise der N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-benzyl-N'-(2'-diäthylaminoäthylharnstoff
als Hydrochlorid am Rattenischiadicus getestet in 0,0j01,iger Lösung eine Anästhesie
von 130 Minuten Dauer. Dabei zeigt diese Substanz nur drei Viertel der Toxizität
von 4-n-Butylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylester.
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Eine 20J0ige Lösung des Hydrochlorides zeigt amKaninchenauge eine
Anästhesie von 75 Minuten Dauer, während Cocain und 4-n-Butylaminobenzoesäuredimethylaminoäthylester
vergleichsweise eine 20 Minuten bzw. 40 Minuten dauernde Anästhesie bewirkten.
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Die verfahrensgemäß erhaltenen Harnstoffe können in Form ihrer Salze
isoliert und appliziert werden; sie bilden in der Regel fast neutral reagierende
Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methan- oder Äthansulfosäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Oxymaleinsäure, Dioxymaleinsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure usf.
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Eine tberführung der Harnstoffe in Salze mit sauer reagierenden Verbindungen,
z. B. 8-Chlortheophyllin, Theophyllinessigsäure usf., ergibt ebenfalls Körper mit
interessanter Wirkung.
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Beispiel 1 56 g 2-Chlor-6-methylphenylisocyanat (hergestellt aus
2-Chlor-6-methylanilin und Phosgen in siedendem Benzol, Kp. 13 mm: 101 bis 102C)
in 55 ccm Benzol werden unter Rühren in eine Lösung von 39 g 2-Diäthylaminoäthylamin
in 135 ccm Benzol getropft. Die Reaktion geht
unter Aufkochen vor
sich; nach deren Beendigung wird abgekühlt, die Benzollösung mit verdünnter Salzsäure
ausgezogen und die wäßrige saure Lösung alkalisch gemacht. Der sich abscheidende
Harnstoff wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet
und verdampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 83
g, d. s. 86 01, der Theorie, des bei 103 bis 104° C schmelzenden N - (2 - Chlor-6-methylphenyl)
-N' - (2' -diäthvlaminoäthyl)-harnstoffes. Dieser bildet in Wasser leichtlösliche
Salze, so z. B. ein leichtlösliches Citrat, Fumarat und Maleat.
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Das Hydrochlorid des Harnstoffes kann beispielsweise in Äther mit
Hilfe von ätherischer Säure hergestellt werden; es schmilzt bei 63°C. Das 8-Chlortheophyllinat
des gebildeten Harnstoffes kann beispielsweise auf folgende Art erhalten werden:
10,5 g 8-Chlortheophyllin und 17,5 g des Harnstoffes werden in einer Mischung von
135 ccm Methyläthylketon und 15 ccm Wasser suspendiert. Nach kurzem Rühren ist alles
gelöst. Die erhaltene Lösung wird einige Tage im Eisschrank stehengelassen, die
ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das erhaltene
Chlortheophyllinat schmilzt bei 168 bis 170 C.
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Beispiel 2 Zu 11 g 2-Dimethylaminoäthylamin in 25 ccm Benzol werden
21 g 2-Chlor-6-methylphenylisocyanat in 30 ccm Benzol zugetropft. Nach Beendigung
der heftigen Reaktion wird die Benzollösung mit verdünnter Salzsäure ausgezogen
und die wäßrige saure Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung
wird mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet
und dann verdampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, dann in
Äther gelöst und mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des gebildeten
Harnstoffes gefällt. Man erhält 15 g, d. s. 47010 der Theorie, N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'
- (2' - dimethylaminoäthyl) - harnstoff - hydrochlorid; dieses schmilzt bei 167
bis 168"C.
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Beispiel 3 140 g 2-Chlor-6-methylanilin in 150 ccm abs. Benzol werden
tropfenweise mit einer Lösung von 110 g 2-Chloräthylisocyanat {A. 562, S. 103 (1949)1
in 100 ccm Benzol versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand aus Chloroform unter Zusatz von wenig Petroläther
umkristallisiert.
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Der N-(2-Chlor-6-methylphenyl) -N'-(2'-chloräthyl) -harnstoff wird
in einer Ausbeute von 220 g, d. s. 88°/o der Theorie, erhalten und schmilzt bei
179 bis 1800 C.
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140 g des so erhaltenen Chloräthyl-harnstoffes werden mit 120 g Pyrrolidin
in 500 ccm abs. Methylisopropylketon 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend
wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst
und die saure Lösung zwecks Entfernung von Neutralteilen mit Äther extrahiert. Die
weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.
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Man erhält 130 g, d. s. 900/, der Theorie, N (2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(2'-pyrrob.dinoäthyl)
-harnstoff vom Schmelzpunkt 163 bis 165"C. Das Hydrochlorid des Harnstoffes schmilzt
bei 161 bis 163dz; es löst sich leicht in Wasser und kann aus Aceton/Chloroform
umgefällt werden.
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Beispiel 4 20,5 g 2 Diäthvlaminoäthyl benzylamin in 50 ccm abs.
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Benzol werden unter Rühren und äußerer Wasserkühlung mit 17 g 2-Chlor-6-methylphenylisoevanat
in 30 ccm Benzol versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand in ver-
dünnter Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird alkalisch
gemacht und der gebildete Harnstoff in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen des
Äthers wird derselbe verdampft und der Rückstand noch ätherfeucht in 200 ccm Aceton
gelöst. Diese Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure versetzt und das Ganze zur
Kristallisation in den Kühlschrank gestellt. Nach einigen Tagen wird das gebildete
Hydrochlorid aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 26 g, d. s.
64 °/o der Theorie, N- (2 - Chlor-6 -methylphenyl) - N' - benzyl - N' -2' - diäthylaminoäthyl-harnstoff-hydrochlorid,
das bei 122 bis 123,5"C schmilzt.
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Zum gleichen Harnstoff gelangt man auch, wenn man N-Benzyl-N-2-diäthylaminoäthyl-carbaminsäurechloridhydrochlorid
mit 2-Chlor-6-methylanilin in Gegenwart von l-Äquivalent Pyridin in Toluol zum Sieden
erhitzt.
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In der gleichen Weise, wie im obigen Beispiel beschrieben, erhält
man aus 2-Chlor-6-methylphenylisocyanat und N - (2 - Pyrrolidinoäthyl) - benzylamin
den N-(2-Chlor6-methylphenyl) -N'-benzyl-N'-(2'-pyrrolidin 0-äthylharnstoff; F.
der Base 99 bis 102"C, F. des Hydrochlorides 217 bis 219"C; und N-(2-Piperidinoäthyl)-benzvlamin
den N- (2-Chlor-6-methylphenyl) -N'-benzyl-N'-(2' -piperidinoäthyl) -harnstoff;
F. der Base 101 bis 102"C, F. des Hydrochlorides 128 bis 132"C; und 2 - (2',5' -
Dimethylpyrrolidino-) - äthyl - benzylamin den N- (2-Chlor 6-methylphenyl) -N'-benzyl-N'
-2' -(2" ,5"-dimethylpyrrolidino)-äthyl-harnstoff; F. der Base 113 bis 114"C, F.
des Hydrochlorides 177 bis 178"C; und N - N- Pyrrolidinoäthyl) -p-methylbenzylamin
den N - (2 -Chlor-6 -methylphenyl) -N' -p -methylbenzyl-N' - (2' -pyrrolidinoäthyl)-harnstoff;
F. der Base 132 bis 135"C, F. des Hydrochlorides 212,5 bis 215"C; und N-(2-Pyrrolidinoäthyl)
p methoxybenzylamin den N- (2-Chlor-6 methylphenyl) -N' -p-methoxybenzyl-N'-(2'
-pyrrolidinoäthyl)-harnstoff; F. der Base 77 bis 78"C, F. des Hydrochlorides 143
bis 144"C; und N - (2 - Pyrrolidinoäthyl) -p - chlorbenzylamin den N - (2 -Chlor-6
- methylphenyl) -N'-p-chlorbenzyl-N'-(2'-pyrrolidinoäthJ,;l)-harnstoff; F. der Base
71 bis 73" C, F. des Hydrochlorides 180 bis 182"C.
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Beispiel 5 20 g 2-Diäthylaminoäthyl-methylamin und 27 g 2-Chlor-6
methylphenylisocyanat werden in je 100 ccm abs. Benzol in der üblichen Weise reagieren
gelassen. Anschließend wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und der
erhaltene Rückstand aus Pentan umkristallisiert. Man erhält so 35 g, d. s. 740/,
der Theorie, N-(2-Chlor-6-methylphenyl) - N' - methyl - N' - (2' diäthylaminoäthyl)
- harn -stoff in Form farbloser Kristalle, die bei 49 bis 50,5 C schmelzen.
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Beispiel 6 Wie im Beispiel 5 beschrieben, erhält man aus 21,5 g N
- (2 - Dimethylaminoäthyl) - isopropylamin und 27,5 g 2-Chlor-6-methylphenyl-isocyanat
35 g, d. s. 71 °/0 der Theorie, N- (2-Chlor-6-methylphenyl) -N'-isopropyl-N'-(2'-dimethylaminoäthyl)-harnstoff.
Das Hydrochlorid desselben kann in Äther mit ätherischer Salzsäure hergestellt werden
und schmilzt bei 205 bis 206"C.
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Erhitzt man N- (2-Pyrrolidinoäthyl) -u-butylamin mit 2-Chlor-6-methyl-carbanilsäure-phenylester
bis zur Beendigung der Phenolabspaltung, so erhält man den N- (2-Chlor- 6 - methylphenyl)
-N'-n-butyl-N'- (2'-pyrrol idinoäthyl)-harnstoff. Durch Umsetzen von 2-Chlor-6-methylphenyl
isocyanat mit 2-Piperidinoäthyl-n-propylamin erhält man den N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-n-propyl-N'-(2'-piperidin
oäthyl)-harnstoff.
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Beispiel 7 14 g i!'-(2-Diäthylaminoäthyl)-cyclohexylamin und 12 g
2-Chlor-6-methylphenyl-isocyanat werden in Benzol in üblicher Weise reagieren gelassen.
Nach der Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man den Harnstoff als
halbfeste Masse. Diese wird in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit ätherischer
Salzsäure gefällt. Man erhält so 18 bis 19 g des N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-cyclohexyl
- N' - (2' - diäthylaminoäthyl) - harnstoff - hydrochlorides, das bei 183 bis 185"C
schmilzt.
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Aus 3-Dimethylaminopropylamin (15 g) und 26 g 2-Chlor-6-methylphenyl-isocyanat
erhält man 31 g, d. s.
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750/o der Theorie, N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(3'-dimethylaminopropyl)-harnstoff,
dessen Hydrochlorid bei 100,5 bis 102,5"C schmilzt.
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In gleicher Weise erhält man den N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(3'-diäthylaminopropyl)-harnstoff,
der bei 99 bis 1000 C schmilzt. Das Hydrochlorid des Harnstoffes ist in Wasser mit
PH 6,9 löslich.
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Beispiel 8 23 g 3-Di-n-butylaminopropylamin werden in 50 ccm wasserfreiem
Benzol gelöst und mit einer Lösung von 21,5 g 2-Chlor-6-methylphenylisocyanat in
50 ccm absolutem Benzol tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird
der gebildete Harnstoff durch Ausziehen mit verdünnter Salzsäure aus der Benzollösung
entfernt.
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Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand aus Petroläther
umkristallisiert. Man erhält 41 g, d. s. 900/o der Theorie, N (2-Chlor-6-methylphenyl)
-N '- (3' -di-n-butylaminopropyl)-harnstoff, der bei 78"C schmilzt. Das Hydrochlorid
des Harnstoffes kann aus Chloroform/Aceton umkristallisiert werden und schmilzt
bei 160,5 bis 161"C.
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In gleicher Weise, wie in den Beispielen beschrieben, kann man weiter
herstellen: N- (2-Chlor-6-methylphenyl) -N'- (2-chlor-6-methylphenyl)-N'-(2'-pyrrolidinoäthyl)-harnstoff;
F. des Hydrochlorides 227 bis 230"C; N- (2 Chlor.6-methylphenyl)- N'- (2 -chlor-6-methylphenyl)-N"-(2'-diäthylaminoäthyl)-harnstoff;
F. des Hydrochlorides 178 bis 181"C; N - (2-Chlor-6-methylphenyl) -N' - (2-chlor-6-methylphenyl)-N'-(3'-pyrrolidinopropyl)
-harnstoff; F. des Hydrochlorides 168,5 bis 169,5"C; N- (2-Chlor-6-methylphenyl)
-N'- (2-chlor-6-methylphenyl)-N'-(2'-pyrrolidinohexyl)-hannstoff; F. der Base 78
bis 80"C; N - (2-Chlor-6-methylphenyl) -N'- (2-chlor-6-methylphenyl)-N'-(2'-p'rrolidinobutyl)
-harnstoff; F. der Base 76 bis 77°C; N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-(2,6-dimethylphenyl)-N'-(2'-diäthylaminoäthyl)-harnstoff;
F. der Base 92 bis 94 C, F. des Hydrochlorides 204 bis 206"C.
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Beispiel 9 42 g N-(2-Chlor-6-methylphenyl) -N'-isopropyl-N'- (2'-dimethylaminoäthyl)-harnstoff-2'-chlorbenzylat,
F. 1960 C [hergestellt aus N-(2-Chlor-6-methylphenyl) -N'-isopropyl-N'-(2'-chloräthyl)
-harnstoff und Benzyldimethylaminj werden in 300 ccm Äthanol und 60 ccm 2 n-Salzsäure
gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 1 g 50/,ige palladinierte Kohle und hydriert das
Ganze bei 20"C und Normaldruck in der Schüttelente. Die Hydrierung ist innerhalb
30 Minuten beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung verdampft
und der Rückstand mit Äther angerieben. Das Hydrochlorid des N - (2-Chlor 6-methylphenyl)
-N' -isopropyl-N' - (2' -dimethylaminoäthyl)-harnstoffes kristallisiert aus. Es
wird
aus absolutem Äthanol/Aceton umgefällt und schmilzt bei 205 bis 2060 C. Die
Ausbeute beträgt 28 g.
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Beispiel 10 24 g N - (2 -Chlor-6-methylphenyl) -N'-methyl-N'- (2'
-chloräthyl)-harnstoff, F. 160 bis 161"C (hergestellt aus 2 - Chlor -6- methylphenylisocyanat
und 2- Chloräthyl -methylamin in Benzol) werden mit 200 ccm flüssigem Ammoniak im
Autoklav 2 Stunden bei 20"C und dann 4 Stunden bei 110°C geschüttelt. Nach dem Abkühlen
läßt man den Ammoniak verdampfen und nimmt den Rückstand in Äther auf. Der Äther
wird über Kaliumcarbonat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand erstarrt nach
dem Anreiben kristallin und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 120
bis 122"C.
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Die Ausbeute an N-(2-Chlor-6-methylphenyl) -N'-methyl-N'-(2'-aminomethyl)-harnstoff
beträgt 18 g.
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15 g des so erhaltenen Harnstoffes werden mit 13 g 350/0ihrer Formaldehydlösung
und 20 g 900!,iger Ameisensäure 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Anschließend
versetzt man mit Salzsäure und verdampft bis auf ein Fünftel des ursprünglichen
Volumens. Man macht mit 4 n-Natronlauge alkalisch und äthert aus. Nach dem Trocknen
und Verdampfen des Äthers kristallisiert man den Rückstand aus Pentan um. Man erhält
12 g des bei 61 bis 62"C schmelzenden N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-N'-methyl-N'- (2'-dimethylaminoäthyl)
-harustoffes.