Verfahren zur Herstellung neuer N,N-Pentamethylen-harnstoffe
Gegenstand des vorliegenden Patentes bildet die Herstellung von neuen N,N-Pentamethylen-harnstof- fen der Formel I
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in welcher mindestens einer der Reste Rt und R2 Alkyl bedeutet, wobei R1 und R2 unter sich oder über ein Heteroatom zu einem Ring geschlossen sein können, und worin mindestens einer der Reste R3, R4 und R5 einen niederen Alkylrest darstellt. Diese neuen Harnstoffe sind wirksame Antihelminthica.
Es sind zwar schon Harnstoffe mit dem Ringsystem des Piperidins bekanntgeworden. So beschreiben Charles A. Weisel et al. in J. Am. Chem. Soc. 67, 1055-1056 (1945) den Umsatz von Harnstoff mit Piperidin zum Piperidyl-l -carbonsäureamid.
Durch das britische Patent Nr. 560680 sind bis Harnstoffe der Formel
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bekanntgeworden. In dieser Formel bedeuten R Alkylgruppen, X und Y sekundäre Aminogruppen, z. B. eine Dialkylamino- oder heterocyclische sekundäre Aminogruppe, und A einen Alkylenrest von 2-6 C-Atomen, welcher noch verschiedene Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxyalkylreste enthalten kann, Solche Harnstoffe dienen als atemanregende Mittel (vgl.
USA-Patent Nr. 2 398 283 und britisches Patent Nr. 560698 sowie die Arbeit von W. R. Boon über atemanregende Mittel in J. Chem. Soc. 1947, 307 bis 318).
In CA. 41, 3906d ist der N-(3-Chlor-phenyl)-N',N'- pentamethylen-harnstoff sowie das nichthalogenierte Derivat als das Pflanzenwachstum verhinderndes Mittel beschrieben.
Durch Walter Seibert ist der Umsatz eines Kondensationsproduktes von Harnstoff und Formaldehyd mit Piperidin bekanntgeworden. Das so erhaltene Piperidin-l-carboxamid hat keine abtötende Wirkung auf Würmer [Chem. Ber. 80, 494-502 (1947)]
Durch Ronald A. Henry et al. wurde in J. Am.
Chem. Soc., 71, 2297-2300 (1949) die Umsetzung von Phenyl-isocyanat, p-Tosyl-isocyanat und Naphthyl-isocyanat mit Piperidin und 2-Methyl-piperidin beschrieben. Die entsprechenden Piperidin- bzw.
2-Methyl-piperidin-l-carbonsäureamide wirken praktisch nicht auf Würmer ein;
Durch R. L. Rowiand et al. ist die Herstellung des Piperidin-1-carbonsäure-allylamides bekanrit- geworden. Dieses dient als Zwischenprodukt zur Herstellung von Quecksilberderivaten mit diuretischer Wirkung [J. Am. Chem. Soc. 73, 3691-3693 (1951)].
F. L. Scott et al. untersuchten die Reaktionen von Acylhydraziden, wobei sie u. a. auch das l-Thiocarbamyl-piperidin erhielten (Chemistry and Industry 1952, 107-108).
E. C. Taylor jun. beschrieb in J. Am. Chem. Soc.
74, 1651-1655 (1952) die Umamidierung des p-Nitrophenyl-harnstoffes mit Piperidin zum N-(p-Nitrophenyl)-N',N'-pentamethylen-harnstoff.
In der deutschen Patentschrift Nr. 923967 ist die Herstellung von N,N-Diäthyl-N',N'-pentamethylen- harnstoff beschrieben.
Ein eingehendes Studium der oben angeführten Verbindungen hat ergeben, dass keine derselben imstande ist, auf Würmer eine lähmende oder abtötende Wirkung in einer Konzentration auszuüben, die wesentlich unter der toxischen Dosis für Warmblüter liegt. Um so überraschender war es, zu finden, dass Harnstoffe der eingangs erwähnten Formel I imstande sind, schon in geringen Konzentrationen die Würmer zur Abtreibung zu bringen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat der Kohlensäure einerseits mit einem Amin der Formel II
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und anderseits mit einem Amin der Formel III
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in der Reihenfolge wahlweise umsetzt.
Man kann beispielsweise so vorgehen, dass man Phosgen mit einem Amin der Formel II bzw. einem Hydrochlorid desselben zur Reaktion bringt und das entstandene Piperidin-l-carbonsäure-chlorid mit einem Amin der Formel III weiter umsetzt. In inverser Reaktion kann man auch Phosgen zuerst mit einem Amin der Formel III und das entstandene Carbaminsäurechlorid mit einem Piperidin der Formel II umsetzen.
Es ist selbstverständlich auch möglich, z. B. einen Halogenkohlensäureester zu verwenden und diesen mit einem Piperidin der Formel II umzusetzen und den entstandenen N,N-Pentamethylen-carbaminsäure- ester mit einem Amin der Formel II zur Reaktion zu bringen oder in umgekehrter Reihenfolge den Halogenkohlensäureester mit einem Amin der Formel III reagieren zu lassen und den entstandenen Carbaminsäureester auf ein Piperidin der Formel II einwirken zu lassen.
Man kann z. B. auch ein Piperidin der Formel II mit Cyanwasserstoffsäure oder einer diese Säure liefernden Verbindung, z. B. Nitroharnstoff, umsetzen und den entstandenen Piperidyl-harnstoff mit einem Amin der Formel III oder vorzugsweise einem Säureadditionssalz eines solchen Amins umamidieren, wobei auch die umgekehrte Re aktion sfolge möglich ist.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 36,4 g 4-Methyl-piperidin in 100 cm3 absolutem Benzol wird eine Lösung von 25 g Diäthyl-carbaminsäure-chlorid, das durch Umsetzung von Diäthylamin mit Phosgen erhalten wurde, in 30 cm3 Benzol zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion wird das Ganze unter Rühren 2 Stunden auf 80 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene 4-Methyl-piperidin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält so das unter 12 mm bei 124-125"C siedende 4 - Methyl - piperidin-l-carbonsäure-diäthylamid. Der neue Harnstoff löst sich leicht in üblichen organischen Lösungsmitteln, wenig aber in Wasser.
Man gelangt zu dem 4-Methyl-piperidin-1-car- bonsäure-diäthylamid auch sehr leicht, wenn man 4-Methyl-piperidin mit Phosgen umsetzt und das entstandene 4 - Methyl - piperidin-l-carbonsäure-chlorid mit Diäthylamin zur Reaktion bringt.
Setzt man analog 4-Methyl-piperidin mit dem durch Umsetzung von Pyrrolidin mit Phosgen erhaltenen Pyrrolidin-l-carbonsäure-chlorid um, so erhält man das 4-Methyl-piperidin- 1 -carbonsäure-N,N- tetramethylen-amid in guter Ausbeute.
Beispiel 2
Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 60 g 4-Methyl-piperidin und 32,3 g Dimethyl-carbaminsäure-chlorid, das durch Umsetzung von Dimethylamin mit Phosgen erhalten wurde, das 4-Methyl- piperidin-l-carbonsäure-dimethylamid in guter Ausbeute. Dieses siedet unter 12 mm Hg bei 115-116 C.
In gleicher Weise, wie für das 4-Methyl-piperidin beschrieben, kann man auch das 2,4-Dimethyl-piperidin und das 2,4,6-Trimethyl-piperidin mit Dimethylcarbaminsäure-chlorid, Diäthyl-carbaminsäure-chlorid oder Dipropyl-carbaminsäure-chlorid umsetzen.
Beispiel 3
Analog wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 36,4 g 3-Methyl-piperidin und 25 g Diäthylcarbaminsäure-chlorid, 26 g des unter 12 mm Hg bei 123-1240 C siedenden 3-Methyl-piperidin- l-carbon- säure-diäthylamids.
Die genannte Substanz kann auch hergestellt werden, wenn man 3-Methyl-piperidin mit Chlorkohlensäure-phenylester und das erhaltene Urethan mit Diäthylamin ohne Lösungsmittel gemäss DB Patent Nr. 923967 umsetzt, oder wenn man 3-Methylpiperidin mit Nitroharnstoff zur Reaktion bringt und den erhaltenen Harnstoff mit Diäthylamin-hydrochlorid auf l90-210 C erhitzt.
Beispiel 4
Analog wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 60 g 3-Methyl-piperidin und 32,3 g Dimethyl-carbaminsäure-chlorid 36 g des unter 12 mm Hg bei 114-115 C siedenden 3-Methyl-piperidin-lcarbonsäure-dimethylamids.
Setzt man 3-Methyl-piperidin mit Phosgen um und lässt auf das 3-Methyl-piperidin-l-carbonsäure- chlorid Piperidin oder Morpholin oder Pyrrolidin einwirken, so erhält man in guter Ausbeute die entsprechend konstituierten Harnstoffe.
Die neuen Harnstoffe können als aktive Komponenten in wurmtötenden Mitteln, gegebenenfalls zusammen mit einem andern, bekannten Vermizid und einem Trägerstoff verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen flüssige, feste oder halbfeste Medien in Frage. Man kann die neuen Harnstoffe beispielsweise mit Hilfe von Emulgiermitteln in Wasser in feine Verteilung bringen und gegebenenfalls noch Geschmacksverbesserer zufügen, um einen Sirup zu erhalten. Die neuen Harnstoffe können aber auch in fester Form, z. B. als Tabletten oder Dragees, mit den entsprechenden Zusatzstoffen verpresst oder dragiert werden. Man kann sie auch in öliger Lösung in Kapseln abfüllen und so dem Warmblüter applizieren.