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Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Benzolsulfonylharnstoffe
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen bicyclischen Benzolsulfonylharnstoffen und deren Salzen.
Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I :
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in der R einHalogenatom, einen niedrigenAlkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, einen niedrigen Alkoxyrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Aminorest oder einen Acylrest bedeutet, T ein bicyclisches Dervat der Formel IL-
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ist, in der A' und At Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, B, D'und D" Wasserstoffatome, Methylreste oder ein NH-Radikal mit einer freien Valenz bedeuten und E'und E"Wasserstoffatome, Halogenatome, niedrige Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder ein NH-Radikal mit einer freien Valenz bedeuten, wobei einer der Substituenten B, D', D", E'und E"ein NH-Radikal mit einer freien Valenz ist.
Zu den neuen Verbindungen gehören auch die Salze dieser Verbindungen.
Erfindungsgemäss können die neuen Verbindungen hergestellt werden, indem man ein bicyclisches Amin der Formel IL in der die verschiedenen Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das NH-Radikal jedoch hier durch eine Aminogruppe NH2 ersetzt ist, mit einem Sulfonylderivat der Formel m :
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in der Rt eine Äthoxygruppe -OC2Hs oder eine Aminogruppe -N1\ bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, wobei die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur, die je nach dem Lösungsmittel schwankt, durchgeführt wird.
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Insbesondere gönnen die Verbindungen erhalten werden, indem ein substituiertes Aryl-sulfonyl-urethan irit einem geeignet gewählten bicyclischen Amin in Gegenwart von Dimethylformamid unter Rühren bei einer Temperatur in der Grössenordnung von 70 bis 1100C umgesetzt wird.
Die Verbindungen können auch hergestellt werden, indem ein substituiertes Aryl-sulfonyl-urethan mit dem geeigneten bicyclischen Amin in Toluol unter Rückfluss umgesetzt wird.
Schliesslich können die Verbindungen auch erhalten werden, indem ein substituierter Aryl-sulfonyl- - harnstoff mit dem geeigneten bicyclischen Amin in Gegenwart von Chlorbenzol unter Rühren unter Rückfluss umgesetzt wird, wobei Ammoniak freigesetzt wird.
Für nähere Angaben bezüglich der angewendeten Verfahren wird aus Marshall und Mitarb., Journal Org. Chem. 23 [1958]. S. 927, und Journal of Med. & Pharm. Chem., VI [1963], S. 160, und S. J.
Das Gupta, Journal Ind. Chem. Soc., 38.7 [1961], S. 417, verwiesen, deren Methoden der Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angepasst wurden.
Die zur praktischen Durchführung der oben beschriebenen Verfahren erforderlichen Reagentien sind im Handel erhältlich oder grösstenteils bekannte Produkte. Im besonderen können die als Ausgangssubstanzen verwendeten Aryl-sulfonyl-harnstoffe, wie von Marshall und Mitarb. (loc. cit.) angegeben, hergestellt werden. Die für die Verfahrensvariante erforderlichen Sulfonylharnstoffe werden nach der von S. J. Das Gupta (loc. cit.) angegebenen. Methode synthetisiert.
Für die Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen bicyclischen Benzolsulfonylharnstoffe werden ausserdem die folgenden vorteilhaften Einzelheiten angegeben :
Zur Herstellung der substituierten Amino-aryl-su] fonyl-harnstoffe wird das entsprechende Ausgangs- produkt, Acetylamino-aryl-sulforyl-harnstoff, 2 h mit 4 n-KOH unter Rückfluss erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit 4 n-Sa1zsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt und dann aus Isopropanol umkristallisiert.
Zur Herstellung der erforderlichen bicyclischen Amine wird auf folgende vorteilhafte Möglichkeit verwiesen ;
Für das l, 7, 7-Trimethyl-2-aminobicyclo-[2,2,1]-heptan (hergestellt aus dem entsprechenden Oxim, vgl. Lespagnol und Mitarb., Bull. Soc. Chim. de LiHe 31 [1954]) und das l-Amino-7, 7-dimethyl- biyclo - [2, 2, 1]-heptan (erhalten aus der 7, 7-Dimethylbicyclo-[2,2,1]-heptyl-1-carbonsäure) vgl.
W.R. Boehme und Mitarb., Journal of Med. & Pharm. Chem. Nr. 1 [1961]. S. 199. Das 2-Aminobicyclo- -[2,2,1]-heptan wurde aus dem entsprechenden Oxim hergestellt, vgl. Chilouet, Thése, Paris 1936.
Für das 2, 2, 3-Trimethyl-3-aminobicyclo-[2,2,1]-heptan (hergestellt aus Camphen nach Stone und Mitarb.,vgl.JournalofMed. & Pharm.Chem.V,4[1962],S.680),das2-Amino-3,3-dimethylbicyclo- - [2, 2, 1]-heptan und das 1,7,7-Trimethyl-2-amino-3-äthylbicyclo-[2,2,1]-heptan, hergestellt aus den entsprechenden Oximen, vgl. Kompra, Ann.366, 71 [1909], und Lespagnol (loc. cit.).
Die verschiedenen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können selbstverständlich in Form ihrer Salze mit ft ! r den vorgesehenen Verwendungszweck verträglichen Basen erhalten werden. Zu den Salzen gehören insbesondere die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Diäthanolamin- und Triäthanolaminsalze u. dgl.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
In diesen Beispielen sind die angegebenen Teile Gewichtsteile; die Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Ba. -1k bestimmt.
B e i s p i e l 1 : N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N@-{2,2,3-trimethylbicyclo-[2,2,1]-heptyl-(3)}-harn- stoff.
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Ein Gemisch von 13, 2 Teilen 4-Chlorbenzolsulfonylurethan und 7,6 Teilen 2, 2, 3-Trimethyl- - 3-aminobicyclo- [2, 2, 1] - heptan und 13 cms DimethylFormamid wird gerührt, dann 11/2 h lang auf 700C erhitzt und anschliessend 11/2 h auf eine Temperatur von 1100C gebracht.
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Das Reaktionsgemisch wird isoliert und in 500 ml Wasser unter Rühren eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und dann in einem Trockenschrank im Vakuum bei 550C getrocknet. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch Äthanol/Wasser erhält man 9 Teile Substanz vom F. = 206 - 207 C.
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:(Äthanol),. aus 4-Acetylbenzolsulfonylurethan (F. = 130-1310C) und 2, 2,3-Trimethylbicyclo-(2,2,1)-amino- - 3-heptan :
N- (4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-{2,2,3-trimethylbicyclo-[2, 2, 11-heptyl- (S) l- harnstoff.
F. = 190 - 1920C (Toluol),. aus 4-Chlorbenzolsulfonylurethan (F. = 940C) und 1, 7, 7-Trimethylbicyclo-(2,2,1)-äthyl-3-amino- - 2-heptan :
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F. = 170-171 C (Isopropanol), aus 4-Methoxybenzolsulfonylurethan (F. = 118-120 C) und 2,2,3-Trimethylbicyclo-(2,2,1)- -amino-3-heptan :
N- (4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'- {2, 2, 3-trimethylbicyclo- [2, 2, 1]-heptyl-(3)}-harnstoff, F. = 1690C (Isopropanol), aus 4-Acetylaminobenzolsulfonylurethan (F. = 193 - 194 C) und 2,2,3-Trimethylbicyclo-(2,2,1)- - amino-3-heptan :
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(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-N'-I2, 2, 3-trimethylbicyclo- [2, 2, 11-heptyl- (3) 1-harnstoff,übergeführt in
N - (4 - Aminobenzolsulfonyl) - N' - {bicyclo-[2,2,1] - heptyl-(2)}-harnstoff, F. = 216 - 2170C (Isopropanol),
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- Trimethylbicyclo-(Isopropanol).
Die Aminoderivate wurden aus den Acetylaminoderivaten durch aufeinanderfolgende Einwirkung von 4n-KOH unter Rückfluss und 4n-HCI, wie eingangs angegeben, hergestellt.
B e i s p i e l 2: N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-{1, 7, 7-trimethylbicyclo- [2, 2, 1]-heptyl- (2)}- - harnstoff.
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Zu einer Suspension von 13,6 Teilen 4-Acetylbenzolsulfonylurethan und 50 ml Toluol setzt man rasch 7,6 Teile 1, 7, 7-Trimethyl-2-aminobicyclo-[2,2,1]-heptan in 30 ml Toluol zu. In einigen Minuten verwandelt sich das Gemisch in eine Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 11/2 h unter Rückfluss
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aus 4-Acetylbenzolsulfonylurethan (F. =130-131 C) und Bicycle- S, 1)-amino-2-heptan : N- (4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-{bicyclo-[2,2,1]-heptyl-(2)}-harnstoff,F.=171 C(Äthanol),
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(2, 2, l)-amino-- 2-heptan :
N- (4 - Methoxybenzolsulfonyl) - N' - {3,3 - dimethylbicyclo - [2,2,1] - heptyl-(2)} - harnstoff, F. = 176-177 C (Äthanol), aus 4-Methoxybenzolsulfonylurethan (F. =188-120 C) und Bicyclo-(2,2,1)-amino-2-heptan:
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F. = 184 - 1850C (Äthanol). aus 4-Chlorbenzolsulfonylurethan (F.=94 C) und Bicyclo-(2,2,1)-amino-2-heptan;
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F. = 168 - 170 C (Isopropanoi), aus 4-Äthoxybenzolsulfonylurethan(F#=94 C) und 2,2,3-Trimethylbicyclo-(2,2,1)-amino-3-heptan;
N- (4 - Äthoxybenzolsulfonyl) - N' - {2,2,3 - trimethylbicyclo - [2,2,1] - heptyl-(3)}-harnstoff, F. = 175 - 176 C (Toluol), aus 4-Methoxybenzolsulfonylurethan (F. = 118 - 120 C) und 7,7-Dimethylbicyclo-(2,2,1)-amino- - 1-heptan :
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(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'-- {7, 7-dimethylbicyclo-[2, 2, l]-heptyl- (1)}-harnstoff,(Toluol), aus 4-Fluorbenzolsulfonylurethan (F. = 91 - 92 C) und 2,2,3-Trimethylbicyclo-(2,2,1)-amino- - 2-heptan :
N- (4 - Fluorbenzolsulfonyl) - N'-{2, 3, 3 - trimethylbicyclo-[2,2,1]-heptyl-(2)}-harnstoff, F. = 169 - 170 C (Äthanol/Wasser),
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(F. = 91-920C)- 2-heptan :
N- (4-Fluorbenzolsulfonyl)-N'-{1, 7, 7 - trimethylbicyclo - [2, 2, 1] - heptyl - (2)}-harnstoff, F. = 195-196 C (Äthanol/Wasser), aus 4-Fluorbenzolsulfonylurethan (F# = 91 - 92 C) und 2,2,3-Trimethylbicyclo-(2,2,1)-amino- - 3-heptan :
N- (4 - Fluorbenzolsulfonyl)-N'-{2,2,3 - trimethylbicyclo-[2, 2, 1] -heptyl- (3)} -harnstoff, F. = 169-170 C (Äthanol/Wasser).
Beispiel3 :N-(4-Äthylbenzolsulfonyl)-N'-{1,7,7-trimethylbicyclo-[2,2,1]-heptyl-(2)}-harnstoff.
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Eine Suspension von 22,8 Teilen N-4-Äthylbenzolsulfonylharnstoff und 18, 3 Teilen 1, 7,7-Trime- thyl-2-aminobicyclo. [2, 2, -heptan wird mit 500 ml Chlorbenzol vermischt und erhitzt, wobei ständig gerührt wird. Bei der Rückflusstemperatur wird Ammoniak verdampft, und es verbleibt dann eine klare
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Nach der gleichen Methode wird N- (4-Isopropylbenzolsulfonyl)-N'-11, 7, 7-trimethylbicyclo- - [2, 2, 1] -heptyl- (2)}-harnstoff vom F. = 139 C (Cyclohexan) aus 4-Isopropylbenzolsulfonylharnstoff (F. = 165-1660C) und 1, 7, 7-Trimethylbicyclo- (2, 2, l)-amino-2-heptan hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sowie ihre Salze mit therapeutisch verwendbaren Basen haben sich als ausgezeichnete hypoglykämisierende Mittel erwiesen. Versuche an Tieren, wie beispielsweise Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden, haben gezeigt, dass die Verbindungen den Zuckergehalt im Blut erniedrigen.
Vorläufige klinische Versuche erlauben den Schluss, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen an Patienten mit Diabetes verabreicht werden können, um mit Erfolg den aus dem Gleichgewicht gekommenen Kohlenhydratstoffwechsel zu behandeln.
Eine vollständige pharmakologische Prüfung dieser Produkte ergab die folgenden Ergebnisse :
Die akute Toxizität wurde bei der Maus und der Ratte bestimmt. Die ID schwankt zwischen 2,50 und 12 g/kg je nach den auf oralem Wege verabreichten Produkten. Die Toxizität ist daher sehr gering.
Zu Vergleichszwecken sei erwähnt, dass die LD bei andern hypoglykämisierenden Mitteln 1, 60 g/kg für Chlorpropamid und 2, 50 g/kg für Tolbutamid beträgt.
Der Grad der hypoglykämisierenden Wirkung wurde beiKaninchen und der Ratte und für gewisse Derivate auch beim Hund und der Maus bestimmt.
Die wirksame Dosis, die zu einer Erniedrigung der Glykämie von 5 bis 7wo führt, schwankt je nach den Produkten von 50 bis 250 mg/kg bei peroraler Verabreichung. Es ist daher ein ausserordentlich grosser Sicherheitsbereich vorhanden. Die durch Verabreichung der Produkte hervorgerufene Dauer der Hypoglykämie ist besonders lang und schwankt zwischen 7 und 28 h.
Bei der Verabreichung der Verbindungen an Patienten mit Diabetes stellt man eine gute Regulation der Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, eine rasche Normalisierung der Glykämie und das Verschwinden der Glykosurie fest. Die Verwendungsdosen, die sich als am besten geeignet erwiesen haben, liegen zwischen 0, 10 und 1, 0 g.
So wurde beispielsweise N- (4-AcetylbenzoIsuIfonyl)-N'- { 1, 7, 7-trimethylbicyclo- [2, 2, 11-heptyl- - (2)} -harnstoff an Diabetiker per os in einer Dosierung von 200 bis 600 mg je 24 h verabreicht. Die Kranken fanden ihr glykämisches Gleichgewicht nach 3 - 4 Tagen wieder, und dieser Zustand konnte anschliessend durch Verabreichung geringerer Dosen aufrecht erhalten werden.
Schliesslich hat sich die Verträglichkeit der Produkte als ausgezeichnet erwiesen, und insbesondere wurde keinerlei Verdauungsstörung festgestellt. Die durchgeführten biologischen Prüfungen (Analysen des Urins, des Bluts, des Harnstoffs, Leberfunktionsprüfungen u. dgl.) ergaben'keine Abweichungen von der Norm auf Grund dieser Behandlung.
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