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Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-bieyclo-[2,2,1]-heptyl-hamstoffen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N'-bicyclo-[2,2,1
]-heptyl-harnstoffen der allgemeinen Formel R-C6H4-SO2-HN-CO-T in der R ein Halogenatom,
einen niedrigmolekularen Alkylrest mit 2 bis 4C-Atomen, einen niedrigmolekularen
Alkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine Aminogruppe bedeutet und
T ein Bicyclo-[2,2,1]-heptanderivat der allgemeinen Formel
darstellt, in der A, A', B, D und D' Wasserstoffatome oder
Methylreste, E und E' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen
Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, E' zusätzlich ein Halogenatom bedeutet,
jedoch einer der Substituenten B, D und E eine NH-Gruppe ist, sowie
Salzen derselben, das sich dadurch kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
ein Amin der Formel T mit einer Verbindung der Formel R - C6H4
- SO2 - NH - COR' umsetzt, wobei R' eine Äthoxygruppe oder
Aminogruppe bedeutet, die übrigen Substituenten obige Bedeutung haben und R zusätzlich
die Acetylaminogruppe bedeuten kann, die hydrolytisch gespalten wird.
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Insbesondere können die Verbindungen erhalten werden, indem ein substituiertes
Aryl-sulfonylurethan mit einem geeignet gewählten bicyclischen Amin in Gegenwart
von Dimethylformamid unter Rühren bei einer Temperatur in der Größenordnung von
0 bis HO'C umgesetzt wird (man kann auch in Toluol arbeiten) oder indem ein
substituierter Aryl-sulfonyl-harnstoff mit einem bicyclischen Amin in Gegenwart
von Chlorbenzol umgesetzt wird.
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Für nähere Angaben bezüglich der angewendeten Verfahren wird auf M
a r s h a 11 und Mitarbeiter, Journal Org. Chem., 23, S. 927 (1958),
und Journal of Med. & Pharm. Chem., Vi, S. 160 (1963), und
S. J. D a s G u p t a, Journal Ind. Chem. Soc., 38.7, S.
417 (1961), verwiesen, deren Methoden der Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen angepaßt wurden. Die zur praktischen Durchführung der oben beschriebenen
Verfahren erforderlichen Reagentien sind im Handel erhältlich oder größtenteils
bekannte Produkte. Im besonderen können die als Ausgangssubstanzen verwendeten Aryl-sulfonyl-harnstoffe,
wie von M a r s h a 11 und Mitarbeitern (a. a. 0.) angegeben, hergestellt
werden. Die für die Verfahrensvariante erforderlichen Sulfonylharnstoffe werden
nach der von S. J. D a s G u p t a (a. a. 0.)
angegebenen
Methode synthetisiert.
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Für die Herstellung der erfindungsgemäßen bicyclischen Derivate werden
die folgenden Einzelheiten angegeben: Zur Herstellung der substituierten Amino-arylsulfonyl-harnstoffe
wird das entsprechende Ausgangsprodukt, Acetylamino-aryl-sulfonyl-harnstoff, 2Stunden
mit 4n-KOH unter Rückfluß erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit 4n-Salzsäure
neutralisiert, und der Niederschlag wird abgesaugt und dann aus Isopropanol umkristallisiert;
bezüglich der Herstellung der erforderlichen bicyclischen Amine wird auf folgende
Literaturangaben verwiesen: Für das 1,7,7-.Trimethyl-2-amino-bicyclo-[2,2,1]-heptan
(hergestellt aus dem entsprechenden Oxim) vgl. Lespagnol und Mitarbeiter, Bull.
Soc.
| Pharrn. de Lille, S. 31 (1954), und das 1-Amino- |
| 7,7-dimethyl-bieyclo-[2,2,11-heptan (erhalten aus der |
| 7,7-Dimethyl-bicyclo-[2,2,1]-heptyl-l-carbonsäure) |
| vgl. W. R. B o e h m e und Mitarbeiter, Joumal |
| of Med. & Pharm. Chem., Vol. IV, S. 199 (1961). |
| Das 2-Amino-bicyclo-[2,2,11-heptan wurde aus dem |
| entsprechenden Oxim hergestellt (vgl. C h i
1 o u e t, |
| Dissertation, Paris 1936). |
| Für das 2,2,3-Trimethyl-3-amino-bicyclo-[2,2,1]- |
| heptan (hergestellt aus Camphen nach S t o n e |
| und Mitarbeitern) vgl. Journal of Med. & Pharm. |
| Chem., Vol. V, S. 680 (1962), das 2-Amino-3,3-di- |
| methyl-bicyclo-[2,2,1]-heptan und das 1,7,7-Trirne- |
| thyl-2-amino-3-äthyl-bieyclo-[2,2,1j-heptan (herge- |
stellt aus den entsprechenden Oximen) vgl. K o rn
p a, Ann.,
366, S. 71
(1909), und Lespagnol (a. a.
0.). -
Die verschiedenen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können
in Form ihrer Salze mit für den vorgesehenen Verwendungszweck verträglichen Basen
erhalten werden. Zu den Salzen gehören insbesondere die Natrium-, Kalium-, Ammonium-,
Diäthanolamin- und Triäthanolarninsalze.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der Anmeldung
Schutz nicht begehrt.
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In diesen Beispielen sind die angegebenen Teile Gewichtsteile; die
Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Bank bestimmt.
| Beispiel 1 |
| N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'42,2,3-trimethyl-bieyelo-[2,2,
1 1-heptyl-(3»-harnstoff |
| Ein Gemisch von 13,2 Teilen 4-Chlorbenzol- |
| sulfonylurethan und 7,6 Teilen 2,2,3-Trimethyl- |
| 3-amino-bicyclo-[2,2, 1 ]-heptan und 13 ccm Dimethyl- |
| formarnid wird gerührt, dann 11/2 Stunden lang auf |
| 70'C erhitzt und anschließend 11/9- Stunden auf
eine |
| Temperatur von HO'C gebracht. |
| Das Reaktionsgemisch wird in 500m1 Wasser |
| unter Rühren eingegossen. Der Niederschlag wird |
| abfiltriert und dann in einem Trockenschrank im |
| Vakuum bei 550C getrocknet. Durch Umkristalli- |
| sieren aus einem Athanol-Wasser-Gemisch erhält |
| man 9 Teile Substanz vom F. = 206 bis
207- C. |
| Auf die gleiche Weise werden in guter Ausbeute |
| die folgenden Verbindungen hergestellt: |
| N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-f l"7,7-trimethyl- |
| bicyclo-[2,2,1 ] -heptyl-(2)j-harn Stoff, |
| F. = 200'C (Äthanol), |
| N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'42,2.,3-trimethyl- |
| bicyclo-[2,2,1]-heptyl-(3);-harnstoff, F. = 190 |
| bis 192'C (Toluol), |
| N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'41,7,7-trimethyl- |
| 3-ätliyl-bicyclo-[2,2, 1 ]-heptyl-(1)j-harnstoff, |
| N-(4-Methoxybenzolsulfor#yl)-N'# 1,7,7-tri- |
| methyl-blcyclo-[2,2, 1 ]-heptyl-(2)j-harnstoff, |
| F. # 170 bis 171'C (Isopropanoi), # |
| N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'42,2,3-tri- |
| methyl-bicyclo-J2.2,1 ]-heptyl-(3)j-harnstoff, |
| F. = 169'C (Isopropanol), |
| N-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-N'42,2,3-tri- |
| methyl-bicyclo-[2,2, 1 ]-heptyl-(3)#-hamstoff, |
| übergeführt in |
| N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'42,2,3-frimethyl- |
| bicyclo-[2,2, 1 1-heptyl-(3»-harnstoff, |
| F. # 197 bis 198'C (Isopropanol-Wasser), |
| N-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-N'4bi- |
| cyclo-[2,2,1 ]-heptyl-(2)#-hamstoff. |
| übergeführt in |
| N-(4-Aminobenzotsulfonyl)-N'4bieycich-[2,2,11- |
| heptyl-(2)j-harnstoff, F. = 216 bis 2170C |
| (Isopropanol), |
| N-(4-Acetylaminobenzolsulfonyl)-N'41,7,7-tri- |
| methyl-bicyclo,-[2,2,1 1-heptyl-(2)j-harnstoff, |
| übergeflührt in |
| N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'41,7,7-trimethyl- |
| bicycleh-12,2, 1 j-heptyl-(2)j-harnstoff, |
| F. # 230'C (isopropanol). |
Die Aminoderivate wurden aus den Acetylamino derivaten durch aufeinanderfolgende
Einwirkun1 von 4 n-KOH unter Rückfluß und 4 n-HCI, vvi( eingangs angegeben, hergestellt.
| Beispiel 2 |
| N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'41,7,7-trimethyl-bicyclo-[2,2,1
1-heptyl-(21)-harnstoff |
Zu einer Suspension von
13,6 Teilen 4-Acetylbenzolsulfonylurethan
und
50 ml Toluol setzt man rasch
7,6 Teile 1,7,7-Trimethyl-2-amino-bicyclo-[2,2,1
]-heptan in
30 ml Toluol zu. In einigen Minuten verwandelt sich das Gemisch
in eine Lösung. Das Reaktionsgemisch wird 11/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
erhaltene klare Lösung kristallisiert beim Abkühlen aus. Die Kristalle werden abfiltriert
und dann aus Toluol umkristallisiert:
13,5 Teile; F.
= 196
bis 197'C.
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Auf die gleiche Weise erhält man die folgenden Sulfonylharnstoffe:
N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'4bicyclo-[2,2,1 heptyl-(2»-hamstoff, F.
= 171'C
(Äthanol), N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'43,3-dimethylbieyclo-[2,2,1 1-heptyl-(2)j-harnstoff,
F.
= 176 bis 177'C (Äthanol), N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'4bicyclo-[2,2,1
]-heptyl-(2)}-harnstoff, F.
= 167'C (Toluol),
| N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'43,3-dimethyl- |
| bicyclo-[2,2, 1 ]-heptyl-(2)#-harnstoff, |
| F. = 184 bis 185'C (Athanol), |
| N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N'4bicyclo-[2,2,1]- |
| heptyl-(2)}-harnstoff, F. = 249'C (Äthanol), |
| N-(4-Athoxybenzolsulfonyl)-N'41,7,7-trimethyl- |
| bicyclo-[2,2,1 ]-heptyl-(2)#-harnstoff, |
| F, = 168 bis 170'C (Isopropanol), |
| N-(4-Äthoxybenzolsulfonyl)-N'42,2,3-trimethyl- |
| bicyclo-[2,2,1 ]-heptyl-(3)}-harnstoff, |
| F. = 175 bis 176'C (Toluol), |
| N-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'47,7-dimethyl- |
| bicyclo-[2,2, 1 ]-heptyl-(1)}-harnstoff, |
| F. = 198'C (Toluol), |
| N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-N'42,3,3-trimethyl- |
| bicyclo-[2,2, 1 ]-heptyl-(2)}-harnstoff, |
| F. = 169 bis NO'C (Athanol--Wasser), |
| N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-N'41,7,7-trimethyl- |
| bicyclo- [2,2, 1 ]-heptyl-(2)#-harnstoff, |
| F. = 195 bis 196'C (Athanol-Wasser), |
| N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-N'42,2,3-trimethyl- |
| bicyclo- [2,2, 1 ]-heptyl-(3)#-harnstoff, |
| F. = 169 bis 170'C (Athanol-Wasser). |
| Beispiel 3 |
| N-(4-Äthylbenzolsulfonyl)-N'41,7,7-trimethyl-bicyclo-[2,2,1]-heptyl-(2)}-hamstoff |
Eine Suspension von
22,8 Teilen N-4-Äthylbenzolsulfonylharnstoff und
18,3 Teilen 1,7,7-Trimethyl-2-amino-bieyclo-[2,2,
1 ]-heptan wird
mit
500 ml Chlorbenzol vermischt und erhitzt, wobei ständig gerührt wird.
Bei der Rückflußtemperatur wird Ammoniak verdampft, und es verbleibt dann eine klare
Lösung. Nach Istündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und das Lösungsmittel
wird im Vakuum durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert
F.
= 151 0 C. -
Nach der gleichen Methode wird N-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)
- N'-)' 1, 7,7 -triinethyl - bicyclo - [2,2,
1 ]-heptyl-(2)j-harnstoff vom F. # 139'C (Cyclohexan) hergestellt.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sowie ihre Salze mit
therapeutisch verwendbaren Basen haben sich als ausgezeichnete hypoglykämisierende
Mittel erwiesen. Versuche an Tieren, wie beispielsweise Mäusen, Ratten, Kaninchen
und Hunden, haben gezeigt, daß die Verbindungen den Zuckergehalt im Blut erniedrigen.
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Vorläufige klinische Versuche erlauben den Schluß, daß die erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen an Patienten mit Diabotes verabreicht werden können, um
mit Erfolg den aus dem Gleichgewicht gekommenen Kohlehydratstoffwechsel zu behandeln.
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Eine vellstaändige pharmakologische Prüfung. dieser Produkte ergab
die folgenden Ergebnisse: Die akute Toxizität wurde bei der Maus und der Ratte bestimmt.
Die DI-öo schwankt zwischen 2,50
und 12 g/kg, je nach den auf oralem
Wege verabreichten Produkten. Die Toxizität ist daher sehr gering. Zu Vergleichszwecken
sei erwähnt, daß die Dlzo bei anderen hypoglykämisierenden Mitteln 1,60 g(kg
für Chlorpropamid und 2,50 Wkg für Tolbutamid beträgt.
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Der Grad der hypoglykänüsierenden Wirkung wurde bei Kaninchen und
der Ratte und für gewisse Derivate auch beim Hund und der Maus bestimmt.
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Die wirksame Dosis, die zu einer Erniedrigung der Glykämie von
5 bis 70% führt, schwankt je nach den Produkten von 50 bis 25Omg(kg
bei peroraler Verabreichung. Es ist daher ein außerordentlich großer Sicherheitsbereich
vorhanden. Die durch Verabreichung der Produkte hervorgerufene Dauer der Hypoglykämie
ist besonders lang und schwankt zwischen 7 und 28 Stunden.
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Bei der Verabreichung der Verbindungen an Patienten mit Diabetes stellt
man eine gute Regulation der Störungen des Kohlehydratstoffwechsels. eine rasche
Normalisierung der Glykämie und das Verschwinden der Glykosurie fest. Die Verwendungsdosen,
die sich als am besten geeignet erwiesen haben, liegen zwischen 0,10 und
1,0 g.
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So wurde beispielsweise N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-{1,7,7-trimethyl-bicyclo-[2,2,
1]-heptyl-(2)j-harnstoff an Diabetiker per os in einer Dosierung von
200
bis 600 mg je 24 Stunden verabreicht. Die Kranken fanden ihr glykämisches
Gleichgewicht nach 3 bis 4 Tagen wieder, und dieser Zustand konnte anschließend
durch Verabreichung geringerer Dosen aufrechterhalten werden.
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Schließlich hat sich die Verträglichkeit der Produkte als ausgezeichnet
erwiesen, und insbesondere wurde keinerlei Verdauungsstörung festgestellt. Die durchgeführten
biologischen Prüfungen (Analysen des Urins, des Bluts, des Harnstoffs, Leberfunktionsprüfungen)
ergaben keine Abweichungen von der Norm auf Grund dieser Behandlung.