<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, welche Antiviruseigenschaften aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
gruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-und Cyano- alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Ami- nogruppen, substituiert ist, darstellt, sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
EMI1.3
pen sind wie folgt :
EMI1.4
Die Stelle der Bindung an die Reste (il), (in), (IV), (V) oder (VI) kann an irgendeiner der gezeigten numerierten Stellungen vorliegen, von denen einige miteinander identisch sein können. Ausserdem kann die Stelle der Bindung an irgendeiner der möglichen stereochemischen Konfigurationen liegen. Beispielsweise kann
EMI1.5
Es ist offensichtlich, dass, wenn R1 für eine Bicyclo[2,2,1]heptyl-, Bicyclo[2,2,1]hept-5-enyl-, Tricyclo[2,2,1,02,6]heptyl-oder Tetracyclo[4,3,0,02,4,03,7]nonylgruppe steht und das Molekül keine Symmetrie-
<Desc/Clms Page number 2>
ebene aufweist, das erfindungsgemäss herstellbare Guanidinderivat ein optisch aktives Zentrum enthalten wird und deshalb in zwei optisch aktive enantiomere Formen gespalten werden kann. Es wird darauf hingewiesen, dass in solchen Fällen die Erfindung die Herstellung sowohl der racemischen Form als auch derbeiden optisch aktiven Enantiomeren eines solchen Derivats umfasst.
Spezielle Gruppen von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen innerhalb der obigen Definition sind die folgenden : jene, worin R1 für eine Adamantyl-, Bicyclo[2,2,1[heptyl-, Bicyclo[2,2,1]hept-5-enyl- oder Tricyclo [2,2,1,02,6]heptylgruppesteht;
EMI2.1
eine Cyclohexyl-, Adamant-1-y1-, exo-Bicyclo[2, 2, 1]hept-2-yl-, endo-Bicyclo[2, 2, 1]-oder Aminogruppe substituiert ist, steht ; jene, worin R1 sich in der exo-Konfiguration befindet ; jene, worin R2 einen fakultativen Substituenten trägt ; jene, worin R1 für eine exo-Bicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-yl- oder exo-Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-gruppe und
R2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht ;
und jene, worin R1 für eine exo-Bicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-yl-gruppe und R2 für eine Phenylgruppe, die einen einzigen fakultativen substituenten trägt, der sich beispielsweise in der 4-Stellung befinden kann und der bei- spielsweise ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom sein kann, steht.
Spezielle erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen werden in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden 2-exo[3-(p-Chlorphenyl)-guanidino]bicyclo[2,2,1]hept-5-en und seine pharmazeutisch zulässigen Säu- readditionssalze bevorzugt.
Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz der erfindungsgemäss herstellbaren Guani- dinderivate ist beispielsweise ein Hydrochlorid, Phosphat oder Sulfat oder ein Citrat, Acetat, Succinat oder
Fumarat.
DaserfindungsgemässeVerfahrenistdadurchgekennzeichnet, dassmaneinCyanamidderallgemeinenFormel :
R1-NHCN (VII) als Racemat oder als optisches Isomeres mit einem Amin der allgemeinen Formel :
R2-NH2 (VIII) umsetzt oder ein Cyanamid der allgemeinen Formel :
R2-NHCN (VIIa) mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1-NH2 (VIIIa) als Racemat oder als optisches Isomeres umsetzt, wobei in den obigen Formeln R1 und R2 die obige Bedeutung haben, gewünschtenfalls eine als Racemat erhaltene Verbindung in herkömmlicher Weise in die optischen Isomeren spaltet und gewunschtenfalls die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Anion liefert, zum Säureadditionssalz umsetzt.
Das Verfahren kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Verdünnungs-oder Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 2500C durchgeführt werden, wobei die obere Grenze durch den Siedepunkt des
EMI2.2
aktion wird vorzugsweise in Form eines Salzes, z. B. als Hydrochlorid, eingesetzt.
Die gegebenenfalls durchzuführende Spaltung in die optischen Isomeren kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes des racemischen Derivats der allgemeinen Formel (I) mit einer optisch aktiven Säure, z. B. (+)-oder (-)-Mandelsäure oder (+)-O,O-Dibenzoylweinsäure, durchgeführt werden.
Das für das erfindungsgemässe Verfahren erforderliche Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel R1-NHCN kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel R1 -NCS mit Ammoniak umsetzt, wobei der Thioharnstoff
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
erhalten wird, der dann mit gelbem Quecksilber (II)-oxyd umgesetzt wird unter Herstellungdes gewünschten Produkts. Eine weitere Herstellungsmöglichkeit besteht in der Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel R"NB mit Bromcyan.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen eine Antivirusaktivität. Insbesondere
EMI3.2
einschliesslich des Menschen ansiedeln und vermehren. Diese Aktivität wird demonstriert durch einen Ge- webekulturversuch an menschlichen Embryolungenzellen, wobei gezeigt werden kann, dass die Verbindungen das Wachstum von mindestens 16 verschiedenen Rbinoviren bei Konzentrationen verhindern, die keine morphologischen Abnormalitäten bei den Gewebekulturzellen hervorrufen. Alle hier angegebenen Verbindun- gen sind bei Konzentrationen von 5 gg/ml und darunter zu 50% wirksam gegen Rhinovirus Typ 2, wobei kei- nerlei morphologische Abnormalitäten in zusammenwachsenden Monoschichten der Gewebekulturzellen bei
Konzentrationen auftreten, die mindestens viermal so gross wie die wirksame Dosis sind.
So ist beispielsweise die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung 2-exo- [3- (p-Fluorphenyl) guanidino]- bicyclo[2, 2, 1]hept-5-en bei einer Konzentration von 0, 021tg/ml zu 50% wirksam gegen Rhinovirus Typ 2, während Abnormalitäten nur in 50% der Zellen in der Gewebekulturschicht bei Konzentrationen von 25ltg/ml auftreten, was ein therapeutisches Verhältnis von 1250 bedeutet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können als wirksamer Bestandteil in eine pharmazeu- tische Masse zum Zwecke der Behandlung einer Rhinovirusinfektion bei Warmblütern eingearbeitet werden.
Auf Grund der hohen Selektivität ihres Antivirusspektrums können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auch selektiv zu diagnostischen Studien und inKrankenhauslaboratorien verwendet werden, um das
Wachstum von Rhinoviren zu verhindern, während andere Viren, wie z. B. die Enteroviren, die Arborviren, die Myxoviren und die DNA-enthaltenden Viren, gegen welche die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nicht wirksam sind, sich normal in der Gewebekultur vermehren können.
Wenn sie bei Warmblütern verwendet werden, um den gewünschten Effekt zu erzielen, dann ist eine tägliche orale Dosis von 1 bis 15 mg/kg einer erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung erwünscht. Wenn sie beim Menschen angewendet wird, dann entspricht dies einer täglichen Dosis zwischen 70 mg und 1 g. Beim Menschen wird eine tägliche Dosis zwischen 70 und 250 mg, verabreicht in Einzeldosen, bevorzugt. Beim Menschen ist eine tägliche nasale Dosis von 1 bis 125 Mg und vorzugsweise 1 bis 25 pg erwünscht.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Form einer pharmazeutischen Masse verwendet werden, die als aktiven Bestandteil ein erfindungsgemäss herstellbares Guanidinderivat zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Diese pharmazeutischen Massen können die Form von herkömmlichen Tabletten, Pastillen, Kapseln, wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, Nasentropfen, Sprays, Aerosolen (entweder nass oder als trockenes Pulver) oder Schnupfmitteln aufweisen. Sie können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden und übliche Bindemittel enthalten.
BevorzugteMassen sind jene, die in den Teilen des Körpers, wo Rhinoviren normalerweise wachsen, wie z. B. den Schleimhäuten der Nase, des Schlunds, des Mundes und der Bronchien, einen viruziden Pegel des erfindungsgemäss herstellbaren Guanidinderivats erzeugen, wobei die Verabfolgung der Massen entweder direkt auf diese Teile oder aber indirekt erfolgt, indem ein ausreichender Blutspiegel des Guanidinderivats nach oraler Dosierung erzeugt wird.
Für die direkte Verabreichung bevorzugte Präparate sind beispielsweise Pastillen, die sich im Mund langsam auflösen, um den Mund und die zugehörigen Gänge mit einer Lösung des aktiven Bestandteils zu spülen, Nasensprays oder nasse Aerosole in Form einer Lösung oder Suspension des Guanidinderivats in einer inerten, pharmazeutisch zulässigen Flüssigkeit oder ein trockenes Pulveraerosol, welches ein erfindungsgemäss hergestelltes Guanidinderivat in feiner Pulverform enthält, wobei die letzteren in die Nasen- und Bronchialgänge inhaliert und dort abgelagert werden können. Bevorzugte Präparate für orale Verabreichung sind beispielsweise Tabletten.
Eine geeignete Tablette oder Pastille enthält 25 bis 100 mg einer erfindungsgemäss hergestellten Antivirusverbindung. Die normale Dosierung für die Prophylaxe oder Behandlung einer Rhinovirusinfektion ist 1 Tablette 2-bis 4mal je Tag.
Ein geeigneter Nasenspray oder ein geeignetes Aerosol enthält 5 bis 50 its einer erfindungsgemäss hergestellten Antivirusverbindung pro ml Losung oder Suspension. Für die Prophylaxe oder Behandlung einer Rhinovirusinfektion werden ungefähr 0, 1ml einer solchen Lösung 3-bis 6mal je Tag durch den Patienten in die Nase gespritzt.
Die obigen Präparate können auch andere pharmazeutisch brauchbare Verbindungen enthalten, wie z. B.
<Desc/Clms Page number 4>
Nasendekongestanzien, Antipyretika oder Antiseptika. Auf Grund der stark selektiven Natur des Antivirusspektrums der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind sie auch In Krankenhäusern und Krankenhauslabors für die selektive Inhibierung eines Rhinoviruswachstums auf Gewebekulturen brauchbar, so dass andere Viren, die möglicherweise anwesend sind, leichter entdeckt werden können. Beispielsweise können klinische Proben von Patienten mit Krankheiten Im oberen Atmungstrakt In Anwesenheit einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung gezüchtet werden. Rhinoviren wachsen im oberen Atmungstrakt des Menschen, weshalb Rhinoviren oftmals in solchen Proben anwesend sind. Das Wachstum von Rhinoviren während der Inkubation wird dabei verhindert, aber andere Viren, die möglicherweise anwesend sind, wie z. B.
Influenzaviren, Adenoviren und respiratorische syncytiale Viren, wachsen unbeeinflusst.
In ähnlicher Weise kann in Krankenhauslabors das Wachstum von Rhinoviren unterdrückt werden, während andere Viren, wie z. B. Enteroviren, Arborviren, Myxoviren und DNA-haltige Viren, gegen die erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen nicht wirksam sind, fortfahren, sich in der Gewebekultur normal zu vermehren.
Schliesslich ergibt sich aus der Fähigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, das Wachstum von Rhinoviren in Anwesenheit anderer Viren selektiv zu hemmen, ein diagnostisches Instrument für die rasche Identifizierung von Rhinoviren in einer gemischten Viruspopulation.
Bei der Anwendung wird eine erfindungsgemäss herstellbare Verbindung als Suspension oder Lösung in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, welches üblicherweise Wasser oder ein Gewebekulturmedium ist, der zu prüfenden Gewebekultur zugesetzt. Die endgültige Konzentration der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 0, 04 bis 45/lg/ml Die Kultur wird dann während eines geeigneten Zeitraums bei einer geeigneten Temperatur inkubiert, bevor eine Prüfung auf Virenwachstum stattfindet.
Beispielsweise wurden menschliche Embryolungenzellen, die in Eagle-Medium in Glasröhren von
EMI4.1
auf Grund des Wachstums der Viren degenerierten, worauf die Kulturmedien Infektivitätstitrationen unter- zogen wurden, wobei festgestellt wurde, dass sie mindestens 100mal mehr eines jeden Virus enthielten als das ursprüngliche Ihokulum.
Bei einem Parallelversuch wurde einKulturmedium hergestellt, das 2-exo- [3- (p-Chlorphenyl) guanidino]- bicyclo[2, 2, 1]hept-5-en mit einer Konzentration von 2, 5/lg/ml enthielt, Dieses Medium wurde zu den doppelt infizierten Zellenkulturen zugesetzt, die 2 Tage bei 330C wie oben inkubiert wurden. Es wurde wieder festgestellt, dass die Zellen auf Grund von Viruswachstum degenerierten. Die Kulturmedien enthielten aber nur eine hohe Konzentration an Herpesviren, so dass also das Wachstum der Rhinoviren unterdrücktworden war.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher er- läutert ; in diesen Beispielen sind die Temperaturen in OC angegeben.
Beispiel 1 : 0, 96g2-endo-Aminobicyclo [2, 2, llheptan-hydrobromidwurdeninnigmit0, 76gp-Chlor- phenylcyanamid gemischt und 15 min auf 200 bis 2200 erhitzt. Das Gemisch wurde rasch flüssig, und wurde gelegentlich gerührt. Es wurde abkühlen gelassen und dann mit 10 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser zur Auflösung des Rückstands behandelt. Die organische Phase wurde 3mal mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt und mit wässeriger 10 n NaOH alkalisch gemacht. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Gemäss Dünnschichtchromatographie bestand er aus reinem Guanidin. Die Äthylacetatschicht enthielt gemäss Dünnschichtchromatographie noch das gewünsche Guanidin.
Es wurde deshalb 3mal mit je 5 ml 2 n NaOH extrahiert, über wasserfreiem K2CO, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Dabei wurde 2-endo- [3- (P-Chlorphenyl) guanidino]bicyclo[2, 2, 1]heptan, Fp. 179 bis 1810, erhalten.
Beispiel 2 : 1, 25g p-Chloranilin-hydrochlorid wurden in 10 ml n-Butanol aufgelöst und auf Rück- flusserbitzt. EinekatteLösungvon1, 07g2-exo-Cyanamidobicyclo [2, 2, llhept-5-eninlOml (1, 07g) Butanol wurde langsam tropfenweise zugesetzt, so dass das Gemisch auf Rückfluss blieb. 1 h nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch abgekühlt, worauf das Butanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 10 ml Äthylacetat aufgelöst wurde. Die organische Phase wurde 4mal mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden mit wässeriger Na 2COs -Lösung auf PH-7 gebracht und mit Äther extrahiert. Hiedurch wurde nicht-umgesetztes p-Chloranilin entfernt.
Die restliche wässerige Phase wurde mit wässeriger 10 n NaOH auf PH 12 gebracht, wodurch reines Produkt ausfiel. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, Dabei wurde 2-exo-[3- (p-Chlorphenyl) guanid inq- bicyclo[2, 2, 1]hept-5-en, Fp. 206 bis 2070, erhalten.
EMI4.2
2, 1]hept-5-enstellt : 50 g 2-exo-Isothiocyanatobicyclo[2, 2, 1]hept-5-en wurden in200 ml Äthanol aufgelöst, worauf 10 ml konzentrierter wässeriger Ammoniak (SG 0, 88) zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde auf Rückfluss gehalten,
<Desc/Clms Page number 5>
worauf weitere 50 ml konzentrierter wässeriger Ammoniak tropfenweise während 30 min zugesetzt wurden.
Nach einer gesamten Rückflusszeit von 3 h'\U1 rde die Lösung abgekühlt, worauf das gewünschte Produkt aus- kristallisierte. Es wurden 50, 35 g 2-exo -Thioureidobicyclo[2, 2, 1]hept-5-en, Fp. 158 bis 159, 50, erhalten.
1, 0 g dieses Thioharnstoffs wurden in 50 ml absolutem Äthanol bei Raumtemperatur aufgelöst, worauf 1, 29g frisch hergestelltes gelbes Quecksilber (p-oxyd zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 24 h bei Raum- temperatur gerührt, worauf eine weitere Portion von 1, 29 g HgO zugesetzt wurde. Nach einem weiteren 48 h dauernden Rühren wurden die Feststoffe abfiltriert und gut mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, wobei die Temperatur so niedrig wie möglich gehal- ten wurde. Das auf diese Weise erhaltene 2-exo-Cyanamidobicyclo[2, 2, 1]hept-5-en war ein sehr blassbrau- I ner Gummi, der in 10 ml kaltem n-Butanol aufgelöst und unmittelbar darauf verwendet wurde.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 6, 1 g 2-exo-[3-(p-Chlorphenyl) guanidino]bicyclo[2,2,1]hept-5-en in
EMI5.1
Äthanol tropfenweise zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde während 16 h langsam abkühlen gelassen, worauf die Ausfällung abfiltriert, mit einer 10 ml-Portion Äthanol gerührt und erneut filtriert wurde. Die beiden F Filtrate wurden vereinigt und aufbewahrt. Der abfiltrierte Feststoff wurde 3mal aus Äthanol umkristallisiert und hatte dann einen Fp. von 159 bis 162 .. Dieser Feststoff wurde 15 min mit 20 ml 2 n NaOH gerührt, wo-
EMI5.2
de.
Die zurückgehaltenen Filtrate des (--Mandelatsalzes wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft, und die Base wurde durch Rühren mit 20 ml kalter 2 n NaOH in Freiheit gesetzt. Die Base wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3,0 g Feststoff erhalten wurden. Dieser wurde in 45 ml heissem
EMI5.3
Methanol), erhalten.
Beispiel 4 : Das in den Beispielen 1 oder 2 beschriebene Verfahren kann unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wiederholt werden, wobei die Verbindungen der folgenden Formel, in welcher die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeutet, erhalten werden :
EMI5.4
EMI5.5
<tb>
<tb> Doppelbindung <SEP> R2 <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Umkristallisations- <SEP>
<tb> lösungsmittel
<tb> vorhanden <SEP> 4- <SEP> Fluorphenyl <SEP> 192 <SEP> - <SEP> 194 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> vorhanden <SEP> 4-Bromphenyl <SEP> 214-215 <SEP> Äthylacetat
<tb> vorhanden <SEP> Phenyl <SEP> 171 <SEP> Äthylacetat
<tb> vorhanden <SEP> 3, <SEP> 4-Difluor- <SEP> 187 <SEP> - <SEP> 188 <SEP> Toluol <SEP>
<tb> phenyl
<tb> vorhanden <SEP> 3-Chlorphenyl <SEP> 154 <SEP> Äthylacetat
<tb> vorhanden <SEP> 4- <SEP> Methylphenyl <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 209 <SEP> Äthylacetat.
<SEP>
<tb> vorhanden <SEP> 3-Methylphenyl <SEP> 179-181 <SEP> Toluol <SEP>
<tb> vorhanden <SEP> 2-Methylphenyl <SEP> 160-162 <SEP> Toluol
<tb> vorhanden <SEP> 4-Cyanomethyl-170 <SEP> Äthylacetat <SEP>
<tb> phenyl
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<tb>
<tb> Doppelbindung <SEP> R <SEP> Fp, <SEP> (C) <SEP> Umkristallisations- <SEP>
<tb> lösungsmittel
<tb> vorhanden <SEP> 4-Methoxy- <SEP> 199-200 <SEP> Äthylacetat
<tb> carbonylphenyl
<tb> vorhanden <SEP> 4-Aminophenyl <SEP> 204 <SEP> - <SEP> 205x) <SEP> Jsopropanol/Äthylacetat <SEP>
<tb> vorhanden <SEP> 3-Aminophenyl <SEP> 158 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> Toluol <SEP>
<tb> vorhanden <SEP> 4-Pyridyl <SEP> 282 <SEP> Äthanol/Äthylacetat
<tb> (Zers.)
<SEP>
<tb> nicht <SEP> vorhanden <SEP> 4-Fluorphenyl <SEP> 186 <SEP> Äthylacetat
<tb> nicht <SEP> vorhanden <SEP> 4-Chlorphenyl <SEP> 204 <SEP> Äthylacetat
<tb> nicht <SEP> vorhanden <SEP> 3, <SEP> 4-Difluor- <SEP> 177 <SEP> Äthylacetat
<tb> phenyl
<tb>
x) Hydrochlorid xx) Dihydrochlorid In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 1-[3-(p-Chlorphenyl)guanidino]adamantan, Fp. 196 nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat ; 1-Cyclohexyl-3- (p-chlorphenyl) guanidin, Fp. 187 bis 1900 nach dem Umkristallisieren aus Toluol ; 3-[3-(p-Chlorphenyl)guanidino]tricyclo[2,2,1,02,6 [heptan, Fp. 204 bis 205 nach dem Umkristallisieren aus Toluol ; 3-[3-(p-Chlorphenyl)guanidino]tetracyclo[4,3,0,02,4,03,7]nonan, Fp. 170 bis 1710 nach dem Umkristar- lisieren aus Toluol/Cyclohexan (1 :
2 VoL -Teile) ; und 2-endo-(3-Phenylguanidino[bicyclo[2,3,1]heptan, Fp. 132 bis 133 nach dem Umkristallisieren aus To- luoL PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten der allgemeinen Formel
EMI6.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.