DE69904600T2

DE69904600T2 - Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamat

Info

Publication number: DE69904600T2
Application number: DE69904600T
Authority: DE
Inventors: Gordon Armitage; David Searle; Hardev Singh
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-07-18
Filing date: 1999-07-15
Publication date: 2003-11-13
Anticipated expiration: 2019-07-16
Also published as: SV1999000096A; MY122323A; SK285311B6; AR019388A1; EP1098898B1; NO20010282L; BG105253A; GC0000105A; AU766056B2; EA003191B1; BRPI9912156B8; ID28070A; EP1098898A1; EP1240903A2; DZ2845A1; GT199900111A; PL345620A1; PT1098898E; PA8477801A1; JP2003521447A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat, diese umfassende Arzneimittel, ihre Verwendung bei der Behandlung von retroviralen Infektionen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Für virale Replikation wichtige, viruskodierte Proteasen sind für die Erzeugung von viralen Protein-Vorstufen erforderlich. Eine Störung der Erzeugung von Protein-Vorstufen hemmt die Bildung von infektiösen Virionen. Demgemäß können Hemmstoffe für virale Proteasen verwendet werden, um chronische und akute, virale Infektionen zu verhüten oder zu behandeln.
Eine neue, antivirale Verbindung, (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat, weist HIV-Aspatylprotease-Hemmaktivität auf und ist besonders gut für die Hemmung von HIV-1- und HIV-2-Viren geeignet. Außerdem weist (3S)-Tetxahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat verglichen mit dem HIV-Protease-Hemmstoff [3S-[3R*(1R*,2S*)]][3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2- methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-phenylmethyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (Amprenavir, 141W94) erhöhte Löslichkeit im pH-Bereich des Magen-Darm-Traktes auf Amprenavir weist schlechte Löslichkeit auf und ist somit als Lösung in Gelkapseln erhältlich und weist hohe Pillenbelastung auf. Dieser neue Protease-Hemmstoff mit seiner erhöhten Löslichkeit hat somit die Möglichkeit, die erkannte Pillenbelastung zu reduzieren und kann als Tablette formuliert werden. WO 9933815 offenbart ebenso (3S)-Tetrahydro-3-furanyl- (1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat und dessen Verwendung als HIV-Aspartylprotease-Hemmstoff. Jedoch wurden Versuche unternommen, um eine stabile, kristalline Form von (3S)-Tetrahydro-3-furanyl- (1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat zu finden, die für die Problematik der Formulierungsverbesserung geeignet ist. Ein Bereich von Salzen (z. B. Dinatrium, Dikalium, Magnesium, Zink, Ethylendiamin, Piperazin) der Phosphorsäure wurde hergestellt. Von diesen handelte es sich bei Piperazinsalzen um einen kristallinen Feststoff, jedoch hatte dieser bei der erwarteten Dosis den praktischen Nachteil der leichten Toxizität. Überraschend fanden wir, dass das Calciumsalz Calcium-(3S)- tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2- (phosphonoxy)propylcarbamat eine stabile, kristalline Form aufweist. Eine weitere detaillierte Untersuchung zeigte, dass dieses Salz vorteilhafte Eigenschaften aufweist, die es für die Formulierung von Tabletten geeignet macht. Somit stellt die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Gelegenheit zur Reduzierung der mit einigen HIV-Protease-Hemmstoffen verbundenen Pillenbelastung bereit.
Die Struktur von Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat, eine Verbindung der Formel (I), ist nachstehend dargestellt.
Wir haben nun gefunden, dass die Verbindung der Formel (I) in besonders gute pharmazeutische Eigenschaften zeigender, kristalliner Form hergestellt werden kann.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form, nachstehend als Form (I) bezeichnet, bereitgestellt.
Die Erfindung betrifft Form (I) der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form. Typischerweise enthält Form (I) etwa 4 bis 5 mol Wasser. Jedoch können auch in jeder beliebigen, die Form (I) der Verbindung der Formel (I) enthaltender Charge andere solvatisierte, kristalline Formen der Verbindung der Formel (I) vorliegen.
Die Form (I) in festem Zustand der Verbindung der Formel (I) kann durch ihr in Abb. 1 dargestelltes Röntgenpulverbeugungsmuster charakterisiert werden.
Beugungskurven wurden unter Verwendung eines Diffraktometers des Typs Phillips PW1800 (Serie DY701) und CuKα-Strahlung erhalten. Die Röntgenstrahlenintensitäten wurden mit Zunahmen von 0,02º in 4-Sekunden-Intervallen unter Verwendung eines Strahlungsintensitätsmessers zwischen den Werten von 2 und 45º 2θ gemessen. Für Form (I) charakteristisch starke Beugungspeaks können bei den folgenden, angenäherten 2-Theta- Winkeln (unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung) auftreten: 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 und 27,020. Weitere Details sind in Tabelle 1 dargestellt.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die Verbindung der Formel (I) in Form eines Solvats, z. B. eines Hydrats, vorliegen kann.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form- bereit, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
mit einem Phosphorylierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Dibenzylchlorphosphat, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Methylisobutylketon oder Dichlormethan, gefolgt von Reduktion, typischerweise des in wässriger Lösung durch Zugabe von Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid gebildeten Natriumsalzes mit einem Reduktionsmittel, z. B. Ameisensäure oder Wasserstoff mit einem Palladium- oder Platin/Kohlenstoff-Katalysator, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Wasser, Ethylacetat, Isopropanol, Aceton, Methanol, industrieller, methylierter Spiritus oder ein Gemisch von zwei oder mehreren der vorstehenden Lösungsmittel, gefolgt von Zugabe von Wasser und einer Quelle von Calciumionen, z. B. Calciumacetat, Calciumchlorid oder Calciumhydroxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines zusätzlichen, aus der vorstehend erwähnten Auflistung ausgewählten Lösungsmittels umfasst.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), umfassend das Lösen einer Verbindung der Formel (III)
in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, Methanol oder industrieller, methylierter Spiritus, und Zugabe zu der Lösung von Wasser und eine Quelle von Calciumionen, z. B. Calciumacetat, Calciumchlorid und Calciumhydroxid, bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel (IV), typischerweise des in wässriger Lösung durch Zugabe von Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid gebildeten Natriumsalzes,
in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, z. B. Ameisensäure oder Wasserstoff mit einem Palladium- oder Platin/Kohlenstoff-Katalysator, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Wasser, Ethylacetat, Isopropanol, Aceton, Methanol, industrieller, methylierter Spiritus oder ein Gemisch von zwei oder mehreren der vorstehenden Lösungsmittel, gefolgt von Zugabe von Wasser und einer Quelle von Calciumionen, z. B. Calciumacetat, Calciumchlorid oder Calciumhydroxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines zusätzlichen, aus der vorstehend erwähnten Auflistung ausgewählten Lösungsmittels, bereit.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass jedem Schritt ein Standardisolierungs- und -reinigungsverfahren, wie diejenigen, welche detailliert in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind, folgen kann.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I) kann gegebenenfalls weiter durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. industrieller, methylierter Spiritus, Aceton, Methanol oder Isopropanol und Gemischen davon mit Wasser, vorzugsweise einem Gemisch aus industriellem, methyliertem Spiritus und Wasser, gereinigt werden.
Ein weiterer, optionaler Reinigungsschritt kann durch etwa 2-6-ständiges, vorzugsweise 3-5-ständiges, besonders bevorzugt 4-ständiges Erwärmen einer Aufschlämmung des Produkts in Wasser bis zu einer Temperatur im Bereich von 70-99ºC, vorzugsweise 85-97ºC, besonders bevorzugt 90-95ºC, gefolgt von Abkühlen auf Umgebungstemperatur und Sammeln des Feststoffs durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (II) kann durch jedes beliebige auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, jedoch vorzugsweise durch die in WO94/05639 beschriebenen, hier unter Bezugnahme darauf eingebrachten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (III) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Phosphorylierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Dibenzylchlorphosphat, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Methylisobutylketon oder Dichlormethan, gefolgt von Reduktion, typischerweise des in wässriger Lösung durch Zugabe von Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid gebildeten Natriumsalzes, mit einem Reduktionsmittel, z. B. Ameisensäure oder Wasserstoff mit einem Palladium- oder Platin/Kohlenstoff-Katalysator, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Wasser, Ethylacetat, Isopropanol, Methanol, Aceton, industrieller, methylierter Spiritus oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren der vorstehenden Lösungsmittel, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Phosphorylierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Methylisobutylketon oder Dichlormethan, hergestellt werden.
Vorzugsweise ist das Phosphorylierungsmittel Phosphoroxychlorid. Vorzugsweise ist die Base Pyridin. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Methylisobutylketon.
Vorzugsweise ist das Reduktionsmittel Wasserstoff mit einem Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysator mit einer 5-10%igen Palladiumbeladung. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein Gemisch aus industriellem, methyliertem Spiritus und Wasser.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei medizinischer Therapie, z. B. bei der Behandlung einer viralen Erkrankung bei einem Lebewesen, z. B. einem Menschen, bereit. Die Verbindung ist besonders für die Behandlung von durch Retroviren verursachten Erkrankungen, wie HP/-Infektionen, z. B. erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS) und AIDS-verbundener Komplex (ARC), sowie durch Hepatitis B und Hepatitis C verursachten Erkrankungen nützlich.
Zusätzlich zu ihrer Verwendung bei medizinischer Therapie beim Menschen kann die Verbindung der Formel (I) anderen Lebewesen, z. B. anderen Säugern zur Behandlung von viralen Erkrankungen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer viralen Infektion, insbesondere einer Retrovirus-Infektion, wie einer HIV-Infektion, bereit.
Die hier auch als Wirkstoff bezeichnete Verbindung der Formel (I) kann auf jedem beliebigen, den zu behandelnden Beschwerden entsprechenden Weg verabreicht werden, jedoch wird der orale Verabreichungsweg bevorzugt. Es ist jedoch offensichtlich, dass der bevorzugte Weg z. B. mit den Beschwerden des Empfängers variieren kann.
Für jede der vorstehend angeführten Anwendbarkeiten und Indikationen hängt die erforderliche Menge des Wirkstoffs (wie vorstehend definiert) von einer Anzahl an Faktoren, einschließlich der Schwere der zu behandelnden Beschwerden und der Persönlichkeit des Empfängers ab und liegt letztendlich in der Verfügungsfreiheit des Allgemeinmediziners oder Tierarztes. Im allgemeinen jedoch liegt eine für jede dieser Anwendbarkeiten und Indikationen geeignete Dosis im Bereich von 0,1 bis 150 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, günstigerweise im Bereich von 0,5 bis 70 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (wenn nicht anders angegeben, werden alle Gewichte des Wirkstoffs mit Bezug auf die freie Base der Verbindung der Formel (I) berechnet). Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise in Form von einer, zwei, drei oder vier oder mehreren Unterdosen vorgelegt, welche in geeigneten Zeitabständen über den Tag verabreicht werden. Diese Unterdosen können in Einheitsdosierungsformen, z. B. etwa 25 bis 2000 mg, vorzugsweise etwa 50, 100, 150, 200, 250, 300, 450, 500, 570, 750 oder 1000 mg Wirkstoff pro Einheitsdosisform enthaltend, verabreicht werden.
Während die alleinige Verabreichung des Wirkstoffs möglich ist, wird es bevorzugt, ihn als Arzneimittelformulierung vorzulegen. Die Formulierung umfasst den wie vorstehend definierten Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipienten dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen Inhaltsstoffen. Der/die Exzipient/en müssen in dem Sinne "verträglich" sein, indem sie mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierung vereinbar und für den Empfänger davon nicht schädlich sind.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, welche für orale Verabreichung geeignet sind und können günstigerweise in einer durch jedes beliebige, auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellten Einheitsdosisform vorgelegt werden. Solche Verfahren schließen den Schritt ein, bei welchem der Wirkstoff mit dem einen oder mehrere Zusatzstoffe bildenden Träger in Verbindung gebracht wird. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem der Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem gleichmäßig und gründlich in Verbindung und das Produkt dann gegebenenfalls in Gestalt gebracht wird.
Für orale Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als getrennte Einheiten, wie Kapseln, Cachets, Säckchen oder Kügelchen oder Tabletten (wie eine schluckfähige, dispergierbare oder kaubare Tablette), jeweils enthaltend eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, als Pulver oder Kügelchen, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion vorgelegt werden. Der Wirkstoff kann auch als Bolus, Elektuarium oder Salbe vorgelegt werden.
Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatzstoffen hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs in freifließender Form, wie in Form eines Pulvers oder von Kügelchen, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel in einer geeigneten Apparatur hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs aus der pulverförmigen, mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Apparatur hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder markiert werden und jeweils so formuliert werden, dass langsame oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitgestellt wird.
Der Wirkstoff kann auch in einer Formulierung vorgelegt werden, die Wirkstoffteilchen in Mikrometer- oder Nanometergröße umfasst, wobei die Formulierung andere Arzneimittel enthalten und gegebenenfalls in feste Form umgewandelt werden kann.
Bevorzugte Einheitsdosisformulierungen sind diejenigen, welche eine tägliche Dosis- oder tägliche Unterdosiseinheit (wie hier vorstehend angeführt) oder eine geeignete Teilmenge davon des Wirkstoff enthalten.
Es sollte selbstverständlich sein, dass die Formulierung der vorliegenden Erfindung zusätzlich zu den vorstehend besonders erwähnten Inhaltsstoffen andere auf dem Fachgebiet übliche Mittel im Hinblick auf die fragliche Formulierungsart einschließen können, z. B. können diejenigen, die für orale Verabreichung geeignet sind, Geschmackstoffe oder geschmacküberdeckende Mittel einschließen.
Es ist weiter selbstverständlich, dass die Verbindung der Formel (I) mit einem oder mehreren antiviralen HN-Mitteln, z. B. Umkehr-Transkriptase-Hemmstoffe (RTIs), Nichtnucleosid-Umkehr-Transkriptase-Hemmstoffe (NNRTIs), und anderen HIV-Protease- Hemmstoffen kombiniert werden kann.
Beispiele geeigneter RTIs schließen Zidovudin, Didariosin (ddl), Zalcitabin (ddC), Stavudin (d4T), Abacavir, Lamivuidin (3TC) und FTC ein.
Beispiele geeigneter NNRTIs schließen HEPT, TIBO-Derivate, Atevirdin, L- Oflaxacin, L-697,639, L-697-661, Nevirapin (BI-RG-587), Lovirid (α-APA), Delavuridin (BHAP), Phosphonameisensäure, Benzodiazepinone, Dipyridodiazepinone, 2-Pyridone, Bis(heteroaryl)piperazine, 6-substituierte Pyrimidine, Imidazopyridazine, 1,4-Dihydro-2H- 3,1-benzoazin-2-one, wie (-)-6-Chlor-4-cyanopropylethynyl-4-trifluormethyl-1,4-dihydro-2H- 3,1-benzoxazin-2-on (L-743,726 oder DMP-266) und Chinoxaline, wie Isopropyl-(2S)-7- fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-1-(2H)-chinoxalincarboxylat (HBY 1293) oder HBY 097 ein.
Beispiele geeigneter HIV-Protease-Hemmstoffe schließen diejenigen, welche in WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO/US94/13085, WO/US94/12562, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185 und U.S.-Patent Nr. 5,256,783 offenbart sind, insbesondere (S)-N-((.alpha.S)-((1R)-2-((3S,4αS,8αS)-3-(tert- Butylcarbamoyl)octahydro-2-(1H)-isochinolyl)-1-hydroxyethyl)phenethyl)-2-chirialdaminosuccinamidmonomethansulfonat (Sequinavir), N-(2(R)-Hydroxy-1-(S)indanyl)-2(R)- (phenylmethyl)-4(S)-hydroxy-5-[1-[4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-(N-tert-butylcarbamoyl)piperazinyl]]pentanamid (Indinavir), 10-Hydroxy-2-methyl-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1- methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oesäure-5-thiazolylmethylester (Ritonavir), (N-(1,1-Dimethyl)decahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3- hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(phenylthio)butyl]-3-isochinolincarboxamidmonomethansulfonat (Nelfinavir) und verwandte Verbindungen ein.
Die Verbindungen der Formel (II) und Kombinationen davon mit RTIs, NNRTIs und/oder HIV-Protease-Hemmstoffen sind für die Behandlung von AIDS und damit verbundenen klinischen Beschwerden, wie AIDS-verbundener Komplex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL), Kaposi-Sarkom, thrombozytopenische Purpura, AIDS-verbundene, neurologische Beschwerden, wie AIDS-Demenz-Komplex, multiple Sklerose oder tropische Paraperese, und auch Anti-HIV-Antikörperpositiven und HIVpositiven Beschwerden, einschließlich solchen Beschwerden bei asymptomatischen Patienten, nützlich.
Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise begrenzen.

Beispiel 1

Herstellung von Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)- sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat (I) aus (3S)- Tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2- (phosphonoxy)propylcarbamat (III)

(3S)-Tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1- benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat (10 g) wurde in industriellem, methyliertem Spiritus (60 ml) gelöst und auf 50ºC erwärmt. Eine Lösung von Calciumacetat (2,43 g) in Wasser (60 ml) wurde langsam zugesetzt, wodurch die Bildung eines weißen, kristallinen Niederschlags bewirkt wurde. Man ließ das Gemisch langsam auf 20ºC abkühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit industriellem, methyliertem Spiritus/Wasser (1 : 1,2 · 25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen, dann im Vakuum bei 20ºC getrocknet, um die Titelverbindung in Form weißer mikrokristalliner Nadeln (7,52 g) zu erhalten.
NMR (Lösungsmittel 0,1 N DCl in D&sub2;O): 0,8-0,9 ppm (m, 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85- 2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, 1H, J = 13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 ppm (m, 1H), 3,42 ppm (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2-4,3 ppm (m, 1H, J = 10,3 Hz), 4,55 ppm (m, 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H, maskiert durch HOD-Signal), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8 Hz). Ethanolgehalt durch NMR 2,7% G/G.
Schmelzpunkt: 282-284ºC (Zers.).

Beispiel 2

Herstellung von Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)- sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat (I) aus (3S)- Tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2- (phosphonoxy)propylcarbamat (IV)

Eine Lösung von (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl]- (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat (17,34 g) in industriellem, methyliertem Spiritus (68 ml) und Wasser (17 ml), wurde mit einem 10%igem Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysator (3,4 g) behandelt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoff bei Umgebungstemperatur 3 Std. gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit industriellem, methyliertem Spiritus (34 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf 50ºC erwärmt und eine Lösung von Calciumacetat (4,45 g) in Wasser (85 ml) langsam zugesetzt, wodurch die Bildung eines weißen, kristallinen Niederschlags bewirkt wurde. Man ließ das Gemisch langsam auf 20ºC abkühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit industriellem, methyliertem Spiritus/Wasser (1 : 2, 2 · 25 ml) gewaschen, dann im Vakuum bei 20ºC getrocknet, um die Titelverbindung in Form weißer mikrokristalliner Nadeln (14,04 g) zu erhalten.
NMR (Lösungsmittel 0,1 N DCl in D&sub2;O): 0,65-0,75 ppm (m, 6H), 1,1-1,2 ppm (m, 0,5H), 1,7- 2,05 ppm (m, 2,5H), 2,45-2,55 ppm (m, 1H, J = 13,0 Hz), 2,8-3,05 ppm (m, 3H), 3,15 ppm (m, 1H), 3,3 ppm (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,4-3,8 ppm (m, 4H), 4,05-4,15 ppm (m, 1H, J = 10,3 Hz), 4,35 ppm (m, 1H), 4,6-4,8 ppm (m, 1H, maskiert durch HOD-Signal), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 7,9 ppm (d, 2H, J = 8,3 Hz). Signale verschoben sich aufgrund von Sperrverlust feldaufwärts. Ethanolgehalt durch NMR 3, 4% GIG.
Der Wassergehalt betrug durch Karl-Fisher-Analyse 11,1% G/G

Beispiel 3

Herstellung von Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)- sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat (I) aus (3S)- Tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2- (hydroxy)propylcarbamat (II)

Phosphoroxychlorid (69 ml) wurde einer Suspension von (3S)-Tetrahydro-3-furanyl- (1S,2R)-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(hydroxy)propylcarbamat (300 g) in Pyridin (450 ml) und Methylisobutylketon (1500 ml) zugesetzt. Nach 2,5- stündigem Rühren bei 25-30ºC wurde Phosphoroxychlorid (7 ml) zugesetzt. Nach 1 weiteren Stunde wurde die erhaltene Suspension zu 6M Salzsäure (500 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei 50-55ºC 2 Std. erwärmt, dann abgekühlt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methylisobutylketon (600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser (2 · 600 ml) gewaschen.
Die Methylisobutylketonlösung wurde im Vakuum auf ca. 600 ml eingeengt und dann wurden Wasser (1500 ml) und. Natriumbicarbonat (94 g) zugesetzt. Nach 20-minütigem Rühren wurden die Phasen getrennt, und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 · 200 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit einem 10%igen Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysator (30 g) behandelt und unter Vakuum 5 Minuten stehen gelassen, mit industriellem, methyliertem Spiritus (1200 ml) behandelt, dann unter Wasserstoff bei einer Temperatur unter 30ºC 2,5 Std. gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit industriellem, methyliertem Spiritus (600 ml) gewaschen.
Das Filtrat wurde auf 40-50ºC erwärmt und eine Lösung von Calciumacetatmonohydrat (99,5 g) in Wasser (300 ml) über eine Dauer von 20 Minuten zugesetzt, die erhaltene Suspension dann bei 40-50ºC 30 Minuten gerührt, dann auf Umgebungstemperatur über eine Dauer von 30 Minuten abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit industriellem, methyliertem Spiritus/Wasser (1 : 1, 2 · 25 ml) gewaschen, dann im Vakuum bei 35-40ºC getrocknet, um die Titelverbindung in Form weißer mikrokristalliner Nadeln (293,28 g) zu erhalten.
NMR (Lösungsmittel 0,1 N DCl in D&sub2;O): 0,8-0,9 ppm (m, 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85- 2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, 1H, J = 13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 ppm (m, 1H), 3,42 ppm (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2-4,3 ppm (m, 1H, J = 10,3 Hz), 4,55 ppm (m, 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H, maskiert durch HOD-Signal), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8 Hz). Ethanolgehalt durch NMR 1,7%G/G.

Beispiel 4

Umkristallisation von Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)- sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarhamat (I)

Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-nitryphenyl)sulfonyl)(isobutyl)- amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat (5 g, hergestellt in einer zu derjenigen in einem der Beispiele 1, 2 oder 3 beschriebenen ähnlichen Weise) wurde in industriellem, methyliertem Spiritus (75 ml) suspendiert und auf 70ºC erwärmt. Das Gemisch wurde durch ein Filterhilfebett geklärt und mit industriellem, methyliertem Spiritus (25 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde wieder auf 70ºC erwärmt, dann Wasser (15 ml) zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde langsam auf 20ºC abgekühlt, dann das Produkt abfiltriert, mit industriellem, methyliertem Spiritus/Wasser (1 : 1,2 · 10 ml) gewaschen, dann im Vakuum bei 20ºC getrocknet, um die Titelverbindung in Form weißer mikrokristalliner Nadeln (4,85 g) zu erhalten.
NMR (Lösungsmittel 0,1 N DCl in D&sub2;O): 0,8-0,9 ppm (m, 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85- 2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, 1H, J = 13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 ppm (m, 1H), 3,42 ppm (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2-4,3 ppm (m, 1H, J = 10,3 Hz), 4,51 ppm (m, 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H, maskiert durch HOD-Signal), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8 Hz). Ethanolgehalt durch NMR 3,1% GIG.
Schmelzpunkt: 282-284ºC (Zers.).

Beispiel 5

Phosphoroxychlorid (24,1 kg) wurde einer Suspension von (3S)-Tetrahydro-3-furanyl- (1S,2R)-3-[[(4-nitrophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(hydroxy)propylcarbamat (37 kg) in Pyridin (48,5 kg) und Methylisobutylketon (170 l) zugesetzt. Nach 2,5-ständigem Rühren bei 25-30ºC wurde die erhaltene Suspension zu 2 N Salzsäure (120 l) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei 65-70ºC 3 Std. erwärmt, dann abgekühlt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methylisobutylketon (70 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser (2 · 701) gewaschen.
Die Methylisobutylketonlösung wurde im Vakuum auf ca. 70 l eingeengt und dann wurden Wasser (150 l) und 32%ige Natriumhydroxidlösung (14,3 g) zugesetzt. Nach 15- minütigem Rühren wurden die Phasen getrennt, und die wässrige Lösung mit Methylisobutylketon (3 · 34 l) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit einem 5%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (1,7 kg) behandelt und mit industriellem, methyliertem Spiritus (136 l) behandelt, dann unter Wasserstoff bei einer Temperatur unter 30ºC 8 Std. gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit industriellem, methyliertem Spiritus (1701) gewaschen.
Das Filtrat wurde auf 40-50ºC erwärmt und eine Lösung von Calciumacetathydrat (9,5 kg) in Wasser (1361) über eine Dauer von 2 Std. zugesetzt, die erhaltene Suspension dann bei 40-50ºC 30 Minuten gerührt, dann auf Umgebungstemperatur über eine Dauer von 2 Std. abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit industriellem, methyliertem Spiritus/Wasser (1 : 1, 2 · 68 l), dann Wasser (2 · 68 l) gewaschen. Das Produkt wurde dann gerührt und mit Wasser (3401) 4 Std. bei 90-95ºC erwärmt, dann auf 20-25ºC abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit industriellem, methyliertem Spiritus (3 · 34 l) gewaschen, dann im Vakuum bei 35-40ºC getrocknet, um die Titelverbindung in Form weißer mikrokristalliner Nadeln (25,8 kg) zu erhalten.
NMR (Lösungsmittel 0,1 N DCl in D&sub2;O): 0,8-0,9 ppm (m, 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85- 2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,7 ppm (m, 1H, J = 13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,3-3,4 ppm (m, 1H), 3,42 ppm (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2-4,3 ppm (m, 1H, J = 10,3 Hz), 4,5 ppm (m, 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H, maskiert durch HOD-Signal), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8 Hz). Ethanolgehalt durch NMR 1,0% G/G.
Der Wassergehalt betrug durch Karl-Fisher-Analyse 10,9% G/G.

Beispiel 6

Tablettenformulierung

Inhaltsstoff Tatsächlich mg/Tablette
Verbindung der Formel (I) 576,1*
Mikrokristalline Cellulose, NF 102,2
Croscarmellose Natrium 38,0
Povidon, USP 34,2
Kolloidales Siliciumdioxid, NF 1,9
Magnesiumstearat, NF 7,6
Gesamt 760
* Gewicht von Calciumsalz, äquivalent zu 465 mg freie Säure, bezogen auf einen Faktor von 1,239.

Herstellungsverfahren

Zuerst werden die Bestandteile aus Großbehältern gewogen und dann unter Verwendung eines mit einer Maschenzahl von 14 (1,4 mm Öffnung) ausgestatteten Russel- SIV oder eines gleichwertigen Siebs und gleichwertiger Maschenzahl gesiebt und in einen Behälter aus rostfreiem Stahl gegeben.
Die Verbindung der Formel (I), mikrokristalline Cellulose, NF, Croscarmellose Natrium, Povidon USP und kolloidales Siliciumdioxid NF werden 20 Minuten unter Verwendung eines geeigneten Mischers, wie ein kübelartiger Mischer des Typs Matcon-Buls, ein V-Mischer oder gleichwertiges, gemischt. Das Magnesiumstearat wird dann dem Gemisch zugesetzt und dies weiter etwa 2 Minuten gemischt.
Das Gemisch wird dann unter Verwendung einer geeigneten Rotationstablettenpresse, typischerweise einer Apparatur des Typs Courtoy R-190, R-200 oder gleichwertigem, gepresst. Inprozess-Kontrollen für Tablettengewicht und Härte werden in geeigneten Zeitabständen über den Pressverlauf angewandt und die Einstellungen der Tablettenpresse gegebenenfalls vorgenommen.

Relative, orale Bioverfügbarkeit der Verbindung der Formel (I) verglichen mit Amprenavir bei Beagle-Hunden

Die relative, orale Bioverfügbarkeit der Verbindung der Formel (I) bei Beagle-Hunden wurde verglichen mit der Bioverfügbarkeit von Amprenavir (141W94) bei den gleichen Tieren gemessen. Dieses Lebendmodell wurde vorher zum Testen der oralen Bioverfigbarkeit von Amprenavir und anderen Verbindungen verwendet. Die Ergebnisse wurden aus der Dosierung an drei Tiere erhalten.
Die orale Dosierung der Verbindung der Formel (I) direkt an die Hunde führte verglichen mit Amprenavir zu einer relativen Bioverfügbarkeit von 23,8 ± 23,8%.
Die orale Dosierung der Verbindung der Formel (I) an Hunde, welchen vor der Arzneimittelverabreichung eine orale Gabe von 0,1 N HCl verabreicht wurde, führte verglichen mit Amprenavir zu einer relativen Bioverfügbarkeit von 58,4 ± 11,5%.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verbindung der Formel (I) weniger bioverfügbar war als Amprenavir selbst. Jedoch ist der pH-Wert im Magen von Hunden typischerweise viel höher als beim Menschen.

Wässrige Löslichkeit

Die wässrige Löslichkeit von Amprenavir beträgt 0,095 mg/ml bei einem pH-Wert von 6,3 und die Löslichkeit in 0,1 N HCl (ca. pH 1) beträgt 0,29 mg/ml.
Das wässrige Löslichkeitsprofil der Verbindung der Formel (I) beträgt
pH 6,27 0,531 mg/ml
pH 5,02 3,20 mg/ml
pH 4,11 9,41 mg/ml
pH 3,27 61,1 mg/ml
pH 1,47 3,20 mg/ml.
Diese Daten veranschaulichen die überraschend erhöhte und pH-abhängige, wässrige Löslichkeit der Verbindung der Formel (I) verglichen mit Amprenavir. Die Löslichkeit ist zwischen pH 3 und 4 bemerkenswert gut. Tabelle 1 Winkel 2θ und deren relative Intensitäten verglichen mit dem stärksten Peak des Röntgenpulverbeugungsmusters der Verbindung der Formel (I)

Claims

1. Form I von Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)- sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat mit im wesentlichen dem gleichen Röntgenpulverbeugungsmuster wie in Abb. 1, wobei das Röntgenpulverbeugungsmuster mit einem Diffraktometer unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung erhalten wird.

2. Kristalline Form von Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propylcarbamat, die durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster charakterisiert wurde, das in Bezug auf 2- Theta-Winkeln ausgedrückt und mit einem Diffraktometer unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung erhalten wurde, wobei das Röntgenpulverspektrum Peaks aufweist, die bei den folgenden 2-Theta-Winkeln auftreten: 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 und 27,020º.

3. Kristalline Form von Calcium-(3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonoxy)propropylcarbamat, die durch ein Röntgenpulverbeugungsmuster charakterisiert wurde, das in Bezug auf 2-Theta-Winkeln und relativen Intensitäten (I) ausgedrückt und mit einem Diffraktometer unter Verwendung von Kupfer-Kα-Röntgenstrahlung erhalten wurde:

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verwendung bei medizinischer Therapie.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Retrovirus-Infektion.

6. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür.

7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 in Form eines Pulvers.

8. Arzneimittel gemäß Anspruch 6 in Form einer Suspension.

9. Arzneimittel nach Anspruch 6 in Form einer Tablette.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form

umfassend

(i) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

mit einem Phosphorylierungsmittel;

(ii) Reduktion der erhaltenen Verbindung mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel und

(iii) Zugabe zu der erhaltenen Verbindung einer Quelle von Calciumionen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form

umfassend das Lösen einer Verbindung der Formel (III)

in einem geeigneten Lösungsmittel und Zugabe zu der Lösung von Wasser und einer Quelle von Calciumionen.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form

umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel (IV)

in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, gefolgt von Zugabe von Wasser und einer Quelle von Calciumionen.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 10, wobei das Phosphorylierungsmittel Phosphoroxychlorid ist.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 10 oder 13, wobei das Phosphorylierungsmittel in Gegenwart einer Base zugegeben wird.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 10, 13 oder 14, wobei das Produkt von Schritt i) vor Schritt ii) zu seinem Natriumsalz umgewandelt wird.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 10 oder 12, wobei das Reduktionsmittel Wasserstoff mit einem Palladium-auf-Kohlenstoff- Katalysator ist.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 10, 11 und 12, wobei die Calciumionen-Quelle Calciumacetat ist.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 10, 11 und 12, zusätzlich umfassend das Umkristallisieren der Verbindung aus einem geeigneten Lösungsmittel.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 18, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch aus industriellem, methyliertem Spiritus und Wasser ist.

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 10, 11 und 12, zusätzlich umfassend das 2,5- bis 6-stündige Erwärmen des Produkts in Wasser auf eine Temperatur im Bereich von 70 bis 99ºC, dann Abkühlen auf Umgebungstemperatur und Sammeln des Feststoffs.