CZ20002364A3

CZ20002364A3 - Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ20002364A3
Application number: CZ20002364A
Authority: CZ
Inventors: Michael R. Hale; Roger D. Tung; Christopher T. Baker; Andrew Spaltenstein; Eric Steven Furfine; Istvan Kaldor; Wieslaw Mieczyslav Kazmierski
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1998-12-23
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Proléčiva ze třídy sulfonamidů obecného vzorce I, která jsou inhibitory aspartylproteázy. Nová třída proléčiv, která jsou inhibitory HIV aspartylproteázy a vyznačují se výhodnou rozpustností ve vodě, vysokou biologickou využitelností při perorálním podávání a snadnou in vivo generací aktivní složky, farmaceutické kompozice obsahující tato léčiva. Proléčiva a farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro snížení zatížení pilulkami a zlepšení spolupráce pacienta. Způsoby léčení savců těmito proléčivy a farmaceutickými kompozicemi.

Description

Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, obsahuj e který je

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká proléčiv ze třídy sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartylproteázy. V jednom provedení se předkládaný vynález týká nové třídy proléčiv inhibitorů HIV aspartylproteázy, která se vyznačují výhodnou rozpustností ve vodě, vysokou biologickou využitelností při perorálním podávání a umožňují in vivo uvolnění aktivní složky. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících tato proléčiva. Proléčiva a farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné pro snížení zatížení pacienta množstvím léků a zlepšení spolupráce pacienta. Předkládaný vynález se týká také způsobů léčení savců těmito proléčivy a farmaceutickými prostředky.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory aspartylproteasy jsou považovány za současné nejúčinnější léky v boji proti infekci HIV. Tyto inhibitory ale za účelem dosažení dobré účinnosti proti enzymu vyžadují určité fyzikálně chemické vlastnosti. Jednou z těchto vlastností je vysoká hydrofobičnost. Bohužel tato vlastnost vede k velmi špatné rozpustnosti ve vodě a nízké perorální biologické dostupnosti .

US patent 5,585,397 popisuje třídu sulfonamidových sloučenin, které jsou inhibitory enzymu aspartylproteasy. Tyto sloučeniny ilustrují nevýhodu provázející farmaceutické prostředky obsahující hydrofobní inhibitory aspartylproteasy. Například v patentu US 5,585,397 je uvedena jako inhibitor aspartylové proteasy látka VX-478, což je 4-amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl• · • · • · · · ···· · · · ·

2((S)-tetrahydrofuran-3-yl-oxykarbonylamino)butyl-N-isobutylbenzensulfonamid, který má ve formě mesylátu poměrně nízkou rozpustnost ve vodě. Zatímco je perorální biologická dostupnost tohoto inhibitoru v „roztoku výborná, je dávka látky VX-478 velmi omezena množstvím tekutiny přítomné v konkrétní kapalné dávkovači formě, například v kapsuli z měkké želatiny. Vyšší rozpustnost ve vodě by zvýšila množství léčiva VX-478 v jednotkové dávce.

V současnosti je horní hranice obsahu látky VX-478 v jedné kapsuli 150 mg. V případě terapeutické dávky 2400 mg/den látky VX-478 to pro pacienta znamená spolknout 16 kapsuli za den. Toto velké množství kapsuli vede pravděpodobně k tomu, že pacient špatně spolupracuje a tak nedochází k optimálnímu terapeutickému účinku léčiva. Velké množství kapsuli zároveň odrazuje zvýšení množství léčiva podávaného pacientům v jednom dni. Další nevýhodou tak velkého množství kapsuli a průvodní špatné spolupráce pacientů vedou k problémům při léčení dětí trpících HIV.

Dále jsou tyto „roztoky (jako mesylát) na hranici nasycení rozpustnosti VX-478. To je příčinou reálné možnosti krystalizace léčiva z roztoku při různých skladovacích a/nebo přepravních podmínkách. To vede ke ztrátě části biologické dostupnosti VX-478.

Jednou cestou, jak překonat tyto problémy je vývoj standardní pevně formy jako jsou tablety, kapsule nebo suspenze. Bohužel tyto pevné dávkovači formy mají o mnoho nižší perorální biologickou dostupnost léčiva.

Proto existuje potřeba zvýšit množství léčiva v dávkovači jednotce inhibitoru aspartylproteasy. Tato zlepšená dávková forma • · ·· ·· ·· • · · • · · · · • · omezí množství kapsulí a zlepší spolupráci pacienta a také poskytne možnost zvýšit množství léčiva podávaného pacientům za den.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje nová proléčiva ze třídy sulfonamidových sloučenin, které jsou inhibitory aspartylproteázy, zejména HIV aspartylproteázy. Tato proléčiva se vyznačují vysokou rozpustností, zvýšenou biologickou využitelností a jsou snadno metabolizovatelná in vivo na aktivní inhibitory. Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující tato proléčiva a způsoby léčení infekce HIV u savců za použití těchto proléčiv a jejich farmaceutických kompozic.

Tato proléčiva se mohou použít samotná nebo v kombinaci s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla, antibiotika, imunomodulátory nebo vakcíny, pro léčení nebo profylaxi virové infekce.

Hlavním předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout nová proléčiva ze třídy sulfonamidů, která jsou inhibitory aspartylproteázy a zejména inhibitory HIV aspartylproteázy. Tato nová třída sulfonamidů je representována vzorce I:

(i) kde každá skupina R¹ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0)-, skupina -S(0)2-, skupina -C(0)-C(0)-, skupina 0-C(O)-, skupina -0-S(0)2, skupina -NR²-S(O)2-, skupina -NR²C(0)- a skupina -NR^-C (0)-C (0) - ;

každá skupina A je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří pětičlenné až sedmičlenné monocyklické heterocykly obsahující 1 až 3 endocyklické heteroatomy, které mohou být popřípadě methylované v místě připojení, popřípadě kondenzované s benzoskupinou, popřípadě vázané prostřednictvím alkylového můstku obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě kondenzované s pětičlenným až sedmičlenným monocyklickým heterocyklem obsahujícím 1 až 2 endocyklické heteroatomy a kde jsou nemethylované tetrahydrofuranové skupiny výslovně vyloučeny;

každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R^Z), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzovaná ke skupině Q; a kde jakýkoli člen jmenované skupiny Ht je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina SR², skupina -R², skupina N(R²) (R²) , skupina -R²-OH, skupina -CN, skupina -CO2R², skupina -C (O)-N (R²) 2, skupina S (0) 2-N (R²) 2, skupina -N (R²)-C (0)-R², skupina -C(O)-R², skupina S(0)n-R², skupina -OCF3, skupina -S(O)_n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N (R²) -S (0) 2 (R²) , haloskupina, trif luormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, skupina -0Q, skupina -0R⁷, skupina -SR⁷, skupina -R⁷, skupina -N(R²) (R⁷) nebo skupina -N(R⁷)2;

• · · · • * · • ti · ti ti • · · · • · · · ti · ti • ti · · ·· ·· každá skupina Q je nezávisle vybraná z tříčlenných až sedmičlenných nasycených, částečně nasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhových systémů; nebo pětičlenných až sedmičlenných nasycených, částečně nasycených nebo nenasycených heterocyklických kruhových systémů obsahujících jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)_n nebo skupina N(R‘); kde skupina Q je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina -R², skupina -N(R)2, skupina -N (R²)-C (0)-R², skupina R²-0H, kyanoskupina, skupina -CO2R², skupina -C (O)-N (R²) ₂, haloskupina nebo trifluormethylová skupina;

každá skupina R² je nezávisle vybraná ze skupiny, atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 popřípadě substituovaná skupinou Q;

kterou tvoří atomy uhlíku každé x je nezávisle 0 nebo 1;

každá skupina R³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde jakákoli ze skupin R³, kromě atomu vodíku, může být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR², skupina -C(0)-NH-R², skupina -S(0)n, skupina N(R²) (R²) , skupina Ht, kyanoskupina, skupina -SR², skupina -CO2R², skupina NR²-C (O)-R²;

každé n je nezávisle 1 nebo 2;

G, pokud je přítomna, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R⁷ nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo pokud je G alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, G a R⁷ j souk sobě vázány bud' přímo nebo přes ·

jedno až tříuhlíkatý můstek za vzniku heterocyklického kruhu; nebo pokud G není přítomno (tj . když x v (G)_x je 0), atom dusíku, ke kterému je vázáno G, je vázaný přímo ke skupině R⁷ na -OR⁷;

každá skupina D a D' je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina Q; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR², skupina R³, skupina -O-Q, skupina -S-Q a skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR², skupina R³, skupina O-Q a skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná nebo kondenzovaná se skupinou Q; a cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná nebo kondenzovaná se skupinou R⁶;

každá skupina E je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina -O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina -O-R³; skupina -NR²R³; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybrnaými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ a skupina Ht; a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ a skupina Ht; nasycená karbocyklická skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupina vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ nebo skupina Ht; nebo nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 « «

Λ 99 • · « t 9 « » *« • · »·♦€ 9999 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupina vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ nebo skupina Ht;

každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina OR², skupina -C(O)-NHR², skupina S(O)₂-NHR², haloskupína, skupina NR²-C(O)R² a kyanoskupina;

každá skupina R⁵ je nezávisle vybraná ze skupiny, atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 popřípadě substituovaná arylovou skupinou; a kterou tvoří atomy uhlíku každá skupina R⁶ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, karbocyklická skupina a heterocyklická skupina, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklická skupina a heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR’, skupina -R⁵, skupina N(R⁵) (R⁵) , skupina N (R⁵) -C (O) -R’, skupina -R⁵-OH, kyanoskupina, skupina CO₂R’, skupina C(O)-N(R’) (R⁵) , haloskupina a trifluormethylová skupina;

každá skupina R' je je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří

ZM •Y-Z(M) nebo

CH—O kde M je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, skupina -N(R^)₄, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, skupina R⁶; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jiné než methylenová skupina, která je vázána k Z, jsou popřípadě nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze • · • · · • · · · · skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) , skupina S(0₂), nebo skupina N(R²); a kde jakýkoli atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R^s je popřípadě nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina -R², skupina N(R²)2, skupina N(R²)3, skupina R²0H, kyanoskupina, skupina CO2R², skupina -C (0)-N (R²) -, skupina S (0) 2-N (R²) 2, skupina N(R²)C(O)-R², skupina C(O)R², skupina -S(O)n-R², skupina OCF3, skupina -S(O).-R⁶, skupina N (R²)-S (0) 2 (R²) , haloskupina, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;

M' je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, skupina -R⁶; kde 1 až 4 skupiny -CH2 z alkylové nebo alkenylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny heteroatomem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S(0), skupina S(02), nebo skupina N(R²); a kde jakýkoli atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R'-' je popřípadě nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina -R², skupina N(R²)2, skupina N(R²)3, skupina -R²0H, kyanoskupina, skupina CO2R², skupina -C (0)-N (R²) 2, skupina -S (0) 2-N (R²) 2, skupina N (R²)-C (0) R², skupina -C(O)R², skupina -S(O)n-R², skupina -OCF³, skupina -S(O)n-R⁶, skupina -N (R²)-S (0) ₂ (R²) , haloskupina, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;

Z je atom kyslíku, atom síry, skupina N(R²)₂, nebo, pokud M není přítomno, atom vodíku;

Y je atom fosforu nebo atom síry;

X je atom kyslíku nebo atom síry a « ·

• · · * • · ’ • · · · · ·

R⁹ je skupina C(R²)₂, atom kyslíku nebo skupina N(R²); a kde pokud Y je atom síry, Z není atom siry; a

R⁶ je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený bicyklický systém; kde jakýkoli jmenovaný heterocyklický systém obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoři atom kyslíku, atom siry, atom dusíku, skupina S(0)_n nebo skupina N(R²); a kde jakýkoli jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo OC(0)-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.

Předmětem podle předkládaného vynálezu je také poskytnout farmaceutickou kompozici obsahující sulfonamidy obecného vzorce I a způsoby jejich použití jako inhibitorů HIV aspartylproteázy.

Podrobný popis vynálezu

Aby mohl být předkládaný vynález plně pochopen, následnuje podrobný popis. V popisu se používají následující zkratky:

Označení

Ac

Me

Et

Bn

Trityl

Asn

Ile

Činidlo nebo fragment acetylová skupina methylová skupina ethylová skupina benzylová skupina trifenylmethylová skupina D- nebo L-asparagin D- nebo L-isolucin • · · · • · «

Phe

Val

Boc

Cbz

Fmoc

DCC

DIC

EDC

HOBt

HOSu

TFA

DIEA

DBU

EtOAc t -Bu íBu

DMF

THP

THF

TMSC1

DMSO

D- nebo L-fenylalanin

D- nebo L-valin terč.butoxykarbonylová skupina benzyloxykarbonylová skupina (karbobenzyloxyskupina)

9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina dicyklohexylkarbodiimid diisopropylkarbodiimid hydrochlorid 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu

1-hydroxybenzotriazol

1-hydroxysukcinimid trifluoroctová kyselina diisopropylethylamin

1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en ethylacetát terč.butylcvá skupina isobucylová skupina dimethylformamid tertrahydropyran tetrahydrofuran chlortrimethylsilan dimethylsulfoxid

Používají se následující termíny:

Pokud není výslovně uvedeno jinak, termíny „SO₂-„ a „S(O)₂- znamenají podle předkládaného vynálezu sulfon nebo deriváty sulfonu (tj. obě připojené skupiny jsou vázány k atomu síry) a ne ester sulfinátu.

Termín „páteř znamená strukturní znázornění sloučeniny podle předkládaného vynálezu tak, jak je uvedeno na obrázcích podle vynálezu.

Pro sloučeniny vzorce I a jejich meziprodukty je stereochemie skupiny -OR⁷ definována vzhledem k D na sousedním atomu uhlíku, pokud je molekula nakreslena pomocí prodlouženého cikcak zobrazení (tak, jak je nakresleno pro sloučeniny X, XI, XII, XIII, XX, XXI, a XXII) . Pokud obě skupiny -OR⁷ a D leží na stejné straně roviny definované prodlouženou páteří sloučeniny, bude stereochemie -OR⁷ nesoucí atom uhlíku označována jako „syn. Pokud leží skupina -OR⁷ a D na opačných stranách této roviny, bude stereochemie -OR⁷ nesoucí atom uhlíku označována jako „anti.

Podle předkládaného vynálezu znamená termín „alkylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, přímý nebo rozvětvený nasycený alifatický uhlovodíkový řetězec obsahující specifický počet atomů uhlíku nebo, pokud není uveden počet atomů uhlíku, s výhodou 1 až 10 a výhodněji 1 až 5 atomů uhlíku. Příklady alkylové skupiny jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, nbutylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terč.butylová skupina, pentylová skupina, isoamylová skupina, n-hexylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Termín „alkenylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená přímý nebo rozvětvený mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek obsahující specifický počet atomů uhlíku, nebo, pokud není uveden počet, s výhodou 2 až 10 atomů uhlíku a výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku. Příklady alkenylové skupiny zahrnují ethenylovou skupinu, E- a Zpropenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E- a Z-butenylovou skupinu, E- a Z-isobutenylovou skupinu, E a Z-pentenylovou skupinu, E- a Z-hexenylovou skupinu, Ε,Ε-, Ε,Ζ-, Z,E- a • · • 3 • · ···· ···«

Z,Z-hexadienylovou skupinu a podobně, pouze na tyto příklady.

vynález se však neomezuje

Termín „arylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená karbocyklickou aromatickou skupinu (jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina) obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, s výhodou 6 až 14 atomů uhlíku a výhodněji 6 až 10 atomů uhlíku. Mezi příklady arylových skupin patří fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, anthracenylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Termín „cykloalkylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená cyklický nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující specifický počet atomů uhlíku, s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku. Příklady cykloalkylových zbytků jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Termín „cykloalkenylová skupina, samotný nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená cyklický uhlovodíkový zbytek obsahující specifický počet atomů uhlíku s nejméně jednou endocyklickou dvojnou vazbou uhlík-uhlík. Pokud není počet atomů uhlíku specifikován, obsahuje cykloalkenylová skupina s výhodou 5 až 7 atomů uhlíku. Příklady cykloalkenylová skupiny jsou cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Termín „THF znemaná tetrahydrofuranový kruh vázaný ke kterémukoli kruhovému atomu uhlíku za vzniku stabilní struktury.

• * • ·

Termín „karbocyklus znamená stabilní nearomatický tříčlenný až osmičlenný uhlíkatý kruh, který může být nasycený, mononenasycený nebo polynenasycený. Karbocyklus může být připojen na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku, pokud vzniká stabilní struktura. Výhodné karbocykly obsahují 5 až 6 atomů uhlíku.

Termín „heterocyklus, pokud není uvedeno jinak, znamená tříčlenný až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh nebo osmičlenný až jedenáctičlenný bicyklický heterocylický kruh, který je bud' nasycený nebo nenasycený a který může být popřípadě kondenzovaný s benzoskupinou, pokud je monocyklický. Každý heterocyklus obsahuje jeden nebo více atomů uhlíku a jeden až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Podle předkládaného vynálezu zahrnuhí termíny „dusíkový a sírový heteroatom jakoukoli oxidovou formu dusíku a síry a kvarternizovanou formu jakéhokoli bazického atomu dusíku. Dále může být jakýkoli kruhový atom dusíku popřípadě substituovaný substituentem R^ztak, jak je definováno pro sloučeninu vzorce I. Heterocyklus může být vázán na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku nebo heteroatorau, pokud dojde ke vzniku stabilní struktury. Heterocyklus může být vázán na jakémkoli endocyklickém atomu uhlíku nebo heteroatomu, pokud dojde ke vzniku stabilní struktury. Výhodné heterocykly zahrnují pětičlenné až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmičlenné až desetičlenné bicyklické heterocykly. Výhodnými heterockly definovanými výše jsou například benzimidazolylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolinoylová skupina, imidazolidinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, índazolinolylová skupina, perhydropyridazylová skupina, pyridazylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina,

........

chinoxolylová skupina, piperídínylová skupina, pyranylová skupina, pyrazolinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiamorfolinylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina, thiazolylová skupina, βkarbolinylová skupina, tetrazolylová skupina, thiazolidinylová skupina, benzofuranoylová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, oxopiperidinylová skupina, oxopyrroldinylová skupina, oxoazepinylová skupina, azepinylová skupina, isoxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, furazanylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, thiazolylová skupina, thiadiazoylová skupina, dioxolylová skupina, dioxinylová skupina, oxathiolylová skupina, benzodioxolylová skupina, dithiolylová skupina, thiofenylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina a sulfolanylová skupina.

Termín „haloskupina znamená zbytek fluoru, chloru, bromu nebo j odu.

Termín „můstek znamená strukturní jednotku, prostřednictvím které jsou spojeny dvě další skupiny. Například „alkylový můstek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku znamená jedno až třiuhlíkatou jednotku, která spojuje další dvě skupiny dohromady.

Termín „oxygenovaný heterocyklus a „heterockylus obsahující endocyklický atom kyslíku se používají zaměnitelným způsobem a znamenají monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahující specifikovaný počet endocyklických atomů kyslíku. S výhodou takové oxygenované heterocykly obsahují pouze endocyklické kyslíkové heteroatomy. Příklady oxygenovaných heterockylů jsou dioxanylová skupina, dioxolanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrofurodihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydropyranodihydrofuranylová sku• · • · · · • · · • · i · · • · · ’ • · · «4 « · • ♦ ♦ * • · * * • · · · ··......

pína, dihydropyranylová skupina, tetrahydrofurofuranylová skupina a tetrahydropyranofuranylová skupina, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Termíny „HIV proteáza a „HIV aspartylproteáza se používají zaměnitelně a znamenají aspartylproteázu kódovanou lidským imunodef icientním vírem typu 1 nebo 2. Ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu znamenají tyto termíny aspartylproteázu lidského imunodeficientního viru typu 1.

Termín „antivirové činidlo nebo „antiretrovirové činidlo znamenají sloučeninu nebo léčivo, které má inhibiční aktivitu vůči virům. Tato činidla zahrnují inhibitory reverzní transkriptázy (včetně nukleosidových a nenukleosidových analog) a inhibitory proteázy. S výhodou je inhibitor proteázy inhibitor HIV proteázy.

Příklady nukleosidových analog inhibitorů reverzní transkriptázy zahrnují zidovudin (AZT), dideoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 a 524W91, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Příklady nenukleosidových analog inhibitorů reverzní transkriptázy zahrnují delavirdin (U90) a nevirapin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Příklady inhibitorů HIV proteázy zahrnují saquinavir (Ro 318959), L-735,524, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 a CPG 53,437, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.

Termín „farmaceuticky účinné množství znamená množství účinné při léčení HIV infekce u pacientů buď pomocí monoterapie nebo kombinované terapie s dalšími činidly. Termín „léčení znamená podle předkládaného vynálezu úlevu od symptomů příslušného onemocnění pacienta nebo zlepšení při zjistitelném měření souvisejícím s příslušnou nemocí. Specificky, v souvislosti « · • · • · s HIV, vede použití účinného množství sloučenin nebo kompozic podle předkládaného vynálezu ke zlepšení měřitelných parametrů souvisejících s HIV. Mezi takové měřitelné parametry patří sníženi obsahu virů v plazmě nebo jiné definované tkáni, což se měří například pomocí RT-PCR nebo DNA PCR s rozvětveným řetězcem nebo pomocí měření s kultivovatelnými viry, hladiny -2 mikroglobulinu nebo p24, počet CD/ buněk nebo poměr CD//CD/ buněk nebo funkční znaky, mezi které patří zlepšení kvality života nebo schopnosti provádět normální funkce nebo snížení efektů souvisejících s imunosupresí, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Termín „profylakticky účinné množství znamená množství účinné při prevenci HIV nákazy u pacienta. Podle předkládaného vynálezu znamená termín „pacient savce, včetně člověka.

Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo adjuvant znamená nosič nebo adjuvant, který se může podávat pacientovi společně se sloučeninou podle předkládaného vynálezu a který nepoškozuje její farmakologickou aktivitu a je netoxický, když se podává v dávce dostatečné pro doručení terapeutického množství antiretrovirového činidla.

Termín „místo připojení znamená atom, prostřednictvím kterého je skupina připojena ke specifické struktuře. Pokud může být místo připojení popřípadě methylované, je místem připojení atom uhlíku, prostřednictvím kterého je skupina připojena ke specifické struktuře.

Termín „substituovaný, pokud je vyjádřený nebo zahrnutý a aú jej již předchází termín „popřípadě nebo ne, znamená náhradu jednoho nebo více atomů vodíku v dané struktuře zbytkem uvedeného substituentu. Pokud může být v dané struktuře substituována více než jedna poloha substituentem vybraným z uvedené skupiny, mohou být v každé poloze substituenty bud' stejné nebo

».·.···· ·· různé. Typicky, pokud může být struktura popřípadě substituovaná, jsou výhodné 0 až 3 substituenty a nejvýhodnější je 0 až 1 substituent. Nejvýhodnějšími substituenty jsou ty, které zvyšují inhibiční aktivitu vůči proteáze nebo intracelulární antivirovou aktivitu v permisivních buňkách savců nebo imortalizovaných buněčných kmenech nebo které zvyšují doručitelnost pomocí zvýšení rozpouštěcích chrakteristik nebo zlepšují farmakokinetický nebo farmakodynamický profil ve srovnání s nesubstituovanými sloučeninami. Mezi další nejvýhodnější substituenty patří ty, které se používají ve sloučeninách uvedených v tabulce I.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují soli, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a baží. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, kyselinu paratoluensulfonovou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu benzoovou, kyselinu malonovou, kyselinu naftalen-2-sulfonofou a kyselinu benzensulfonovou. Mezi výhodné kyseliny patří kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová a kyselina ethansulfonová. Methansulfonová kyselina je nejvýhodnější. Další kyseliny, jako je kyselina šúavelová, i když nejsou samotné farmaceuticky přijatelné, se mohou použít při přípravě solí využitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních sol i .

* · • · • ·

1*

Soli odvozené od příslušných baz/ zahrnují solí alkalických kovů (například sodíku), soli kovů alkalických zemin (například hořčíku), amoniové soli a soli N-(alkyl)/ obsahující v každé alkylové skupině 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín „thiokarbamáty znamená sloučeniny obsahující funkční skupinu N-SO₂-O.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny takové formy těchto sloučenin jsou výslovně zahrnuty do předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může mít R nebo S konfiguraci. Explicitně uvedená hydroxylová skupina je také výhodná, když je v poloze syn vzhledem k D v prodloužené cikcak konformaci mezi atomy dusíku uvedené u sloučeniny vzorce I.

Mezi kombinace substituentů a záměny zahrnuté podle předkládaného vynálezu patří pouze ty, které vedou ke vzniku stabilních sloučenin. Termín „stabilní podle předkládaného vynálezu znamená sloučeniny, které mají stabilitu dostatečnou pro to aby, aby umožnila výrobu a které udržují integritu sloučenin po dostečně dlouhou dobu, která je vhodná pro účely podle vynálezu (například terapeutické nebo profylaktické podávání savcům nebo pro použití při afinitní chromatografií). Typicky jsou tyto sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo nižší, v nepřítomnosti vlhkosti nebo dalších chemicky reaktivních podmínek, nejméně jeden týden.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou, použít ve formě solí odvozených od anorganických kyselin nebo organických kyselin. Mezi tyto kyselé soli patří například následující: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, • · hydrogensíran, butyrát, citrát, kamforát, kafrsul£onát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.

Předkládaný vynález také předpokládá kvartenizaci všech skupin obsahujících bazický atom dusíku ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Bazický atom dusíku se může kvarternizovat jakýmikoli činidly, která jsou pro tento účel odborníkům pracujícím v této oblasti známá, včetně například nižších alkylhalogenidů, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfátů, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidú s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; a arylalkylhalídů, jako jsou benzyl a fenethyl bromidy. Pomocí takové kvartenizace se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.

Novými sulfonamidy podle předkládaného vynálezu jsou ty, které maj í obecný vzorec I:

D (i) • · • ·

každá skupina R¹ je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina C(0)-, skupina -S(0)2-, skupina -C(O)-C(O)-, skupina 0-C(0)-, skupina -O-S(O)2, skupina -NR²-S(O)2-, skupina -NR²C (0) - a skupina -NR²-C (0)-C (0) - ;

každá skupina A je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří pětičlenné až sedmičlenné monocyklícké heterocykly obsahující 1 až 3 endocyklické heteroatomy, které mohou být popřípadě methylované v místě připojení, popřípadě kondenzované s benzoskupinou, popřípadě vázané prostřednictvím alkylového můstku obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě kondenzované s pětičlenným až sedmičlenným monocyklickým heterocyklem obsahujícím 1 až 2 endocyklické heteroatomy a kde jsou nemethylované tetrahydrofuranové skupiny výslovně vyloučeny;

každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R²), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)n; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzovaná ke skupině Q; a kde jakýkoli člen jmenované skupiny Ht je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina SR², skupina -R², skupina N(R²) (R²) , skupina -R²-0H, skupina -CN, skupina -C02R², skupina -C (O) -N (R^z) 2, skupina S (0) 2-N (R²) 2, skupina -N (R²)-C (0)-R², skupina -C(0)-R², skupina S(O)r-R², skupina -OCF3, skupina -S(O)_n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N (R²)-S (O) ₂ (R²) , haloskupina, trif luormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, skupina -0Q, skupina -OR⁷, ·* Μ · ·· · *· '

·.·· .···: Η“:·: ::.J • _a * a · * · ·· «·«····· ·· * skupina

N(R⁷)₂;

-SR⁷, skupina -R⁷, skupina -N(R²) (R⁷) nebo skupina každá skupina Q je nezávisle vybraná z tříčlenných až sedmičlenných nasycených, částečně nasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhových systémů; nebo pětičlenných až sedmičlenných nasycených, částečně nasycených nebo nenasycených heterocyklických kruhových systémů obsahujících jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)_n nebo skupina N(R²); kde skupina Q je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -0R^z, skupina -R², skupina -N(R²)2, skupina -N (R“)-C (0)-R², skupina R²-0H, kyanoskupina, skupina -CO2R², skupina -C (O)-N (R²) ₂, haloskupina nebo trifluormethylová skupina;

každá skupina R² je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou Q;

každé x je nezávisle 0 nebo 1;

každá skupina R³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde jakákoli ze skupin R³, kromě atomu vodíku, může být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR², skupina -C(O)-NH-R², skupina -S(0)n, skupina N(R²) (R²) , skupina Ht, kyanoskupina, skupina -SR², skupina -CO2R², skupina NR-C(0)-R;

každé n je nezávisle 1 nebo 2;

G, pokud je přítomna, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R⁷ nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 • · * ·

2 «····♦·· ·· ·· atomy uhlíku nebo, pokud je G alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, G a R⁷ jsou k sobě vázány buď přímo nebo přes jedno až tříuhlíkatý můstek za vzniku heterocyklického kruhu; nebo pokud G není přítomno (tj . když x v (G) _x je 0) , atom dusíku, ke kterému je vázána G, je vázaný přímo ke skupině R⁷ na -OR⁷;

každá skupina E je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina -O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina -O-R³; skupina -NR²R³; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R“ a skupina Ht; a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ a skupina Ht; nasycená karbocyklická skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více ·♦ ·· • · · · • ♦ · · • · · · • · · · • · · · • · • · • * · • ♦ ···· ···· • · · ·· ·· skupina vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R nebo skupina Ht; nebo nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupina vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ nebo skupina Ht;

každá skupina R⁴ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina OR², skupina -C(O)-NHR², skupina S(O)₂-NHR², haloskupina, skupina NR²-C(O)R^Z a kyanoskupina;

každá skupina R⁵ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná arylovou skupinou; a každá skupina R⁶ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, karbocyklická skupina a heterocyklická skupina, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklická skupina nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou rvoří oxoskupma, skupina -0R⁼, skupina -R⁵, skupina N(R^:) (R'h , skupina N (R⁵)-C (0) -R’, skupina -R⁵-0H, kyanoskupina, skupina CO₂R', skupina C(0)-N(R⁵) (R⁵) , haloskupina a trifluormethylová skupina;

každá skupina R⁷ je je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří

ZM

-Í-CH₂-0-]— Y-Z(M), ¹ ^x ! I

X nebo

(R\M' kde každé M je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, skupina -N(R²)₄, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, • · · · » · · « ι · · » · « » · · ·· ·· skupina -R⁶; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jiné než methylenová skupina, která je vázána k Z, jsou popřípadě nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) , skupina S(0₂), nebo skupina N(R^Z); a kde jakýkoli atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R⁶ je popřípadě nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -0R^z, skupina -R\ skupina N(R²)₂, skupina N(R² skupina R²0H, kyanoskupina, skupina -CO₂R², skupina -C (O)-N (R²) 2, skupina S (0) 2-N (R²) 2, skupina N (R²)-C (O)-R², skupina C(0) R², skupina -S(O)n-R², skupina OCFj, skupina -S(O)n-R⁶, skupina N (R²)-S (0) ₂ (R²) , haloskupina, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;

M¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, skupina -R^e; kde 1 až 4 skupiny -CH2 z alkylové nebo alkenylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) , skupina S (0-.) , nebo skupina N(R²); a kde jakýkoli atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R° je popřípadě nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -0R% skupina -R^z, skupina -N(R²)2, skupina N(R²)3, skupina -R²0H, kyanoskupina, skupina -CO.R², skupina -C (0)-N (R²) 2, skupina -S (O) ₂-N (R²) 2, skupina -N (R²) -C (0) R², skupina -C(0)R², skupina -S(O)n-R², skupina OCF3, skupina -S(O)n-R^é, skupina -N (R²)-S (0) 2 (R²) , haloskupina, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;

Y je atom fosforu nebo atom síry;

• · • · · ·

X je atom kyslíku nebo atom síry a • · ···· ····

R⁹ je skupina C(R²)₂, atom kyslíku nebo skupina N(R²); a kde pokud Y je atom síry, Z není atom síry; a

R⁶ je pětičlenný aš šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde jakýkoli jmenovaný heterocyklický kruhový systém obsahuje jeden nebo více heteroatomu vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, atom dusíku, skupina S(0)_n nebo skupina N(R²); a kde jakýkoli jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo OC(O)-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I mají následující definice jednoho nebo více níže uvedených substituentů:

každá skupina R¹ je skupina -0-C-(0)-;

každá skupina A je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří pětíčlenné až šestičlenné monocyklické heterocykly obsahující 1 až 2 endocyklické atomy kyslíku, které mohou být popřípadě methylované v místě připojení, popřípadě vázané prostřednictvím alkylového můstku obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě kondenzované s pětičlenným až šestičlenným heterocyklem obsahujícím 1 až 2 endocyklické atomy kyslíku a výhodněji je A vybrána ze skupiny, kterou tvoří dioxanylová skupina (s výhodou 1,3-dioxanylová skupina), dioxolanylová skupina, dioxolanylmethylová skupina, 3-methyl-THF skupina, tetrahydrofurofuranylová • · skupina, tetrahydrofurodihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranofuranylová skupina, tetrahydropyranodihydrofuranylová skupina, pyranylová skupina, dihydropyranylová skupina a tetrahydropyranylová skupina. Nejvýhodněji je A 1,3-dioxanylová skupina připojená v poloze 5;

každá skupina D je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Ht, výhodněji je D alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, ještě výhodněji je D vybrána ze skupiny, kterou tvoří benzylová skupina, isobutylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, a cyklohexylmethylová skupina a nejvýhodněji je D benzylová skupina nebo isobutylová skupina;

každá skupina D' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná skupinou R' (kde každá skupina R⁵ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří karbocyklus a heterocyklus, kde jmenovaný heterocyklus nebo karbocyklus může být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina OR⁵, skupina -R⁵, skupina N(R⁵) (R⁵) , skupina N (R⁵)-C (O) -R⁵, skupina -R^SOH, kyanoskupina, skupina CO₂R⁵, skupina C (0)-N (R⁵) (R⁵) , haloskupina a trif luormethylová skupina a každá skupina R⁵ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) a výhodněji je D' vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná jednou tříčlennou až šestičlennou karbocyklickou skupinou nebo jednou pětičlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinou, a nejvýhodněji je D' vybrána ze skupiny, kterou tvoří isobutylová • » • « · · ···« • · · » · * « ·· ·· skupina, cyklopentylmethylová skupina a cyklohexylmethylová skupina;

každá skupina E je skupina Ht a výhodněji je E fenylová skupina substituovaná 0 až 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, skupina OR⁷, skupina OCH3, aminoskupina, skupina NHCOCH3, skupina SCH,, a methylová skupina; nebo fenyl kondenzovaná s pětičlenným až šestičlenným heterocyklem a ještě výhodněji je E fenylová skupina substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, skupina OR⁷, skupina OCH3, aminoskupina, skupina NHCOCH₃, skupina SCH₃, a methylová skupina; nebo fenylová skupina kondenzovaná s pětičlenným až šestičlenným heterocyklem a nejvýhodněji je E fenylová skupina substituovaná aminoskupinou, skupinou NHR⁷ nebo skupinou N(R⁷)₂ (s výhodou v poloze meta- nebo para-).

R j e s výhodou

O o

o

Η ν^Ν· ο

·· ·« • · · · 'ΝΗ₂ « · · · * · • · · · · · ·..* .. «· ·· ·· *^Ζ//ΝΗ, ⁰ Ο ^Acz (l)-Val, (l)-Glu / (l)-Asp (l)-y-t-bu-Asp z ' (1)-(1)-3-Pyridyl-alanin (l)-Histidin

-CHO,

nh₃ + o

II ů

⁰ 9 ,P_?(<^NMe₃ + ^₀^₀.

O. 0.

o.

skupina PO₂K-, skupina PO.Ca, PO.-sperminová skupina, skupina ?0_;-(spermidin)₂ nebo skupina P0₃-(meglamin)₂ ·

Odborníkům pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že složka M a M' ve vzorcích podle předkládaného vynálezu bude bud' kovalentně, kovalentne/zwitteriontově nebo iontově spojená buď s Z nebo R⁹ v závislosti na aktuálním výběru M nebo M' . Pokud je M nebo M' atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina nebo skupina R⁶, M nebo M' je kovalentně vázána k R⁹ nebo Z. Pokud je M mono- nebo bivalentní kov nebo jiná nabitá skupina (tj . skupina NH/) , existuje mezi M a Z iontová interakce a získaná sloučenina je solí.

Pokud je ve skupině (M)_x x 0, Z může být nabitá skupina. Pokud dojde k této situaci, druhá skupina M může být nabitá opačně, • · ♦ · ► · · * • · * • · *· ·*

A · · · • · ·♦ ·· ,· ·· • · · · • · » ⁹• · · · » · * · «· r« čímž dojde ke vzniku nulového náboje molekuly. Alternativně může být kdekoli v molekule umístěn protiion.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, definice proměnných A, R‘R⁴, R⁶-R⁹, Ht, B, x, n, D, Ώ', M, Q, X, Y, Z a E jsou stejné, jako bylo definováno výše pro sloučeniny vzorce I.

Tabulka 1 představuje výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Tabulka 1:

OR⁷ D'

so₂-e

Slouč.	A	D	D'	E
1	σ	—CH₂-^2y>	^_cH2_O	^CX^och’
2		—cn₂-Á0	__CH2^0
3	σ		—ch₂—	~9ZX^nH2

«0 ·«

0· 0 «0 0 «0 0

0 0 · «0 ♦· »· ·· • * « » · β » „ · · ·

··*· »*»··

4	σ	—CH₂—	ch₃ )—CH₃-ch₂	-£”^-n_H2
5	σ	-οπ,-θ	ch₃ )—ch₃-ch₂	nh₂ bJ
6	σ	—ch₂-£)	—CH₂—	bJ
7 (Isomer A)	ο<Χ^η γ— ο—* ( + ) nebo ( - )	—ch₂-^2)>	^_ch2X0	nh₂ bz5
8 (Isomer B)	II Η Χα£_ ο—^J ( + ) nebo ( - )	—ch₂-^2^		bJ
9 (Isomer A)	Ib H-V 7— Ο—¹ ( + ) nebo ( - )	—CH₂—	ch₃ }-ch₃ -ch₂	-ď

• « · ·

10 (Isomer Β)	Ο—/ ( + )nebo ( - )	—ch₂—	ch₃ )—CH₃-ch₂	nh₂
11	ο—7 ( i )	—ch₂—	—ch₃	-NHCO
12	ο—· ( ± )	ch₃ /- CH₃-ch₂	—ch₂-h^^>	NH_;
13	ο	—ch₂—	—ch₂—	-Ηθ-ΝΗ:
14	«3-	—CH₂-^2y>	ch₃ )—CH₃-ch₂	_θ_ΝΗ₂
15	ch₃ α	—ch₂—	-^ch2XZ)	nh₂ -Ď
16	ch₃ α	-CHz—	ch₃ )~ CH₃-ch₂	nh₂

···· ···· • « • ·

Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou syntetizovat za použití běžných syntetických postupu. Mezinárodní patentová přihláška WO 96/33187 popisuje syntézu sloučenin vzorce:

kde A, R¹, D, D', a E jsou definovány výše. Proléčiva obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se mohou snadno syntetizovat ze sloučenin '187 za použití běžných postupů. Odborníkům pracujícím v této oblasti budou zřejmá běžná syntetická činidla pro převedení hydroxylové skupiny sloučenin z '187 na požadované funkční skupiny -OR⁷ podle předkládaného vynálezu, kde R⁷ je definováno výše. Relativní snadnost, se kterou se mohou syntetizovat sloučeniny podle předkládaného vynálezu je zvláštní výhodou při výrobě těchto sloučenin ve velkém měřítku.

Například VX-478, což je sloučenina popsaná v US patentu 5,585,397 se může snadno převést na odpovídající bisfosfátesterový derivát tak, jak je uvedeno níže:

Alternativně, pokud se požaduje monofosfátester VX-478, může se syntetické schéma snadno upravit tím, že se vyjde z 4-nitrofenylového derivátu VX-478, jak je uvedeno dále:

hexamethyldisilazan·

DCC, HjPOj £

-- O N pyridin , 60°C, 3h ο=Ρ'θ

H_;, Pd/C EtOAc, 241 kPa bis(trimethyl)peroxid 120°C, 2h

Ačkoli jsou nemethylovaná tetrahydrofuranová provedení sloučenin vzorce I (jako je VX 478) výslovně vyloučená z předkládaného vynálezu, odborník pracující v této oblasti bude jednoduše schopen připravit odpovídající monofosfát nebo bisfosfátesterv podle předkládaného vynálezu za použití vhodných reakčních podmínek.

Další příklady specifických sloučenin, které se mohou převést na proléčiva podle předkládaného vynálezu pomocí podobných postupů (a syntetické postupy převodu těchto meziproduktů na sloučeniny podle předkládaného vynálezu) jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/05639 a US patentu 5,585,397, jejichž obsah je zde uveden jako odkaz.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se mohou snadno připravit pomocí známých postupů. Například disodná sůl monofosfátesteru uvedeného výše se může připravit následujícím způsobem:

···· · · ··

• ·· · · ·· · ·· · · ·· · ·

)3ekv.vod. NaHCO₃

2) Mitsubischi CHP-20 kolona s polyarom. prysk 0 až 5 % CH₃CN v H₂O

3) lyofilizace

Ojí

O N o=p-o k ¹ ₊ /.\ /

Na O o Na* vu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou modifikovat připojením vhodných funkčních skupin, čímž se dosáhne zlepšení selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé a patří mezi ně úpravy zvyšující biologickou penetraci do daného biologického systému (například krevního, mízního systému, centrálního nervového systému), zvyšující orální biologickou využitelnost, zvyšující rozpustnost, čímž se umožní injekční podávání, upravují metabolismus a upravují rychlost vylučování.

Aniž bychom se se omezovaly na teorii předpokládáme, že se v závislosti na struktuře proléčiva při převodu proléčiva podle předkládaného vynálezu na aktivní činidlo uplatňují dva různé mechanismy. První mechanismus zahrnuje enzymatickou nebo chemickou transformaci proléčiva na aktivní formu. Druhý mechanismus zahrnuje enzymatické nebo chemické štěpení funkční skupiny na proléčivu za vzniku aktivní sloučeniny.

Chemická nebo enzymatická transformace může zahrnovat převod funkční skupiny (tj . skupiny R⁷) z jednoho heteroatomů v molekule na jiný heteroatom. Tento převod je možné demonstrovat pomocí následujících chemických reakcí:

···· · · · · • ·

Štěpící mechanismus je možné demonstrovat pomocí reakce uvedené níže, kdy se proléčivo obsahující fosfátester převede na aktivní formu léčiva odstraněním fosfátové skupiny.

Tyto inhibitory proteázy a jejich využitelnost jako inhibitorů aspartylproteázy jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 96/33187, jejíž obsah se zde uvádí jako odkaz.

Proléčiva podle předkládaného vynálezu se vyznačují neočekávaně vysokou rozpustnosti ve vodě. Tato rozpustnost usnadňuje podávání vyšších dávek proléčiva, což vede ke zvýšení obsahu léčiva na jednotkovou dávkovači formu. Proléčiva podle předkládaného vynálezu se také vyznačují snadným hydrolytickým štěpením za uvolnění aktivního inhibitoru aspartylproteázy in vivo. Vysoká rozpustnost ve vodě a snadný in vivo metabolismus vede k vyšší biologické využitelnosti léčiva. Výsledkem je, že se značně sníží zatíženost pacienta pilulkami.

Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou použít běžným způsobem při léčení virových onemocnění, jako je HIV a HTLV, která závisí na aspartylproteáze v nezbytných částech jejich životního cyklu. Tyto způsoby léčby, jejich dávkovači hladiny a požadavky může vybrat odborník pracující v této oblasti ze známých metod a postupů. Například se může proléčivo podle předkládaného vynálezu kombinovat s farmaceuticky přijatelnými adjuvanty při podávání virově nakaženým pacientům farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení závažnosti virové infekce.

Alternativně se proléčivo podle předkládaného vynálezu může použít ve vakcínách a při způsobech ochrany jednotlivců proti virovým onemocněním během delšího časového úseku. Proléčiva se mohou použít v těchto vakcínách buď samotná nebo společně s jinými sloučeninami podle předkládaného vynálezu způsobem, který odpovídá běžnému použití inhibitorů proteázy ve vakcínách. Proléčivo podle předkládaného vynálezu se může například kombinovat s farmaceuticky přijatelnými přísadami způsobem běžně používaným u vakcín a podávat v profylakticky účinném množství, čímž se dosáhne ochrany jednotlivce proti HIV infekci po delší dobu. Jako takové se mohou nové inhibitory proteázy podle předkládaného vynálezu podávat jako činidla pro léčení nebo prevenci HIV infekce u savců.

Proléčiva podle předkládaného vynálezuse mohou podávat zdravým nebo HIV nakaženým pacientům buď jako samostatné činidlo nebo v kombinaci s jinými antivirovými činidly, která zasahují do replikaěního cyklu HIV. Pomoci podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu s jinými antivirovými činidly, která zasahují jiné úseky životního cyklu viru, se terapeutický účinek těchto sloučenin zesiluje. Například společně podávané antivirové činidlo může být takové, které zasahuje časnější úseky v životním cyklu viru, jako je vstup do buňky, reverzní transkripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Činidla proti HIV zasahující tyto časnější fáze životního cyklu viru zahrnují didanosin (ddl), alcitabin (ddC), d4T, zidovudin

«··· · · · · (ΑΖΤ), polysulfatované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4), ganíclovír, dideoxycytidin, fosfonoformiát trisodný, eflornithine, ribavirin, acyclovir, interferon alfa a trimenotrexat. Dále se mohou pro zesílení účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu použít další nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, jako je TIBO nebo nevirapin, a také inhibitory nepotahující viry, inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo rev nebo inhibitory virové integrázy.

Kombinační terapie podle předkládaného vynálezu využívá synergického účinku při inhibici replikace HIV, protože každá složka kombinace působí na jiném místě replikace HIV. Použití takové kombinace také výhodně snižuje dávkování daného běžného antiretrovirového činidla, což může být vhodné pro požadovaný terapeutický nebo profylaktický efekt v porovnání se situací, kdy se činidlo podává při monoterapii. Tyto kombinace mohou snižovat nebo vyloučit vedlejší účinky běžných terapií pomocí samostatných antiretrovirových činidel, protože nezasahují do antiretrovirové aktivity těchto činidel. Tyto kombinace snižují potenciální odolnost proti terapii jedním činidlem a zároveň snižují jakoukoli související toxicitu. Tyto kombinace mohou také zvyšovat účinnost běžného činidla bez zvýšení související toxicity. Zjistili jsme zejména, že tato proléčiva působí synergicky při prevenci replikace HIV v lidských T buňkách. Výhodné kombinační terapie zahrnují podávání proléčiva podle předkládaného vynálezu s AZT, ddl, ddC nebo d4T.

Alternativně se mohou proléčiva podle předkládaného vynálezu také podávat společně s jinými inhibitory HIV proteázy, jako je Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) a A-80,987 (Abbott), čímž se zvýší účinek léčby nebo profylaxe proti různým virovým mutantům nebo členům jiných HIV kvazi druhů.

• · • · · ·

Výhodné je podávání proléčiva podle předkládaného vynálezu jako samostatného činidla nebo v kombinaci s inhibitorem retrovirové reverzní transkriptázy, jako jsou deriváty AZT nebo jiných inhibitorů HIV aspartylproteázy. Předpokládáme, že se společné podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a inhibitorů retrovirové reverzní transkriptázy nebo inhibitorů HIV aspartylproteázy může projevit značným synergickým účinkem, čímž dojde k prevenci, značnému snížení nebo úplné eliminaci virové nakažlivosti a s ní spojených symptomů.

Proléčiva podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat v kombinaci s imunomodulátory (jako je například bropirimin, antihumánní alfa interferonová protilátka, IL-2, GM-CSF, methionin enkephalin, interferon alfa, diethyldithiokarbamát, nádorový nekrózní faktor, naltrexon a rEPO); a antibiotiky (jako je například pentamidin isethiorate), čímž se dosáhne prevence nebo léčení infekce a onemocnění spojených s HIV infekcí, jako je AIDS a ARC.

Když se proléčiva podle předkládaného vynálezu podávají při kombinační terapii s jinými činidly, mohou se pacientovi podávat postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické nebo profylaktické prostředky podle předkládaného vynálezu tvořit kombinaci proléčiva podle předkládaného vynálezu a dalšího terapeutického nebo profylaktického činidla.

Ačkoli se předkládaný vynález soustřeďuje na použitíproléčiva podle vynálezu pro prevenci a léčení HIV infekce, sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít jako inhibiční činidla pro další viry, které závisí v povinných fázích jejich životního cyklu na podobných aspartylproteázách. Mezi tyto viry patří onemocnění podobná AIDS způsobená retroviry, jako je opičí imunodeficitní virus, HTLV-I a HTLV-II, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Dále ···· ···· se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít pro inhibici jiných aspartylproteáz a zejména jiných lidských aspartylproteáz, včetně renin a aspartylproteáz, které zpracovávají prekurzory endothelinu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolné ze sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí, s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo vehikulem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula, které lze použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu patří, aniž by však šlo o omezující výčet, iontoměniče, alumina, aluminiumstearát, lecithin, sérové proteiny, jako je albumin lidského séra, pufrovaci látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, směsi částečných glyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, magnesiumtrisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulosy, polyethylenglykol, natriumkarboxymethylcelulosa, polyakryláty, vosky, polyethylenpolyoxypropylenové blokové polymery, polyethylenglykol a lanol£n.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprayem, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomoci implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání nebo injekční podávání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo vehikula. Termín „parenterální, jak je používán podle vynálezu, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, ···· · · · · • » intrathekální , infuze.

intralezionální a intrakraniální injekce nebo

Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injektovatelného přípravku, například ve formě sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suspenze. Tuto suspenzi lze formulovat podle postupů známých v oboru za použití vhodných dispergátorů nebo smáčedel (jako je například Tween 80) a suspendujících činidel. Sterilním injekovatelným přípravkem může být rovněž sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouš- tedle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která lze použít, patří mannitol, voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlo nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel lze použít libovolný nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mono- a diglyceridů. Pro přípravu injekova- telných prostředků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, stejně jako v přírodě se vyskytující farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat alkohol s dlouhým řetězcem jako ředidlo nebo dispergátor, popsaný v Pharmacopoeia Helvetica nebo podobný alkohol.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být orálně podávány v libovolné orálně přijatelné dávkovači formě, včetně, aniž by však šlo o omezující výčet, tobolek, tablet a vodných suspenzí a roztoků. V případě tablet pro orální použití patří mezi běžně používané nosiče laktosa a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají rovněž lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě tobolek patří mezi vhodná ředidla laktosa a sušený kukuřičný škrob. Pokud se orálně podávají vodné suspenze, kombinuje se účinná látka s emulgátory a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, lze přidávat některá sladidla nebo/a chutové přísady nebo/a barviva.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž podávat ve formě čípku pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodným nedráždivým vehikulem, které je pevné při teplotě místnosti, ale kapalné při teplotě rekta a tudíž v rektu taje, čímž se uvolní účinné složky. Mezi takové materiály patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.

Místní podání farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodné pokud požadované ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány snadno dostupné místním podáním. Pro místní podání na kůži by měl být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná mast obsahující účinné složky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, vazelínový olej, bílá vazelína, propylenglykol, polyoxyethylenpolyoxypropylenové sloučeniny, emulgační vosk a voda. Alternativně lze farmaceutický prostředek formulovat jako vhodný lotion nebo krém obsahující účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezí vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze rovněž místně aplikovat na spodní část intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve vhodném klystýru. Vynález rovněž zahrnuje místní transdermální náplasti .

fr · · · ···*

Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat nasálním aerosolem nebo inhalací. Takovéto prostředky se připraví pomocí způsobů dobře známých v oboru vytváření farmaceutických prostředků a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporuj icích absorpci pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíku nebo/a jiných solubilizačních nebo dispergačních činidel známých v oboru.

Při léčení a prevenci virových infekcí, včetně HIV infekce, jsou vhodné dávky 0,01 az 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 0,5 az 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den aktivní složky. Typicky se farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu podávají 1 až 5krát denně nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podávání se může použít při chronické nebo akutní terapii. Množství účinné složky, které se může kombinovat s nosičem za vzniku jednotlivé dávkovači formy se může měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním použitém způsobu podávání. Typicky přípravek obsahuje 5 až 95 % hmotnostních aktivní složky. S výhodou takový prostředek obsahuje 20 až 80 % hmotnostních aktivní složky.

Po zlepšení pacientova stavu lze v případě potřeby podávat udržovací dávku sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle s předkládaného vynálezu. Následně lze dávku nebo frekvenci podávání nebo oboje snížit, a to jako funkci symptomů, na úroveň, při které dochází k trvání zlepšení stavu, nebo když byly symptomy omezeny na požadovanou úroveň, lze léčení ukončit. Pacienti ale mohou dluhodobě vyžadovat občasné léčení (při opětovném výskytu příznaku choroby).

Odborníkům v této oblasti je zřejmé, ze mohou být žádoucí i nižší nebo vyšší dávky, než jsou uvedené výše. Specifické dávkování a léčba u každého jednotlivého pacienta závisí na • · · · β ········ ·· ·· · · ·« různých faktorech včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, frekvenci vyměšování, kombinaci léků, závažnosti a průběhu infekce a pacientových dispozicích k chorobě a úsudku ošetřujícího lékaře.

• · • · · · · · ········ ········ ·· · · ·· · ·

Aby mohl být předkládaný vynález lépe pochopen, jsou přiloženy následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze za účelem ilustrace a v žádném ohledu je nelze považovat za omezení rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Za účelem lepšího porozumění vynálezu jsou uvedeny následující příklady. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a žádným způsobem neomezují rámec vynálezu.

Příklad 1

Obecné podmínky:

(A) Analytická HPLC 0-100 % B/30 min; 1,5 ml/min; A = 0,1 % zrifluoroctové kyseliny ve vodě, B = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu. Detekce při 254 a 220 nm, CIS reverzní fáze Vydac, “0 = 2,4 min.

(3) 1/3 objemově ethylacetác/hexan

ÍC) 1/2 objemově ethylacetát/hexan (D) Analytická HPLC 0-100 % B/10 min; 1,5 ml/min, A = 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě, B = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu. Detekce při 254 a 220 nm, C18 reverzní fáze Vydac, tO = 2,4 min.

197

198

4r · · »·······

J ········ ·· ·· ·· · *

Směs 2,0 g (3,7 mmol) látky 197 a 3,0 g (16 mmol) di-p-nitrofenylkarbonátu v 10 ml dimethylformamidu se reaguje při 25 °C se 4 ml (4 mmol) P4-fosfazenové báze (Fluka, 1M roztok v hexanu) . Směs se míchá 6 h při 25 °C, dokud veškerý výchozí alkohol nezreaguje. Reakční směs se roztřepe mezi ethylacetát a IN chlorovodíkovou kyselinu. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Titrace dichlormethanem poskytne požadovaný směsný karbonát (1,2 g výtěžek 1 a 0,6 g výtěžek 2) jako jemný prášek. Celkový výtěžek: 69 %. Rf = 0,13 (1/3 ethylacetát/hexan, podmínky Β) , Rf = 0,40 (1/2 ethylacetát/hexan, podmínky C) , tHPLC= 23,83 min (A), hmotnostní spektrum (ES+) 701 (M+l).

^:H-NMR (deuterochloroform): 0,82 (6H,dd), 1,9 (2H,m), 2,15 (lH,m), 2,8 (lH,m), 3,0 (4H,m), 3,5 (2H,m), 3,6 (lH,m), 3,8 (4H,m), 4,3 (lH,šs), 4,3 (lH,m), 5,17 (2H,m), 7,7 (7H,m),

7,55 (2H,d) , 3,35 (4 K,m) .

(deuterochloroform): 155,2 152,2, 149,9, 145,6, 135,9,

-123,0, +123,8, -128,5, +127,2, +125,4, +124,4, +121,3, +78,1, +75,8, -73,1, -66,9, -56,5, +52,7, -48,2, -35,9,

-35,9, 32,6, -+26,4, +19,9, +19,8.

198

X 0,20 g (0,286 mmol) látky furanu se přidá 0,11 g (1,14 míchá přes noc při teplotě

198 rozpuštěné ve 3 ml tetrahydrommol) 1-methylpiperidinu a směs se místnosti („rt”). Rozpouštědla se

Λ £ « · ·······<

Ο ···· ···· ·· ·· ·· ·· pak odpaří a pevný zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Těkavé podíly se odstraní a ke zbytku se během 30 minut při teplotě místnosti přidá směs 1:1 trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu za účelem odstranění Boc chránící skupiny. Produkt se rozpustí v 0,25 ml trifluoroctová kyseliny a 1,5 ml tetrahydrofuranu. Požadovaný produkt se získá hydrogenolýzou p dobu 10 hodin v přítomnosti 30 mg 10% Pd/C. Konečné čištění se provede na preparstivní reverzní fázi C18 za použití podmínek popsaných v příkladu 1, ale průtok je 18 ml/min.

C,H,N: vypočteno: 49,27, 5,57, 8,25 nalezeno 49,15, 5,76, 3,29 C₃₁H₄₅N₅O·^' 1, 9CF₃COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 632 (M+l) 1 pík na 4,71 min

Analytická HPLC(A) t = N/A min

NMR: 0,71 (3H,d), 0,74	(3H,d), 1,80 (2H,m), 2,03	(lH,m)	, 2,63
í 2 H , m)	, 2,74 (2H,m),	2,82 (3H,s), 2,92 (2H,m),	3,20 (	4H,m) ,
3,42	(3H,m), 3,62 (	2~,m) , 3,75 (lH,m) , 4,05	(3H,m)	, 4,97
(2H,m)	, 6,2 (1H,šs),	6,60 (2H,m), 7,22 (5H,m),	7,40 (3H,m),
NMR	(perdeutercdir.í	řthylsulfoxid): 156,4, 154,0,	153,8,
138,8,	129,6, 129,Ξ	i, 128,3, 126,5, 123,7,	112,7,	74,8,
72,9,	66,7, 58,2, 54	,0, 53,1, 49,3, 42,3, 40,8	, 36,0,	33,3,
25,8,	20,4, 20,3

Příklad 3

198

200 • · · · · · ······· ·· · ·

Syntéza sloučeniny 200 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije Ν,N-dimethylaminoethanol.

^:H NMR (aceton-d₆) : 0,82 (6H,dd), 1,83 (2H,m), 2,07 (lH,m),

2,64 (2H,m), 2,82 (6H,s), 2,90 (2H,m), 3,19 (lH,m), 3,38 (4H,m), 3,63 (2H,m), 3,76 (lH,m), 4,17 (2YH,m), 4,40 (lH,m), 4,56 (lH,m), 4,96 (lH,m), 5,06 (lH,m), 6,06 (lH,d),

6,68 (2H,d), 7,23 (5H,m), 7,47 (2H,d).

--C NMR (aceton d₆) : 20,2, 20,3, 27,5, 33,4, 35,6, 43,8, 50,1, 54,2, 56,4, 58,5, 63,1, 67,4, 73,6, 76,2, 79,9, 114,2,

118,3, 127,4, 129,2, 130,1, 130,3, 139,3, 153,4, 157,0.

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) : 1 pík, 621 (MH+).

198

Syntéza sloučeniny 201 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije N-acetylethylendiamin.

C,H,N: vypočteno: 49,66, 5,64, 8,83, nalezeno 49,76, 5,98, 8,93 C₃₀H„₃N₅O_eS,' 1,4CF₃COOH .

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 634 (M+l) 1 pík na 5,08 min. Analytická HPLC(A) t = 15,92 min.

Ή NMR: d_; acetonitril: 0,83 (6H,dd), 1,92 (3H,s), 1,94 (2H,m),

2,17 (lH,m), 2,72 (2H,m), 2,96 (2H,m), 3,07 (3H,m), 3,29 (lH,m), 3,42 (3H,m), 3,69 (lH,m), 3,77 (lH,m), 3,82 (lH,m),

4,133 (lH,m), 4,40 (lH,šs), 5,05 (2H,m), 5,30 (lH,m), 6,10 (lH,d), 6,78 (2H,d), 6,83 (lH,šs), 7,28 (5H,m), 7,58 (2H,d) .

^;C NMR (d₃ acetonitril): 157,1, 157,0, 153,2, 13 9,6,+130,3, +130,2, +129,2, +127,2, +126,2, +114,2, +76,0, +75,4,73,6, -67,4, -58,2, +54,9, -50,2, -41,6, -39,8, -35,9,33,4, +27,3, +23,1, +20,4, +20,2.

Příklad 5

^HN? o a'

A, ⁵

O

202

Syntéza sloučeniny 202 ze sloučeniny 193 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije mono-N-3oc-piperazin.

C,H,N: vypočteno: 43,23, 5,68, 8,41 nalezeno 48,28, 5,36, 8,28 C₃OH₄₃N₅O₇S₁ x 2 CF₃COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 613 (M+l) 1 pík na 4,36 min.

Analytická HPLC(A) t = 14,84 min.

Ή NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,72 (3H.,d), 0,77 (3H,d) ,

1,78 (2H,m), 2,09 (lH,m), 2,64 (2H,m), 2,73 (lH,m), 2,80 (lH,m), 3,08 (4H,m), 3,32 (2H,m), 3,41 (lH,m), 3,50 (4H,m), 3,54 (lH,m), 3,63 (lH,m), 3,70 (lH,m), 3,98 (lH,m), 4,39 • · · · · tf · • · · · · · · · ·· · • · ···· ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· (lH,m), 4,97 (lH,m), 6,61 (2H,d), 7,23 (5H,m), 7,42 (3H,m),

8,88 (2H,šs).

'--c

NMR:	(perdeuterodimethylsulfoxid)	: 155,7,	153,6,	153,	0,
138,4,	+129,1, +129,0, +128,1,	+126,1,	123,2,	+ 112,	7,
+75,2,	+74,4, -72,5, -66,2, -56,	9, +53,1,	-48,8,	-42,	5,
-40,8,	-35,0, -32,2, +26,2, +20,0,	+19,8.

Příklad 6

Syntéza sloučeniny 203 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije mono-N-Bcc-ethylendiamin.

C,H,N: vypočteno: 45,89, 5,29, 3,54 nalezeno 46,50, 5,51, 3,54 C_:£H₄.N₅O.S- x 2 CF.COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 592 (M+l) 1 pík na 4,32 min.

Analytická HPLC(A) t = 14,69 min.

Ή NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,77 (6H,d), 1,82 (2H,m),

2,06	(lH,m),	2,57	(2H,m) , 2,82	(4H,m)	, 2,97	(lH,m)	, 3,30
(5H,m)	, 3,55	(lH,m),	, 3,65 (lH,m),	, 3,70	(lH,m),	3,95	(lH,m),
4,88	(lH,m),	4 , 95	(lH,m), 6,62	(2H,d)	, 7,20	(6H,m)	, 7,39
(3H,m)	, 7,78	(3H,šs).

²C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 155,9, 152,9, 138,5,

129,2, 128,9, 128,1, 126,1, 122,9, 112,7, 74,7, 74,5, 72,6,

66,2, 57,2, 53,2,

20,0, 19,8.

49,4, 38,8, 37,94, 35,1, 32,1, 26,3,

O

198

Syntéza sloučeniny 204 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije mono-1,3-diamino-3-N-Boc-propan.

C,H,N: vypočteno: 49,07, 5,64, 8,89 nalezeno 48,95, 6,00, 8,92 C-₆H₄₃N₅O,S, x 1,6 CF₃COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 605 (M+l) 1 pík na 4,27 min.

Analytická HPLC(A) t = 14,72 min.

H NMR: perdeuterodimethylsulfoxid: 0,73 (6H,dd), 1,64 (2H,m),

1,83 (2H,m), 2,03 (lH,m), 2,57 (lH,m), 2,78 (4H,m), 2,94 (lH,m), 3,03 (2H,m), 3,32 (2H,m), 3,53 (lH,m), 3,63 (lH,m),

3,73 (lH,m), 3,87 (lH,m), 4,84 (lH,m), 4,92 (lH,m), 6,61 (2H,d), 7,22 (6H,m), 7,36 (lH,d), 7,28 (2H,d), 7,76 (3H,ns).

‘^;C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 155,8, 155,7, 138,5, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, 122,9, +112,7, +74,6, +74,3, -72,7, -66,2, -57,2, +53,6, -49,5, -37,4, -36,7,

-35,5, -32,1, -27,6, +26,2, +20,0, +19,8.

• ♦ • · · · • · · · • · ♦·

Příklad 8

Syntéza sloučeniny 205 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použij e 1,4-diamino-4-N-Boc-butan.

C,H,N: vypočteno: 48,17, 5,59, 8,26 nalezeno 48,02, 5,96, 8,24 C_3OH₄₅N₅O₇S.'2 CF.COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografi i) (ES + ) 620 (M+l) 1 pík na 4,36 min.

Analytická HPLC(A) t = 14,93 min.

H NMR: perdeurerodimethylsulfoxid: 0,77 (6H,dd), 1,43 (4H,m),

1.32 (2H,m), 2,03 (lH,m), 2,77 (4H,m), 2,95 (3H,m), 3,31 (2H,m), 3,56 (lH,m), 3,63 (lH,m), 3,70 (iH,škv), 3,82 (lH,m), 4,35 (lH,m), 4,92 (lH,m), 6,62 (2H,d), 7,2 (7H,m),

7.33 (2H,d), 7,72 (3H,šs).

^;C NMR: 155,7, 152,9, +138,6, +129,1, +129,0, +128,0, +126,1, + 123,0, +112,7, +74,4, +74,3, -72,7, -66,2,- 57,2, +53,7,.

-49,7, -38,6, -38,5, -35,4, -32,1, -26,3, +26,2, -24,4, +20,1, +19,9.

Příklad 9

206

198 *

• · • · Λ · • «

Syntéza sloučeniny 206 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije (3R)-(+)-3-3oc-aminopyrrolidin.

C,H,N: vypočteno: 48,28, 5,36, 8,28 nalezeno 47,89, 5,53, 8,57 C₃₀H₄₃N₅O·^ x 2 CF₃COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 618 (M+l) 1 pík na 4,32 min. Analytická HPLC(A) t = 14,31 min.

Ή a ^:'C NMR: komplexní a překrývající se směsi rotomerú.

Příklad 10

Syntéza sloučeniny 207 ze sloučeniny 198 se provede postupem nepsaným v příkladu i, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije (3S)-(-)-3-3oc-amincpyrrolidin.

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES + ) 618 (M+l) 1 pík na 4,19 min. Analytická HPLC (A) t = 14,75 min.

Ή a ¹³C NMR: komplexní a překrývající se směsi rotomerú.

Příklad 11

NH

308

Syntéza sloučeniny 308 ze sloučeniny 198 se provede postupem popsaným v příkladu 1, ale místo di-p-nitrofenylkarbonátu se použije N-trifenylmethyl-N,N¹-dimethylethandiamin.

’H-NMR: 0,76 (6H,dd), 1,65 C

2,7 (2H,m), 2,75 (3H,s), (4H,m), 4,2 (2H,šm), 5,05

7,5 (2H,d) .

hmotnostní spektrum (detekce pík, 620 (MH-).

Příklad 12

Obecn

Acylace:

H,m) , 1,95 (lH,m) , 2,07 (lH,m) ,

2,95 (3H,m), 3,45 (2H,m), 3,7 (2H,šd), 6,62 (2H,d), 7,2 (5H,m), kapalinovou chromatografií): 1 postupy

197

X 200 mg (0,37 mmol) látky 197 rozpuštěné v 5 ml CH₂C1₂ se přidá 183 mg N-CBz-L-benzyltyrosinu (0,41 mmol) a pak 231 mg • · • · · · · · · · ·· * • · ···· · · · · ········ ·· «· ·β ·· (1,12 mmol) dycyklohexylkarbodiimidu a pak 29 mg (0,23mmol) dimethylaminopyridínu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Vzniklá sraženina se odstraní filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Finální produkt se čistí na preparativní reverzní fázi C18 s kolonou HPLC C18 Waters Delta Prep 3000: YMC-Pack ODS AA 12S05-2520WT 250x20 mm I.D. S-5 mm, 120 A, 0-100 % 3 během 1/2 h, průtok = 18 ml/min, detekce při 220 nm, 3 = 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu, A = 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě. Analytická kolona: YMC-Pack ODS AA1 2S05-2520WT 250 X 4,6 mm, I.D. S-5 mm, 120 A, 0-100 % 3 při průtoku 1,5 ml/min. během 1/2 h, detekce při 220 nm, 3 = 0,1% trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu, A = 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vede.

Vodná fáze se lyofilizuje za získání 59 mg, (16,3 %) GW431896X, (U11484-72-10) t_KPLC= 11,71 min., molekulová hmotnost = 966,04, hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) = MH-967.

209 210

Suspenze sloučeniny 209 (170 mg) a 10 mg 10% Pd/C v 95% ethanolu se probublává vodíkem v scintilační ampuli opatřené šeptem a míchadlem. Průběžná hydrogenolýza přes noc pod vodíkovým balónem vede k úplné konverzi. Ze surové směsi se odfiltruje katalyzátor a čistí se na RP C18 HPLC (Prep Nova-Pack C1S6 μιτι, 60 A, gradient 0-100 % B během 30 min. Požadovaný « · • · · · ········ ·· ·· ·· ·· produkt se oddělí a lyofilizuje za získání bílých chuchvalců pevné látky (50 mg, 30,8 %).

Příklad 13

Sloučenina 211 se získá acylací a redukcí popsanou v příkladu 12 .

ES + 669,2 (M+l) , t,_:?LC= 8,06 min (D) , ^;C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 168,9, 156,9, 155,7,

153,1, 138,1, 130,5, 129,2, 129,1, 128,1, 126,2, 124,7,

122,5, 112,3, 76,2, 74,5, 72,5, 66,1, 53,0, 53,6, 52,6,

49,2, 33,6, 32,1, 25,6, 25,3, 2 0,0.

-?-= 11,71 min (D) , ES- 967 (M+l).

Příklad 14

Látka 212 se získá postupem popsaným v příkladu 12.

9,45 min (D), ES + 592,2 (M+l).

• · · • · · · · • · · · · · ···· ········ ·· · · ·« ··

-^:C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) 171,5, 155,8, 148,9,

137.8, 129,5, 129,3, 123,5, 126,7, 115,2, 75,2, 73,3, 73,1,

68,3, 67,0, 58,7, 57,1, 53,3, 49,2, 35,4, 32,4, 26,7, 20,1,

19.8.

Ή (deuterochloroform, 399,42 KHz): 8,33 (2H, d, J=8,8), 7,95

(2H,	d, J=8,8)	, 7,23 (5H, m) 5,22 (m,	2H) , 5,08	(m,	1H) ,
4,03	(m,	1H) ,	3,80-3,45 (7H, m) , 3,41	(3H, s) ,	2,98	(m,
3H) ,	2,66	(m,	1H), 2,57 (m, 2H) 2,10 (s,	1H), 1,93	(2H,	m) ,
0, 82	(3H,	d) ,	0,73 (3H, d)
622	(M+l),	644	(M+Na)

^c:-:?LC =10,29 min (D) .

C NMR (deuterochloroform): 171,3, 155,5, 149,9, 145,6, 136,9,

129.2, 128,6, 128,5, 126,8, 124,4, 76,7, 75,3, 73,2, 72,9,

68.2, 66,9, 58,7, 55,9, 53,1, 43,3, 35,3, 32,7, 26,3, 19,9, 19,8.

Příklad 15

197

Látka 213 se získá postupem popsaným v příkladu 12.

t,_?.. = 9,21 min (D) ; ES + 622 (M+l) .

NMR	(deuterochloroform): 170,54,	156,2, 148,6,	136,	8,
129,4	, 129,2, 128,6, 126,6, 115,7,	76,7, 74,6, 73,2,	71,	8,
70,6,	68,2, 66,9, 58,9, 57,3, 53,8,	49,4, 36,2, 33,1,	26,	8,
19,8,	19,5.

··«· ··· ···· • · · ···· · ·· · • · · · ·· «·· ·· · • · · · · · ···· ········ ·· ·· · · · *

Zntermediát: t_up.<. = 10,05 min (D) ; ES + = 652 (M + H) 574 (M+Na) .

Příklad 16

Látka 214 se získá postupem popsaným v příkladu 12.

ES+ 634,4

7,17 min (D).

••'C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 169,3, 155,8, 153,1,

138,0, 129,1, 129,0, 128,1, 75,6, 74,6, 72,4, 66,1, 57,8,

32,2, 29,1, 26,6, 21,4, 20,1,

Příklad 17

126,3, 122,6, 112,8, 94,3,

52,7, 52,0, 49,3, 38,4, 34,7,

20,0.

Látka 215 se získá postupem popsaným v příkladu 12.

⁼ 9,12 min (D)

Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid) všechny signály široké: 7,38 (3H, šm) , 7,20 (5H, šm) , 6,62 (2H, šm) , 5,15 (1H, šm),

4,92 (1H, šm) , 4,00 (3H, m) , 3,7-3,0 (16H, m) , 2,78 (2H,

m), 2,57 (3H, m), 2,04 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,77 (6H, m)

	58	• · · • « · • · · · · · ·	• · · · · « *	• •
• · · ♦ · • · ·	• · · · • · · • · (	« · • · » · · ·
MM	(perdeuterodímethylsulfoxid)	170,6	, 156,3,	153 ,	7,
139,1,	, 129,8, 128,4, 126,7, 123,7,	113,3,	79,8,	79,2,	77,	3,
76,1,	75,4, 75,2, 73,0, 71,9, 52,3,	. 51,8,	48,2,	46,7,	39,	9,
38,7,	25,8, 22,6.

Meziprodukt: t

10,18 min (D); ES + 696,3 (M+l).

Příklad 18

tka 216 se získá postupem popsaným v příkladu 12.

H-NMR: 0,97 (6H,t), (6H,s), 3,00 (3H, 3,5 (2H,m), 3,7 (1H,šs) , 5,4 (1H,

1,95 (2H,m), 2,20 (lH,m), 2,9 (2H,m), 2,96

s), 3,33 (lH,m), 3,42 (3H,m), 3,36 (lH,m), (6H,m), 3,93 (2H,m) 4,2 (2H,dd), 5,1

m) , 6,8 (2H,d), 7,4 (5H,m), 7,6 (2H,d).

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 692 (MH+).

Příklad 19

Látka 217 se získá postupem popsaným v příkladu 12.

• ·

XXR (deuterochl	.orof orm)	: 0,	, 73	(6H,	dd) ,	1,9	(2H,	m) ,	2,1
(1H, m), 2,3 (	3H, s),	2,9	(2H, m) ,	2,9	(2H,	m) , 3	, 15	(1H,
m) , 3,35 (1H,	m) 3,5	(1H,	m) ,	3,75	(4H,	m) ,	4 , 06	(2H, s) ,

4,15 (2H, m) , 4,9 (1H, dd) , 5,05 (1H, šs) , 5,2 (1H, šs) ,

6,63 (2H, d), 7,2 (5H,m), 7,55 (2H,d), 8,0 (2H,m).

ESMS?: 676 (MH+).

Příklad 20

Obecný postup pro N-acylované sloučeniny

218 219

Směs 0,5 g (1 mmol) (3S)-tetrahydro-3-furfuryl-N-( (1S,2R)-1her.zyl - 2 - hydroxy - 3 - (N- isobutyl -4 -aminobenzensulfor.amido) propyl)karbamátu, 0,4 g (1,5 mmol) Boc-(S)- 3-pyridylalaninu, 0,25 g (1,5 mmol) SECI a 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu v 10 ml Ν, X-dimethylformamidu se míchá při 25 ° po dobu 12 hodin.

Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a IN chlorovodíkovou kyselinu. Organická vrstva se promyje IN hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na 5cm vrstvě silikagelu (1:1 ethylacetát:hexan) za získání požadovaného N-acylovaného materiálu. Po odstranění chránících skupin 50 ml trifluoroctové kyseliny a následném odpaření zbytku s methanolem se získá požadované proléčivo ve formě bílé pěny (0,2 g, 26 %).

• * • · · ·

Ή-NMR (acetonitril-dj : 0,95 (6H,dd)

2,8-3,1 (5H,m), 3,6-4,0 (7H,m),

5,18 (lH,m) , 5,45 (lH,m), 7,0 (2H,d), 8,2 (lH,m), 8,8 (lH,d), , 2,0 (2H,m),

4,25 (lH,m), (2H,d), 7,4

8,85 (lH,d),

2,25 (lH,m),

4,75 (lH,m), (5H,m), 7,75

9,15 (1H,s).

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 654 (MH+).

Příklad 21

213 220

Látka 220 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.

Ή-NMR (aceton-d_€/methanol-dj : 0,95 (6K,t), 2,0 (2H,m), 2,2 (lH,m), 2,90 (lH,dd), 2,95 (2H,d), 3,12 (lH,dd), 3,4 (2H,m), 6 (lH,d), 5,3 (5H,m), 4,4 (2H,šm), 6,82 (2H,d), 7,20 (1H,S), 7,4 (3H,m), 7,65 (2H,d), 8,0 (1H,S).

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 643 (MH+).

Příklad 22

Látka 221 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.

Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,10 (lH,m) , 3,7 (4H,m) , 3,75 (2H,s), 3,7 (4H,m), 4,97 (lH,šm) 7,22 (5H,m) , 7,45 (2H,d).

0, 76 (6H,t) , (3H,S), 3,2

5,16 (1H,ŠS)

1,8 0 (2H,m), (5H,m), 3,53

6,7 (2H,d), hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) : 1 pík, 646 (MH+).

Příklad 23

218 222

Látka 222 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.

Ή NMR (acetonicril d,) : 1,0 (6H,t), 2,0 (2H,m), 2,2 (lH,m),

3,00 (6H,S), 3,02 (3H,s), 3,1 (4H,m), 3,5 (3H,m), 3,8 (8H,m), 4,4 (2H,s), 5,15 (1H,ŠS), 7,4 (5H,m), 7,97 (2H, d), , 04 (2H,d) .

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií): 1 pík, 692 (MH+).

Příklad 24

MeO

Látka 223 se získá postupem popsaným v příkladu 20.

C,_s._.= 9,22 min (D) ; ES+ 622 (M+l).

NMR perdeuterodimethylsulfoxid: 0,76 (15H,m), 2,03 (lH,m), 2,53 (2H,M), (lH,m), 3,28 (3H,s), 3,3-3,5 (12H,m), (lH,m) , 4,94 (lH,m), 5,14 (lH,m), 6,61 (6H,dd), 1,0-1,8

2,79 (2H,m), 3,11

3,94 (lH,m), 4,08 (2H,d), 7,22 (5H,m),

7,40 (3H,m).

(perdeuterodimethylsulfoxid) 169,7, 165,9,

129.2, 129,1, 128,1, 126,2, 123,1, 112,8, 74

71.2, 69,8, 66,1, 58,1, 57,1, 52,9, 47,5, 33

24,5, 18,9, 18,8.

152,9, 4, 74,1

4, 33,2

138,4,

72,5,

26,3,

Příklad 25

OMl

218

224 látka 224 se získá obecným postupem popsaným v příkladu 20.

Příklad 26

0,N-diacylovaná proléčiva

Obecný postup pro N,O-diacylované sloučeniny je stejný jako postup popsaný v příkladu 20 výše, ale použije se pětinásobný přebytek činidel v poměru k výchozí látce.

218

225 • · • · · · ;,_řLC= 9,26 min (D) ; ES + 738 (M + l) 760 (M+Na) .

^;C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 170,2, 169,8, 156,4,

143,4, 138,8, 129,5, 128,8, 128,5, 126,8, 119,7, 74,9,

74,2, 73,7, 71,6, 70,7, 70,3, 68,0, 67,2, 59,3, 57,6, 53,8, 49,6, 35,7, 33,8, 27,1, 20,4.

^;H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 10,1 (1H, s), 7,84 (d, 2H,

J=8,5), 7,76 (d, J=8,7, 2H) , 7,40 (1H, d, J=9,2), 7,22 (m,

5H) ,	5, 14	(1H,	m) ,	4,95 i	(1H,	m) ,	4,1 (m,	, 8H)	, 3,7-3,3	(m
13H) ,	, 3,28	(s,	3H)	, 3,26	(s,	3H) ,	2,86	(m,	2H), 2,73	(m
1H) ,	2,59	(m,	1H) ,	2,04	(m,	1H) ,	1,83	(m,	2H), 0,78	(m

6H) .

Příklad 27

Ke směsi 2,93 g látky 197 (5,47 mmol) a 937 mg kyseliny fosforečné (Aldrich, 2,2 ekvivalentu, 12,03 mmol) ve 20 ml pyridinu se přidá 2,37 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (Aldrich, 2,1 ekvivalentu, 11,49 mmol) a reakční směs se zahřívá 3 hodiny v atmosféře dusíku na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí působení 200 ml 0,lN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a filtrát se okyselí na pH 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené orgnické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu za získání 3,15 g (96 %) požadovaného produktu 226, který se přímo použije • · • · · · v další reakci. HPLC: Rt

%) , hmotnostní spektrum (AP + ) 600,5 (M+l) .

Příklad 28

Suspenze 5,47 mmol látky 226 v 18 ml hexamethyldisilazanu se míchá při 120 °C, dokud není homogenní. Pak se přidá 2,71 ml bis(trimethylsilyl)peroxidu (Gelest, lne., 2,3 ekvivalentu, 12,58 mmol, 2,24 g) . Po 1 hodině se směs ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se míchá se 100 ml methanolu, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se míchá se 100 ml 0, IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pak se okyselí na pH 1,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přidá se nasycený roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu za získání 2,98 g (88 %) požadovaného produktu 227, který se přímo použije v další reakci. HPLC: Rt = 9,28 min (90 %), hmotnostní spektrum (AP+) 616,5 (M+l).

Alternativně lze látku 227 syntetizovat přímo z látky 197. Při tomto postupu se látka 197 rozpustí v pyridinu (300 ml) . Vzniklý roztok se zahustí ve vakuu na 150 ml při teplotě 50-55 °C. Roztok se pak v atmosféře dusíku ochladí na 5 °C a během 2 minut se přidá 6,5 ml f osf orylchloridu (1,24 ekvivalentu). Chladicí lázeň se odstaví a reakční směs se míchá z · · ········ □ ···· ···· ·· ·· ·· ·· při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Roztok se pak ochladí na 5 °C a během 30 minut se přidá 300 ml vody.

Výsledná směs se dvakrát extrahuje 150 ml 4-methylpentan-2-onu (MIBK). Spojené extrakty se dvakrát promyjí 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se zpětně promyjí 60 ml MIBK a pak se spojené MIBK roztoky podrobí působení 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Tato dvoufázová směs se intenzívně míchá a zahřívá na 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na 20 °C, fáze se oddělí a MIBK roztok se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt 227 se izoluje vysušením roztoku síranem hořečnatým, filtrací sušidla a zahuštěním ve vakuu při 40 °C za získání 31 g požadované látky ve formě světle žluté pěny (90% výtěžek).

Příklad 29

Roztok 2,98 g látky 227 (4,84 mmol) v 50 ml ethylacetátu se podrobí působení 300 mg 10% palladia na uhlí (Aldrich) a pod tlakem 240 kPa (35 psi) vodíku se upevní na 15 hodin na Parr třepačku. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 2,66 g (94 %) požadovaného produktu 223. HPLC: Rt = 7,23 min (92 %), hmotnostní spektrum (ES + )

556,3 (M+l).

2,66 g látky 228 (4,54 mmol) se podrobí působení 10 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (Baker, 3,0 ekvivalenty, 13,63 mmol, 1,14 g) a nanese se na kolonu pryskyřice (Mitsubishi Kasei Corp., MCI-gel, CHP-20). Kolona se promývá destilovanou vodou, dokud není eluent neutrální, a pak se produkt vymyje 1% acetonitrilem ve vodě. Čisté frakce se spojí a lyofilizují za získání 918 mg čisté bis-sodné soli 229.

Příklad 31

221

0,53 g (3,0 mmol) 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]octové kyseliny se přidá k míchanému roztoku 1,2 g (3,15 mmol) HATU, 0,2 g (1,47 mmol) HOAt, 0,4 g (4,0 mmol) NMM v 10 ml bezvodého

Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se k roztoku najednou přidá 0,5 g (1 mmol) (3S)-tetrahydro-3-furfuryl-N-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy3-(N-isobutyl-4-aminobenzensulfonamido)-propyl)karbamátu. Směs se 1 hodinu míchá při 20 °C a pak dalších 12 hodin při teplotě 50 °C. Směs se pak ochladí na 20 °C, přidá se 50 ml etheru a roztok se třikrát promyje vodou. Vodná fáze se promyje etherem a pak se spojené organické fáze vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zfiltruji. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chrómatograficky čistí na silikagelu za získání 102 mg požadované mono-(N)-acylované (15 %) a 262 mg bis-(O,N)-acylované (32 %) sloučeniny.

Mono-(N)-acylovaná sloučenina: 'H-NMR (deuterochloroform) : 0,85 (dd, 6H), 1,85 (m, 2H) , 2,08 (m,1H), 2,8-3,1 (m, 7H) , 3,33

(s,	3H), 3,55	(m, 3H), 3,70-3,90 (m, 8H),	4,1	(s, 2H), 5,0
(d,	1H), 5,08	(šs, 1H) , 7,2 (m, 5H), 7,70	(d,	2H), 7,80 (d,
2H)	, 9,09 (s,	1H). Hmotnostní spektrum (FAB+)	: 666 (M+l)

···· ··« « I « «

	68 • 9 · ·	• • 9 · 9 ·	• 9 · » · • · · 4 9 · · «	• · « · • · · · • · · ·
3is-(0,N)-acylovaná sloučenina: ^JH-NMR (	'deuterochloroform):
0,77 (m,	6H	) , 1,31 (m, 1H) , 1, 95 (m,	1H) ,	2,05	(m,	1H) ,
2,6-3,0	(m,	6H), 3,2 (m,1H), 3,332 (s,	3H) ,	3 , 333	(s,	3H) ,
3,5-3,8	(m,	18H) , 4,1 (s, 2H) , 4,14 (s,	2H)	, 4,17	(m,	1H) ,
5,05 (m,	2H)	, 5,25 (šs, 1H), 7,2 (m,5H),	7,69 (d,	2H) ,	7,78

(d 2H), 9,06 (a, 1H). Hmotnostní spektrum(FAB+): 826(M+l),

848(M+Na).

Příklad 32

0,521 g (1 mmol) látky 1273W94 se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, pak se v atmosféře dusíku ochladí na -78 °C, a pak se přidá 1,56 ml (2,5 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 20 min při -78 °C se přidá 105 μΐ (1,1 mmol) ethylchlorkarbamátu a směs se vytemperuje na teplotu místnosti. Pak se přidá dalších 105 μΐ (1,1 mmol) ethylchlorkarbamátu.

Směs se míchá další 4 hodiny, pak se rozloží vodou a organické rozpouštědlo se odpaří. Část surového produktu se chromatograficky čistí na silikagelu (Rf=0,69; 1:2 ethylacetát :hexan) za získání 0,131 g produktu.

C,H,N: vypočteno: 46,06, 4,97, 5,88 nalezeno 45,90, 4,97, 5,88 C₂₃H₃.N₅O₅S,'2,2CF₃COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+)

594 (M+l) 1 pík na 6,96 min. Analytická HPLC(A) t = 24,57 min.

• · • 99» ^:C (deuterochloroform): 155,3, 154,4, 149,9, 145,7, 136,3, +129,2, +128,7, +126,8, +124,2, 80,1, +76,9, -64,3, -56,2,

-52,5, -48,7, -36,2, +28,1, +26,4, +20,0, +19,8, +14,3.

Příklad 33

233

0,131 g výše uvedeného ethylkarbonátu se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a pak se přidá 4 ml trifluoroctové kyseliny. Rozpouštědla se po 45 minutách při teplotě místnosti odstraní a získá se sloučenina uvedená výše.

Ή (perdeuterodimethylsulfoxid) m! , 3,00 (2H, d, J=7,0) , 7,37

8,37 (2H, d, J=7,2), 8,15 (2H, (5H, m) , 5,04 (1H, d, J=6,9), ,C6 (2H, kv, J=7,0), 3,82 (1H, m), 3,35 (2H, m), 2,95 (4H, m), ,82 (1H, m), 1,20 (3H, t, J=7,0), 0,72 (překryté doublety, 6H, r=6,2).

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) 1 pík na 4,76 min. ES+ 497,3 (M+l).

Příklad 34

Ο,Ν-Acyloxy přesmyk

234

233 • fc »· * » * fc • « • υ • · ···· • ••fc fc· • · ··· • * · · ·· ·· *· fcfc fc · · · • * · * • · « « «· ·«

C,H,N: vypočteno: 53,26, 6,14, 7,57 nalezeno 53,22, 6,14, 7,57 0,8CF,COOH hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) (ES+) 594 (M+l) 1 pík na 6,96 min.

Analytická HPLC(A) t = 24,57 min.

Ή NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 8,34 (2H, d, J=8,7), 8,02

(2H,	d,	J=8,0)	, 7,19	(5H, m)	, 6,	98	(1H, d,	J=7,2),	5,	00
(1H,	m) ,	3,83	(2H, kv)	, 3,50	(2H,	m)	, 3,06	(m, 2H) ,	2 ,	96
(2H,	m) ,	2,43	(1H, m) ,	, 1,97	(1H,	m)	, 1,02	(3H, t),	0,	84
(3H,	d) ,	0, 82	<3H, d).

'C NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 156,2, 150,1, 145,7,

140,0, +129,7, +129,2, +128,5, +126,3, +125,0, +71,8,

-60,0, +56,2, -56,0, -51,8, -36,0, +26,3, +20,3, +20,1, +14,6.

Příklad 35

235

Syntéza látky 235 se provede analogickým postupem popsaným v příkladu 1. Výtěžek 15,2 %; t_KPLC= 25,2 min (A). Rf = 0,54 (3) ;

ES+ 687,3 (M+l).

Ή (deuterochloroform) : 8,34 (překryté d+d, 4H) , 7,97 (d, 2H, J=8,9), 7,35 (7H, m) , 5,09 (1H, m) , 4,56 (1H, d, J=8,4), 4,20 (1H, m) , 3,54 (1H, m) , 3,00 (3H, m) , 2,82 (1H, m) , 1,84 (1H, m), 1,37 (9H, s), 0,84 (3H, d), 0,82 (3H, d).

• · · ·

Příklad 36

236

150 mg látky 235 se rozpustí ve 3 ml bezvodého dioxanu, přidá se 0,35 ml S(+)-3-hydroxytetrahydrofuranu a 0,14 ml triethylaminu. Směs se v atmosféře dusíku opatrné zahřívá 2 dny k varu. Konverze na látku 236 je kvantitativní. Rozpouštědla se odstraní a sloučenina se chromatograficky čistí na silikagelu

(3) . t,_;?L	_c=22 , 98 min (A) ; ES +	636,2	(M+l).
H NMR	(deuterochloroform):	8,29	(2H, d) , 7,91	(2H,	d) , 7,22
(5H,	m) , 5,13 (1H, m) ,	4,96	(1H, m) , 4,52	(1H,	d), 4,02
(1H,	m) , 3,84 (2H, m) ,	3,44	(1H, m) , 3,36	(1H,	m), 3,10
(3H,	m, překrytý), 2,88	(2H,	m) , 2,64 (1H,	m) ,	2,14 (1H,
m) ,	2,05 (1H, m), 1,84 (	1H, m)	, 1,27 (9H, s),	0,73	(6H, dva

překryté a).

dva ···· · · · «

Příklad 37

Οχ

Νθ2

238

Směs 0,54 g (1 mmol) (3S)-Tetranydro-3-furfuryl-N-((1S,2R)-1tenzyi- 2-hydroxy-3 -(N-isobutyl-4-aminobenzensulfonamido)propyl) karbamátu, 0,46 g (2 mmol) 5-dimethyl-t-butylsilyloxypentanové kyseliny, 0,346 g (1,8 mmol) EDCI a 0,556 ml (4 mmol) triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá po 3 mmol kyseliny, EDCI a triethylaminu a míchání pokračuje dalších 96 hodin. Pak se přidá třetí dávka 3 mmol kyseliny a 3 mmol EDCI a směs se míchá 72 hodin do úplné konverze. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a extrahuje IN chlorovodíkovou kyselinou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (30 % ethylacetátu v hexanu). Získá se 500 mg požadovaného produktu ve formě vosku.

• · · · · ········ *· ♦ · hmotnostní spektrum pík, 772,5 (M+Na) tekce kapalinovou chromatografií) ^:H

NMR (deuterochloroform): (9H,s), 1,4-1,8 (6H,m), (2H,m), 2,65 (lH,m), 2,95

3,6 (2H,m) , 3,75 (3H,m) (lH,šs), 7,2 (5H,m), 7,95

0,01 (6H,s) ,

1,9 (2H,m), (2H,m), 3,22 , 4,8 (lH,d) (2H,d), 8,36

0,78 (6H,dd) , 0,95

2,05 (lH,m), 2,3 (1H,m), 3,4 (1H,m),

5,1 (lH,šs), 5,2 (2H,d).

450 mg látky 238 se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a přidá se 20 ml vody a 50 ml octové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří. Títrace hexanem poskytne 290 mg požadovaného alkoholu ve formě pevné bílé látky.

Směs 0,15 g (0,24 mmol) alkoholu získaného z předešlé reakce, 0,205 g (0,5 mmol) tetraacetylglukosylbromidu a 0,191 g (0,7 mmol) uhličitanu stříbrného se ve 3 ml dichlormethanu míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 150 mg glukosylbromidu a 150 mg uhličitanu stříbrného a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se nanese na desku silikagelu a vyvine se 30% ethylacetátem v hexanu. Získá se 200 mg požadovaného chráněného proproléčiva sacharidu ve formě bílé pěny.

hmotnostní spektrum (detekce kapalinovou chromatografií) : 1 pík, 966 (M+H).

²H-NMR (deuterochloroform): 0,78 (6H,dd) (3H,s), 2,02 (3H,s), 2,05 (3H,s), 2,06

2,3 (2H,m) , 2,7 (lH,m), 2,94 (3H,šd) (2H,m), 3,8 (5H,m), 4,1 (3H,m), 4,5

4,95 (lH,t,), 5,08 (4H,m), 2H,d), 8,35 (2H,m) , 2,00

2,1 (2H,m), (2H,m) , 3,45

4,9 (lH,šs), , 1,9 (3H,s) , 3,35 (lH,d), (2H,d).

« · · · · ♦ ········ · · · ·

Příklad 38

1,5 g (9,4 mmol) komplexu S0₃ s pyridinem se přidá k míchanému roztoku 1 g (1,87 mmol) látky 197 v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě 20 °C a pak ze zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se nanese na kolonu se silikagelem za eluce čistým ethylacetátem a pak směsí ethylacetát: ethanol (4:1) za získání 471 mg (47 %) látky 239 jako bezbarvé pěny.

Ή-NMR (deuterochloroform): 0,80 (m, 6H) , 1,8-2,1 (m, 3H), 4,15 (šs, 1H), 4,8 (t, 1H), 5,04 (ŠS, 1H).

Hmotnostní spektrum (ES-): 614 (M-l).

no₂

240

100 mg (0,162 mmol) látky 239 se rozpustí v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 200 mg Pd/BaSO₄ (5% obsah palladia). Směs se míchá 8 hodin v atmosféře vodíku za normálního tlaku, pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší ve vakuu (130 Pa, 48 hodin) za získání 80 mg (81 %) látky 240 ve formě bezbarvé pěny.

Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,85 (dd, 6H) , 0,90 (m,

1H) , 2,05 (m, 2H) , 2,58 (m, 3H) , 2,84 (dd, 1H) , 3,05 (m, • · • · • *» • · · ·

2H) , 3,55-3,30 (m, 6H) , 4,20 (t, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,53 (šs, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,80 (d, 1H),

7,15-7,40 (m, 4H), 7,51 (d, 2H).

Hmotnostní spektrum (ES-): 584 (M-l)

Příklad 39 °Cr

©VxzxZ·,

O o

241

197

780 mg (3 mmol) 2-chlor-1,3,2-dioxafosfolanu se při 0 °C přidá k míchanému roztoku 1,07 g (2 mmol) látky 197 a 0,7 ml (4 mmol) N,N-diisopropylethylaminu v 25 ml dichlormethanu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 2 hodiny. Pak se ochladí na 0 °C a přidá se 1,5 g (9,3 mmol) bromu v 5 ml dichlormethanu. Směs se 1 hodinu míchá při 20 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 50% vodný roztok 15 ml •rimethylaminu a směs se míchá 12 hodin při 20 °C. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 50 ml směsi ethylacetát:ethanol (9:1). Pevná látka se odfiltruje, promyje směsí ethylacetát:ethanol (9:1) a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na 8cm sloupečku silikagelu, eluce čistým ethylacetátem a pak čistým methanolem za získání 1,15 g (82 %) látky 241 ve formě špinavě bílé pevné látky.

Ή-NMR (deuterochloroform) : 0,60 (dd, 6H) , 1,70 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,8-3,2 (m, 6H), 3,4 (šs, 9H), 5,09 (šs, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,83 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).

Hmotnostní spektrum (ES+): 701 (M+l), 184 (fosfatidylcholin+).

Příklad 40

250 mg Pd/C (obsah palladia 10 %) se přidá k roztoku 250 mg (0,35 mmol) látky 241 v 10 ml methanolu a směs se míchá v atmosféře vodíku za normálního tlaku při teplotě 20 °C po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml vody a lyofilizuje se za získání 174 mg (74 %) bílé látky 242.

‘H-NMR(perdeuterodimethylsulfoxid): 0,82 (dd, 6H) , 1,80-2,00

(m, 2H), 2,10	(m,	1K), 2,80	(m,	3H)	, 3,00	(m, 2H), 3,2 (šs,
SH) , 4,0-4,3	(m,	4H), 4,91	(šs,	1H)	, 6,08	(šs, 2H), 6,67(d,
2H), 7,30 (m,	5H)	, 7,48 (d,	2H)	, 8,	12 (d,	1H) .

Hmotnostní spektrum (ESt·) : 671 (M+l) , 184 (fosfatidylcholin+) .

Příklad 41

243

0,175 ml (2 mmol) chloridu fosforitého se při teplotě 20 °C za míchání přidá k roztoku 1,07 g (2 mmol) látky 197 a 0,35 ml (2 mmol) N,N-diisopropylethylaminu v 25 ml dichlormethanu. Směs se míchá při 20 °C 4 hodiny, pak se přidá 1 ml vody a míchá se dalších 12 hodin (při stejné teplotě). Pak se ke směsi přidají 3 g bezvodého síranu hořečnatého a směs se míchá 30 minut a pak se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chrómatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ethylacetát :hexan (4:1) a pak ethylacetát:ethanol (1:1) za získání 402 mg (48 %) látky 226 a 427 mg (36 %) látky 243.

Látka 226: Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):	0,82	(dd,	6H) ,
1,84 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) ,	2, 68	(dd,	1H) ,
2,9-3,2 (m, 4H) , 3,6-3,8 (m, 3H) , 3,94 (t,	1H) ,	4,30,	(šs,
1H) , 4,97 (šs, 1H) , 7,30 (m, 5H) , 8,14 (d,	2H)	, 3,43	(d,

2H) .

Hmotnostní spektrum (FS-): 598 (M-l).

Látka 243: (směs 1:1 diasterecmerů): ^:H-NMR(deuterochloroform): 0,80 (m, 6H), 1,3-2,1 (m, 4H), 2,8-3,2 (m, 6H) , 3,7-3,9 (m,

4H) , 4,15 (m, 1H) , 4,8-5,15 (m, 2H) , 5,57, 5,72 (dd, 1H) , 7,25 (m, 5H), 7,95 (dd, 2H), 8,35 (m, 2H).

Hmotnostní spektrum (ES-): 580 (M-l), 598 ((M+H₂O)-1).

Příklad 42

. , / I

L-¹ η—P—O II O

244

Redukce se provede postupem popsaným v příkladu 40 s výtěžkem ♦ · · ·

Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,81 (dd, 6H) , 1H) , 1,95 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H), 2,6-3,15 (m, 6H) (m, 3H) , 4,03 (t, 1H) , 4,28, (m, 1H) , 4,96 (šs, (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,42 (d, 2H)

1,32

3,5-3,75 1H), 6,07

Hmotnostní spektrum (ES-): 568 (M-l).

Příklad 43

226 245

Redukce se provede postupem popsaným v příkladu 40 s výtěžkem 58 %; směs 1:1 diastereomerú.

Ή-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 0,82 (m, 6H), 1,75-2,0 (m,

2H) , 2,05 (m, 1H) , 2,6-3,2 (m, 6H) , 3,55-3,8 (m, 4H) , 4,02,

4,22 (m, t, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,90, 5,01 ((d,d), 1H), 6,12 (s, 1H), 6,63 (ά, 2K), 7,30 (m, 5H), 7,49 (d, 2H).

Hmotnostní spektrum(ES-): 550 (M-l), 563 ((M + H-O) - 1) .

Příklad 44

Farmakokinetika u krys Sprague-Dawley po jednorázové perorální dávce

Za účelem studia farmakokinetiky proléčiva podle předkládaného vynálezu se podává samcům a samicím krys Sprague-Dawley jednorázová perorální dávka série proforem podle předkládaného vynálezu a látky VX-478. Testuje se podávání stejného látkového množství řady proforem podle předkládaného vynálezu s různými farmaceutickými nosiči.

• · • · · · ♦ ·

Oddělené skupiny samců a samic krys Sprague-Dawley (3/pohlaví/ skupina) obdržely perorální dávku sloučeniny 229 v různých nosičích (vždy stejný molární ekvivalent 40 mg/kg látky VX-478). Nosiče sloučeniny 229 byly: 1) voda; 2) 5/4/1; 3) PEG 400; 4) TPGS/PEG 400; a 5) PEG. Nosiče látky VX-478 byly: 1) 33% TPGS/PEG400/PEG; a 2) 12,5 % TPGS/PEG 400/PEG.

V různých časových intervalech po podáni byly odebírány vzorky krve a byly analyzovány prostřednictvím HPLC a hmotnostního spektra na přítomnost jak látky 229 tak jejího metabolitu a látky VX-478. Výsledky této studie jsou uvedeny níže v tabulce IV.

Tabulka IV

\| Sloučenina	\| 229	1 229	229	229	VX-478	VX-478
i i nosíc	i HjO	1 HsO:PG:EtOH	PEG 400	TPGS/PEG	33% TPGS/	12.5% TPGS/
i	í	j 5:4:1		400/PG	PEG 400/ PG	PEG 400/PG
I počet krys i	i3 ř	13 (	3	3	⁶	03
i ,λ · , Í40FO jmolárm ekviv. : dévka/dávka 478 '(mg/kg) i	140 PC	40 PO	40 PO	41 PO	50 PO
i AUC (ug'h /ml)	: 11.714.8	; 10.5174	7.411.8	8.211.5	29.61 5 8	16.211.8
j Cmax (μΜ)	) 7.1* 1.7	I 3.310.6	3.110.3	3.010.7	14.012.2	6.011.0
poločas (h)	h·⁷’	i 3.4'	2.8*	rf	2.5 í 0.9	2.211.0
i rel. dost.	i 39.51 1	i 35.8⁷ 81.811	25.01	27.71	referenční	referenční
1 VX-478 t i	í 90.2tt 2 i 1		57.ltt	63.3ti

- ekvivalentem 40 mg/kg látky VX-478 je 50 mg/kg látky 229

- po 15 minutách nebyla nebyla v plasmě nalezena žádná látka

229 (první datový bod) představuje harmonický střed t relativní dostupnost látky VX-478 v porovnání s prototypem klinické formulace ti relativní dostupnost látky VX-478 v porovnání s prototypem toxikologické formulace «·»· ···· « ·

Podobná studie byla provedena u psů za použití kapsulí sloučeniny 229 a roztoku ethanol/methylcelulosa. Srovnávací byl TPGS obsahující roztok látky VX-478. Výsledky této studie jsou uvedeny níže v tabulce V.

Tabulka V

Sloučenina	229	229	VX-478
nosič	pevné kapsule	methylcelulosa ve směsi 5 % ethanolu a vody	22% TPGS/PEG 400/PG
počet psů	2	2	>2
molární ekviv. dávka/dávka 478 img/kg)	17 PO	17 PO	17 PO
AUC (pgh/ml)	16,712,7	14,2+3,2	23,5i7,4
Cmax (pg/ml)	6,1+1,7	6,3+0,3	6,811,1
Tmax (h)	2,310,6	0,5+0,5	1,010,5
rel. dostup. VX- 478 (%)	71.1	60,4	referenční

Výsledky dokazují, že perorální podávání sloučeniny 229 jako vodného roztoku vede v porovnání s ostatními studovanými nosiči ke zlepšené biologické dostupnosti. Rovněž po podání sloučeniny 229 nebyla v krevním vzorku z prvního intervalu detekována žádná látka 229 (nebo pozdější vzorek), což ukazuje na první metabolickou cestu k VX-478. Srovnání vodné dávky sloučeniny 229 se dvěmi nevodnými prostředky použitými pro VX-478 ukázalo ekvivalenci v dodávce, což ilustruje rozsah nalezený pro biologickou dostupnost.

I když byla popsána celá řada provedení předkládaného vynálezu, je zřejmé, že základní interpretaci lze pozměnit za získání dalších provedení, která používají produkty a postupy předkládaného vynálezu. Proto je logické, že je rámec vynálezu definován připojenými nároky přesněji než specifickými provedeními, která byla prezentována příklady.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I:

(G)_x QR⁷ D'

A ^SO₂-E (i) každá skupina R² je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina C(O)-, skupina -S(0)2-, skupina -C(0)-C(0)-, skupina 0-C(0)-, skupina -0-S(0)2, skupina -NR²-S(O)2-, skupina -NR²C(0)- a skupina -NR²-C (0)-C (0) - ;

každá skupina A je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří pětičlenné až sedmičlenné monocyklické heterocykly obsahující 1 až 3 endocyklické heteroatomy, které mohou být popřípadě methylované v místě připojení, popřípadě kondenzované s benzoskupinou, popřípadě vázané prostřednictvím alkylového můstku obsahujícího 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě kondenzované s pětičlenným až sedmičlenným monocyklickým heterocyklem obsahujícím 1 až 2 endocyklické heteroatomy a kde jsou nemethylované tetrahydrofuranové skupiny výslovně vyloučeny;

každá skupina Ht je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku; arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku; nebo pětičlenná až sedmičlenná nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomu vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, skupina N(R²), atom kyslíku, atom síry a skupina S(0)_n; kde jmenovaná arylová skupina nebo jmenovaná heterocyklická skupina je popřípadě kondenzovaná ke skupině Q; a kde jakýkoli člen jmenované skupiny Ht je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina SR², skupina ~R^Z, skupina N(R^Z) (R²) , skupina -R²-OH, skupina -CN, skupina -CO2R², skupina -C (0)-N (R²) 2, skupina S (0) ₂-N (R²) 2, skupina -N (R²)-C (0)-R², skupina -C(O)-R², skupina S(O)n-R², skupina -OCF3, skupina -S(O)n-Q, methylendioxyskupina, skupina -N (R^z)-S (0) 2 (R^z) , haloskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, skupina -0Q, skupina -OR⁷, skupina -SR⁷, skupina -R⁷, skupina -N(R²) (R⁷) nebo skupina N(R⁷)₂;

každá skupina Q je nezávisle vybraná z tříčlenných až sedmičlenných nasycených, částečně nasycených nebo nenasycených karbocyklických kruhových systémů; nebo pětičlenných až sedmičlenných nasycených, částečně nasycených nebo nenasycených heterocyklických kruhových systémů obsahujících jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku, atom síry, skupina S(0)_n nebo skupina N(R^Z) ; kde skupina Q je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina -R², skupina -N(R²)2, skupina -N (R²)-C (0)-R², skupina R²-OH, kyanoskupina, skupina -CO2R², skupina -C (0)-N (R²) ₂, haloskupina nebo trifluormethylová skupina;

každá skupina R² je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou Q;

každé x je nezávisle 0 nebo 1;

• · · · g3 ···· ···· ·· ·· ·· ·» každá skupina R³ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina Ht, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kde jakákoli ze skupin R³, kromě atomu vodíku, může být popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR², skupina -C(O)-NH-R², skupina -S(0)n, skupina N(R²)(R²), skupina Ht, kyanoskupina, skupina -SRý skupina -CO2R², skupina NR^-C(O)-R^Z;

každé n je nezávisle 1 nebo 2;

G, pokud je přítomna, je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina R⁷ nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo, pokud je G alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, G a R⁷ jsou k sobě vázány bud' přímo nebo přes jedno až tříuhlíkatý můstek za vzniku heterocyklického kruhu; nebo pokud G není přítomno (tj. když x v (G)_x je 0), atom dusíku, ke kterému je vázána G, je vázaný přímo ke skupině R⁷ na -OR⁷;

každá skupina D a D¹ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina Q; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR², skupina R³, skupina -O-Q, skupina -S-Q a skupina Q; alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR², skupina R³, skupina O-Q a skupina Q; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná nebo kondenzovaná se skupinou Q; a cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která • * • · · · může být popřípadě substituovaná nebo kondenzovaná se skupinou R⁶;

každá skupina E je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina Ht; skupina -O-Ht; skupina Ht-Ht; skupina -0-R³; skupina -NR²R³; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R* a skupina Ht; a alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, která může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ a skupina Ht; nasycená karbocyklická skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupina vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ nebo skupina Ht; nebo nenasycená karbocyklická skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupina vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina R⁴ nebo skupina Ht;

každá skupina R’ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina OR², skupina -C(O)-NHR², skupina S(O)₂-NHR², haloskupina, skupina NR‘-C(O)R a kyanoskupina;

každá skupina R⁵ je nezávisle vybraná ze skupiny, atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 popřípadě substituovaná arylovou skupinou; a kterou tvoří atomy uhlíku každá skupina R⁶ je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, karbocyklická skupina a heterocyklická skupina, kde jmenovaná arylová skupina, karbocyklická skupina nebo heterocyklická skupina mohou být popřípadě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR⁵, skupina -R⁵, skupina N(R⁵) (R⁵) , skupina N (R⁵) -C (O) -R⁵, skupina -R^S-OH, kyanoskupina, skupina

CO₂R⁵, skupina C (O)-N (R⁵) (R⁵) , haloskupina a trifluormethylová skupina;

každá skupina R⁷ je je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří

O __OU_ΓΊ__

Z(MY

-CHr

ZM

I

Y— nebo

CH—0

JX kde každé M je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, skupina -N(R²)4, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, skupina -R⁶; kde 1 až 4 methylenové skupiny alkylové nebo alkenylové skupiny, jiné než methylenová skupina, která je vázána k Z, jsou popřípadě nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) , skupina S(02), nebo skupina N(R‘); a kde jakýkoli atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R⁶ je popřípadě nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina -R², skupina N(R²)₃, skupina R²0H, skupina -C (0)-N (R²) ₂, skupina skupina N (R²)-C (O)-R², skupina C(0)R², skupina -S(O)n-R², skupina OCF3, skupina -S(O)_n-R⁶, skupina N (R²)-S (O) ₂ (R²) , haloskupina, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;

skupina N(R ) ₂, skupina -CO₂R², kyanoskupina, S(O)₂-N(R²)₂,

M' je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, skupina -R⁶; kde 1 až 4 skupiny -CH₂ z alkylové nebo alkenylové skupiny jsou popřípadě nahrazeny heteroatomovou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina S (0) , skupina S(0₂), nebo skupina N(R²); a kde jakýkoli atom vodíku ve jmenované alkylové skupině, alkenylové skupině nebo skupině R⁶ je popřípadě nahrazen substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina -R², skupina -N(R² skupina N(R²)₃, skupina -R²OH, kyanoskupina, skupina skupina -CO₂R², skupina -C (0)-N (R²) 2, skupina -S (0) 2-N (R²) 2, skupina -N (R²)-C (0) R², skupina -C(0)R², skupina -S(O)n-R², -OCF3, skupina

S(O)_r-R⁶, skupina -N (R²)-S (O) ₂ (R²) , haloskupina, trifluormethylová skupina nebo nitroskupina;

Z je atom kyslíku, atom síry, skupina N(R²)₂, nebo, pokud M není přítomno, atom vodíku;

Y je atom fosforu nebo atom síry;

X je atom kyslíku nebo atom síry a

R⁹ je skupina C(R²)₂, atom kyslíku nebo skupina N(R²) ; a kde pokud Y je atom síry, Z není atom síry; a

R' je pětičlenný až šestičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný nasycený, částečně nenasycený nebo nenasycený bicyklický kruhový systém; kde jakýkoli jmenovaný heterocyklický kruhový systém obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, atom dusíku, skupina S(0)_n nebo skupina N(R²); a kde jakýkoli jmenovaný kruhový systém popřípadě obsahuje 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo OC(0)-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde nejméně jedna skupina R⁷ je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:

,NMe₂ , 'HjC—O

CH, I ³,N ch₃

O ⁰ ' - (L)-lysiny -P0jNa2/ ^c .NHAc ,

-(L)-tyrosiny

Λν3/^ΝΗζ -PO₃Mg,

-PO₃(NH<)2, -CH₂-OPO₃Na₂,

-(L)-serin,

- SO₃Na₂,

NMe, z

-SO₃Mg, -SO₃(NH₄)₂,

-CH₂-OSO₃Na₂, -CH₂-OSO₃ (NH<) ₂,

O

-(L)-glutamová kyselina, -(L)-asparagová kyselina,

- (L)-γ-butylasparagová kyselina,

-(L)-(L)-3-pyridylalanin, , - (L) -histidin, -CHO, Af₃

ΡΟ,Κ-, PO₃Ca, PO₃-spermin, P0₃-(spermidin)₂ nebo P0₃-(meglamin)₂.

• · • · ··
3. Sloučenina podle nároku 1, kde D je benzylová skupina.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde

A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina 3-(1,5-dioxan)-0C (0) - nebo 3-hydroxyhexahydrofura[2,3-b]-furanyl-0-C(O)-;

D' je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR², skupina -R³, skupina -0-Q a skupina Q;

E je arylová skupina obsahující 6 až 10 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, skupina -OR², skupina SR², skupina R², skupina -N(R²)2, skupina -R²-0H, kyanoskupina, skupina -C(0) 0-R², skupina -C (O) -N (R) 2, skupina -S (0) ₂-N (R²) 2, skupina -N(R²) -C(O)-Rý skupina -C(0)-R~, skupina -S (0) ..-R, skupina -0CF3, skupina -S(O)„-Q, methylendioxyskupina, skupina -N (R‘)-S (0) ₂-R², haloskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina, skupina Q, skupina -0Q, skupina -0R⁷, skupina -SR⁷, skupina -R⁷, skupina -N(R^Z) (R⁷) nebo skupina -N(R⁷)₂; nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, kdy jmenovaný heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R⁴ nebo skupina Ht; a

Ht, pokud je definovanná jako část R³, je definovaná stejně, jako v nároku 1, až na výluku heterocyklů.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde A je 1,3-dioxanylová skupina.

« ·

5, kde A je 1,3-dioxan-5-ylová kde
6. Sloučenina podle nároku skupina.
7. Sloučenina podle nároku 4,

G je atom vodíku;

D' je isobutylová skupina,·

E je fenylová skupina substituovaná skupinou N(R')₂;

každá skupina M je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, barium, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -N(R²)₄; a každá skupina M' je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
8. Sloučenina podle nároku 3, kde :

E je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující atom síry a popřípadě obsahující atom dusíku jako další heteroatom, kde jmenovaný heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, skupina R⁴, nebo skupina Ht.
9. Sloučenina podle nároku 3, kde:

E je skupina Ht substituovaná skupinou N(R⁷)₂;

R⁷ ve skupině -OR⁷ je skupina -PO(OM)2 nebo skupina C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3 a obě skupiny R⁷ v substituentu -N(R')2 skupiny Ht jsou atom vodíku; nebo R⁷ ve skupině -OR⁷ uvedené ve vzorci XXII je skupina C (0) CH2OCH2CH2OCH3, jedna skupina R⁷ v substituentu -N(R⁷)2 skupiny Ht je skupina C (0) CH₂OCH₂CH₂OCH₃ a druhá skupina R⁷ v substituentu -N(R⁷)₂ skupiny Ht je atom vodíku; a • · • · · · nn · ” · ······· \j ····*·*· · · · · 9 · 9 9 kde M je atom vodíku, lithium, sodík, draslík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
10. Sloučenina podle nároku 3, kde R⁷ ve skupině -OR⁷ je skupina -PO(OM)₂ nebo skupina -C(O)-M' a M je sodík nebo draslík.
11. Sloučenina podle nároku 2, kde

R¹ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 5 až 6 atomů uhlíku nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus; kde jakákoli ze skupin R³ je popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina -OR², skupina -C(0)NH-R², skupina - S (0) rN (R²) 2, skupina -Ht, kyanoskupina, skupina -SR², skupina -C(O)O-R^Z a skupina N (R²) -C (0) -A²; a

D' je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 3 atomy uhlíku; kde skupina D' je popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -OR², skupina -0-Q nebo skupina Q.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde R⁷ ve skupině -OR⁷ je skupina -PO(OM)₂ nebo skupina -C(0)-M'. ¹³
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 v množství účinném pro léčení infekce virem, který je charakterizován aspartylproteázou; a farmaceuticky přijatelný nosič, adjuvant nebo vehikulum.

r · · · 4 · 4 4

4 · · · * » « ·

9 η · 4 · · · · « ± ·»···*·4 ·· · *
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že jmenovaným virem je HIV.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je formulován pro orální podávání.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno nebo více činidel vybraných z antivirového činidla, inhibitoru HIV proteázy jiného než sloučenina podle nároku 1 a imunostimulátoru.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří zidovudin (AZT), zalcitabin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89,

524W91, saquinavir (Ro 31-8959), L-735,524, SC-52151, ABT 538 (A80538), AG 1341, XM 412, XM 450, CPG 53,437, nebo tuscarasol.
18. Způsob inhibice aktivity aspartylproteázy u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje krok kontaktního podávání farmaceutické kompozice podle nároku 13 jmenovanému savci.
19. Způsob léčení HIV infekce u savce, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje krok podávání farmaceutické kompozice podle nároku 13 jmenovanému savci.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jmenovanému savci dále podává jedno nebo více dalších činidel vybraných z antivirového činidla, inhibitoru HIV proteázy jiného než sloučenina podle nároku 1 a imunostimulátoru buď jako součást jedné dávkovači formy se jmenovanou farmaceutickou kompozicí nebo jako samostatná dávkovači forma.

·· ·* *· »4 ·* ·· »··· · · · ♦··· • · * · · »♦ · · · · • * ♦· * · · · 0 · « · • · · 0 · · · « » · ···· ·*·· tr ·» 00 «·
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že jmenované další činidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří zidovudin (AZT), zalcitabin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T) , 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, saquinavir (Ro 31-8959),

L-735,524, SC-52151, ABT 538 (A80538), AG 1341, XM 412, XM 450, CPG 53,437, nebo tuscarasol.
22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že jmenovaný krok podávání zahrnuje perorální podáváni.