CZ300447B6 - (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý - Google Patents
(3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300447B6 CZ300447B6 CZ20010219A CZ2001219A CZ300447B6 CZ 300447 B6 CZ300447 B6 CZ 300447B6 CZ 20010219 A CZ20010219 A CZ 20010219A CZ 2001219 A CZ2001219 A CZ 2001219A CZ 300447 B6 CZ300447 B6 CZ 300447B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ppm
- water
- furanyl
- Prior art date
Links
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 26
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 title claims abstract description 21
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title abstract description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- -1 tetrahydro-3-furanyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 claims 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 abstract description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical class N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HHTIPFPDSPKHSV-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2,4-dihydroquinoxaline-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1CN(C2=CC=CC=C2N1)C(=O)O HHTIPFPDSPKHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010042810 VDR interacting protein complex DRIP Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound CCNC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C=2)CC1 UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229950006463 atevirdine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003450 persistent generalized lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- JUYJJVLZOXNPHW-UHFFFAOYSA-N phosphono N-propylcarbamoperoxoate Chemical compound C(CC)NC(OOP(=O)(O)O)=O JUYJJVLZOXNPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)O.CC(C)=O HHAVHBDPWSUKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical class C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000006514 viral protein processing Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý vzorce (I) je látka s protivirovým úcinkem, kterou je možno ve forme farmaceutického prostredku, který rovnež tvorí soucást rešení, použít pro lécení onemocnení, vyvolaných retroviry, zejména pro lécení infekce HIV, AIDS, hepatitidy B a C a príbuzných onemocnení.
Description
(35) Tetrahydro-3-furanyl(15,2A)-3-[[(4-aminofenyI)suIfonyI](isobutyl)amino]-l-benzyl2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý
Oblast techniky
Vynález se týká protivirové látky, kterou je (35)-tetrahydro-3-furanyl(15,2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý, farmaceutického prostředku s jeho obsahem pro použití při léčení retrovirových infekcí a způsobu výroby io této látky.
Dosavadní stav techniky
Proteázy, kódované viry, které jsou podstatné pro replikaci virů, jsou nezbytné pro zpracování prekurzorú virových bílkovin. Interference zpracování prekurzoru bílkovin vyvolává inhibici tvorby infekčních virionů- Inhibitory virových proteáz je tedy možno využít k prevenci a léčení chronických a akutních virových infekcí.
Nová proti virová látka, (35) tetrahydro-3-fiiranyl(15)2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát, popsaný v WO 99/33815 má inhibiční účinnost proti aspartyl proteáze HIV a je tedy vhodný pro inhibici virů HIV-1 a HIV-2. Mimo to má (35) tetrahydro-3-furanyl(15',27?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl2- (fosfonooxy)propylkarbamát zvýšenou rozpustnost v oblasti pH zažívací soustavy ve srovnání s jiným inhibitorem HIV proteázy, [35-[37?*(l/ř‘,25*)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl) (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyI]tetrahydro-3-furanylesteru (amprenavir,
141W94). Amprenavir, který má nedostatečnou rozpustnost a podává se ve formě kapslí, je nutno podávat ve velkém objemu. Uvedený nový inhibitor s vyšší rozpustností je tedy možno používat v menším objemu a dokonce může být zpracován na tablety.
Avšak pokusy, nalézt stálou krystalickou formu (35) tetrahydro-3-furanyI(15,27?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzy l-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu, byly velmi obtížné. Byla připravena celá řada solí s fosforečnou kyselinou, například di sodná sůl, didraselná sůl, hořečnatá sůl, zinečnatá sůl a také sůl ethylend i aminem a piperazinem. Sůl s piperazinem byla sice krystalická pevná látka, měla však nevýhodu vyšší toxicity.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že vápenatá sůl, to znamená (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2A)3- [[(4-aminofenyl)sulfony1](isobutyl)amino)-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propyIkarbamát vápenatý, má stálou krystalickou formu. Další výzkumy prokázaly, že tato sůl má vlastnosti, které umožňují její zpracování na tablety. Vzniká tedy poprvé možnost překonat svrchu uvedené nedostatky, spojené s podáváním inhibitorů HIV proteázy.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří forma I (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](i sobutyl)arn ino]-1-benzy 1-2-( fosfonooxy)propyl karbamátu vápenatého vzorce I
- 1 CZ 3004447 B6
odpovídající obr, 1, přičemž difrakční spektrum bylo získáno při použití záření a z měděné anody·
Vynález se tedy týká formy 1 sloučeniny vzorce I v krystalické formě. Typicky obsahuje forma I přibližně 4 až 5 mol vody. Avšak v jakékoliv šarži, obsahující formu I sloučeniny vzorce I, se mohou nacházet i jiné solváty krystalických forem sloučeniny vzorce I.
Pevné formy I sloučeniny vzorce I je možno charakterizovat difrakčním spektrem v rtg-záření io v práškové formě, tak jak je znázorněno na obr. 1. Spektrum bylo získáno při použití difraktometru Philips PW1800 (seriál DY701) a záření alfa z měděné anody . Intenzita rtg-záření byla měřena v intervalech 4 sekundy po přírůstcích 0,02° při použití scintilačníbo počítače, v rozmezí hodnot 2 až 45° 2Θ. Difrakční vrcholy, charakteristické pro formu I, se vyskytují při následujících hodnotách úhlu 2Θ za svrchu uvedených podmínek: 5,735, 9,945, 11,500,13,780, 14,930, 15,225,
17,980, 19,745,21,575, 22,170,24,505 a 27,020. Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Je zřejmé, že sloučenina vzorce I může existovat také ve formě solvátu, například hydrátu.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby sloučeniny vzorce I v krystalické formě.
Tento postup spočívá v tom, že se sloučenina vzorce II
nechá reagovat s fosforylačním činidlem, například s oxychloridem fosforečným, chloridem fosforečným nebo dibenzylchlorfosfátem v přítomnosti báze, například pyridinu, triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, například methyl isobutyl25 ketonu nebo dichlormethanu s následnou redukcí, typicky s redukcí sodné soli, vytvořené ve vodném roztoku přidáním hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného nebo hydroxidu sodného, působením redukčního činidla, například kyseliny mravenčí nebo vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo platiny na aktivním uhlí a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je voda, ethylacetát, isopropanol, aceton, methanol, průmyslový methylovaný ethanol nebo směs dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel, pak se přidá voda a zdroj
-2CZ 3004447 B6 vápenatých iontů, například octan, chlorid nebo hydroxid vápenatý, popřípadě spolu s dalším rozpouštědlem, které se volí ze svrchu uvedených rozpouštědel.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby sloučeniny vzorce I, který spočívá v tom, že se rozpustí sloučenina vzorce III
ve vhodném rozpouštědle, například isopropanolu, methanolu nebo průmyslovém methylovaném ethanolu a k roztoku se přidá voda a zdroj vápenatých iontů, například octan, chlorid nebo hydroxid vápenatý.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I, který spočívá v tom, že se redukuje sloučenina vzorce IV
typicky sodná sůl, vytvořená ve vodném roztoku přidáním hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo 15 hydroxidu sodného v přítomnosti vhodného redukčního činidla, například kyseliny mravenčí nebo vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia nebo platiny na aktivním uhlí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je voda, ethylacetát, isopropanol, aceton, methanol, průmyslový methylovaný ethanol nebo směs dvou nebo většího počtu uvedených rozpouštědel, načež se přidá voda a zdroj vápenatých iontů, například octan, chlorid nebo hydroxid vápenatý, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, které se volí ze svrchu uvedených rozpouštědel.
Je zřejmé, že každý z uvedených stupňů může být následován běžnou izolací a čištěním například tak, jak bude uvedeno v následujících příkladech.
Takto připravená sloučenina vzorce I je popřípadě dále čištěna překry stal o váním z příslušného rozpouštědla, například z průmyslového methylovaného ethanolu, acetonu, methanolu nebo isopropanolu nebo ze směsí těchto rozpouštědel s vodou, s výhodou ze směsi průmyslového methylovaného ethanolu a vody.
Další případný čisticí stupeň je možno uskutečnit tak, že se suspenze produktu zahřívá ve vodě na teplotu v rozmezí 70 až 99, s výhodou 85 až 97 a zvláště 90 až 95 °C celkem 2,5 až 6 hodin,
-3CZ 3004447 B6 s výhodou 3 až 5 hodin a zvláště 4 hodiny, načež se směs zchladí na teplotu místnosti a pevný podíl se izoluje.
Sloučeninu vzorce II je možno připravit známými postupy, s výhodou postupy, uvedenými v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/05639.
Sloučeninu vzorce III je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce H s fosfory lačním činidlem, například s oxychloridem fosforečným, chloridem fosforečným nebo dibenzylchlorfosfátem v přítomnosti báze, jako pyridinu, triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a popřípadě v příío tomnosti rozpouštědla, jako methylisobutylketonu nebo dichlormethanu s následnou redukcí, typicky se redukuje sodná sůl, vytvořená ve vodném roztoku přidáním hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo hydroxidu sodného, působením redukčního činidla, například kyseliny mravenčí nebo vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo platiny na aktivním uhlí a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je voda, ethylacetát, isopropanol, methanol, aceton, prů15 myslový methylovaný ethanol nebo směs dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel.
Sloučeniny vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce II s fosforylačním činidlem, například oxychloridem fosforečným nebo chloridem fosforečným v přítomnosti báze, například pyridinu, triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako methyl isobutyl ketonu nebo dichlormethanu.
Výhodným fosforylačním činidlem je oxychlorid fosforečný, výhodnou bází je pyridin a výhodným rozpouštědlem je methyl isobutylketon.
Jako redukční činidlo se s výhodou užije vodík v přítomnosti 5 až 10% palladia na aktivním uhlí. Rozpouštědlem je v tomto případě s výhodou směs průmyslového methylovaného ethanolu a vody.
Součást podstaty vynálezu tvoří sloučenina vzorce I pro použití k léčebným účelům, například k léčeni virových onemocnění u živočichů včetně člověka. Uvedenou látku je zvláště možno využít pro léčení chorob, vyvolaných retroviry, jako je například infekce HIV, syndrom získané nedostatečnosti imunitního systému, AIDS a příbuzný komplex ARC, uvedenou látku je možno použít také k léčení dalších chorob, jako je hepatitis B a hepatitis C.
Kromě použití v lidském lékařství je možno sloučeninu vzorce I použít také ve veterinárním lékařství k léčení virových onemocnění, například u j iných savců.
Uvedená onemocnění se léčí tak, že se napadenému organismu podává účinné prot i virové množství sloučeniny vzorce I.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení virových infekcí, zvláště infekcí, vyvolaných retroviry, jako je infekce HIV.
Sloučenina vzorce I, která je účinnou složkou farmaceutického prostředku, může být podávána jakýmkoliv způsobem s ohledem na léčené onemocnění, výhodné je zejména perorální podání. Je však zřejmé, že se výhodný způsob podání může měnit například v závislosti na celkovém stavu nemocného.
Pro svrchu uvedené použití bude množství účinné složky záviset na celé řadě faktorů, například na závažnosti léčeného onemocnění, na stavu nemocného, přičemž výslednou dávku musí vždy určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně je možno uvést, že se účinná dávka bude pohybovat v rozmezí 0,1 až 150 mg/kg hmotnosti denně, s výhodou 0,5 až 70 mg/kg hmotnosti denně a zvláště v rozmezí 0,5 až 50 mg/kg hmotnosti denně. Pokud není výslovně uvedeno jinak,
-4CZ 3004447 B6 přepočítává se hmotnost účinné látky na volnou sloučeninu vzorce I. Požadovanou celkovou denní dávku je s výhodou možno podat v dílčích dávkách, například ve formě 2, 3 nebo 4 nebo většího počtu dílčích dávek, které se podávají v příslušných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být podávány v lékových formách, které takové dávky obsahují a mohou tedy obsahovat 25 až 2000 mg účinné látky, s výhodou 50, 100, 150, 200, 250, 300, 450, 500, 570, 750 nebo 1000 mg účinné látky na jednotlivou dílčí dávku v podávané lékové formě.
I když může být účinná látka podávána jako taková, je výhodněji podat ve formě farmaceutického prostředku. Farmaceutický prostředek obsahuje svrchu definovanou účinnou látku spolu s jedlo ním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek a popřípadě spolu s dalšími účinnými látkami. Nosiče nebo pomocné látky musí být „přijatelné“, to znamená, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce.
Farmaceutické prostředky jsou určeny například pro perorální podání a mohou být zpracovány na is lékové formy, které budou obsahovat jednotlivou dávku nebo dílčí dávku a mohou být připraveny známými postupy. Obvykle se postupuje tak, že se smísí účinná látka s nosičem, který je tvořen jednou nebo větším počtem složek. Směs se promíchá s kapalným nosičem nebo jemně rozptýleným pevným nosičem, načež se popřípadě výsledný materiál zpracovává na požadovaný tvar.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu, určený pro perorální podání může být zpracován na oddělené lékové formy, jako jsou kapsle, oplatky, granuláty nebo tablety, určené k polknutí, dispergování nebo žvýkání, každá z těchto lékových forem obsahuje předem určené množství účinné látky ve formě prášku nebo granulátu, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo ve formě emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může být také zpracována na mazání nebo na pastu.
Tabletu je možno připravit slisováním nebo odléváním, popřípadě při použití dalších pomocných složek. Lisované tablety je možno připravit tak, že se ve vhodném zařízení slisuje účinná látka ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, konzervačním prostředkem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety je možno připravit tak, že se v příslušném zařízení odlije směs práškových složek, zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety je možno opatřit povlakem nebo dělicí rýhou nebo upravit tak, aby bylo zajištěno řízené uvolňování účinné látky.
35
Účinná látka může být zpracována také na lékovou formu, která obsahuje částice účinné látky řádu mikrometru nebo nanometru, tyto prostředky mohou rovněž obsahovat další farmaceuticky účinné látky a mohou být popřípadě upraveny na pevnou lékovou formu.
Výhodnými lékovými formami jsou ty formy, které obsahují denní dávku nebo dílčí dávku, tak, jak bylo svrchu uvedeno.
Je zřejmé, že kromě svrchu uvedených složek může farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahovat další látky, běžně užívané pro dané lékové formy, například farmaceutický prostředek pro perorální podání může obsahovat látky pro úpravu chuti.
Je dále zřejmé, že sloučeninu vzorce I je možno kombinovat s jednou nebo větším počtem dalších látek s účinností proti HIV, například s inhibitory reversní transkriptázy RTI, s nenukleosidovými inhibitory reversní transkriptázy NNRTI a s dalšími inhibitory HIV proteázy.
Jako příklady vhodných látek ze skupiny RTI je možno uvést zidovudin, didanosin ddl, zalcitabin ddC, stavudin d4T, abacavir, lamivudin 3TC a FTC.
Jako příklad NNRTI je možno uvést HEPT, deriváty TIBO, atevirdin, L-ofloxacin, L-697639,
L-697—661, nevirapin BI-RG-587, lovirid alfa—APA, delavuridin BHAP, kyselinu fosformra-5CZ 3004447 B6 věnčí, benzodiazepinony, dipyridodiazepinony, 2-pyridony, bis(heteroaryl)piperaziny, 6-substituované pyrimidiny, imidazopyridaziny, 1,4—dihydro-2/7-3.1 ~benzoxazin-2-ony, jako (-)-6chlor-4-cykIopropylethinyl-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2//-3,l-benzoxazin-2-on, (L743726 nebo DMP-266) a chinoxaliny, například isopropy 1(25)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl_
3-oxo-1-(2//)-chinoxalinkarboxylát (HBY 1293) nebo HBY 097.
Příkladem vhodných inhibitorů HIV proteázy mohou být látky, které byly popsány v mezinárodních přihláškách WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO 95/14016, WO 95/12583, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, io WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701,
WO 95/32185 a US 5 256 783, zejména jde o látky ze skupiny (5)-A-((.alfa.5)-((l/?)-2((3S,4alfaS, 8alťaS)-3-(/erc-butylkarbamoyl)oktahydro-2-( 1 //)-isochinolyI>l -hydroxyethyl)fenethyl)-2-chinaldaminosukcinamidmonomethansulfonát (saquinavir), /V-(2(7?)-hydroxy-l (5)indanyl>-2(A)-(fenylmethyl)-4(S)-hydroxy-5-[l-[4—(3-pyridylmethyí)-2(5>-(7V-/e7'c-butyl15 karbamoyl)-piperazinyl]]pentanamid (indinavir), 10-hydroxy-2-methyl-5-(l-methy lethy 1)-1[2-( 1 -methy lethy l)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11 -bis(feny lmethy 1)-2,4,7,12-tetrózatridekan13-karboxylová kyselina ve formě 5-thiazolylmethylesteru (ritonavir), (A-( 1,1-dimethy l)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-3-isochinolinkarboxamidmonornethansulfonát (nelfinavir) a příbuzné látky.
Sloučenina vzorce I a kombinace této látky s RTI, NNRTI a/nebo s inhibitory HIV proteázy jsou zvláště vhodné pro léčení AIDS a příbuzných klinických stavů, například komplexu, příbuzného AIDS, to znamená komplexu ARC a také k léčení progresivní generálizováné lymfadenopathie, PGL, Kaposiho sarkomu, thrombocytopenické purpury, neurologických stavů, spojených s AIDS, jako je AIDS dementia complex, roztroušená skleróza nebo tropická paraparéza, mimo to je možno tyto látky podávat také při nálezu protilátek proti HIV nebo lidem, pozitivním na HIV, i v případě, že ještě nejsou přítomny žádné příznaky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby (3S) tetrahydro-3-furanyl( IS, 2/?)-3-[[(4-am i nofeny l)sulfony l](isobuty I)amino]1- benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorce I z (35) tetrahydro-3-furanyl40 (lS,27?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)am ino]-1-benzy 1-2-( fosfonooxy)propylkarbamátu vzorce III g (35) tetrahydro-3-furanyl(lS,2A)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl2- (fosfonooxy)propylkarbamátu se rozpustí v 60 ml průmyslového methylovaného ethanolu 45 a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C. Pak se pomalu přidá roztok 2,43 g oetanu vápenatého v 60 ml vody, přičemž se vytvoří bílá krystalická sraženina. Směs se nechá pomalu zchladnout na teplotu 20 °C. Pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se 2 x 25 ml směsi průmyslového methylovaného ethanolu a vody v poměru 1:1a pak ještě 25 ml vody, načež se suší ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá 7,52 g výsledného produktu ve formě bílých jehličkovitých mikrokrystalků.
NMR (rozpouštědlo 0,1 N DC1 v D2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H),
1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J=13,0Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m IH)
3,42 ppm (d, IH, J=10,8Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2^1,3 ppm (m, IH, J= 10,3 Hz), 4,55 ppm (m IH), 4,8-5,0 ppm (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm
-6CZ 3004447 B6 (m,2H, >8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, >8,8 Hz). Obsah ethanolu podle NMR je 2,7% hmotnostních.
Teplota tání je 282 až 284 °C za rozkladu.
Příklad 2
Způsob výroby (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2/ř)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]io l-benzyl-2—(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorce I z (35) tetrahydro-3—furanyl(15,272)-3-[[(4—nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vzorce IV
Roztok 17,4 g (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2/?)-3-[[(4—nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-lis benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu v 68 ml průmyslového methylovaného ethanolu a 17 ml vody, se zpracovává působením 3,4 g katalyzátoru, kterým je 10% palladium na aktivním uhlí.
Pak se směs míchá v atmosféře vodíku 3 h při teplotě místnosti. Pak se katalyzátor odfiltruje a nromvie se 34 ml nrňmvslovéhn methvlovaného ethanolu Filtrát se zahřeie na 50 °C a nřidá se roztok 4,45 g octanu vápenatého v 85 ml vody, v průběhu pomalého přidávání tohoto roztoku se vytvoří bílá krystalická sraženina. Směs se nechá pomalu chladnou na 20 °C. Pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se 2 x 25 ml směsi průmyslového methylovaného ethanolu a vody v poměru 1:2 a pak se suší ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá výsledná látka v množství 14,04 g ve formě bílých mikrokrystalických jehliček.
NMR (rozpouštědlo O,1NDC1 v D2O 0,65—0,76 ppm (m 6H), 1,1-1,2 ppm (m, 0,5H), 1,7-2,05 ppm (m, 2,5H), 2,45-2,55 ppm (m, IH, >13,0 Hz), 2,8-3,05 ppm (m, 3H), 3,15 (m, IH) 3,3 ppm (d, IH, >10,8 Hz), 3,4-3,8 ppm (m, 4H), 4,05-4,15 ppm (m, IH, > 10,3 Hz), 4,35 ppm (m IH), 4,64,8 (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6 ppm (m, 2H, >8,3 Hz), 7,9 ppm (d, 2H, >8,3 Hz). Signály jsou posunuty směrem vzhůru. Obsah ethanolu podle NMR je 3,4 % hmotnostních.
Obsah vody podle Karl Fisherovy analýzy je 11,1 % hmotnostních.
Příklad 3
Způsob výroby (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2/ř)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]l-benzyl-2—(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorce I z (35) tetrahydro-3-furanyl(15,27?)-3-[[(4-nitrofenyl)suIfonyl](Ísobutyl)amino]-l-benzyl-2-(hydroxy)propyIkarbamátu vzorce II ml oxychloridu fosforečného se přidá k suspenzi 300 g (35) tetrahydro-3-furanyl(15,27?)-3[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(hydroxy)propylkarbamátu ve směsi 450 ml pyridinu a 1 500 ml methylisobutylketonu. Směs se míchá 2,5 h při teplotě 25 až 30 °C, načež se přidá 7 ml oxychloridu fosforečného. Po další hodině se výsledná suspenze přidá k 500 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs 2 hodiny zahřívá na teplotu 50 až 55 °C, načež se zchladí. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 600 ml methylisobutylketonu. Organické roztoky se spojí a promyjí se 2 x 600 ml vody.
so Roztok v methylisobutylketonu se odpaří ve vakuu na objem přibližně 600 ml a pak se přidá 1 500 ml vody a 94 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se ještě 20 minut míchá, načež se fáze oddělí a vodný roztok se promyje 3 x 200 ml ethylaeetátu. Pak se k vodnému roztoku přidá 30 g 10% palladia na aktivní uhlí jako katalyzátor, roztok se ponechá 5 minut ve vakuu, přidá se 1 200 ml průmyslového methylovaného ethanolu a směs se míchá v atmosféře vodíku 2,5 hodiny
-7CZ 3004447 B6 při teplotě 30 °C. Pak se katalyzátor odfiltruje a promyje se 600 ml průmyslového methylovaného ethanolu.
Filtrát se zahřeje na teplotu 40 až 50 °C a v průběhu 20 minut se přidá roztok 99,5 g monohydrátu 5 octanu vápenatého ve 300 ml vody, načež se výsledná suspenze 30 minut míchá při teplotě v rozmezí 40 až 55 °C, načež se zchladí v průběhu 30 minut na teplotu místnosti. Produkt se odfiltruje a promyje se 2 x 600 ml průmyslového methylovaného ethanolu ve směsi s vodou v poměru 1:1, načež se suší ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C, čímž se získá 293,28 g výsledné látky ve formě bílých jehličkovitých mikrokrystalků.
NMR (rozpouštědlo O,1NDC1 vD2O) 0,84),9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H),
1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J=13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m IH)
3,42 ppm (d, IH, J=10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,24,3 ppm (ID, IH, J=10,3 Hz), 4,55 ppm (m IH), 4,8-5,0 ppm (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,67,7 ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8 Hz). Obsah ethanolu podle NMR je 1,7% hmotnostních.
Příklad 4
Překry stalo vání (35) tetrahydro-3-furanyl( 15,2/?)-3-[ [(4-aminofenyl )sul fony l](isobutyl)amino]-1 -benzy l-2-(fosfonooxy )propy lkarbamátu vápenatého g(35)tetrahydro-3-fiiranyl(15'f2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-225 (fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, připraveného způsobem podle kteréhokoliv z příkladů 1, 2 nebo 3, se uvede do suspenze v 75 ml průmyslového methylovaného ethanolu a suspenze se zahřeje na 70 °C. Pak se směs nechá projít vrstvou pomocného prostředku pro filtraci a promyje se 25 ml průmyslového methylovaného ethanolu. Filtrát se znovu zahřeje na 70 °C a pak se přidá 15 ml vody. Výsledná suspenze se pomalu zchladí na 20 °C, načež se produkt odfiltruje, promyje se směsí průmyslového methylovaného ethanolu a vody v množství 2 x 10 ml v poměru 1:1, načež se suší ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá 4,58 g výsledné látky ve formě bílých jehličkovitých mikrokrystalků.
NMR (rozpouštědlo O,1NDC1 v D2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H),
1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J=13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m IH)
3,42 ppm (d, IH, 3=10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,24,3 ppm (m, IH, J=10,3 Hz), 4,51 ppm (m IH), 4,8-5,0 ppm (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,67,7 ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8 Hz). Obsah ethanolu podle NMR je 3,1% hmotnostních.
Teplota tání 282 až 284 °C za rozkladu.
Příklad 5
Způsob výroby (35) tetrahydro-3-furanyl(15',2/()-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorce I z(35)tetrahydro-3-furanyl(15r,2/?)-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(hydroxy)propylkarbamátu vzorce II
K suspenzi 37 kg (35) tetrahydro-3-furanyl(15',27ř)-3-[[(4-nitrofenyl)suIfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(hydroxy)propylkarbamátu ve směsi 48,5 kg pyridnu a 170 litrů methylisobutylketonu se přidá 24,1 kg oxychloridu fosforečného. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 25 až 30 °C, výsledná suspenze se přidá ke 120 litrům 2 M kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs
-8CZ 3004447 B6 zahřívá 3 hodiny na teplotu 65 až 70 °C, načež se zchladí. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 70 litry methyl isobutylketonu. Organické roztoky se spojí a promyjí se 2 x 70 ml vody.
Methyl isobutylketonový roztok se odpaří ve vakuu na objem přibližně 70 litrů, načež se přidá
150 litrů vody a 14,3 kg 32% hydroxidu sodného. Směs se 15 minut míchá, načež se fáze oddělí a vodný roztok se promyje 3 x 34 litry methyl isobutylketonu. K vodnému roztoku se přidá 1,7 kg 5% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak se přidá 136 litrů průmyslového methylovaného ethanolu a směs se míchá 8 hodin ve vodíkové atmosféře při teplotě nižší než 30 °C. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se 170 litry průmyslového methylovaného ethanolu, io
Filtrát se zahřeje na 40 až 50 °C a v průběhu 2 hodin se přidá roztok 9,5 kg hydrátu octanu vápenatého ve 136 litrech vody, načež se výsledná suspenze míchá 30 minut při teplotě 40 až 50 °C a pak se v průběhu 2 hodin zchladí na teplotu místnosti. Produkt se odfiltruje a promyje se 2 x 68 litry směsi průmyslového methylovaného ethanolu a vody v poměru 1:1 a pak 2 x 68 litry vody. Pak se produkt míchá a zahřívá se 340 litry vody celkem 4 hodiny na teplotu 90 až 95 °C, načež se zchladí na 20 až 25 °C. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se 3 x 34 litry průmyslového methylovaného ethanolu, načež se suší ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C, čímž se získá 25,8 kg vvsledné látkv ve formě bílvch iebličkovitvcb mtkrokrvstalků.
V «I ·> s
NMR (rozpouštědlo 0,lNDCI vD2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H),
1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J=13,0Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,3-3,4 (m IH) 3,42 ppm (d, IH, J=10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2^1,3 ppm (m, IH, J=10,3 Hz),
4,5 ppm (m IH), 4,8-5,0 ppm (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8 Hz). Obsah ethanolu podle NMR je
1,0 % hmotnostních. Obsah vody podle Karl Fisherovy analýzy je 10,9 % hmotnostních.
Příklad 6
Výroba tablet
| Složka | mg/tableta |
| Sloučenina vzorce I | 576,1* |
| Mikrokrystalická celulóza, NF | 102,2 |
| Sodná sůl zesitěné karmelózy | 38,0 |
| Polyvinylpyrrolidon | 34,2 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,9 |
| Stearan hořečnatý | 7,6 |
| Celkem | 760 |
*hmotnost vápenaté soli, ekvivalentní 465 mg volné látky (faktor 1,239)
Způsob výroby
Nejprve se jednotlivé složky naváží ze zásobníků a nechají se projít sítem Russell-SÍV s průměrem otvorů 1,4 mm nebo ekvivalentním sítem a vloží se do mísícího zařízení z nerezové oceli.
-9CZ 3004447 B6
Sloučenina vzorce I, mikrokry stal ická celulóza, sodná sůl zesítěné karmelózy, polyvinylpyrrolidon a koloidní oxid křemičitý se mísí 20 minut při použití mísícího zařízení typu Matcon—Buls, V-mísicího zařízení nebo ekvivalentního zařízení. Pak se přidá stearan hořečnatý a výsledná směs se mísí ještě přibližně 2 minuty.
Pak se směs lisuje při použití vhodného rotačního tableto vac ího lisu, typicky jde o lis Courtoy R-190, R-200 nebo ekvivalentní zařízení. V příslušných intervalech se provádějí v průběhu výroby kontroly hmotnosti tablety a její tvrdosti tak, aby bylo možno v případě potřeby tyto hodnoty upravit.
Relativní biologická dostupnost sloučeniny vzorce I při perorálním podání ve srovnání s prostředkem amprenavir u malých stavěčích psů.
Relativní biologická dostupnost při perorálním podání byla pro sloučeninu vzorce I měřena na 15 malých stavěčích psech a byla srovnávána s biologickou dostupností prostředku amprenavir (141W94) u týchž zvířat. Tento živočišný model byl již užíván ke zkouškám na biologickou dostupnost amprenaviru a jiných sloučenin při perorálním podání. Výsledky byly získány od tří zvířat.
Sloučenina vzorce I byla psům přímo podávána a byla zjištěna relativní biologická dostupnost
23,8 ± 23,8 % ve srovnání s amprenavirem.
Při perorálním podání sloučeniny vzorce I psům tak, že před podáním byla psům podána sondou 0,1 N kyselina chlorovodíková, bylo dosaženo relativní biologické dostupnosti 58,4 ± 11,5 % ve srovnání s dostupností amprenaviru.
Při perorálním podání sloučeniny vzorce I psům tak, že před podáním byla psům podána sondou 0,1 N kyselina chlorovodíková, bylo dosaženo relativní biologické dostupnosti 58,4 ± 11,5 % ve srovnání s dostupností amprenaviru.
Tyto výsledky by ukazovaly na skutečnost, že sloučenina vzorce 1 je méně biologicky dostupná než amprenavir. Rozdíl spočívá v tom, že pH žaludečního obsahu psuje typicky daleko vyšší než u člověka.
Rozpustnost ve vodě
Rozpustnost amprenaviru ve vodě je 0,095 mg/ml při pH 6,3 a jeho rozpustnost v 0,1 N HCI přibližně při pH 1 je 0,29 mg/ml.
Profil rozpustnosti sloučeniny vzorce I ve vodě je pH 6,27 pH 5,02 pH 4,11 pH 3,27 pH l,47q
0,531 mg/ml 3,20 mg/ml 9,41 mg/ml 61,1 mg/ml 3,20 mg/ml
Tyto údaje ukazují, že zcela překvapivě podstatně vzrůstá v závislosti na pH rozpustnost sloučeniny vzorce l ve vodě ve srovnání s rozpustností amprenaviru. Zvláště dobrá je rozpustnost této látky při pH 3 až 4.
- 10CZ 3004447 B6
Tabulka 1. Úhly 2Θ ajejich relativní intenzity ve srovnání s nejsilnějším vrcholem pro difrakci sloučeniny vzorce I v rtg-záření ve formě prášku.
| Úhel 2Θ | rel. int. | Úhel 20 | ret. int |
| 5.7350 | 100 | 35.2950 | 3 |
| 9.9450 | 38 | 35.8050 | 2 |
| 11.1150 | 7 | 36.4600 | 3 |
| 11.5000 | 10 | 36.8300 | 2 |
| 13.7800 | 18 | 37.8400 | 2 |
| 14.9300 | 10 | 38.6550 | 2 |
| 15.2250 | 16 | 39.5350 | 2 |
| 17.9800 | 35 | 39.6150 | 2 |
| 19.7450 | 14 | 40.5850 | 3 |
| 19.9600 | 5 | 41.3550 | 2 |
| 20.8050 | 8 | 41.8100 | 2 |
| 21.5750 | 12 | 42.2350 | 2 |
| 22.1700 | 15 | 42.6900 | 3 |
| 22.3550 | 7 | 43.2000 | 2 |
| 22.9100 | 6 | 43.9200 | 1 |
| 23.1350 | 5 | 44.4000 | 2 |
| 24.5050 | 14 | ||
| 25.0350 | 2 | ||
| 25.2550 | 2 | ||
| 25.8600 | 7 | ||
| 26.5050 | 2 | ||
| 27.0200 | 10 | ||
| 27.7850 | 3 | ||
| 28.2150 | 4 | ||
| 28.3650 | 6 | ||
| 28.8250 | 2 | ||
| 28.9450 | 2 | ||
| 29.4150 | 4 | ||
| 30.1950 | 2 | ||
| 30.5750 | 3 | ||
| 31.1200 | 2 | ||
| 31.7950 | 2 | ||
| 32.2450 | 4 | ||
| 32.7750 | 3 | ||
| 32.8900 | 3 | ||
| 33.8150 | 2 | ||
| 34.9050 | 2 |
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Forma I (3Ó)tetrahydro-3-furanyl(hV2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-lbenzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého s difrakcí v rtg-záření, odpovídající obr. 1, přičemž difrakční spektrum bylo získáno při použití záření a z měděné anody.
- 2. Krystalická forma (3Ó) tetrahydro-3-furanyl( 1S,27?)-3-[[(4-aminofenyl)su 1 fonyi](isobutyl)io amino)-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, charakterizovaná difrakčním spektrem v rtg-záření, vyjádřeným jako úhly 2 theta, získaným při použití difraktometru s měděnou anodou , přičemž difrakční spektrum má vrcholy, vyskytující se při následujících úhlech 2 theta: 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 a 27,020°.
- 3. Kry stalická forma (3S) tetrahydro-3-furany 1(15,27?)-3-[[(4—aminofenyl)sulfonyl]( isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, charakterizovaná difrakčním spektrem v rtg-záření, vyjádřeným jako úhly 2 theta a relativní intenzity (I) při použití dífraktometru s měděnou anodou:
Úhel 2Θ I Úhel 29 l 5.7350 100 29.4150 4 9.9450 38 30.1950 2 11.1150 7 30.5750 3 11.5000 10 31.1200 2 13.7800 18 31.7950 2 14.9300 10 32.2450 4 15.2250 16 32,7750 3 17.9800 35 32.8900 3 19.7450 14 33.8150 2 19.9600 5 34.9050 2 20.8050 8 35.2950 3 21.5750 12 35.8050 2 22.1700 15 36.4600 3 22.3550 7 36.8300 2 22.9100 6 37.8400 2 23.1350 5 38.6550 2 24.5050 14 39.5350 2 25.0350 2 I 39.6150 2 25.2550 2 Γ 40.5850 3 25.8600 7 41.3550 2 26.5050 2 41.8100 2 27.0200 10 42.2350 2 27.7850 3 42.3900 3 28.2150 4 43.2000 2 28.3650 6 43.9200 1 28.8250 2 44.4000 2 28.9450 2 - 12CZ 3004447 B6 - 4. Propylkarbamát podle nároků 1,2 nebo 3 pro použití k léčebným účelům.
- 5. Použití propylkarbamátu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekce retroviry.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje propylkarbamát podle nároků 1, 2 nebo 3 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.io
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě prášku.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě suspenze.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
- 10. Způsob výroby propy lkarbamátu vzorce I podle nároku 1 v kiy stal ické formě vyznačující se tím, že se nechá reagovat i) sloučenina vzorce II25 i i) výsledná sloučenina se redukuje působením redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle a íii) k výsledné látce se přidá zdroj vápenatých iontů v přítomnosti vhodného rozpouštědla.-13CZ 3004447 B6
- 11. Způsob výroby propylkarbamátu vzorce I podle nároku 1 v krystalické formě vyznačující se tím, že se rozpustí sloučenina vzorce III (IH)5 ve vhodném rozpouštědle a k roztoku se přidá voda a zdroj vápenatých iontů.
- 12. Způsob výroby propylkarbamátu vzorce I podle nároku 1 v krystalické formě vyznačující se t í m , že se redukuje sloučenina vzorce IV- 14CZ 3004447 B6 v přítomnosti vhodného redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle, načež se přidá voda a zdroj vápenatých iontů.5
- 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím,že se jako fosforylační činidlo užije oxychlorid fosforečný.
- 14. Způsob podle nároku 10 nebo 13, vyznačující se tím, že se fosforylační činidlo přidává v přítomnosti báze.
- 15. Způsob podle nároků 10, 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se produkt ze stupně (i) převede na svou sodnou sůl před uskutečněním stupně (ii).
- 16. Způsob podle nároku 10 nebo 12, vyznačující se tím,že se jako redukční činidlo 15 užije vodík v přítomnosti palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
- 17. Způsob podle nároků 10, 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se jako zdroj vápenatých iontů užije octan vápenatý20
- 18. Způsob podle nároků 10, 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se výsledná látka nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo užije směs průmyslového methylovaného ethanolu a vody.
- 20. Způsob podle nároků 10, 11 a 12, vyznačující se tím, že se výsledný produkt zahřívá ve vodě na teplotu v rozmezí 70 až 99 °C po dobu 2,5 až 6 hodin, načež se zchladí na teplotu místnosti a pevná látka se izoluje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9815567.4A GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-07-18 | Antiviral compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001219A3 CZ2001219A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ300447B6 true CZ300447B6 (cs) | 2009-05-20 |
Family
ID=10835689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010219A CZ300447B6 (cs) | 1998-07-18 | 1999-07-15 | (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý |
Country Status (47)
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CZ300031B6 (cs) * | 1999-10-06 | 2009-01-14 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem |
| DE60017180T2 (de) * | 1999-10-08 | 2005-12-08 | Affinium Pharmaceuticals, Inc., Toronto | Fab i inhibitoren |
| CA2444597A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| EP1501841A2 (en) | 2002-04-26 | 2005-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| ES2518316T3 (es) | 2002-12-06 | 2014-11-05 | Debiopharm International Sa | Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia |
| EP1608377B1 (en) | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US7427636B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| EP1628685B1 (en) | 2003-04-25 | 2010-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| US7300924B2 (en) | 2003-04-25 | 2007-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate analogs |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| MXPA05011296A (es) | 2003-04-25 | 2006-01-24 | Gilead Sciences Inc | Conjugados de fosfonato inhibidores de la cinasa. |
| ES2297467T3 (es) * | 2003-09-30 | 2008-05-01 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Sulfonamidas de inhibicion de vhc. |
| WO2005044279A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
| JP2007508843A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 治療用化合物の同定のための方法および組成物 |
| US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| EP1706405B1 (en) | 2003-12-22 | 2009-03-04 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity |
| SI1828167T1 (sl) * | 2004-06-04 | 2014-12-31 | Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" | Akrilamidni derivati kot anitibiotična sredstva |
| DK1778251T3 (da) | 2004-07-27 | 2011-07-18 | Gilead Sciences Inc | Nukleosidphosphatkonjugater som anti-HIV-midler |
| PL1824563T3 (pl) | 2004-11-26 | 2010-07-30 | Ucl Business Plc | Kompozycje zawierające ornitynę i fenylooctan lub fenylomaślan do leczenia encefalopatii wątrobowej |
| CA2632476A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| EP3255045A1 (en) | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| KR101518079B1 (ko) | 2007-03-12 | 2015-05-06 | 넥타르 테라퓨틱스 | 올리고머-프로테아제 억제제 컨주게이트 |
| US9095620B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
| WO2010005986A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of hiv inhibitor compounds |
| NO2413924T3 (cs) | 2009-04-03 | 2018-02-24 | ||
| WO2010134045A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous fosamprenavir calcium |
| EP3517110A1 (en) | 2009-06-08 | 2019-07-31 | UCL Business PLC | Treatment of inflammation using l-ornithine phenylacetate |
| WO2010144869A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Nektar Therapeutics | Protease inhibitors |
| EP2448949A1 (en) | 2009-06-30 | 2012-05-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of fosamprenavir calcium |
| WO2011033469A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium |
| US20110165202A1 (en) * | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof |
| EP3127542B1 (en) | 2010-01-27 | 2018-08-22 | VIIV Healthcare Company | Antiviral therapy |
| US20110224443A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-15 | Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava | Preparation of fosamprenavir calcium |
| WO2011114212A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Lupin Limited | Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir |
| WO2011158259A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8877947B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-11-04 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| AU2011312042B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-08-20 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making L-ornithine phenyl acetate |
| CN102453054B (zh) * | 2010-10-29 | 2015-06-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦衍生物的制备方法及相关中间体 |
| CN102453053B (zh) * | 2010-10-29 | 2014-11-26 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法 |
| WO2012085625A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Lupin Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation |
| WO2012107937A2 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Mylan Laboratories Ltd | Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof" |
| WO2013011485A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US9233943B2 (en) | 2012-01-10 | 2016-01-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir |
| TR201909016T4 (tr) | 2012-06-19 | 2019-07-22 | Debiopharm Int Sa | (E)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamidin ön ilaç türevleri. |
| EP3685841A1 (en) | 2014-11-24 | 2020-07-29 | Ucl Business Ltd | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
| CA2995823A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
| HUE052140T2 (hu) | 2016-02-26 | 2021-04-28 | Debiopharm Int Sa | Diabéteszes lábfertõzések kezelésére szolgáló gyógyszer |
| IL270413B (en) | 2017-05-11 | 2022-08-01 | Ocera Therapeutics Inc | Processes of making l-ornithine phenylacetate |
| US10851125B2 (en) | 2017-08-01 | 2020-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate |
| CN113423390B (zh) | 2019-02-14 | 2023-05-23 | 德彪药业国际股份公司 | 阿法比星制剂及其制备方法 |
| EA202290048A1 (ru) | 2019-06-14 | 2022-03-10 | Дебиофарм Интернэшнл C.A. | Лекарственное средство и его применение для лечения бактериальных инфекций, связанных с биопленкой |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| CZ20002363A3 (cs) * | 1997-12-24 | 2000-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| CZ20002364A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2000-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2698826A (en) * | 1951-02-13 | 1955-01-04 | Merco Centrifugal Co | Alcohol manufacturing process |
| US3437267A (en) * | 1966-03-24 | 1969-04-08 | Alfa Laval Ab | Centrifuge |
| JPH0244315B2 (ja) * | 1982-06-14 | 1990-10-03 | Microbial Chem Res Found | Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| WO1999033793A2 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| WO1999033792A2 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
| GB9812189D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors |
| WO2000018384A2 (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2h-quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester and amprenavir |
| BR9914940A (pt) * | 1998-11-04 | 2001-07-10 | Upjohn Co | Método para aperfeiçoar a farmacocinética de tipranavir |
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AU777824B2 (en) * | 1999-11-24 | 2004-11-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1- piperazinepentanamides as HIV protease inhibitors |
-
1998
- 1998-07-18 GB GBGB9815567.4A patent/GB9815567D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-14 GC GCP1999203 patent/GC0000105A/xx active
- 1999-07-14 AR ARP990103446A patent/AR019388A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-14 DZ DZ990145A patent/DZ2845A1/xx active
- 1999-07-15 PT PT99934698T patent/PT1098898E/pt unknown
- 1999-07-15 MA MA25684A patent/MA26660A1/fr unknown
- 1999-07-15 EP EP02013136A patent/EP1240903A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-15 AP APAP/P/2001/002039A patent/AP2001002039A0/en unknown
- 1999-07-15 TR TR2001/00111T patent/TR200100111T2/xx unknown
- 1999-07-15 OA OA1200100016A patent/OA11706A/fr unknown
- 1999-07-15 PL PL99345620A patent/PL195736B1/pl unknown
- 1999-07-15 JP JP2000560139A patent/JP3437553B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 CZ CZ20010219A patent/CZ300447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 AU AU50379/99A patent/AU766056B2/en not_active Expired
- 1999-07-15 YU YU3401A patent/YU3401A/sh unknown
- 1999-07-15 US US09/744,051 patent/US6514953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 KR KR1020017000740A patent/KR100694721B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 JO JO19992114A patent/JO2114B1/en active
- 1999-07-15 EE EEP200100038A patent/EE200100038A/xx unknown
- 1999-07-15 WO PCT/EP1999/004991 patent/WO2000004033A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-15 HU HU0103432A patent/HU229700B1/hu unknown
- 1999-07-15 GT GT199900111A patent/GT199900111A/es unknown
- 1999-07-15 PE PE1999000714A patent/PE20000869A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 BR BRPI9912156A patent/BRPI9912156B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 TN TNTNSN99145A patent/TNSN99145A1/fr unknown
- 1999-07-15 MY MYPI99002983A patent/MY122323A/en unknown
- 1999-07-15 CA CA2337857A patent/CA2337857C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EA EA200100053A patent/EA003191B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 CO CO99044882A patent/CO5090836A1/es unknown
- 1999-07-15 ID IDW20010145A patent/ID28070A/id unknown
- 1999-07-15 NZ NZ509291A patent/NZ509291A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 HR HR20010046A patent/HRP20010046A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 SK SK76-2001A patent/SK285311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 DE DE69904600T patent/DE69904600T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 IL IL14082499A patent/IL140824A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 EP EP99934698A patent/EP1098898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 GE GEAP19995716A patent/GEP20033030B/en unknown
- 1999-07-15 SV SV1999000096A patent/SV1999000096A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 AT AT99934698T patent/ATE229964T1/de active
- 1999-07-15 CN CNB998108383A patent/CN1188422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 ES ES99934698T patent/ES2189450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 DK DK99934698T patent/DK1098898T3/da active
- 1999-07-16 PA PA19998477801A patent/PA8477801A1/es unknown
- 1999-08-06 TW TW088113428A patent/TWI245770B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-12 IS IS5808A patent/IS5808A/is unknown
- 2001-01-15 ZA ZA200100417A patent/ZA200100417B/en unknown
- 2001-01-17 NO NO20010282A patent/NO329676B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-14 BG BG105253A patent/BG105253A/xx unknown
-
2002
- 2002-11-25 US US10/303,366 patent/US20030096795A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-25 US US10/303,213 patent/US20030100537A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| CZ20002363A3 (cs) * | 1997-12-24 | 2000-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| CZ20002364A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2000-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300447B6 (cs) | (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý | |
| EA020489B1 (ru) | Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств | |
| CN111201215B (zh) | 新型酰胺系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾病的治疗剂及癌症的治疗剂 | |
| US10227298B2 (en) | Solid forms of a pharmaceutically active compound | |
| RU2056416C1 (ru) | Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| EP3177591A1 (en) | Multi-component crystals of vismodegib and selected co-crystal formers or solvents | |
| WO2001000635A2 (en) | Derivatives of (3s) tetrahydro-3-furanyl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate | |
| HK1034261B (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate | |
| EP0293146A1 (en) | Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds | |
| MXPA01000617A (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3- furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl) amino]-1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate | |
| JPS63295580A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190715 |