CZ300447B6 - (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý - Google Patents

(3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý Download PDF

Info

Publication number
CZ300447B6
CZ300447B6 CZ20010219A CZ2001219A CZ300447B6 CZ 300447 B6 CZ300447 B6 CZ 300447B6 CZ 20010219 A CZ20010219 A CZ 20010219A CZ 2001219 A CZ2001219 A CZ 2001219A CZ 300447 B6 CZ300447 B6 CZ 300447B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
ppm
water
furanyl
Prior art date
Application number
CZ20010219A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001219A3 (cs
Inventor
Gordon Armitage@Ian
David Searle@Andrew
Singh@Hardev
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ2001219A3 publication Critical patent/CZ2001219A3/cs
Publication of CZ300447B6 publication Critical patent/CZ300447B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Abstract

(3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý vzorce (I) je látka s protivirovým úcinkem, kterou je možno ve forme farmaceutického prostredku, který rovnež tvorí soucást rešení, použít pro lécení onemocnení, vyvolaných retroviry, zejména pro lécení infekce HIV, AIDS, hepatitidy B a C a príbuzných onemocnení.

Description

(35) Tetrahydro-3-furanyl(15,2A)-3-[[(4-aminofenyI)suIfonyI](isobutyl)amino]-l-benzyl2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý
Oblast techniky
Vynález se týká protivirové látky, kterou je (35)-tetrahydro-3-furanyl(15,2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý, farmaceutického prostředku s jeho obsahem pro použití při léčení retrovirových infekcí a způsobu výroby io této látky.
Dosavadní stav techniky
Proteázy, kódované viry, které jsou podstatné pro replikaci virů, jsou nezbytné pro zpracování prekurzorú virových bílkovin. Interference zpracování prekurzoru bílkovin vyvolává inhibici tvorby infekčních virionů- Inhibitory virových proteáz je tedy možno využít k prevenci a léčení chronických a akutních virových infekcí.
Nová proti virová látka, (35) tetrahydro-3-fiiranyl(15)2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát, popsaný v WO 99/33815 má inhibiční účinnost proti aspartyl proteáze HIV a je tedy vhodný pro inhibici virů HIV-1 a HIV-2. Mimo to má (35) tetrahydro-3-furanyl(15',27?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl2- (fosfonooxy)propylkarbamát zvýšenou rozpustnost v oblasti pH zažívací soustavy ve srovnání s jiným inhibitorem HIV proteázy, [35-[37?*(l/ř‘,25*)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl) (2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-fenylmethyl)propyI]tetrahydro-3-furanylesteru (amprenavir,
141W94). Amprenavir, který má nedostatečnou rozpustnost a podává se ve formě kapslí, je nutno podávat ve velkém objemu. Uvedený nový inhibitor s vyšší rozpustností je tedy možno používat v menším objemu a dokonce může být zpracován na tablety.
Avšak pokusy, nalézt stálou krystalickou formu (35) tetrahydro-3-furanyI(15,27?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzy l-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu, byly velmi obtížné. Byla připravena celá řada solí s fosforečnou kyselinou, například di sodná sůl, didraselná sůl, hořečnatá sůl, zinečnatá sůl a také sůl ethylend i aminem a piperazinem. Sůl s piperazinem byla sice krystalická pevná látka, měla však nevýhodu vyšší toxicity.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že vápenatá sůl, to znamená (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2A)3- [[(4-aminofenyl)sulfony1](isobutyl)amino)-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propyIkarbamát vápenatý, má stálou krystalickou formu. Další výzkumy prokázaly, že tato sůl má vlastnosti, které umožňují její zpracování na tablety. Vzniká tedy poprvé možnost překonat svrchu uvedené nedostatky, spojené s podáváním inhibitorů HIV proteázy.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří forma I (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](i sobutyl)arn ino]-1-benzy 1-2-( fosfonooxy)propyl karbamátu vápenatého vzorce I
- 1 CZ 3004447 B6
odpovídající obr, 1, přičemž difrakční spektrum bylo získáno při použití záření a z měděné anody·
Vynález se tedy týká formy 1 sloučeniny vzorce I v krystalické formě. Typicky obsahuje forma I přibližně 4 až 5 mol vody. Avšak v jakékoliv šarži, obsahující formu I sloučeniny vzorce I, se mohou nacházet i jiné solváty krystalických forem sloučeniny vzorce I.
Pevné formy I sloučeniny vzorce I je možno charakterizovat difrakčním spektrem v rtg-záření io v práškové formě, tak jak je znázorněno na obr. 1. Spektrum bylo získáno při použití difraktometru Philips PW1800 (seriál DY701) a záření alfa z měděné anody . Intenzita rtg-záření byla měřena v intervalech 4 sekundy po přírůstcích 0,02° při použití scintilačníbo počítače, v rozmezí hodnot 2 až 45° 2Θ. Difrakční vrcholy, charakteristické pro formu I, se vyskytují při následujících hodnotách úhlu 2Θ za svrchu uvedených podmínek: 5,735, 9,945, 11,500,13,780, 14,930, 15,225,
17,980, 19,745,21,575, 22,170,24,505 a 27,020. Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Je zřejmé, že sloučenina vzorce I může existovat také ve formě solvátu, například hydrátu.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby sloučeniny vzorce I v krystalické formě.
Tento postup spočívá v tom, že se sloučenina vzorce II
nechá reagovat s fosforylačním činidlem, například s oxychloridem fosforečným, chloridem fosforečným nebo dibenzylchlorfosfátem v přítomnosti báze, například pyridinu, triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, například methyl isobutyl25 ketonu nebo dichlormethanu s následnou redukcí, typicky s redukcí sodné soli, vytvořené ve vodném roztoku přidáním hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného nebo hydroxidu sodného, působením redukčního činidla, například kyseliny mravenčí nebo vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo platiny na aktivním uhlí a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je voda, ethylacetát, isopropanol, aceton, methanol, průmyslový methylovaný ethanol nebo směs dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel, pak se přidá voda a zdroj
-2CZ 3004447 B6 vápenatých iontů, například octan, chlorid nebo hydroxid vápenatý, popřípadě spolu s dalším rozpouštědlem, které se volí ze svrchu uvedených rozpouštědel.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby sloučeniny vzorce I, který spočívá v tom, že se rozpustí sloučenina vzorce III
ve vhodném rozpouštědle, například isopropanolu, methanolu nebo průmyslovém methylovaném ethanolu a k roztoku se přidá voda a zdroj vápenatých iontů, například octan, chlorid nebo hydroxid vápenatý.
Podle dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I, který spočívá v tom, že se redukuje sloučenina vzorce IV
typicky sodná sůl, vytvořená ve vodném roztoku přidáním hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo 15 hydroxidu sodného v přítomnosti vhodného redukčního činidla, například kyseliny mravenčí nebo vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia nebo platiny na aktivním uhlí v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je voda, ethylacetát, isopropanol, aceton, methanol, průmyslový methylovaný ethanol nebo směs dvou nebo většího počtu uvedených rozpouštědel, načež se přidá voda a zdroj vápenatých iontů, například octan, chlorid nebo hydroxid vápenatý, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, které se volí ze svrchu uvedených rozpouštědel.
Je zřejmé, že každý z uvedených stupňů může být následován běžnou izolací a čištěním například tak, jak bude uvedeno v následujících příkladech.
Takto připravená sloučenina vzorce I je popřípadě dále čištěna překry stal o váním z příslušného rozpouštědla, například z průmyslového methylovaného ethanolu, acetonu, methanolu nebo isopropanolu nebo ze směsí těchto rozpouštědel s vodou, s výhodou ze směsi průmyslového methylovaného ethanolu a vody.
Další případný čisticí stupeň je možno uskutečnit tak, že se suspenze produktu zahřívá ve vodě na teplotu v rozmezí 70 až 99, s výhodou 85 až 97 a zvláště 90 až 95 °C celkem 2,5 až 6 hodin,
-3CZ 3004447 B6 s výhodou 3 až 5 hodin a zvláště 4 hodiny, načež se směs zchladí na teplotu místnosti a pevný podíl se izoluje.
Sloučeninu vzorce II je možno připravit známými postupy, s výhodou postupy, uvedenými v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/05639.
Sloučeninu vzorce III je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce H s fosfory lačním činidlem, například s oxychloridem fosforečným, chloridem fosforečným nebo dibenzylchlorfosfátem v přítomnosti báze, jako pyridinu, triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a popřípadě v příío tomnosti rozpouštědla, jako methylisobutylketonu nebo dichlormethanu s následnou redukcí, typicky se redukuje sodná sůl, vytvořená ve vodném roztoku přidáním hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo hydroxidu sodného, působením redukčního činidla, například kyseliny mravenčí nebo vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo platiny na aktivním uhlí a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je voda, ethylacetát, isopropanol, methanol, aceton, prů15 myslový methylovaný ethanol nebo směs dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel.
Sloučeniny vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce II s fosforylačním činidlem, například oxychloridem fosforečným nebo chloridem fosforečným v přítomnosti báze, například pyridinu, triethylaminu nebo diisopropylethylaminu a popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako methyl isobutyl ketonu nebo dichlormethanu.
Výhodným fosforylačním činidlem je oxychlorid fosforečný, výhodnou bází je pyridin a výhodným rozpouštědlem je methyl isobutylketon.
Jako redukční činidlo se s výhodou užije vodík v přítomnosti 5 až 10% palladia na aktivním uhlí. Rozpouštědlem je v tomto případě s výhodou směs průmyslového methylovaného ethanolu a vody.
Součást podstaty vynálezu tvoří sloučenina vzorce I pro použití k léčebným účelům, například k léčeni virových onemocnění u živočichů včetně člověka. Uvedenou látku je zvláště možno využít pro léčení chorob, vyvolaných retroviry, jako je například infekce HIV, syndrom získané nedostatečnosti imunitního systému, AIDS a příbuzný komplex ARC, uvedenou látku je možno použít také k léčení dalších chorob, jako je hepatitis B a hepatitis C.
Kromě použití v lidském lékařství je možno sloučeninu vzorce I použít také ve veterinárním lékařství k léčení virových onemocnění, například u j iných savců.
Uvedená onemocnění se léčí tak, že se napadenému organismu podává účinné prot i virové množství sloučeniny vzorce I.
Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení virových infekcí, zvláště infekcí, vyvolaných retroviry, jako je infekce HIV.
Sloučenina vzorce I, která je účinnou složkou farmaceutického prostředku, může být podávána jakýmkoliv způsobem s ohledem na léčené onemocnění, výhodné je zejména perorální podání. Je však zřejmé, že se výhodný způsob podání může měnit například v závislosti na celkovém stavu nemocného.
Pro svrchu uvedené použití bude množství účinné složky záviset na celé řadě faktorů, například na závažnosti léčeného onemocnění, na stavu nemocného, přičemž výslednou dávku musí vždy určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně je možno uvést, že se účinná dávka bude pohybovat v rozmezí 0,1 až 150 mg/kg hmotnosti denně, s výhodou 0,5 až 70 mg/kg hmotnosti denně a zvláště v rozmezí 0,5 až 50 mg/kg hmotnosti denně. Pokud není výslovně uvedeno jinak,
-4CZ 3004447 B6 přepočítává se hmotnost účinné látky na volnou sloučeninu vzorce I. Požadovanou celkovou denní dávku je s výhodou možno podat v dílčích dávkách, například ve formě 2, 3 nebo 4 nebo většího počtu dílčích dávek, které se podávají v příslušných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být podávány v lékových formách, které takové dávky obsahují a mohou tedy obsahovat 25 až 2000 mg účinné látky, s výhodou 50, 100, 150, 200, 250, 300, 450, 500, 570, 750 nebo 1000 mg účinné látky na jednotlivou dílčí dávku v podávané lékové formě.
I když může být účinná látka podávána jako taková, je výhodněji podat ve formě farmaceutického prostředku. Farmaceutický prostředek obsahuje svrchu definovanou účinnou látku spolu s jedlo ním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek a popřípadě spolu s dalšími účinnými látkami. Nosiče nebo pomocné látky musí být „přijatelné“, to znamená, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce.
Farmaceutické prostředky jsou určeny například pro perorální podání a mohou být zpracovány na is lékové formy, které budou obsahovat jednotlivou dávku nebo dílčí dávku a mohou být připraveny známými postupy. Obvykle se postupuje tak, že se smísí účinná látka s nosičem, který je tvořen jednou nebo větším počtem složek. Směs se promíchá s kapalným nosičem nebo jemně rozptýleným pevným nosičem, načež se popřípadě výsledný materiál zpracovává na požadovaný tvar.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu, určený pro perorální podání může být zpracován na oddělené lékové formy, jako jsou kapsle, oplatky, granuláty nebo tablety, určené k polknutí, dispergování nebo žvýkání, každá z těchto lékových forem obsahuje předem určené množství účinné látky ve formě prášku nebo granulátu, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo ve formě emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může být také zpracována na mazání nebo na pastu.
Tabletu je možno připravit slisováním nebo odléváním, popřípadě při použití dalších pomocných složek. Lisované tablety je možno připravit tak, že se ve vhodném zařízení slisuje účinná látka ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, konzervačním prostředkem, povrchově aktivní látkou nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety je možno připravit tak, že se v příslušném zařízení odlije směs práškových složek, zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety je možno opatřit povlakem nebo dělicí rýhou nebo upravit tak, aby bylo zajištěno řízené uvolňování účinné látky.
35
Účinná látka může být zpracována také na lékovou formu, která obsahuje částice účinné látky řádu mikrometru nebo nanometru, tyto prostředky mohou rovněž obsahovat další farmaceuticky účinné látky a mohou být popřípadě upraveny na pevnou lékovou formu.
Výhodnými lékovými formami jsou ty formy, které obsahují denní dávku nebo dílčí dávku, tak, jak bylo svrchu uvedeno.
Je zřejmé, že kromě svrchu uvedených složek může farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahovat další látky, běžně užívané pro dané lékové formy, například farmaceutický prostředek pro perorální podání může obsahovat látky pro úpravu chuti.
Je dále zřejmé, že sloučeninu vzorce I je možno kombinovat s jednou nebo větším počtem dalších látek s účinností proti HIV, například s inhibitory reversní transkriptázy RTI, s nenukleosidovými inhibitory reversní transkriptázy NNRTI a s dalšími inhibitory HIV proteázy.
Jako příklady vhodných látek ze skupiny RTI je možno uvést zidovudin, didanosin ddl, zalcitabin ddC, stavudin d4T, abacavir, lamivudin 3TC a FTC.
Jako příklad NNRTI je možno uvést HEPT, deriváty TIBO, atevirdin, L-ofloxacin, L-697639,
L-697—661, nevirapin BI-RG-587, lovirid alfa—APA, delavuridin BHAP, kyselinu fosformra-5CZ 3004447 B6 věnčí, benzodiazepinony, dipyridodiazepinony, 2-pyridony, bis(heteroaryl)piperaziny, 6-substituované pyrimidiny, imidazopyridaziny, 1,4—dihydro-2/7-3.1 ~benzoxazin-2-ony, jako (-)-6chlor-4-cykIopropylethinyl-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2//-3,l-benzoxazin-2-on, (L743726 nebo DMP-266) a chinoxaliny, například isopropy 1(25)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl_
3-oxo-1-(2//)-chinoxalinkarboxylát (HBY 1293) nebo HBY 097.
Příkladem vhodných inhibitorů HIV proteázy mohou být látky, které byly popsány v mezinárodních přihláškách WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO 95/14016, WO 95/12583, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, io WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701,
WO 95/32185 a US 5 256 783, zejména jde o látky ze skupiny (5)-A-((.alfa.5)-((l/?)-2((3S,4alfaS, 8alťaS)-3-(/erc-butylkarbamoyl)oktahydro-2-( 1 //)-isochinolyI>l -hydroxyethyl)fenethyl)-2-chinaldaminosukcinamidmonomethansulfonát (saquinavir), /V-(2(7?)-hydroxy-l (5)indanyl>-2(A)-(fenylmethyl)-4(S)-hydroxy-5-[l-[4—(3-pyridylmethyí)-2(5>-(7V-/e7'c-butyl15 karbamoyl)-piperazinyl]]pentanamid (indinavir), 10-hydroxy-2-methyl-5-(l-methy lethy 1)-1[2-( 1 -methy lethy l)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11 -bis(feny lmethy 1)-2,4,7,12-tetrózatridekan13-karboxylová kyselina ve formě 5-thiazolylmethylesteru (ritonavir), (A-( 1,1-dimethy l)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-(fenylthio)butyl]-3-isochinolinkarboxamidmonornethansulfonát (nelfinavir) a příbuzné látky.
Sloučenina vzorce I a kombinace této látky s RTI, NNRTI a/nebo s inhibitory HIV proteázy jsou zvláště vhodné pro léčení AIDS a příbuzných klinických stavů, například komplexu, příbuzného AIDS, to znamená komplexu ARC a také k léčení progresivní generálizováné lymfadenopathie, PGL, Kaposiho sarkomu, thrombocytopenické purpury, neurologických stavů, spojených s AIDS, jako je AIDS dementia complex, roztroušená skleróza nebo tropická paraparéza, mimo to je možno tyto látky podávat také při nálezu protilátek proti HIV nebo lidem, pozitivním na HIV, i v případě, že ještě nejsou přítomny žádné příznaky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby (3S) tetrahydro-3-furanyl( IS, 2/?)-3-[[(4-am i nofeny l)sulfony l](isobuty I)amino]1- benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorce I z (35) tetrahydro-3-furanyl40 (lS,27?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)am ino]-1-benzy 1-2-( fosfonooxy)propylkarbamátu vzorce III g (35) tetrahydro-3-furanyl(lS,2A)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl2- (fosfonooxy)propylkarbamátu se rozpustí v 60 ml průmyslového methylovaného ethanolu 45 a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C. Pak se pomalu přidá roztok 2,43 g oetanu vápenatého v 60 ml vody, přičemž se vytvoří bílá krystalická sraženina. Směs se nechá pomalu zchladnout na teplotu 20 °C. Pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se 2 x 25 ml směsi průmyslového methylovaného ethanolu a vody v poměru 1:1a pak ještě 25 ml vody, načež se suší ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá 7,52 g výsledného produktu ve formě bílých jehličkovitých mikrokrystalků.
NMR (rozpouštědlo 0,1 N DC1 v D2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H),
1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J=13,0Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m IH)
3,42 ppm (d, IH, J=10,8Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2^1,3 ppm (m, IH, J= 10,3 Hz), 4,55 ppm (m IH), 4,8-5,0 ppm (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm
-6CZ 3004447 B6 (m,2H, >8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, >8,8 Hz). Obsah ethanolu podle NMR je 2,7% hmotnostních.
Teplota tání je 282 až 284 °C za rozkladu.
Příklad 2
Způsob výroby (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2/ř)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]io l-benzyl-2—(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorce I z (35) tetrahydro-3—furanyl(15,272)-3-[[(4—nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vzorce IV
Roztok 17,4 g (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2/?)-3-[[(4—nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-lis benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu v 68 ml průmyslového methylovaného ethanolu a 17 ml vody, se zpracovává působením 3,4 g katalyzátoru, kterým je 10% palladium na aktivním uhlí.
Pak se směs míchá v atmosféře vodíku 3 h při teplotě místnosti. Pak se katalyzátor odfiltruje a nromvie se 34 ml nrňmvslovéhn methvlovaného ethanolu Filtrát se zahřeie na 50 °C a nřidá se roztok 4,45 g octanu vápenatého v 85 ml vody, v průběhu pomalého přidávání tohoto roztoku se vytvoří bílá krystalická sraženina. Směs se nechá pomalu chladnou na 20 °C. Pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se 2 x 25 ml směsi průmyslového methylovaného ethanolu a vody v poměru 1:2 a pak se suší ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá výsledná látka v množství 14,04 g ve formě bílých mikrokrystalických jehliček.
NMR (rozpouštědlo O,1NDC1 v D2O 0,65—0,76 ppm (m 6H), 1,1-1,2 ppm (m, 0,5H), 1,7-2,05 ppm (m, 2,5H), 2,45-2,55 ppm (m, IH, >13,0 Hz), 2,8-3,05 ppm (m, 3H), 3,15 (m, IH) 3,3 ppm (d, IH, >10,8 Hz), 3,4-3,8 ppm (m, 4H), 4,05-4,15 ppm (m, IH, > 10,3 Hz), 4,35 ppm (m IH), 4,64,8 (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6 ppm (m, 2H, >8,3 Hz), 7,9 ppm (d, 2H, >8,3 Hz). Signály jsou posunuty směrem vzhůru. Obsah ethanolu podle NMR je 3,4 % hmotnostních.
Obsah vody podle Karl Fisherovy analýzy je 11,1 % hmotnostních.
Příklad 3
Způsob výroby (35) tetrahydro-3-furanyl(15,2/ř)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]l-benzyl-2—(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorce I z (35) tetrahydro-3-furanyl(15,27?)-3-[[(4-nitrofenyl)suIfonyl](Ísobutyl)amino]-l-benzyl-2-(hydroxy)propyIkarbamátu vzorce II ml oxychloridu fosforečného se přidá k suspenzi 300 g (35) tetrahydro-3-furanyl(15,27?)-3[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(hydroxy)propylkarbamátu ve směsi 450 ml pyridinu a 1 500 ml methylisobutylketonu. Směs se míchá 2,5 h při teplotě 25 až 30 °C, načež se přidá 7 ml oxychloridu fosforečného. Po další hodině se výsledná suspenze přidá k 500 ml 6 M kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs 2 hodiny zahřívá na teplotu 50 až 55 °C, načež se zchladí. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 600 ml methylisobutylketonu. Organické roztoky se spojí a promyjí se 2 x 600 ml vody.
so Roztok v methylisobutylketonu se odpaří ve vakuu na objem přibližně 600 ml a pak se přidá 1 500 ml vody a 94 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se ještě 20 minut míchá, načež se fáze oddělí a vodný roztok se promyje 3 x 200 ml ethylaeetátu. Pak se k vodnému roztoku přidá 30 g 10% palladia na aktivní uhlí jako katalyzátor, roztok se ponechá 5 minut ve vakuu, přidá se 1 200 ml průmyslového methylovaného ethanolu a směs se míchá v atmosféře vodíku 2,5 hodiny
-7CZ 3004447 B6 při teplotě 30 °C. Pak se katalyzátor odfiltruje a promyje se 600 ml průmyslového methylovaného ethanolu.
Filtrát se zahřeje na teplotu 40 až 50 °C a v průběhu 20 minut se přidá roztok 99,5 g monohydrátu 5 octanu vápenatého ve 300 ml vody, načež se výsledná suspenze 30 minut míchá při teplotě v rozmezí 40 až 55 °C, načež se zchladí v průběhu 30 minut na teplotu místnosti. Produkt se odfiltruje a promyje se 2 x 600 ml průmyslového methylovaného ethanolu ve směsi s vodou v poměru 1:1, načež se suší ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C, čímž se získá 293,28 g výsledné látky ve formě bílých jehličkovitých mikrokrystalků.
NMR (rozpouštědlo O,1NDC1 vD2O) 0,84),9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H),
1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J=13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m IH)
3,42 ppm (d, IH, J=10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,24,3 ppm (ID, IH, J=10,3 Hz), 4,55 ppm (m IH), 4,8-5,0 ppm (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,67,7 ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8 Hz). Obsah ethanolu podle NMR je 1,7% hmotnostních.
Příklad 4
Překry stalo vání (35) tetrahydro-3-furanyl( 15,2/?)-3-[ [(4-aminofenyl )sul fony l](isobutyl)amino]-1 -benzy l-2-(fosfonooxy )propy lkarbamátu vápenatého g(35)tetrahydro-3-fiiranyl(15'f2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-225 (fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, připraveného způsobem podle kteréhokoliv z příkladů 1, 2 nebo 3, se uvede do suspenze v 75 ml průmyslového methylovaného ethanolu a suspenze se zahřeje na 70 °C. Pak se směs nechá projít vrstvou pomocného prostředku pro filtraci a promyje se 25 ml průmyslového methylovaného ethanolu. Filtrát se znovu zahřeje na 70 °C a pak se přidá 15 ml vody. Výsledná suspenze se pomalu zchladí na 20 °C, načež se produkt odfiltruje, promyje se směsí průmyslového methylovaného ethanolu a vody v množství 2 x 10 ml v poměru 1:1, načež se suší ve vakuu při teplotě 20 °C, čímž se získá 4,58 g výsledné látky ve formě bílých jehličkovitých mikrokrystalků.
NMR (rozpouštědlo O,1NDC1 v D2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H),
1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J=13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m IH)
3,42 ppm (d, IH, 3=10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,24,3 ppm (m, IH, J=10,3 Hz), 4,51 ppm (m IH), 4,8-5,0 ppm (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,67,7 ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8 Hz). Obsah ethanolu podle NMR je 3,1% hmotnostních.
Teplota tání 282 až 284 °C za rozkladu.
Příklad 5
Způsob výroby (35) tetrahydro-3-furanyl(15',2/()-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorce I z(35)tetrahydro-3-furanyl(15r,2/?)-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(hydroxy)propylkarbamátu vzorce II
K suspenzi 37 kg (35) tetrahydro-3-furanyl(15',27ř)-3-[[(4-nitrofenyl)suIfonyl](isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(hydroxy)propylkarbamátu ve směsi 48,5 kg pyridnu a 170 litrů methylisobutylketonu se přidá 24,1 kg oxychloridu fosforečného. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě 25 až 30 °C, výsledná suspenze se přidá ke 120 litrům 2 M kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs
-8CZ 3004447 B6 zahřívá 3 hodiny na teplotu 65 až 70 °C, načež se zchladí. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 70 litry methyl isobutylketonu. Organické roztoky se spojí a promyjí se 2 x 70 ml vody.
Methyl isobutylketonový roztok se odpaří ve vakuu na objem přibližně 70 litrů, načež se přidá
150 litrů vody a 14,3 kg 32% hydroxidu sodného. Směs se 15 minut míchá, načež se fáze oddělí a vodný roztok se promyje 3 x 34 litry methyl isobutylketonu. K vodnému roztoku se přidá 1,7 kg 5% palladia na aktivním uhlí jako katalyzátor, pak se přidá 136 litrů průmyslového methylovaného ethanolu a směs se míchá 8 hodin ve vodíkové atmosféře při teplotě nižší než 30 °C. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se 170 litry průmyslového methylovaného ethanolu, io
Filtrát se zahřeje na 40 až 50 °C a v průběhu 2 hodin se přidá roztok 9,5 kg hydrátu octanu vápenatého ve 136 litrech vody, načež se výsledná suspenze míchá 30 minut při teplotě 40 až 50 °C a pak se v průběhu 2 hodin zchladí na teplotu místnosti. Produkt se odfiltruje a promyje se 2 x 68 litry směsi průmyslového methylovaného ethanolu a vody v poměru 1:1 a pak 2 x 68 litry vody. Pak se produkt míchá a zahřívá se 340 litry vody celkem 4 hodiny na teplotu 90 až 95 °C, načež se zchladí na 20 až 25 °C. Pevný podíl se odfiltruje a promyje se 3 x 34 litry průmyslového methylovaného ethanolu, načež se suší ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C, čímž se získá 25,8 kg vvsledné látkv ve formě bílvch iebličkovitvcb mtkrokrvstalků.
V «I ·> s
NMR (rozpouštědlo 0,lNDCI vD2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H),
1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J=13,0Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,3-3,4 (m IH) 3,42 ppm (d, IH, J=10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2^1,3 ppm (m, IH, J=10,3 Hz),
4,5 ppm (m IH), 4,8-5,0 ppm (m, IH maskováno signálem HOD), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8 Hz). Obsah ethanolu podle NMR je
1,0 % hmotnostních. Obsah vody podle Karl Fisherovy analýzy je 10,9 % hmotnostních.
Příklad 6
Výroba tablet
Složka mg/tableta
Sloučenina vzorce I 576,1*
Mikrokrystalická celulóza, NF 102,2
Sodná sůl zesitěné karmelózy 38,0
Polyvinylpyrrolidon 34,2
Koloidní oxid křemičitý 1,9
Stearan hořečnatý 7,6
Celkem 760
*hmotnost vápenaté soli, ekvivalentní 465 mg volné látky (faktor 1,239)
Způsob výroby
Nejprve se jednotlivé složky naváží ze zásobníků a nechají se projít sítem Russell-SÍV s průměrem otvorů 1,4 mm nebo ekvivalentním sítem a vloží se do mísícího zařízení z nerezové oceli.
-9CZ 3004447 B6
Sloučenina vzorce I, mikrokry stal ická celulóza, sodná sůl zesítěné karmelózy, polyvinylpyrrolidon a koloidní oxid křemičitý se mísí 20 minut při použití mísícího zařízení typu Matcon—Buls, V-mísicího zařízení nebo ekvivalentního zařízení. Pak se přidá stearan hořečnatý a výsledná směs se mísí ještě přibližně 2 minuty.
Pak se směs lisuje při použití vhodného rotačního tableto vac ího lisu, typicky jde o lis Courtoy R-190, R-200 nebo ekvivalentní zařízení. V příslušných intervalech se provádějí v průběhu výroby kontroly hmotnosti tablety a její tvrdosti tak, aby bylo možno v případě potřeby tyto hodnoty upravit.
Relativní biologická dostupnost sloučeniny vzorce I při perorálním podání ve srovnání s prostředkem amprenavir u malých stavěčích psů.
Relativní biologická dostupnost při perorálním podání byla pro sloučeninu vzorce I měřena na 15 malých stavěčích psech a byla srovnávána s biologickou dostupností prostředku amprenavir (141W94) u týchž zvířat. Tento živočišný model byl již užíván ke zkouškám na biologickou dostupnost amprenaviru a jiných sloučenin při perorálním podání. Výsledky byly získány od tří zvířat.
Sloučenina vzorce I byla psům přímo podávána a byla zjištěna relativní biologická dostupnost
23,8 ± 23,8 % ve srovnání s amprenavirem.
Při perorálním podání sloučeniny vzorce I psům tak, že před podáním byla psům podána sondou 0,1 N kyselina chlorovodíková, bylo dosaženo relativní biologické dostupnosti 58,4 ± 11,5 % ve srovnání s dostupností amprenaviru.
Při perorálním podání sloučeniny vzorce I psům tak, že před podáním byla psům podána sondou 0,1 N kyselina chlorovodíková, bylo dosaženo relativní biologické dostupnosti 58,4 ± 11,5 % ve srovnání s dostupností amprenaviru.
Tyto výsledky by ukazovaly na skutečnost, že sloučenina vzorce 1 je méně biologicky dostupná než amprenavir. Rozdíl spočívá v tom, že pH žaludečního obsahu psuje typicky daleko vyšší než u člověka.
Rozpustnost ve vodě
Rozpustnost amprenaviru ve vodě je 0,095 mg/ml při pH 6,3 a jeho rozpustnost v 0,1 N HCI přibližně při pH 1 je 0,29 mg/ml.
Profil rozpustnosti sloučeniny vzorce I ve vodě je pH 6,27 pH 5,02 pH 4,11 pH 3,27 pH l,47q
0,531 mg/ml 3,20 mg/ml 9,41 mg/ml 61,1 mg/ml 3,20 mg/ml
Tyto údaje ukazují, že zcela překvapivě podstatně vzrůstá v závislosti na pH rozpustnost sloučeniny vzorce l ve vodě ve srovnání s rozpustností amprenaviru. Zvláště dobrá je rozpustnost této látky při pH 3 až 4.
- 10CZ 3004447 B6
Tabulka 1. Úhly 2Θ ajejich relativní intenzity ve srovnání s nejsilnějším vrcholem pro difrakci sloučeniny vzorce I v rtg-záření ve formě prášku.
Úhel 2Θ rel. int. Úhel 20 ret. int
5.7350 100 35.2950 3
9.9450 38 35.8050 2
11.1150 7 36.4600 3
11.5000 10 36.8300 2
13.7800 18 37.8400 2
14.9300 10 38.6550 2
15.2250 16 39.5350 2
17.9800 35 39.6150 2
19.7450 14 40.5850 3
19.9600 5 41.3550 2
20.8050 8 41.8100 2
21.5750 12 42.2350 2
22.1700 15 42.6900 3
22.3550 7 43.2000 2
22.9100 6 43.9200 1
23.1350 5 44.4000 2
24.5050 14
25.0350 2
25.2550 2
25.8600 7
26.5050 2
27.0200 10
27.7850 3
28.2150 4
28.3650 6
28.8250 2
28.9450 2
29.4150 4
30.1950 2
30.5750 3
31.1200 2
31.7950 2
32.2450 4
32.7750 3
32.8900 3
33.8150 2
34.9050 2

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Forma I (3Ó)tetrahydro-3-furanyl(hV2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-lbenzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého s difrakcí v rtg-záření, odpovídající obr. 1, přičemž difrakční spektrum bylo získáno při použití záření a z měděné anody.
  2. 2. Krystalická forma (3Ó) tetrahydro-3-furanyl( 1S,27?)-3-[[(4-aminofenyl)su 1 fonyi](isobutyl)io amino)-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, charakterizovaná difrakčním spektrem v rtg-záření, vyjádřeným jako úhly 2 theta, získaným při použití difraktometru s měděnou anodou , přičemž difrakční spektrum má vrcholy, vyskytující se při následujících úhlech 2 theta: 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 a 27,020°.
  3. 3. Kry stalická forma (3S) tetrahydro-3-furany 1(15,27?)-3-[[(4—aminofenyl)sulfonyl]( isobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, charakterizovaná difrakčním spektrem v rtg-záření, vyjádřeným jako úhly 2 theta a relativní intenzity (I) při použití dífraktometru s měděnou anodou:
    Úhel 2Θ I Úhel 29 l 5.7350 100 29.4150 4 9.9450 38 30.1950 2 11.1150 7 30.5750 3 11.5000 10 31.1200 2 13.7800 18 31.7950 2 14.9300 10 32.2450 4 15.2250 16 32,7750 3 17.9800 35 32.8900 3 19.7450 14 33.8150 2 19.9600 5 34.9050 2 20.8050 8 35.2950 3 21.5750 12 35.8050 2 22.1700 15 36.4600 3 22.3550 7 36.8300 2 22.9100 6 37.8400 2 23.1350 5 38.6550 2 24.5050 14 39.5350 2 25.0350 2 I 39.6150 2 25.2550 2 Γ 40.5850 3 25.8600 7 41.3550 2 26.5050 2 41.8100 2 27.0200 10 42.2350 2 27.7850 3 42.3900 3 28.2150 4 43.2000 2 28.3650 6 43.9200 1 28.8250 2 44.4000 2 28.9450 2
    - 12CZ 3004447 B6
  4. 4. Propylkarbamát podle nároků 1,2 nebo 3 pro použití k léčebným účelům.
  5. 5. Použití propylkarbamátu podle nároků 1, 2 nebo 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekce retroviry.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje propylkarbamát podle nároků 1, 2 nebo 3 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
    io
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě prášku.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě suspenze.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
  10. 10. Způsob výroby propy lkarbamátu vzorce I podle nároku 1 v kiy stal ické formě vyznačující se tím, že se nechá reagovat i) sloučenina vzorce II
    25 i i) výsledná sloučenina se redukuje působením redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle a íii) k výsledné látce se přidá zdroj vápenatých iontů v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
    -13CZ 3004447 B6
  11. 11. Způsob výroby propylkarbamátu vzorce I podle nároku 1 v krystalické formě vyznačující se tím, že se rozpustí sloučenina vzorce III (IH)
    5 ve vhodném rozpouštědle a k roztoku se přidá voda a zdroj vápenatých iontů.
  12. 12. Způsob výroby propylkarbamátu vzorce I podle nároku 1 v krystalické formě vyznačující se t í m , že se redukuje sloučenina vzorce IV
    - 14CZ 3004447 B6 v přítomnosti vhodného redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle, načež se přidá voda a zdroj vápenatých iontů.
    5
  13. 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím,že se jako fosforylační činidlo užije oxychlorid fosforečný.
  14. 14. Způsob podle nároku 10 nebo 13, vyznačující se tím, že se fosforylační činidlo přidává v přítomnosti báze.
  15. 15. Způsob podle nároků 10, 13 nebo 14, vyznačující se tím, že se produkt ze stupně (i) převede na svou sodnou sůl před uskutečněním stupně (ii).
  16. 16. Způsob podle nároku 10 nebo 12, vyznačující se tím,že se jako redukční činidlo 15 užije vodík v přítomnosti palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
  17. 17. Způsob podle nároků 10, 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se jako zdroj vápenatých iontů užije octan vápenatý
    20
  18. 18. Způsob podle nároků 10, 11 nebo 12, vyznačující se tím, že se výsledná látka nechá překrystalovat z vhodného rozpouštědla.
  19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo užije směs průmyslového methylovaného ethanolu a vody.
  20. 20. Způsob podle nároků 10, 11 a 12, vyznačující se tím, že se výsledný produkt zahřívá ve vodě na teplotu v rozmezí 70 až 99 °C po dobu 2,5 až 6 hodin, načež se zchladí na teplotu místnosti a pevná látka se izoluje.
CZ20010219A 1998-07-18 1999-07-15 (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý CZ300447B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9815567.4A GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-07-18 Antiviral compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001219A3 CZ2001219A3 (cs) 2001-07-11
CZ300447B6 true CZ300447B6 (cs) 2009-05-20

Family

ID=10835689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010219A CZ300447B6 (cs) 1998-07-18 1999-07-15 (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý

Country Status (48)

Country Link
US (3) US6514953B1 (cs)
EP (2) EP1240903A3 (cs)
JP (1) JP3437553B2 (cs)
KR (1) KR100694721B1 (cs)
CN (1) CN1188422C (cs)
AP (1) AP2001002039A0 (cs)
AR (1) AR019388A1 (cs)
AT (1) ATE229964T1 (cs)
AU (1) AU766056B2 (cs)
BG (1) BG105253A (cs)
BR (1) BRPI9912156B8 (cs)
CA (1) CA2337857C (cs)
CO (1) CO5090836A1 (cs)
CZ (1) CZ300447B6 (cs)
DE (1) DE69904600T2 (cs)
DK (1) DK1098898T3 (cs)
DZ (1) DZ2845A1 (cs)
EA (1) EA003191B1 (cs)
EE (1) EE200100038A (cs)
ES (1) ES2189450T3 (cs)
GB (1) GB9815567D0 (cs)
GC (1) GC0000105A (cs)
GE (1) GEP20033030B (cs)
GT (1) GT199900111A (cs)
HK (1) HK1034261A1 (cs)
HR (1) HRP20010046A2 (cs)
HU (1) HU229700B1 (cs)
ID (1) ID28070A (cs)
IL (1) IL140824A (cs)
IS (1) IS5808A (cs)
JO (1) JO2114B1 (cs)
MA (1) MA26660A1 (cs)
MY (1) MY122323A (cs)
NO (1) NO329676B1 (cs)
NZ (1) NZ509291A (cs)
OA (1) OA11706A (cs)
PA (1) PA8477801A1 (cs)
PE (1) PE20000869A1 (cs)
PL (1) PL195736B1 (cs)
PT (1) PT1098898E (cs)
SK (1) SK285311B6 (cs)
SV (1) SV1999000096A (cs)
TN (1) TNSN99145A1 (cs)
TR (1) TR200100111T2 (cs)
TW (1) TWI245770B (cs)
WO (1) WO2000004033A1 (cs)
YU (1) YU3401A (cs)
ZA (1) ZA200100417B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2001025240A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HEXAHYDROFURO'2,3-B!FURAN-3-YL-N- {3'(1,3-BENZODIOXOL -5- YLSULFONYL) (ISOBUTYL) AMINO! -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL} CARBAMATE AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITOR
ATE285821T1 (de) 1999-10-08 2005-01-15 Affinium Pharm Inc Fab i inhibitoren
WO2003088897A2 (en) * 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1501841A2 (en) * 2002-04-26 2005-02-02 Gilead Sciences, Inc. Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1575951B1 (en) 2002-12-06 2014-06-25 Debiopharm International SA Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
EP1608377B1 (en) 2003-03-17 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
PT1628685E (pt) 2003-04-25 2011-03-16 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonatos antivirais
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
EP1670448B1 (en) * 2003-09-30 2007-11-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting sulfonamides
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
EP1678322A2 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
MXPA06006899A (es) 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Derivados de carbovir y abacavir 4'-sustituidos asi como compuestos relacionados con actividad antiviral de virus de inmunodeficiencia humana y virus de la hepatitis c.
EP1828167B1 (en) * 2004-06-04 2014-08-06 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as antibiotic agents
ME01945B (me) 2004-07-27 2011-12-31 Gilead Sciences Inc Nukleozid-fosfonatni konjugati kao sredstva protiv hiv-a
KR101380446B1 (ko) 2004-11-26 2014-04-01 유씨엘 비즈니스 피엘씨 오르니틴 및 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트를 포함한간성 뇌병증 치료용 조성물
CA2632476A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
US8318720B2 (en) 2006-07-20 2012-11-27 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as Fab I inhibitors
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
KR101518079B1 (ko) 2007-03-12 2015-05-06 넥타르 테라퓨틱스 올리고머-프로테아제 억제제 컨주게이트
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
CN102089318B (zh) 2008-07-08 2014-05-21 吉里德科学公司 Hiv抑制剂化合物的盐
LT3686183T (lt) 2009-04-03 2022-11-10 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornitino fenilacetatas ir jo gamybos būdai
WO2010134045A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
EA025735B1 (ru) 2009-06-08 2017-01-30 ЮСиЭл БИЗНЕС ПиЭлСи Способ лечения портальной гипертензии с использованием l-орнитина в сочетании по меньшей мере с одним из соединений, выбранных из фенилацетата и фенилбутирата
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
US20120208787A1 (en) * 2009-06-30 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of fosamprenavir calcium
EP2477996A1 (en) 2009-09-16 2012-07-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium
US20110165202A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof
EA025176B1 (ru) 2010-01-27 2016-11-30 Вайв Хелткер Компани Комбинация для лечения вич-инфекции
US20110224443A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava Preparation of fosamprenavir calcium
WO2011114212A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Lupin Limited Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir
WO2011158259A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Matrix Laboratories Ltd Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8877947B2 (en) 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
MX360062B (es) 2010-10-06 2018-10-22 Ocera Therapeutics Inc Metodos de elaboracion de fenilacetato de l-ornitina.
CN102453053B (zh) * 2010-10-29 2014-11-26 浙江九洲药业股份有限公司 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法
CN102453054B (zh) * 2010-10-29 2015-06-10 浙江九洲药业股份有限公司 一种福沙那韦衍生物的制备方法及相关中间体
WO2012085625A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Lupin Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
WO2012107937A2 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Mylan Laboratories Ltd Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof"
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US9233943B2 (en) 2012-01-10 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir
HUE043836T2 (hu) 2012-06-19 2019-09-30 Debiopharm Int Sa (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamid prodrug származékai
JP6797117B2 (ja) 2014-11-24 2020-12-09 ユーシーエル ビジネス リミテッド アンモニア降下療法を用いた肝星細胞活性化関連疾患の処置
JP6990170B2 (ja) 2015-08-18 2022-01-12 オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｌ－オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも１つと組み合わせて用いる筋肉喪失の治療および予防
MY189221A (en) 2016-02-26 2022-01-31 Debiopharm Int Sa Medicament for treatment of diabetic foot infections
AU2018266357B2 (en) 2017-05-11 2022-12-08 Ocera Therapeutics, Inc. Processes of making L-ornithine phenylacetate
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CZ20002364A3 (cs) * 1998-12-23 2000-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20002363A3 (cs) * 1997-12-24 2000-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2698826A (en) * 1951-02-13 1955-01-04 Merco Centrifugal Co Alcohol manufacturing process
US3437267A (en) * 1966-03-24 1969-04-08 Alfa Laval Ab Centrifuge
JPH0244315B2 (ja) * 1982-06-14 1990-10-03 Microbial Chem Res Found Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
EE200000386A (et) * 1997-12-24 2001-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartüülproteaasi inhibiitorite eelravimid
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
AU6329599A (en) * 1998-09-28 2000-04-17 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester
US6147095A (en) * 1998-11-04 2000-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60036961T2 (de) * 1999-11-24 2008-08-28 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoralkylaminocarbonyl)-1-piperazinpentanamide als hiv-proteasehemmer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CZ20002363A3 (cs) * 1997-12-24 2000-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20002364A3 (cs) * 1998-12-23 2000-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Also Published As

Publication number Publication date
YU3401A (sh) 2005-06-10
DZ2845A1 (fr) 2003-12-01
KR20010071952A (ko) 2001-07-31
US20030100537A1 (en) 2003-05-29
EP1240903A3 (en) 2003-02-12
HU229700B1 (en) 2014-05-28
CN1188422C (zh) 2005-02-09
DK1098898T3 (da) 2003-04-07
DE69904600D1 (de) 2003-01-30
EA200100053A1 (ru) 2001-08-27
KR100694721B1 (ko) 2007-03-15
HUP0103432A3 (en) 2003-01-28
GEP20033030B (en) 2003-07-25
PA8477801A1 (es) 2000-05-24
CO5090836A1 (es) 2001-10-30
US6514953B1 (en) 2003-02-04
PL345620A1 (en) 2002-01-02
IL140824A (en) 2004-09-27
EP1098898B1 (en) 2002-12-18
JP2003521447A (ja) 2003-07-15
EA003191B1 (ru) 2003-02-27
SK762001A3 (en) 2001-10-08
NO20010282D0 (no) 2001-01-17
ES2189450T3 (es) 2003-07-01
BR9912156A (pt) 2001-04-10
ATE229964T1 (de) 2003-01-15
MY122323A (en) 2006-04-29
AU5037999A (en) 2000-02-07
CZ2001219A3 (cs) 2001-07-11
GC0000105A (en) 2005-06-29
CN1324363A (zh) 2001-11-28
ID28070A (id) 2001-05-03
DE69904600T2 (de) 2003-11-13
EP1240903A2 (en) 2002-09-18
HRP20010046A2 (en) 2002-02-28
JO2114B1 (en) 2000-05-21
AP2001002039A0 (en) 2001-03-31
GB9815567D0 (en) 1998-09-16
PL195736B1 (pl) 2007-10-31
BRPI9912156B1 (pt) 2016-07-26
ZA200100417B (en) 2002-02-27
TNSN99145A1 (fr) 2005-11-10
NZ509291A (en) 2003-05-30
IS5808A (is) 2001-01-12
HUP0103432A2 (hu) 2002-04-29
IL140824A0 (en) 2002-02-10
AR019388A1 (es) 2002-02-13
WO2000004033A1 (en) 2000-01-27
CA2337857A1 (en) 2000-01-27
SV1999000096A (es) 2000-07-06
EP1098898A1 (en) 2001-05-16
PT1098898E (pt) 2003-04-30
HK1034261A1 (en) 2001-10-19
SK285311B6 (sk) 2006-10-05
GT199900111A (es) 2001-01-05
US20030096795A1 (en) 2003-05-22
CA2337857C (en) 2011-01-25
BRPI9912156B8 (pt) 2021-05-25
EE200100038A (et) 2002-06-17
JP3437553B2 (ja) 2003-08-18
NO20010282L (no) 2001-03-07
NO329676B1 (no) 2010-11-29
BG105253A (en) 2001-12-29
AU766056B2 (en) 2003-10-09
MA26660A1 (fr) 2004-12-20
TWI245770B (en) 2005-12-21
PE20000869A1 (es) 2000-09-08
TR200100111T2 (tr) 2002-02-21
OA11706A (en) 2005-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300447B6 (cs) (3S) Tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý
CN102471273B (zh) 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法
WO2021047528A1 (zh) 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用
WO2016020324A1 (en) Multi-component crystals of vismodegib and selected co-crystal formers or solvents
RU2056416C1 (ru) Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения
US10227298B2 (en) Solid forms of a pharmaceutically active compound
EP3680233A1 (en) NOVEL AMIDE COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME
WO2001000635A2 (en) Derivatives of (3s) tetrahydro-3-furanyl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate
EP0293146A1 (en) Benzofuro [3,2-c] quinoline compounds
MXPA01000617A (en) Calcium (3s) tetrahydro-3- furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl) amino]-1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate
WO2016010305A1 (ko) 테노포비어 디소프록실의 신규염
DK200200115U3 (da) Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse
JPS63295580A (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPH0684303B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190715