PL195736B1 - Sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo] (izobutylo) amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu, sposóbjej wytwarzania i zastosowania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo] (izobutylo) amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu, sposóbjej wytwarzania i zastosowania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL195736B1
PL195736B1 PL99345620A PL34562099A PL195736B1 PL 195736 B1 PL195736 B1 PL 195736B1 PL 99345620 A PL99345620 A PL 99345620A PL 34562099 A PL34562099 A PL 34562099A PL 195736 B1 PL195736 B1 PL 195736B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
water
calcium
formula
furanyl
Prior art date
Application number
PL99345620A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345620A1 (en
Inventor
Ian Gordon Armitage
Andrew David Searle
Hardev Singh
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL345620A1 publication Critical patent/PL345620A1/xx
Publication of PL195736B1 publication Critical patent/PL195736B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu. 9. Sposób wytwarzania soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfono-oksy)pro- pylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu o wzorze (I) znamienny tym, ze i) zwiazek o wzorze (II) poddaje sie reakcji ze srodkiem fosforylujacym; ii) uzyskany zwiazek redukuje sie za pomoca srodka redukujacego w odpowiednim rozpuszczalniku; i iii) do uzyskanego zwiazku dodaje sie zródlo jonów wapniowych w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu, sposób jej wytwarzania i zastosowania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek. Nowy związek wykazuje właściwości przeciwwirusowe i znajduje zastosowanie w leczeniu infekcji retrowirusowych.
Proteazy kodowane przez wirusy mające podstawowe znaczenie w ich replikacji potrzebne są do dojrzewania prekursorów białek wirusowych. Zakłócanie dojrzewania prekursorów białek wirusowych hamuje powstawanie wirusów zakaźnych. Zgodnie z tym, inhibitory proteaz wirusowych mogą być stosowane w zapobieganiu lub w leczeniu przewlekłych i ostrych infekcji wirusowych.
Opisany w zgłoszeniu patentowym WO 99/33815 nowy związek przeciwwirusowy, (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminian (3S) tetrahydro-3-furanylu, wykazuje aktywność hamowania (inhibicji) proteazy aspartylowej HIV i jest szczególnie dobrze dostosowany do blokowania wirusów HIV-1 i HIV-2. Ponadto, (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminian (3S) tetrahydro-3furanylu posiada zwiększoną rozpuszczalność w przedziale pH układu żołądkowe-jelitowego w porównaniu do inhibitora proteazy HIV estru [33-[3R*(1R*,2S*)]]-[3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-l-fenylometylo)propylo]tetrahydro-3-furanylowego (amprenawiru, 141W94). Amprenawir, który posiada słabą rozpuszczalność jest wskutek tego dostępny w postaci roztworu w kapsułkach żelowych i ma postać pigułki o dużej masie (rozmiarze). Nowy inhibitor HIV proteazy o zwiększonej rozpuszczalności daje, więc możliwość zmniejszenia odczuwanej masy (rozmiaru) pigułki i może być przygotowywany z niego preparat w formie tabletki.
Jednakże, w próbach potwierdziło się, że znalezienie trwałej krystalicznej formy (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu właściwej do przygotowania preparatu jest problematyczne. Otrzymano szereg soli kwasu fosforowego (np. disodową, dipotasową, magnezową, cynkową, z etylenodiaminą, piperazyną). Spośród nich sól z piperazyną była krystaliczną substancją stałą, lecz jej wadą, z praktycznego punktu widzenia, jest prawdopodobieństwo toksyczności przy oczekiwanym poziomie dawki. Nieoczekiwanie stwierdzono, że sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu tworzy trwałą krystaliczną formę. Dalsze dokładne badania wykazały, że sól ta posiada korzystne właściwości, co czyni ją materiałem odpowiednim do przygotowywania tabletek. Tak, więc związek według niniejszego wynalazku stwarza możliwość zmniejszenia dużej masy pigułki, coma miejsce dla pewnych inhibitorów HIV proteazy.
Poniżej przedstawiono budowę soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)-amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu, związku o wzorze (I):
Wykazano, że związek o wzorze (I) można wytworzyć w krystalicznej formie posiadającej szczególnie dobre właściwości farmaceutyczne.
Zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku przedstawiono związek o wzorze (I) w postaci krystalicznej, oznaczanej tutaj i w dalszej części jako postać (I).
PL 195 736 B1
Wynalazek dotyczy postaci (I) związku o wzorze (I) w formie krystalicznej. Typowo, postać (I) zawiera około 4 do 5 moli wody. Jednakże, w każdej szarży zawierającej postać (I) związku o wzorze (I) mogą być również obecne inne solwatowane krystaliczne postacie związku o wzorze (I).
Postać (I) związku o wzorze (I) w stanie stałym można scharakteryzować poprzez jej rentgenodyfraktogram proszkowy, pokazany na fig. 1. Obrazy dyfrakcyjne otrzymano stosując dyfraktometr
Phillips PW1800 (serial DY701) z naświetlaniem Cu K a. Intensywności rentgenogramu mierzono, co
0,02° przez 4 sekundy stosując licznik scyntylacyjny w zakresie kątów 2Θ od 2 do 45°. Intensywne piki dyfrakcyjne charakteryzujące postać (I) występują dla następujących (w przybliżeniu) wartości kątów 2teta (z użyciem naświetlania rentgenowskiego Cu K a: 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505, i 27,020. Dalsze szczegóły podano w tabeli 1.
Dla znawców dziedziny zrozumiałe jest, że związek o wzorze (I) może występować w postaci solwatu np. hydratu.
Wynalazekdotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określony związek o wzorze (I).
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci proszku.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci zawiesiny.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci tabletki.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do stosowania w terapii medycznej do leczenia infekcji retrowirusowej.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzaniaśrodka medycznego do leczenia infekcji retrowirusowej.
Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)-amino]-1-benzylo-2-(fosfono-oksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że
i) związek o wzorze (II)
poddaje się reakcji ze środkiem fosforylującym;
ii) uzyskany związek redukuje się za pomocą środka redukującego w odpowiednim rozpuszczalniku; i iii) do uzyskanego związku dodaje się źródło jonów wapniowych w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, środkiem fosforylującym jest tlenochlorek fosforu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, środek fosforylujący dodaje się w obecności zasady. W sposobie według wynalazku, korzystnie, produkt z etapu i) przekształca się w jego sól sodową przed etapem ii).
W sposobie według wynalazku, korzystnie, środkiem redukującym jest wodór, a katalizatorem jest pallad na węglu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, źródłem jonów wapniowych jest octan wapnia. Sposób według wynalazku, korzystnie, dodatkowo obejmuje krystalizację związku z odpowiedniego rozpuszczalnika.
PL 195 736 B1
W sposobie według wynalazku, korzystnie, rozpuszczalnikiem jest mieszanina metylowanego spirytusu przemysłowego i wody.
Sposób według wynalazku, korzystnie, dodatkowo obejmuje ogrzewanie produktu w wodzie do temperatury z przedziału od 70 do 99°C przez 2,5 do 6 godzin, a następnie oziębienie do temperatury otoczenia i zebranie stałego produktu. Inny sposób wytwarzania soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu o wzorze (I) według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (III)
rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i dodaje do roztworu wody i źródła jonów wapniowych.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, źródłem jonów wapniowych jest octan wapnia.
Sposób według wynalazku, korzystnie, dodatkowo obejmuje krystalizację związku z odpowiedniego rozpuszczalnika.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, rozpuszczalnikiem jest mieszanina metylowanego spirytusu przemysłowego i wody.
Sposób według wynalazku, korzystnie, dodatkowo obejmuje ogrzewanie produktu w wodzie do temperatury z przedziału od 70 do 99°C przez 2,5 do 6 godzin, a następnie oziębienie do temperatury otoczenia i zebranie stałego produktu.
Inny sposób wytwarzania soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]1-benzylo-2-(fosfono-oksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu o wzorze (I) polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze (IV)
redukuje się w obecności odpowiedniego środka redukującego w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie dodaje się wodę i źródło jonów wapniowych.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, środkiem redukującym jest wodór, a katalizatorem jest pallad na węglu.
W sposób według wynalazku, korzystnie, źródłem jonów wapniowych jest octan wapnia.
PL 195 736 B1
Sposób według wynalazku, korzystnie, dodatkowo obejmuje on krystalizację związku z odpowiedniego rozpuszczalnika.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, rozpuszczalnikiem jest mieszanina metylowanego spirytusu przemysłowego i wody.
Sposób według wynalazku, korzystnie, dodatkowo obejmuje ogrzewanie produktu w wodzie do temperatury z przedziału od70 do 99°C przez 2,5 do 6 godzin, a następnie oziębienie do temperatury otoczenia i zebranie stałego produktu.
W sposobie wytwarzania związku o wzorze (I) na drodze fosforylowania związku o wzorze (II), środkiem fosforylującym jest, np. tlenochlorkiem fosforu, pentachlorkiem fosforu lub chlorofosforanem dibenzylu, w obecności zasady np. pirydyny, trietyloaminy lub diizopropyloetyloaminy, i ewentualnie w obecności rozpuszczalnika np. metyloizobutyloketonu lub dichlorometanu; a następnie przeprowadzenie redukcji, typowo soli sodowej wytworzonej w roztworze wodnym przez dodanie wodorowęglan sodu, węglanu sodu lub wodorotlenku sodu, za pomocą środka redukującego np. kwasu mrówkowego lub wodoru wobec katalizatora palladu na węglu lub platyny na węglu, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika np. wody, octanu etylu, izopropanolu, acetonu, metanolu, przemysłowego spirytusu metylowanego lub mieszaniny dwóch lub większej ilości wyżej podanych rozpuszczalników; a następnie dodanie wody i źródła jonów wapniowych np. octanu wapnia, chlorku wapnia lub wodorotlenku wapnia, ewentualnie w obecności dodatkowego rozpuszczalnika wybranego spośród takich jak wyżej wymienione.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze (I) ze związku o wzorze (III), reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku np. izopropanolu, metanolu lub w metylowanym spirytusie przemysłowym i dodanie do roztworu wody i źródła jonów wapniowych, np. octanu wapnia, chlorku wapnia lub wodorotlenku wapnia.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze (I) ze związku o wzorze (IV), typowo jego soli sodowej wytworzonej w roztworze wodnym przez dodanie wodorowęglanu sodu, węglanu sodu lub wodorotlenku sodu za pomocą odpowiedniego środka redukującego np. kwasu mrówkowego lub wodoru wobec katalizatora palladu na węglu lub platyny na węglu, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika np. wody, octanu etylu, izopropanolu, acetonu, metylowanego spirytusu przemysłowego lub mieszaniny dwóch lub większej liczby wyżej wymienionych rozpuszczalników; a następnie dodanie wody i źródła jonów wapniowych np. octanu wapnia, chlorku wapnia lub wodorotlenku wapnia, ewentualnie w obecności dodatkowego rozpuszczalnika wybranego spośród wyżej wymienionych.
Dla znawców dziedziny zrozumiałym jest, że po każdym etapie można przeprowadzać procedurę standardowego wyodrębniania i oczyszczania produktu taka jak szczegółowo podano w późniejszych przykładach.
Związek o wzorze (I) otrzymany w ten sposób można ewentualnie oczyszczać dalej przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika np. z metylowanego spirytusu przemysłowego, acetonu, metanolu lub izopropanolu i ich mieszanin z woda/ korzystnie z mieszaniny metylowanego spirytusu przemysłowego i wody.
Korzystnym środkiem fosforylującym jest tlenochlorek fosforu. Korzystną zasadą jest pirydyna. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metyloizobutyloketon.
Korzystnym środkiem redukującym jest wodór wobec katalizatora palladu na węglu z 5-10% osadzeniem palladu. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina metylowanego spirytusu przemysłowego i wody.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także związek o wzorze (I) do zastosowania w terapii medycznej np. w leczeniu choroby wirusowej zwierząt, np. ludzi. Związek jest szczególnie użyteczny w leczeniu chorób wywoływanych przez retrowirusy takich jak zakażenie wirusem HIV np. nabytego zespołu braku odporności ((Acguired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)) i zespołu objawów AIDS bez obniżenia odporności ((AIDS-related Complex (ARC)) jak również chorób wywoływanych przez hepatyty B i hepatyty C.
Oprócz zastosowania w leczeniu ludzi, związek o wzorze (I) można podawać innym zwierzętom w celu leczenia chorób wirusowych, np. innym ssakom.
Związek według wynalazku znajdzie zastosowanie w leczeniu infekcji wirusowej, szczególnie infekcji retrowirusowej takiej jak infekcji HIV, u zwierzęcia np. ssaka takiego jak człowiek, która polega na podawaniu zwierzęciu skutecznej przeciwwirusowo ilości związku o wzorze (I).
PL 195 736 B1
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) w wytwarzaniu środka medycznego do leczenia infekcji wirusowej, szczególnie infekcji retrowirusowej takiej jak infekcja HIV.
Związek o wzorze (I), także oznaczany tutaj jako składnik aktywny można podawać dowolną drogą właściwą dla leczonego stanu chorobowego, lecz korzystnym sposobem podawania jest podawanie doustne. Należy jednak rozumieć, że korzystna droga podawania może się zmieniać, np. w zależności od stanu pacjenta.
Dla każdego z wyżej podanych zastosowań i wskazań wymagane ilości składnika aktywnego (zdefiniowanego powyżej) zależą od wielu czynników w tym od zagrożenia (zaawansowania) leczonego stanu chorobowego i indywidualności pacjenta i ostatecznie są do uznania lekarza prowadzącego lub weterynarza. Generalnie jednak, dla każdego z tych zastosowań i wskazań, właściwa skuteczna dawka zawiera się w zakresie od 0,1 do 150 mg na kilogram masa ciała pacjenta dziennie, korzystnie w zakresie od 0,5 do 70 mg na kilogram masa ciała dziennie, jeszcze korzystniej w zakresie od 0,5 do 50 mg na kilogram masa ciała dziennie, (jeśli nie wskazano inaczej, wszystkie ciężary składnika aktywnego obliczono w stosunku do związku o wzorze (I) w formie wolnej zasady). Żądaną dawkę korzystnie podaje się jako jedną, dwie, trzy, cztery lub więcej podawek podawanych w odpowiednich odstępach w ciągu dnia. Poddawki te podaje się jako jednostkowe postacie dawkowania, np. zawierające około 25 do 2000 mg, korzystnie około 50, 100, 150, 200, 250, 300, 450, 500, 570, 750 lub 1000 mg składnika aktywnego na jednostkową postać dawkowania.
Jeśli jest możliwe, aby składnik aktywny podawany był pojedynczo to korzystnym jest, aby występował on w formie preparatu farmaceutycznego. Preparat zawiera zdefiniowany powyżej składnik aktywny wraz z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych jego rozczynników i ewentualnie innych składników terapeutycznych. Rozczynnik(i) muszą być „dopuszczalne” w tym sensie, że są odpowiednio dopasowane („kompatybilne”) z innymi składnikami preparatu i nie są szkodliwe dla pacjenta.
Do preparatów należą preparaty odpowiednie do podawania doustnego i korzystnie stanowią one jednostkową postać dawkowania wytworzoną dowolnymi, dobrze znany w dziedzinie farmacji, metodami. Metody te obejmują etap związania składnika aktywnego z nośnikiem złożonym z jednego lub większej liczby składników pomocniczych. Na ogół, preparaty wytwarza się przez jednorodne i dokładne zmieszanie składnika aktywnego z ciekłymi nośnikami lub dokładnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami lub obydwoma takimi nośnikami, i następnie, jeśli to konieczne, kształtowaniem produktu.
Preparaty według niniejszego wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą stanowić oddzielne jednostki takie jak kapsułki, opłatki, saszetki z granulkami lub tabletki (takie jak tabletka do połykania, dyspergująca lub tabletka do żucia) każda zawierająca wstępnie określoną ilość składnika aktywnego; mogą mieć postać proszku lub granulek; mogą stanowić roztwór lub zawiesinę w cieczach wodnych lub niewodnych; lub ciekłą emulsję oleju w wodzie lub ciekłą emulsję woda-w-oleju. Składnik aktywny może także występować jako duża pigułka, powidełka lub pasta.
Tabletkę sporządza się przez prasowanie lub kształtowanie ewentualnie z jednym lub większą liczbą składników pomocniczych. Prasowanie tabletki przeprowadza się przez ściskanie w odpowiednim urządzeniu składnika aktywnego w formie plastycznej (wolno płynącej) takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanego ze spoiwem, lub rikantem, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. Kształtowanie tabletki przeprowadza się przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub dowolnie znakowane i mogą być tak formowane, aby zapewnić wolne lub kontrolowane uwalnianie z nich składnika aktywnego.
Składnik aktywny może także występować w preparacie jako cząstki o rozmiarze mikrometra lub nanometra, przy czym preparat może zawierać inne środki farmaceutyczne i może być ewentualnie przeprowadzony w formę stałą.
Korzystnymi preparatami o dawce jednostkowej są takie preparaty, które zawierają dawkę dzienną lub dzienne jednostkowe, poddawki (omawiane powyżej) lub ich odpowiednie części składnika aktywnego.
Należy rozumieć, że oprócz składników konkretnie powyżej wymienionych preparat według wynalazku może zawierać inne środki typowo stosowane w dziedzinie dla danego typu preparatu, np. środkami odpowiednimi do podawania doustnego są środki zapachowo-smakowe lub środki maskujące smak.
PL 195 736 B1
Należy dalej rozumieć, że związek o wzorze (I) można połączyć z jednym lub większą liczbą innych środków przeciwwirusowych działających przeciw wirusowi HIV np. z inhibitorami odwrotnej transkryptazy (Reverse Transcriptase Inhibitor (RTI)), nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI)) i innymi inhibitorami HIV proteaz.
Przykładami odpowiednich inhibitorów RTI są zydowudyna, didanozyna (ddl), zalcytabina (ddC), stawudyna (d4T), abaka-wir, lamiwuidyna (3TC) i FTC.
Przykładami odpowiednich inhibitorów NNRTI są HEPT, pochodne TIBO, atewirydyna, 1-ofloksacyn, L-697,639, L-697-661, newirapina (BL-RG-587), lowiryd (a-APA), delawurydyna (BHAP), kwas fosfonomrówkowy, benzodiazepinony, dipirydodiazepinony, 2-pirydony, bis(heteroarylo)piperazyny, 6-podstawione pirymimidyny, imidazopirydazyny, 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-ony takie jak (-)-6-chloro-4-cyklopropyloetynylo-4-trifluorometylo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazyn-2-on (L-743726 lub DMP-266), i chinoksaliny takie jak (2S)-7-fluoro-3,4-dihydro-2-etylo-3-okso-1-(2H)-chinoksalinokarboksylan izopropylu (HBY 1293) lub HBY 097.
Przykładami odpowiednich inhibitorów HIV proteazy są te związki, które ujawniono w zgłoszeniach WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO 95/14016, WO 95/12583, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436 WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185, i w patencie amerykańskim nr 5256783, w szczególności monometanosulfonian (S)-N-((.alfa.S)-((1R)-2-((3S,4aS,8aS)-3-(tertbutylokarbamoilo)oktahydro-2-(1H)-izochinolilo)-1-hydroksyetylo)fenetylo)-2-chinaldaminosukcynoimidu (saquinavir), N-(2(R)hydroksy-1(S)indnylo)-2(R)-(fenylometylo)-4(S)-hydroksy-5-[1-[4-(3-pirydylometylo)-2(S)-(N-tert-butylokarbamoilo)piperazynylo]]pentanoamid (indinawik), kwas 10-hydroksy-2-metylo-5-(1-metyloetylo)-1-[2-(1metyloetylo)-4-tiazolilo]-3,6-diokso-8,11-bis(fenylometylo)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-owy, ester 5-tiazolilometylowy (ritonawir), monometanosulfonian (N-(1,1-dimetylo)dekahydro-2-[2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-2-metylobenzoilo)amino]-4-(fenylotio)butylo]-3-izochinolinokarboksyamidu (nelfinawir) i związki pokrewne.
Związek o wzorze (I) i ich mieszaniny (kombinacje) z inhibitorami RTI, NNRTI i/lub inhibitorami HIV proteazy są szczególnie przydatne w leczeniu AIDS i pokrewnych klinicznych stanów chorobowych takich jak zespół objawów AIDS bez obniżenia odporności (ARC), progresywne uogólnione zapalenie węzłów chłonnych (PGL), mięsak Kaposiego, plamica małopłytkowa, pokrewne z AIDS stany neurologiczne takie jak związany z AIDS zespół otępienia, stwardnienie rozsiane lub tropical paraperesis i także w leczeniu dodatnich pod względem przeciwciał skierowanych przeciw wirusowi HIV oraz osobników HIV-pozytywnych, obejmując także te stany u pacjentów bez objawów chorobowych.
Następujące przykłady stanowią jedynie ilustrację i nie ograniczają w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-amino-fenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylo-karbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (I) z (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (III) (1S,2R)-3-[[(4-amino-fenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminian (3S) tetrahydro-3-furanylu (10 g) rozpuszczono w metylowanym spirytusie przemysłowym (60 ml) i ogrzano do temperatury 50°C. Powoli dodano roztwór octanu wapnia (2,43 g) w wodzie (60 ml), co powodowało powstawanie białego krystalicznego osadu. Mieszaninę pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury 20°C. Osad odsączono, przemyto mieszaniną metylowanego spirytusu przemysłowego i wody (1:1, 2 x 25ml) i wodą (25 ml), następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20°C otrzymując tytułowy związek w postaci białych mikrokrystalicznych igieł (7,52 g).
NMR (rozpuszczalnik 0,1 N DCI w D2O) 0,8-0,9 ppm (m, 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, 1H, J=13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m 1H) 3,42 ppm (d, 1H, J=10,3 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2-4,3 ppm (m, 1H, J=10,3 Hz), 4,55 ppm (m 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H maskowany przez sygnał od HOD), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8Hz). Zawartość etanolu wyznaczona metodą NMR 2,7% wagowo. Temperatura topnienia 282-284°C (rozkład)
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-amino-fenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (I) z (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (IV)
PL 195 736 B1
Do roztworu (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenylo)sulfonylo]-(izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (17,34 g) w metylowanym spirytusie przemysłowym (68 ml) i wodzie (17 ml) dodano katalizator 10% pallad na węglu (3,4 g). Mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Katalizator odsączono, przemyto metylowanym spirytusem przemysłowym (34 ml). Przesącz ogrzano w temperatury 50°C i dodano powoli roztwór octanu wapnia (4,45 g) w wodzie (85 ml), co powodowało powstawanie białego krystalicznego osadu. Mieszaninę pozostawiono do powolnego ochłodzenia do temperatury 20°C. Osad odsączono, przemyto mieszaniną metylowanego spirytusu przemysłowego i wody (1:2, 2 x 25ml) i wodą (25 ml), następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20°C otrzymując tytułowy związek w postaci białych mikrokrystalicznych igieł (14,04 g).
NMR (rozpuszczalnik 0,1 N DCI w D2O) 0,65-0,75 ppm (m 6H), 1,1-1,2 ppm (m, 0,5H), 1,7-2,05 ppm (m, 2,5H), 2,45-2,55 ppm (m, 1H, J=13,0 Hz), 2,8-3,05 ppm (m, 3H), 3,15 (m, 1H) 3,3 ppm (d, 1H, J=10,8 Hz), 3,4-3,8 ppm (m, 4H), 4,05-4,15ppm (m, 1H, J=10,3 Hz), 4,35 ppm (m 1H), 4,6-4,8 ppm (m, 1H maskowany przez sygnał od HOD), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6 ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 7,9 ppm (d, 2H, J=8,3 Hz). Sygnały przesunięte w górę pola z uwagi na utratę ustawienia częstości wzorcowej („lock-u”). Zawartość etanolu wyznaczona metodą NMR 3,4% wagowo. Zawartość wody (wyznaczona metodą Karla Fishera) 11,1% wagowo.
Przykład 3
Wytwarzanie soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (1) z (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(hydroksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (II)
Do zawiesiny (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(hydroksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (300 g) w pirydynie (450 ml) i metylo-izobutyloketonie (1500 ml) dodano tlenochlorek fosforu (69ml). Po mieszaniu w temperaturze 25-30°C przez 2,5 godziny dodano tlenochlorek fosforu (7 ml). Po następnej godzinie uzyskaną zawiesinę dodano do 6M roztworu kwasu solnego (500 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50-55°C przez 2 godziny, po czym ochłodzono. Rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano metylo-izobutyloketonem (600ml). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą (2 x 600 ml).
Roztwór w metyloizobutyloketonie zatężono do ok. 600 ml pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie dodano wodę (1500 ml) i wodorowęglan sodu (94 g). Po mieszaniu przez 20 minut, fazy rozdzielono i roztwór wodny przemyto octanem etylu (3 x 200 ml). Do roztworu wodnego dodano katalizator 10% pallad na węglu (30 g), całość utrzymywano pod zmniejszonym ciśnieniem przez 5 minut, dodano metylowany spirytus przemysłowy (1200 ml) i następnie mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze poniżej 30°C przez 2,5 godziny. Katalizator odsączono, przemyto metylowanym spirytusem przemysłowym (600 ml).
Przesącz ogrzano w temperaturze 40-50°C i dodano do niego roztwór monohydratu octanu wapnia (99,5 g) w wodzie (300 ml) w ciągu 20 minut, po czym uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze 40-50°C przez 30 minut, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia przez 30 minut. Produkt przesączono i przemyto mieszaniną metylowanego spirytusu przemysłowego i wody (1:1, 2 x 600 ml), następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35-40°C otrzymując tytułowego związek w postaci białych krystalicznych igieł (293,28 g).
NMR (Rozpuszczalnik 0,1 N DCIw D2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, 1H, J=13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m 1H) 3,42ppm (d, 1H, J=10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2-4,3 ppm (m, 1H, J=10,3 Hz), 4,55 ppm (m 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H maskowany przez sygnał od HOD), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8 Hz). Zawartość etanolu wyznaczona metodą NMR 1,7% wagowo.
Przykład 4
Krystalizacja soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-amino-fenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy) propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (I)
Sól wapniową (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (5 g; wytworzonego w podobny sposób do opisanego w dowolnym z przykładów 1,2 lub 3) zawieszono w metylowanym spirytusie przemysłowym (75 ml) i ogrzano do temperatury 70°C. Mieszaninę przesączoną przez złoże filtru, aby stała się klarowna; filtr przemyto metylowanym spirytusem przemysłowym (25ml). Przesącz ponownie ogrzano do temperatury 70°C, następnie dodano wodę (15 ml). Uzyskaną zawiesinę powoli ochłodzono w temperatury 20°C, a następnie produkt odsączono, przemyto mieszaniną metylowanego spirytusu przemysłowego
PL 195 736 B1 i wody (1:1, 2 x 10 ml), po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20°C otrzymując tytułowy związek w postaci białych krystalicznych igieł (4,58 g). NMR (rozpuszczalnik 0,1 N DCI w D2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, 1H, J=13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m 1H), 3,42 ppm (d, 1H, J=10,8 Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J=10,3Hz), 4,51ppm (m 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H maskowany przez sygnał od HOD), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8Hz). Zawartość etanolu wyznaczona metodą NMRNMR 3,1% wagowo. Temperatura topnienia 282-284°C (rozkład)
Przykład 5
Wytwarzanie soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-amino-fenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (35) tetrahydro-3-furanylu (I) z (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(hydroksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (II)
Do zawiesiny (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(hydroksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu (37 kg) w pirydynie (48,5 kg) i metylo-izobutyloketonie (170 L) dodano tlenochlorek fosforu (24,1 kg). Po mieszaniu w temperaturze 25-30°C przez 2,5 godziny uzyskaną zawiesinę dodano do 2N roztworu kwasu solnego (120 L). Mieszaninę ogrzewano następnie w temperaturze 65-70°C przez 3 godziny, po czym ochłodzono. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano metylo-izobutyloketonem (70 L). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą (2 x 70 L).
Roztwór w metylo-izobutyloketonie zatężono do ok. 70 L pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie dodano wodę (150L) i 32% roztwór wodorotlenku sodu (14,3kg). Po mieszaniu przez 15 minut, fazy rozdzielono, i roztwór wodny przemyto metylo-izobutyloketonem (3 x 34 L). Do roztworu wodnego dodano katalizator 5% pallad na węglu (1,7 kg), dodano metylowany spirytus przemysłowy (136L), a następnie mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze poniżej 30°C przez 0 godzin. Katalizator odsączono, przemyto metylowanym spirytusem przemysłowym (170 L).
Przesącz ogrzano w temperatury 40-50°C i w ciągu 2 godzin dodano roztwór hydratu octanu wapnia (9,5 kg) w wodzie (136 L); następnie uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze 40-50°C przez 30 minut, po czym ochłodzono do temperatury otoczenia w ciągu 2 godzin. Produkt przesączono i przemyto mieszaniną metylowanego spirytusu przemysłowego i wody (1:1, 2 x 68 L) , następnie wodą (2 x 68 L). Produkt następnie mieszano i ogrzewano z wodą (340 L) przez 4 godziny w temperaturze 90-95°C, po czym ochłodzono w temperatury 20-25°C. Osad odsączono i przemyto metylowanym spirytusem przemysłowym (3 x 34 L), następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35-40°C otrzymując tytułowy związek w postaci białych krystalicznych igieł (25,8 kg).
NMR (rozpuszczalnik 0,1 N DCI w D2O) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2ppm (m, 2,5H), 2,6-2,7ppm (m, 1H, J=13,0 Hz), 2,9-3,2ppm (m, 3H), 3,3-3,4ppm (m 1H) 3,42ppm(d, 1H, J=10,8Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J=10,3 Hz), 4,5ppm (m 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H maskowany przez sygnał od HOD), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J=8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J=8,8 Hz). Zawartość etanolu wyznaczona metodą NMR 1,0% wagowo. Woda zawartość oznaczona metodą Karla Fishera 10,9% wagowo.
Przykład 6
Preparat - Tabletka
Składnik Faktycznie mg/tabletka
Związek o wzorze (L) 576,1*
Mikrokrystaliczna Celuloza, NF 102,2
Sól sodowa kroskarmelozy 38,0
Powidon, USP 34,2
Koloidalny Ditlenek krzemu, NF 1,9
Stearynian magnezu, NF 7,6
Razem 760
*masa soli wapniowej, równoważna z 465 mg wolnego kwasu (w oparciu o przelicznik 1,239)
Sposób wytwarzania
Najpierw, składniki odważa się z dużych pojemników i następnie przesiewa je stosując urządzenie Russell-SIV zaopatrzone w sita o rozmiarze 14 mesh (z oczkami 1,4 mm) lub przez równoważne, codo rozmiaru sita, zbierając osadzający się materiał do pojemnika mieszarki ze stali nierdzewnej.
PL 195 736 B1
Związek o wzorze (I), mikrokrystaliczną celulozę NF, sól sodową kroskarmelozy, powidon USP i koloidalny ditlenek krzemu NF miesza się przez 20 minut w odpowiedniej mieszarce takiej jak mieszarka Matcon-Buls (bin-typ blender), mieszarka typu V-blender lub równoważnej. Następnie dodaje się do mieszaniny stearynian magnezu i mieszanie prowadzi się jeszcze przez około 2 minuty.
Mieszankę następnie prasuje się stosując odpowiednią obrotową prasę do tabletek (tabletkarkę), typowo typu Courtoy R-190, R-200 lub równoważną. W trakcie procesu prasowania prowadzi się kontrolę wagi i twardości tabletki w odpowiednich odstępach czasu i w miarę konieczności dostraja się tabletkarkę.
Względna biodostępność doustna związku o wzorze (I) w porówananiu do amprenawiru (na psach rasy Beagle).
Względną biodostępność doustną związku o wzorze (I) mierzono na psach rasy Beagle porównując ją do biodostępności amprenawiru (141W94) dla tych samych zwierząt. Ten istniejący model stosowano uprzednio do testowania biodostępności doustnej amprenawiru i innych związków. Wyniki otrzymano w oparciu o dawkowanie na trzech zwierzętach.
Doustne dawkowanie związku o wzorze (I) bezpośrednio psom prowadziło do rezultatu wskazującego, że względna biodostępność wynosi 23,8±23,8% w porównaniu do amprenawiru.
Doustnie dawkowanie związku o wzorze (I) psom, którym przed podawaniem leku wprowadzono doustnie przez tubę do żołądka 0,1 N roztwór HCl prowadziło do rezultatu wskazującego, że względna biodostępność wynosi 58,4±11,5% w porównaniu do amprenawiru.
Wyniki te sugerują, że związek o wzorze (I) jest mniej dostępny biologicznie niż sam amprenawir. Jednakże, pH w żołądku psów jest typowo znacznie wyższe niż u człowieka.
Rozpuszczalność w wodzie
Rozpuszczalność w wodzie amprenawiru wynosi 0,095 mg/ml przy pH 6,3, a rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl (pH ~1) wynosi 0,29 mg/ml.
Profil rozpuszczalności w wodzie związku o wzorze (I) przedstawia się następująco:
pH 6,27 0,531 mg/ml pH 5,02 3,20 mg/ml pH 4,11 9,41 mg/ml pH 3,27 61,1 mg/ml pH 1,47 3,20 mg/ml
Dane te ilustrują nieoczekiwany wzrost i zależność od pH rozpuszczalności w wodzie związku o wzorze (I) w porównaniu z amprenawirem. Godna uwagi jest dobra rozpuszczalność w zakresie pH pomiędzy około pH 3 i pH 4.
Tabe la l
Kąty 2θ i ich względne intensywności względem najsilniejszego piku w rentgenodyfraktogramie proszkowym związku o wzorze (I)
Kąt 2θ wzg. int.
1 2
5,7350 100
9,9450 38
11,1150 7
11,5000 10
13,7600 18
14,9300 10
15,2250 16
17,9800 35
PL 195 736 B1 _ciąg dalszy tabeli 1
1_2
19,7450 14
19,9600 5
20.8050 8
21.5750 12
22,1700 15
22,3500 7
22,9100 6
23,1350 5
24.5050 14
25,0350 2
25,2550 2
25,8600 7
26.5050 2
27,0200 10
27,7850 3
28,2150 4
28,3650 6
28,8250 2
28,9450 2
29,4150 4
30,1950 2
30.5750 3
31,1200 2
31,7950 2
32,2450 4
32,7750 3
32,8900 3
33,8150 2
34,9050 2
35,2950 3
35.8050 2
36,4600 3
36,8300 2
37,8400 2
38,6550 2
39,5350 2
PL 195 736 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2
39,6150 2
40,5850 3
41,3550 2
41,8100 2
42,2350 2
42,6900 3
43,2000 2
43,9200 1
44,4000 2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (28)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, który stanowi czystą morficzną postać scharakteryzowaną rentgenodyfraktogramem proszkowym zasadniczo takim jak pokazano na fig. 1.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek określony w zastrz. 1.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jest w postaci proszku.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jest w postaci zawiesiny.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jest w postaci tabletki.
  7. 7. Związek określony w zastrz. 1do stosowania w terapii medycznej do leczenia infekcji retrowirusowej.
  8. 8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzaniu środka medycznego do leczenia infekcji retrowirusowej.
  9. 9. Sposób wytwarzania soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfono-oksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu o wzorze (I) znamienny tym, że
    i) związek o wzorze (II)
    PL 195 736 B1 poddaje się reakcji ze środkiem fosforylującym;
    ii) uzyskany związek redukuje się za pomocą środka redukującego w odpowiednim rozpuszczalniku; i iii) do uzyskanego związku dodaje się źródło jonów wapniowych w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że środkiem fosforylującym jest tlenochlorek fosforu.
  11. 11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że środek fosforylujący dodaje się w obecności zasady.
  12. 12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że produkt z etapu i) przekształca się w jego sól sodową przed etapem ii).
  13. 13. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że środkiem redukującym jest wodór, a katalizatorem jest pallad na węglu.
  14. 14. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że źródłem jonów wapniowych jest octan wapnia.
  15. 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje on krystalizację związku z odpowiedniego rozpuszczalnika.
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest mieszanina metylowanego spirytusu przemysłowego i wody.
  17. 17. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje on ogrzewanie produktu w wodzie do temperatury z przedziału od 70 do 99°C przez 2,5 do 6 godzin, a następnie oziębienie do temperatury otoczenia i zebranie stałego produktu.
  18. 18. Sposób wytwarzania soli wapniowej (1S, 2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu o wzorze (I) znamienny tym, że związek o wzorze (III)
    PL 195 736 B1 rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku i dodaje do roztworu wody i źródła jonów wapniowych.
  19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że źródłem jonów wapniowych jest octan wapnia.
  20. 20. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje on krystalizację związku z odpowiedniego rozpuszczalnika.
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest mieszanina metylowanego spirytusu przemysłowego i wody.
  22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje on ogrzewanie produktu w wodzie do temperatury z przedziału od 70 do 99°C przez 2,5 do 6 godzin, a następnie oziębienie do temperatury otoczenia i zebranie stałego produktu.
  23. 23. Sposób wytwarzania soli wapniowej (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](izobutylo)amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu o wzorze (I) znamienny tym, że związek o wzorze (IV) redukuje się w obecności odpowiedniego środka redukującego w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie dodaje się wodę i źródło jonów wapniowych.
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że środkiem redukującym jest wodór, a katalizatorem jest pallad na węglu.
  25. 25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że źródłem jonów wapniowych jest octan wapnia.
  26. 26. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje on krystalizację związku z odpowiedniego rozpuszczalnika.
  27. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem jest mieszanina metylowanego spirytusu przemysłowego i wody.
  28. 28. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje on ogrzewanie produktu w wodzie do temperatury z przedziału od 70 do 99°C przez 2,5 do 6 godzin, a następnie oziębienie do temperatury otoczenia i zebranie stałego produktu.
PL99345620A 1998-07-18 1999-07-15 Sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo] (izobutylo) amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu, sposóbjej wytwarzania i zastosowania oraz kompozycja farmaceutyczna PL195736B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9815567.4A GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-07-18 Antiviral compound
PCT/EP1999/004991 WO2000004033A1 (en) 1998-07-18 1999-07-15 Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345620A1 PL345620A1 (en) 2002-01-02
PL195736B1 true PL195736B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=10835689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99345620A PL195736B1 (pl) 1998-07-18 1999-07-15 Sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo] (izobutylo) amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu, sposóbjej wytwarzania i zastosowania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (48)

Country Link
US (3) US6514953B1 (pl)
EP (2) EP1098898B1 (pl)
JP (1) JP3437553B2 (pl)
KR (1) KR100694721B1 (pl)
CN (1) CN1188422C (pl)
AP (1) AP2001002039A0 (pl)
AR (1) AR019388A1 (pl)
AT (1) ATE229964T1 (pl)
AU (1) AU766056B2 (pl)
BG (1) BG105253A (pl)
BR (1) BRPI9912156B8 (pl)
CA (1) CA2337857C (pl)
CO (1) CO5090836A1 (pl)
CZ (1) CZ300447B6 (pl)
DE (1) DE69904600T2 (pl)
DK (1) DK1098898T3 (pl)
DZ (1) DZ2845A1 (pl)
EA (1) EA003191B1 (pl)
EE (1) EE200100038A (pl)
ES (1) ES2189450T3 (pl)
GB (1) GB9815567D0 (pl)
GC (1) GC0000105A (pl)
GE (1) GEP20033030B (pl)
GT (1) GT199900111A (pl)
HK (1) HK1034261A1 (pl)
HR (1) HRP20010046A2 (pl)
HU (1) HU229700B1 (pl)
ID (1) ID28070A (pl)
IL (1) IL140824A (pl)
IS (1) IS5808A (pl)
JO (1) JO2114B1 (pl)
MA (1) MA26660A1 (pl)
MY (1) MY122323A (pl)
NO (1) NO329676B1 (pl)
NZ (1) NZ509291A (pl)
OA (1) OA11706A (pl)
PA (1) PA8477801A1 (pl)
PE (1) PE20000869A1 (pl)
PL (1) PL195736B1 (pl)
PT (1) PT1098898E (pl)
SK (1) SK285311B6 (pl)
SV (1) SV1999000096A (pl)
TN (1) TNSN99145A1 (pl)
TR (1) TR200100111T2 (pl)
TW (1) TWI245770B (pl)
WO (1) WO2000004033A1 (pl)
YU (1) YU3401A (pl)
ZA (1) ZA200100417B (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
DK1222192T3 (da) * 1999-10-06 2008-10-20 Tibotec Pharm Ltd Hexahydrofuro-2,3-b furan-3-yl-N-3-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl-carbamat som retroviral proteaseinhibitor
IL148820A0 (en) 1999-10-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corp Fab i inhibitors
WO2003088897A2 (en) * 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
CN1656109A (zh) * 2002-04-26 2005-08-17 吉里德科学公司 非核苷逆转录酶抑制剂
DK1575951T3 (da) * 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
EP1608377B1 (en) 2003-03-17 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
EP1670448B1 (en) * 2003-09-30 2007-11-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting sulfonamides
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
EP1678321A1 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005063751A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
JP5087406B2 (ja) 2004-06-04 2012-12-05 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． 治療薬ならびにその製造方法および使用方法
ES2363160T3 (es) 2004-07-27 2011-07-22 Gilead Sciences, Inc. Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih.
ES2537974T3 (es) 2004-11-26 2015-06-16 Ucl Business Plc Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática
JP2009518399A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
WO2008009122A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
JP5448854B2 (ja) 2007-03-12 2014-03-19 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
AU2009268681B2 (en) 2008-07-08 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
WO2010115055A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof
US20120135965A1 (en) * 2009-05-20 2012-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
DK2440200T3 (en) 2009-06-08 2014-12-08 Ucl Business Plc Treatment of portal hypertension in the application of l-ornithinphenylacetat
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
EP2448949A1 (en) 2009-06-30 2012-05-09 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of fosamprenavir calcium
EP2477996A1 (en) 2009-09-16 2012-07-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium
US20110165202A1 (en) * 2010-01-07 2011-07-07 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof
ES2969969T3 (es) 2010-01-27 2024-05-23 Viiv Healthcare Co Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH
US20110224443A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava Preparation of fosamprenavir calcium
WO2011114212A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Lupin Limited Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir
WO2011158259A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Matrix Laboratories Ltd Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8877947B2 (en) 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
NZ609191A (en) 2010-10-06 2015-06-26 Ocera Therapeutics Inc Methods of making l-ornithine phenyl acetate
CN102453054B (zh) * 2010-10-29 2015-06-10 浙江九洲药业股份有限公司 一种福沙那韦衍生物的制备方法及相关中间体
CN102453053B (zh) * 2010-10-29 2014-11-26 浙江九洲药业股份有限公司 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法
WO2012085625A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Lupin Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
US8993786B2 (en) 2011-02-10 2015-03-31 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IN2012DE00082A (pl) 2012-01-10 2015-05-01 Council Scient Ind Res
DK2861608T3 (da) 2012-06-19 2019-06-24 Debiopharm Int Sa Prodrug-derivater af (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid
BR112017010761B1 (pt) 2014-11-24 2022-10-18 Ucl Business Plc Tratamento de doenças associadas à ativação de célula estrelada hepática com o uso de terapias de redução de amônia
WO2017031131A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Ocera Therapeutics, Inc. Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate
CN108778286A (zh) 2016-02-26 2018-11-09 德彪药业国际股份公司 用于治疗糖尿病足感染的药物
CA3063134A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Ocera Therapeutics, Inc. Processes of making l-ornithine phenylacetate
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2698826A (en) * 1951-02-13 1955-01-04 Merco Centrifugal Co Alcohol manufacturing process
US3437267A (en) * 1966-03-24 1969-04-08 Alfa Laval Ab Centrifuge
JPH0244315B2 (ja) * 1982-06-14 1990-10-03 Microbial Chem Res Found Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
TR200002402T2 (tr) * 1997-12-24 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartil proteaz inhibitörü ön-ilaçlar.
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
AU6329599A (en) * 1998-09-28 2000-04-17 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester
EP1126847A1 (en) * 1998-11-04 2001-08-29 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
CZ20002364A3 (cs) * 1998-12-23 2000-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2295068T3 (es) * 1999-11-24 2008-04-16 MERCK & CO., INC. Gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinpentanamidas como inhibidores de la proteasa del vih.

Also Published As

Publication number Publication date
EE200100038A (et) 2002-06-17
US20030096795A1 (en) 2003-05-22
JO2114B1 (en) 2000-05-21
PE20000869A1 (es) 2000-09-08
GEP20033030B (en) 2003-07-25
YU3401A (sh) 2005-06-10
MY122323A (en) 2006-04-29
AR019388A1 (es) 2002-02-13
KR100694721B1 (ko) 2007-03-15
EP1240903A3 (en) 2003-02-12
EA003191B1 (ru) 2003-02-27
ATE229964T1 (de) 2003-01-15
DE69904600T2 (de) 2003-11-13
SK285311B6 (sk) 2006-10-05
NO20010282D0 (no) 2001-01-17
JP3437553B2 (ja) 2003-08-18
EP1098898A1 (en) 2001-05-16
ID28070A (id) 2001-05-03
GT199900111A (es) 2001-01-05
GB9815567D0 (en) 1998-09-16
ZA200100417B (en) 2002-02-27
DK1098898T3 (da) 2003-04-07
CN1188422C (zh) 2005-02-09
HRP20010046A2 (en) 2002-02-28
AU766056B2 (en) 2003-10-09
US6514953B1 (en) 2003-02-04
CA2337857A1 (en) 2000-01-27
IL140824A0 (en) 2002-02-10
HU229700B1 (en) 2014-05-28
SV1999000096A (es) 2000-07-06
PL345620A1 (en) 2002-01-02
CZ300447B6 (cs) 2009-05-20
CA2337857C (en) 2011-01-25
EP1240903A2 (en) 2002-09-18
OA11706A (en) 2005-01-13
EA200100053A1 (ru) 2001-08-27
GC0000105A (en) 2005-06-29
NO329676B1 (no) 2010-11-29
IS5808A (is) 2001-01-12
EP1098898B1 (en) 2002-12-18
NO20010282L (no) 2001-03-07
BG105253A (en) 2001-12-29
HUP0103432A3 (en) 2003-01-28
CN1324363A (zh) 2001-11-28
KR20010071952A (ko) 2001-07-31
US20030100537A1 (en) 2003-05-29
BR9912156A (pt) 2001-04-10
IL140824A (en) 2004-09-27
PA8477801A1 (es) 2000-05-24
AP2001002039A0 (en) 2001-03-31
TNSN99145A1 (fr) 2005-11-10
DE69904600D1 (de) 2003-01-30
WO2000004033A1 (en) 2000-01-27
HUP0103432A2 (hu) 2002-04-29
CO5090836A1 (es) 2001-10-30
HK1034261A1 (en) 2001-10-19
TR200100111T2 (tr) 2002-02-21
MA26660A1 (fr) 2004-12-20
AU5037999A (en) 2000-02-07
JP2003521447A (ja) 2003-07-15
ES2189450T3 (es) 2003-07-01
SK762001A3 (en) 2001-10-08
CZ2001219A3 (cs) 2001-07-11
TWI245770B (en) 2005-12-21
BRPI9912156B1 (pt) 2016-07-26
BRPI9912156B8 (pt) 2021-05-25
DZ2845A1 (fr) 2003-12-01
PT1098898E (pt) 2003-04-30
NZ509291A (en) 2003-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195736B1 (pl) Sól wapniowa (1S,2R)-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo] (izobutylo) amino]-1-benzylo-2-(fosfonooksy)propylokarbaminianu (3S) tetrahydro-3-furanylu, sposóbjej wytwarzania i zastosowania oraz kompozycja farmaceutyczna
EA020489B1 (ru) Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
EA026138B1 (ru) Комбинированная терапия, включающая тенофовир алафенамида гемифумарат и кобицистат, для применения для лечения вирусных инфекций
WO2017086829A1 (ru) Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака
KR20120032502A (ko) Ｎ,ｎ?디메틸 이미도디카르본이미딕 디아미드의 부틸산염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
EP3177591A1 (en) Multi-component crystals of vismodegib and selected co-crystal formers or solvents
KR101349752B1 (ko) 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물
WO2001000635A2 (en) Derivatives of (3s) tetrahydro-3-furanyl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate
MXPA01000617A (en) Calcium (3s) tetrahydro-3- furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl) amino]-1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate
AU2015290400B2 (en) Novel salt of tenofovir disoproxil
AU2010277947A1 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
DK200200115U3 (da) Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse
WO2001030788A1 (en) Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use
KR20100091127A (ko) 아데포비어 디피복실의 신규한 염 및 그의 제조방법
JPH02149521A (ja) 閉塞性血管疾患治療用組成物