SK285311B6 - Kryštalická forma (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-1-benzyl-2- (fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok sjeho obsahom a jeho použitie - Google Patents
Kryštalická forma (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-1-benzyl-2- (fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok sjeho obsahom a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK285311B6 SK285311B6 SK76-2001A SK762001A SK285311B6 SK 285311 B6 SK285311 B6 SK 285311B6 SK 762001 A SK762001 A SK 762001A SK 285311 B6 SK285311 B6 SK 285311B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- furanyl
- tetrahydro
- sulfonyl
- benzyl
- calcium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- CDRQNDUZTKTSBS-NHALQGLQSA-L calcium;n-[(2s,3r,4s)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-1-cyclohex-2-en-1-yl-4-(furan-2-yl)-3-phosphonooxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C=1OC=CC=1)NC([O-])=O)C1CCCC=C1.C([C@@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C=1OC=CC=1)NC([O-])=O)C1CCCC=C1 CDRQNDUZTKTSBS-NHALQGLQSA-L 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 tetrahydro-3-furanyl ester Chemical class 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 108010042810 VDR interacting protein complex DRIP Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical class N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YJESALUAHUVISI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylhexan-2-one Chemical compound CC(C)CC(C)C(C)=O YJESALUAHUVISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound CCNC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C=2)CC1 UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229950006463 atevirdine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940067460 calcium acetate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical class C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000006514 viral protein processing Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisuje sa kryštalická forma (3S)-tetrahydro-3-furanyl- (1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]-1-benzyl-2- (fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorca (I), spôsob jej výroby, použitie na liečebné účely a farmaceutický prostriedok s jej obsahom. (3S)-Tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]-1-benzyl-2- (fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý vzorca (I) je látka s protivírusovým účinkom, ktorú je možné použiť na liečenie ochorení vyvolaných retrovírusmi, najmä na liečenie infekcie HIV, AIDS, hepatitídyB a C a príbuzných ochorení.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka protivírusovej látky, ktorou je (38)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,2Ä)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý v kryštalickej forme, farmaceutického prostriedku s jeho obsahom, jeho použitia na liečenie retrovírusových infekcií a spôsobu výroby tejto látky.
Doterajší stav techniky
Proteázy, kódované vírusy, ktoré sú podstatné na replikáciu vírusov, sú nevyhnutné na spracovanie prekurzorov vírusových bielkovín. Interferencia spracovania prekurzora bielkovín vyvoláva inhibíciu tvorby infekčných viriónov. Inhibítory vírusových proteáz je teda možné využiť na prevenciu a liečenie chronických a akútnych vírusových infekcií.
Nová protivírusová látka, (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(ló',2/f)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)-propylkarbamát, opísaný v PCT/US98/04595 má inhibíčnú účinnosť proti aspartyl proteáze H1V a je teda vhodný na inhibíciu vírusov HIV-1 a HIV-2. Okrem toho má (35)-tetrahydro-3-furanyl-(15,2Ä)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)-propylkarbamát zvýšenú rozpustnosť v oblasti pH tráviacej sústavy v porovnaní s iným inhibítorom HIV proteázy, [38-[3R*(lÄ*,2S*)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-fenylmetyl)propyl]tetrahydro-3-furanylesterom (amprenavir, 141W94). Amprenavir, ktorý má nedostatočnú rozpustnosť a podáva sa vo forme kapsúl, je nutné podávať vo veľkom objeme. Uvedený nový inhibítor s vyššou rozpustnosťou je teda možné používať v menšom objeme a dokonca môže byť spracovaný na tablety.
Ale pokusy nájsť stálu kryštalickú formu (3S)-tetrahydro-3-furany!-(15,2Ä)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonylj(izobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propyl-karbamátu, boli veľmi ťažké. Pripravil sa celý rad solí s kyselinou fosforečnou, napríklad disodná soľ, didraselná soľ, horečnatá soľ, zinočnantá soľ a tiež soľ s etyléndiamínom a piperazínom. Soľ s piperazínom bola síce kryštalická tuhá látka, mala však nevýhodu vyššej toxicity.
Teraz sa neočakávane zistilo, že vápenatá soľ, to znamená (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(18,2Ä)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamát vápenatý, má stálu kryštalickú formu. Ďalšie výskumy preukázali, že táto soľ má vlastnosti, ktoré umožňujú prekonať uvedené nedostatky, spojené s podávaním inhibítorov HIV proteázy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je kryštalická forma (38)-tetrahydro-3-furanyl-( 1 S,2A)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyljamino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorca (I)
Dokázalo sa, že zlúčeninu vzorca (I) je možné pripraviť v kryštalickej forme so zvlášť výhodnými farmaceutickými vlastnosťami. Kryštalická forma bude ďalej uvádzaná ako forma I.
Vynález sa teda týka formy I zlúčeniny vzorca (I) v kryštalickej forme. Typicky obsahuje forma I približne 4 až 5 mol vody. Ale v akejkoľvek šarži, obsahujúcej formu 1 zlúčeniny vzorca (I), sa môžu nachádzať aj iné solváty kryštalických foriem zlúčeniny vzorca (I).
Tuhé formy I zlúčeniny vzorca (I) je možné charakterizovať difrakčným spektrom rtg-žiarenia v práškovej forme tak, ako je znázornené na obr. 1. Spektrum sa získalo pri použití difraktometra Phillips PW1800 (seriál DY701) a žiarenie alfa z medenej katódy. Intenzita rtg-žiarcnia sa merala v intervaloch 4 sekundy po prírastkoch 0,02° pri použití scintilačného počítača, v rozmedzí hodnôt 2 až 45° 2θ. Difrakčné vrcholy, charakteristické pre formu I, sa vyskytujú pri nasledujúcich hodnotách uhla 2Θ za uvedených podmienok: 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 a 27,000. ďalšie podrobnosti sú uvedené v tabuľke 1.
Je zrejmé, že zlúčenina vzorca (I) môže existovať aj vo forme solvátu, napríklad hydrátu.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I) v kryštalickej forme, ktorý spočíva v tom, že sa na zlúčeninu vzorca (II)
pôsobí fosforylačným činidlom, napríklad oxychloridom fosforečným, chloridom fosforečným alebo dibenzylchlórfosfátom v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu, trietylaminu alebo diizopropyletylamínu a prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad metylizobutylketónu alebo dichlórmetánu s následnou redukciou, typicky s redukciou sodnej soli, vytvorenej vo vodnom roztoku pridaním hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného alebo hydroxidu sodného, pôsobením redukčného činidla, napríklad kyseliny mravčej alebo vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze paládia alebo platiny na aktívnom uhlí a v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je voda, etylacetát, izopropanol, acetón, metanol, priemyselný metylovaný etanol alebo zmes dvoch alebo väčšieho počtu uvádzaných rozpúšťadiel, potom sa pridá voda a zdroj vápenatých iónov, napríklad octan, chlorid alebo hydroxid vápenatý, prípadne spolu s ďalším rozpúšťadlom, ktoré sa volí z uvádzaných rozpúšťadiel.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí taktiež spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa rozpustí zlúčenina vzorca (III)
(III) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad izopropanole, metanole alebo priemyselnom rnetylovanom etanole a k roztoku sa pridá voda a zdroj vápenatých iónov, napríklad octan, chlorid alebo hydroxid vápenatý.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa vynález týka spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (I), ktorý spočíva v tom, že sa redukuje zlúčenina vzorca (IV)
(IV) typicky sodná soľ, vytvorená vo vodnom roztoku pridaním hydrogenuhličitanu, uhličitanu alebo hydroxidu sodného v prítomnosti vhodného redukčného činidla, napríklad kyseliny mravčej alebo vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze paládia alebo platiny na aktívnom uhlí v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je voda, etylacetát, izopropanol, acetón, metanol, priemyselný metylovaný etanol alebo zmes dvoch alebo väčšieho počtu uvedených rozpúšťadiel, potom sa pridá voda a zdroj vápenatých iónov, napríklad octan, chlorid alebo hydroxid vápenatý, prípadne v prítomnosti ďalšieho rozpúšťadla, ktoré sa volí z uvedených rozpúšťadiel.
Je zrejmé, že každý z uvedených stupňov môže byť nasledovaný bežnou izoláciou a čistením napríklad tak, ako bude uvedené v nasledujúcich príkladoch.
Takto pripravená zlúčenina vzorca (I) je prípadne ďalej čistená prekryštalizovaním z príslušného rozpúšťadla, napríklad z priemyselného metylovaného etanolu, acetónu, metanolu alebo izopropanolu alebo zo zmesi týchto rozpúšťadiel s vodou, výhodne zo zmesi priemyselného metylovaného etanolu a vody.
Ďalší prípadný čistiaci stupeň je možné uskutočniť tak, že sa suspenzia produktu zahrieva vo vode na teplotu v rozmedzí 70 až 99, výhodne 85 až 97 a najmä 90 až 95 °C celkom 2,5 až 6 hodín, výhodne 3 až 5 hodín a najmä 4 hodiny, potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a tuhý podiel sa izoluje.
Zlúčeninu vzorca (II) je možné pripraviť známymi postupmi, výhodne postupmi, uvedenými v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/056639.
Zlúčeninu vzorca (III) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (II) s fosforylačným činidlom, napríklad s oxychloridom fosforečným, chloridom fosforečným alebo dibenzylchlórfosfátom v prítomnosti bázy, ako je pyridín, trietylamín alebo diizopropyletylamín a prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, ako je metyl-izobutylketón alebo dichlórmetán s následnou redukciou, typicky sa redukuje sodná soľ, vytvorená vo vodnom roztoku pridaním hydrogenuhličitanu, uhličitanu alebo hydroxidu sodného, pôsobením redukčného činidla, napríklad kyseliny mravčej alebo vodíka v prítomnosti katalyzátora na báze paládia alebo platiny na aktívnom uhlí a v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je voda, etylacetát, izopropanol, metanol, acetón, priemyselný metylovaný etanol alebo zmes dvoch alebo väčšieho počtu uvedených rozpúšťadiel.
Zlúčeniny vzorca (IV) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (II) s fosforylačným činidlom, napríklad oxychloridom fosforečným alebo chloridom fosforečným v prítomnosti bázy, napríklad pyridínu, trietylamínu alebo diizopropyl-etylamínu a prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, ako je metylizobutylketón alebo dichlórmetán.
Výhodným, fosforylačným činidlom je oxychlorid fosforečný, výhodnou bázou je pyridín a výhodným rozpúšťadlom je metylizobutylketón.
Ako redukčné činidlo sa výhodne použije vodík v prítomnosti 5 až 10 % paládia na aktívnom uhli. Rozpúšťadlom je v tomto prípade výhodne zmes priemyselného mctylovancho etanolu a vody.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí zlúčenina vzorca (I) na použitie na liečebné účely, napríklad na liečenie vírusových ochorení u živočíchov vrátane človeka. Uvedenú látku je zvlášť možné využiť na liečenie chorôb, vyvolaných retrovírusmi, ako je napríklad infekcia HIV, syndróm získanej nedostatočnosti imunitného systému, AIDS a príbuzný komplex ARC, uvedenú látku je možné použiť aj na liečenie ďalších chorôb, ako je hepatitis B ahepatitis C.
Okrem použitia v ľudskom lekárstve je možné zlúčeninu vzorca (I) použiť aj vo veterinárnom lekárstve na liečenie vírusových ochorení, napríklad u iných cicavcov.
Uvedené ochorenia sa liečia tak, že sa napadnutému organizmu podáva účinné protivírusové množstvo zlúčeniny vzorca (I).
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj použitie zlúčeniny vzorca (I) na výrobu farmaceutického prostriedku, určeného na liečenie vírusových infekcií, najmä infekcií, vyvolaných retrovírusmi, ako je infekcia HIV.
Zlúčenina vzorca (1), ktorá je účinnou zložkou farmaceutického prostriedku, môže byť podávaná akýmkoľvek spôsobom s ohľadom na liečené ochorenie, výhodné je najmä perorálnc podávanie. Je však zrejmé, že sa výhodný spôsob môže meniť napríklad v závislosti od celkového stavu chorého.
Na uvedené použitie bude množstvo účinnej zložky závisieť od celého radu faktorov, napríklad od závažnosti liečeného ochorenia, od stavu chorého, pričom výslednú dávku musí vždy určiť ošetrujúci lekár alebo veterinárny lekár. Všeobecne je možné uviesť, že sa účinná dávka bude pohybovať v rozmedzí 0,1 až 150 mg/kg hmotnosti denne, výhodne 0,5 až 70 mg/kg hmotnosti denne a najmä v rozmedzí 0,5 až 50 mg/kg hmotnosti denne. Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, prepočítava sa hmotnosť účinnej látky na voľnú zlúčeninu vzorca (I). Požadovanú celkovú dennú dávku je výhodné podať v čiastkových dávkach, napríklad vo forme 2, 3 alebo 4 alebo väčšieho počtu čiastkových dá vok, ktoré sa podávajú v príslušných intervaloch počas dňa. Tieto čiastkové dávky môžu byť podávané v liekových formách, ktoré takéto dávky obsahujú a môžu teda obsahovať 25 až 2000 mg účinnej látky, výhodne 50, 100, 150, 200, 250, 300, 450, 500, 570, 750 alebo 1000 mg účinnej látky na jednotlivú čiastkovú dávku v podávanej liekovej forme.
Aj keď môže byť účinná látka podávaná samotná, je výhodné ju podávať vo forme farmaceutického prostriedku. Farmaceutický prostriedok obsahuje definovanú účinnú látku spolu s jedným alebo väčším počtom farmaceutický prijateľných nosičov alebo pomocných látok a prípadne spolu s ďalšími účinnými látkami. Nosiče alebo pomocné látky musia byť prijateľné, to znamená, že musia by kompatibilné s ostatnými zložkami prostriedku a nesmú byť škodlivé pre príjemcu.
Farmaceutické prostriedky sú určené napríklad na perorálne podanie a môžu byť spracované na liekové formy, ktoré budú obsahovať jednotlivú dávku alebo čiastkovú dávku a môžu byť pripravené známymi postupmi. Obvykle sa postupuje tak, že sa zmieša účinná látka s nosičom, ktorý je tvorený jednou alebo väčším počtom zložiek. Zmes sa premieša s kvapalným nosičom alebo jemne rozptýleným tuhým nosičom, a potom sa prípadne výsledný materiál spracováva na požadovaný tvar.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu, určený na perorálne podanie môže byť spracovaný na oddelené liekové formy, ako sú kapsuly, oplátky, granuláty alebo tablety, určené na prehltnutie, dispergovanie alebo žuvanie, každá z týchto liekových foriem obsahuje vopred určené množstvo účinnej látky vo forme prášku alebo granulátu, vo forme roztoku alebo suspenzie vo vodnej alebo nevodnej kvapaline alebo vo forme emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Účinná látka môže byť tiež spracovaná na masti alebo na pastu.
Tabletu je možné pripraviť zlisovaním alebo odlievaním, pripadne pri použití ďalších pomocných zložiek. Lisované tablety je možné pripraviť tak, že sa vo vhodnom zariadení zlisuje účinná látka vo voľne sypkej forme, napríklad vo forme prášku alebo granulátu, pripadne v zmesi so spojivom, klznou látkou, inertným riedidlom, konzervačným prostriedkom, povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným činidlom. Odlievané tablety je možné pripraviť tak, že sa v príslušnom zariadení odleje zmes práškových zložiek, zvlhčených inertným kvapalným riedidlom. Tablety je možné vybaviť povlakom alebo deliacou ryhou alebo upraviť tak, aby sa zaistilo riadené uvoľňovanie účinnej látky.
Účinná látka môže byť spracovaná aj na liekovú formu, ktorá obsahuje častice účinnej látky poriadku mikrometra alebo nanometra, tieto prostriedky môžu taktiež obsahovať ďalšie farmaceutický účinné látky a môžu byť pripadne upravené na tuhú liekovú formu.
Výhodnými liekovými formami sú tie formy, ktoré obsahujú dennú dávku alebo čiastkovú dávku tak, ako bolo uvedené.
Je zrejmé, že okrem uvedených zložiek môže farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahovať ďalšie látky, bežne používané pre dané liekové formy, napríklad farmaceutický prostriedok na perorálne podanie môže obsahovať látky na úpravu chuti.
Ďalej je zrejmé, že zlúčeninu vzorca (I) je možné kombinovať s jednou alebo väčším počtom ďalších látok s účinnosťou proti HIV, napríklad s inhibítormi reverznej transkriptázy RTI, s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy NNRTI a s ďalšími inhibítormi HIV proteázy.
Ako príklady vhodných látok zo skupiny RTI je možné uviesť zidovudín, didanozín ddl, zalcitabin ddC, stavudín d4T, abacavir, lamivudín 3TC a FTC.
Ako príklad NNRTI je možné uviesť HEPT, deriváty TIBO, atevirdin, L-ofloxacín, L-697639, L-697-661, nevirapín BI-RG-587, lovirid alfa-APA, delavuridín BHAP, kyselinu fosfonomravčiu, benzodiazepinóny, dipyridodiazepinóny, 2-pyridóny, bis(heteroaryl)piperazíny, 6-substítuované pyrimidíny, imidazopyridaziny, 1,4-dihydro-2//-3,l-benzoxazin-2-óny, ako (-)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl-4-trifluórmetyl-l,4-dihydro-2/f-3,l-benzoxazin-2-ón, (L-743726 alebo DMP-266) a chinoxalíny, napríklad izopropyl-(2S)-7-fluór-3,4-dihydro-2-etyl-3-oxo-l-(2/í)chinoxalín-karboxylát (HBY 1293) alebo HBY 097.
Príkladom vhodných inhibítorov HIV proteázy môžu byť látky, ktoré boli opísané v medzinárodných prihláškach WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO/US94/13085,
WO/US94/12562, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185 a US 5256783, najmä ide o látky zo skupiny (S)-N-((.a.5)-((lÄ)-2-((3S,4a5',8aS)-3-(/erc-butylkarbamoyl)-oktahydro-2-( 1 H)-izoch i no 1 yl)-1 -hydroxyetyl)fenetyl)-2-chinaldaminosukcínamid-monometánsulfonát (saquinavir), /V-(2(Ä)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-(fenylmetyl)-4(S)-hydroxy-5-[ 1 -[4-('3-pyridylmctyl)-2-(.S')-(',V-f/ezc-butylkarbamoyl)-piperazinyl]]-pentánamid (indinavir), 10-hydroxy2-metyl-5-( 1 -metyletyl)-1 -[2-( 1 -metyletyl)-4-tiazolyl]-3,6-dioxo-8,1 l-bis(fenylmetyl)-2,4,7,12-tetraazatridekán-l 3-karboxylová kyselina vo forme 5-tiazolylmetylesteru (ritonavir), (N-(l,l-dimetyl)dekahydro-2-[2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-metylbenzoyl)amino]-4-(fenyltio)butyl]-3-izochinolínkarbox-amid-monometánsulfonát (nelfmavir) a príbuzné látky.
Zlúčenina vzorca (I) a kombinácie tejto látky s RTI, NNRTI a/alebo s inhibítormi HIV proteázy sú zvlášť vhodné na liečenie AIDS a príbuzných klinických stavov, napríklad komplexu, príbuzného AIDS, to znamená komplexu ARC a tiež na liečenie progresívnej generalizovanej lymfadenopatie, PGL, Kapisoho sarkómu, trombo-cytopenickej purpury, neurologických stavov spojených s AIDS, ako je AIDS dementia complex, roztrúsená skleróza alebo tropická paraparéza, okrem toho je možné tieto látky podávať aj pri náleze protilátok proti HIV alebo ľuďom, pozitívnym na HIV, aj v prípade, že ešte nie sú prítomné žiadne príznaky.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcim príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1: Difrakčné spektrum rtg-žiarenia v práškovej forme.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxyjpropylkarbamátu vápenatého vzorca (I) z (3.S')-tetrahydro-3-furanyl-(lS’,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vzorca (III) g (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu sa rozpustí v 60 ml priemyselného metylovaného etanolu a roztok sa zahreje na teplotu 50 °C. Potom sa pomaly pridá roztok 2,43 g octanu vápenatého v 60 ml vody, pričom sa vytvorí biela kryštalická zrazenina. Zmes sa nechá pomaly ochladnúť na teplotu 20 °C. Potom sa tuhý podiel odfiltruje, premyje sa 2 x 25 ml priemyselného metylovaného etanolu a vody v pomere 1:1a potom ešte 25 ml vody, a potom sa suší vo vákuu pri teplote 20 °C, čím sa získa 7,52 g výsledného produktu vo forme bielych ihličkovitých mikro-kryštálov.
NMR (rozpúšťadlo 0,1 N DC1 v D2O) 0,8 - 0,9 ppm (m, 6H), 1,2 - 1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85 - 2,2 ppm (m. 2,5H),
2,6 - 2,75 ppm (m, IH, J = 13,0 Hz), 2,9 - 3,2 ppm (m, 3H),
3,34 (m, 1H), 3,42 ppm (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,55 - 3,9 ppm (m, 4H), 4,2 - 4,3 ppm (m, 1H, J = 10,3 Hz), 4,55 ppm (m, 1H), 4,8 - 5,0 ppm (m, 1H maskované signálom HOD),
7,3 - 7,4 ppm (m, 5H), 7,6 - 7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8 Hz).
Obsah etanolu podľa NMR je 2,7 % hmotnostných. Teplota topenia je 282 až 284 °C za rozkladu.
Príklad 2
Spôsob výroby (3.$’)-tetrahydro-3-furanyI-(kS',2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorca (I) z (35')-tetrahydro-3-furanyl-(15,,2Ä)-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-(izobutyljaminoj-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vzorca (IV)
Roztok 17,4 g (3yi-tetrahydro-3-furanyl-(ló,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu v 68 ml priemyselného metylovaného etanolu a 17 ml vody sa spracováva pôsobením 3,4 g katalyzátora, ktorým je 10 % paládium na aktívnom uhlí. Potom sa zmes mieša v atmosfére vodíka 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltruje a premyje 34 ml priemyselného metylovaného etanolu. Filtrát sa zahreje na 50 °C a pridá sa roztok 4,45 g octanu vápenatého v 85 ml vody, v priebehu pomalého pridávania tohto roztoku sa vytvorí biela kryštalická zrazenina. Zmes sa nechá pomaly ochladnúť na 20 °C. Potom sa tuhý podiel odfiltruje, premyje sa 2 x 25 ml zmesi priemyselného metylovaného etanolu a vody v pomere 1:2a potom sa suší vo vákuu pri teplote 20 °C, čím sa získa výsledná látka v množstve 14,04 g vo forme bielych mikrokryštalických ihličiek. NMR (rozpúšťadlo 0,lN DC1 v D2O) 0,65 - 0,76 ppm (m, 6H), 1,1 - 1,2 ppm (m, 0,5H), 1,7 - 2,05 ppm (m, 2,5H), 2,45 - 2,55 ppm (m, 1H, J = 13,0 Hz), 2,8 - 3,05 ppm (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,3 ppm (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,4 - 3,8 ppm (m, 4H), 4,05 - 4,15 ppm (m, 1H, J = 10,3 Hz), 4,35 ppm (m, 1H), 4,6 - 4,8 ppm (m, 1H maskované signálom HOD), 7,3 - 7,4 ppm (m, 5H), 7,6 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 7,9 ppm (d, 2H, J = 8,3 Hz).
Signály sú posunuté smerom nahor. Obsah etanolu podľa NMR je 3,4 % hmotnostných. Obsah vody podľa Karí Fisherovej analýzy je 11,1 % hmotnostných.
Príklad 3
Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(ló’,2Z?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorca (I) z (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vzorca (II) ml oxychloridu fosforečného sa pridá k suspenzii 300 g (35)-tetrahydro-3-furanyl-(15,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfono-oxy)propylkarbamátu v zmesi 450 ml pyridínu a 1500 ml metylizobutylketónu. Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 25 až 30 °C, potom sa pridá 7 ml oxychloridu fosforečného. Po ďalšej hodine sa výsledná suspenzia pridá k 500 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa zmes 2 hodiny zahrieva na teplotu 50 až 55 °C a potom sa ochladí. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 600 ml metylizobutylketónu. Organické roztoky sa spoja a premyjú 2 x 600 ml vody.
Roztok v metylizobutylkctóne sa odparí vo vákuu na objem približne 600 ml a potom sa pridá 1500 ml vody a 94 g hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa ešte 20 minút mieša, potom sa fázy oddelia a vodný roztok sa premyje 3 x x 200 ml etylacetátu. Potom sa k vodnému roztoku pridá 30 g 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora, roztok sa ponechá 5 minút vo vákuu, pridá sa 1200 ml priemyselného metylovaného etanolu a zmes sa mieša v atmosfére vodíka 2,5 hodiny pri teplote 30 °C. Potom sa katalyzátor odfiltruje a premyje sa 600 ml priemyselného metylovaného etanolu.
Filtrát sa zahreje na teplotu 40 až 50 °C a v priebehu 20 minút sa pridá roztok 99,5 g monohydrátu octanu vápenatého v 300 ml vody, potom sa výsledná suspenzia 30 minút mieša pri teplote v rozmedzí 40 až 55 °C, potom sa ochladí v priebehu 30 minút na teplotu miestnosti. Produkt sa odfiltruje a premyje sa 2 x 600 ml priemyselného metylovaného etanolu v zmesi s vodou v pomere 1 : 1, potom sa suší vo vákuu pri teplote 35 až 40 °C, čím sa získa 293,28 g výslednej látky vo forme bielych ihličkovitých mikrokryštálikov.
NMR (rozpúšťadlo 0,lN DC1 v D2O) 0,8 - 0,9 ppm (m, 6H), 1,2 - 1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85 - 2,2 ppm (m, 2,5H),
2,6 - 2,75 ppm (m, 1 H, J = 13,0 Hz), 2,9 - 3,2 ppm (m, 3H),
3,34 (m, 1H), 3,42 ppm (d, IH, J = 10,8 Hz), 3,55 - 3,9 ppm (m, 4H), 4,2 - 4,3 ppm (m, IH, J = 10,3 Hz), 4,55 ppm (m, IH), 4,8 - 5,0 ppm (m, IH maskované signálom HOD),
7,3 - 7,4 ppm (m, 5H), 7,6 - 7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H,J=8,8 Hz).
Obsah etanolu podľa NMR je 1,7 % hmotnostných.
Príklad 4
Prekryštalizovanie (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,2/?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](izobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxyjpropylkarbamátu vápenatého g (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(15',27?)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, pripraveného spôsobom podľa ktoréhokoľvek z príkladov 1, 2 alebo 3, sa uvedie do suspenzie v 75 ml priemyselného metylovaného etanolu a suspenzia sa zahreje na 70 °C. Potom sa zmes nechá prejsť vrstvou pomocného prostriedku kvôli prefiltrovaniu a premyje sa 25 ml priemyselného metylovaného etanolu. Filtrát sa znova zahreje na 70 °C a potom sa pridá 15 ml vody. Výsledná suspenzia sa pomaly ochladí na 20 °C, potom sa produkt odfdtruje, premyje sa zmesou priemyselného metylovaného etanolu a vody v množstve 2 x 10 ml v pomere 1:1, potom sa suší vo vákuu pri teplote 20 °C, čím sa získa 4,58 g výslednej látky vo forme bielych ihličkovitých mikrokryštálikov.
NMR (rozpúšťadlo 0,1 N DC1 v D2O) 0,8 - 0,9 ppm (m, 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85 - 2,2 ppm (m, 2,5H),
2,6 - 2,75 ppm (m, 1 H, J = 13,0 Hz), 2,9 - 3,2 ppm (m, 3H),
3,34 (m, IH), 3,42 ppm (d, IH, J = 10,8 Hz), 3,55 - 3,9 ppm (m, 4H), 4,2 - 4,3 ppm (m, IH, J = 10,3 Hz), 4,51 ppm (m, 1H), 4,8 - 5,0 ppm (m, 1H maskované signálom HOD),
7.3 - 7,4 ppm (m, 5H), 7,6 - 7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,0 - 8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8 Hz).
Obsah etanolu podľa NMR je 3,1 % hmotnostných. Teplota topenia je 282 až 284 °C za rozkladu.
Príklad 5
Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(15,2Ä)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxyjpropylkarbamátu vápenatého vzorca (I) z (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(15,27f)-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl]-(izobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vzorca (II)
K suspenzii 37 kg (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxyjpropylkarbamátu v zmesi 48,5 kg pyridínu a 170 1 metylizobutylketónu sa pridá 24,1 kg oxychloridu fosforečného. Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 25 až 30 °C, výsledná suspenzia sa pridá k 120 1 2M kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa zmes 3 hodiny zahrieva na teplotu 65 až 70 °C a potom sa ochladí. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 70 1 metyl-izobutylketónu. Organické roztoky sa spoja a premyjú 2 x 70 1 vody.
Metylizobutylketónový roztok sa odparí vo vákuu na objem približne 70 1 a potom sa pridá 150 1 vody a 14,3 kg 32 % hydroxidu sodného. Zmes sa 15 minút mieša, potom sa fázy oddelia a vodný roztok sa premyje 3 x 34 I metylizo-butylketónu. Potom sa k vodnému roztoku pridá 1,7 kg 5 % paládia na aktívnom uhli ako katalyzátora, potom sa pridá 136 1 priemyselného metylovaného etanolu a zmes sa mieša v atmosfére vodíka 8 hodín pri teplote 30 °C. Potom sa katalyzátor odfiltruje a premyje sa 170 1 priemyselného metylovaného etanolu.
Filtrát sa zahreje na teplotu 40 až 50 °C a počas 2 hodín sa pridá roztok 9,5 kg hydrátu octanu vápenatého v 136 1 vody, potom sa výsledná suspenzia 30 minút mieša pri teplote v rozmedzí 40 až 55 “C, potom sa ochladí v priebehu 2 hodín na teplotu miestnosti. Produkt sa odfiltruje a premyje sa 2 x 68 1 priemyselného metylovaného etanolu v zmesi s vodou v pomere 1 : 1, a potom 2 x 68 1 vody. Potom sa produkt mieša a zahrieva s 340 1 vody celkom 4 hodiny na teplotu 90 až 95 °C, potom sa ochladí na 20 až 25 °C. Tuhý podiel sa odfiltruje a premyje sa 3 x 34 1 priemyselného metylovaného etanolu, potom sa suší vo vákuu pri teplote 35 až 40 °C, čím sa získa 25,8 kg výslednej látky vo forme bielych ihličkovitých mikrokryštálikov.
NMR (rozpúšťadlo 0.1N DC1 v D2O) 0,8 - 0,9 ppm (m, 6H), 1,2 - 1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85 - 2,2 ppm (m, 2,5H),
2,6 - 2,75 ppm (m, 1H, J = 13,0 Hz), 2,9 - 3,2 ppm (m, 3H),
3.3 - 3,4 (m, 1H), 3,42 ppm (d, 1H, J = 10,8 Hz), 3,55 - 3,9 ppm (m, 4H), 4,2 - 4,3 ppm (m, 1 H, J = 10,3 Hz), 4,5 ppm (m, 1H), 4,8 - 5,0 ppm (m, 1H maskované signálom HOD),
7.3 - 7,4 ppm (m, 5H), 7,6 - 7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H,J=8,8 Hz).
Obsah etanolu podľa NMR je 1,0 % hmotnostných.
Obsah vody podľa Karí Fisherovej analýzy je 10,9 % hmotnostných.
Príklad 6
Výroba tabliet
| Zložka | mg/tabletu |
| Zlúčenina vzorca I | 576,1* |
| Mikrokryštalická celulóza, NF | 102,2 |
| Sodná soľ zosietenej karmelózy | 38,0 |
| Polyvinylpyrolidón | 34,2 |
| Koloidný oxid kremičitý | 1,9 |
| Stearan horečnatý | 7,6 |
| Celkom | 760 |
*hmotnosť vápenatej soli, ekvivalentné 465 mg voľnej látky (faktor 1,239)
Spôsob výroby
Najskôr sa jednotlivé zložky navážia zo zásobníkov a nechajú sa prejsť sitom Russell-SIV s priemerom otvorov
1,4 mm alebo ekvivalentným sitom a vložia sa do miešacieho zariadenia z nehrdzavejúcej ocele.
Zlúčenina vzorca (1), mikrokryštalická celulóza, sodná soľ zosietenej karmelózy, polyvinylpyrolidón a koloidný oxid kremičitý sa miešajú 20 minút použitím miešacieho zariadenia typu Matcon-Buls, V-miešacieho zariadenia alebo ekvivalentného zariadenia. Potom sa pridá stearan horečnatý a výsledná zmes sa mieša ešte približne 2 minúty.
Potom sa zmes lisuje použitím vhodného rotačného tabletovacieho lisu, typicky ide o lis Courtoy R-190, R-200 alebo ekvivalentné zariadenie. V príslušných intervaloch sa vykonávajú počas výroby kontroly hmotnosti tablety a jej tvrdosť tak, aby bolo možné v prípade potreby tieto hodnoty upraviť.
Relatívna biologická dostupnosť zlúčeniny vzorca (I) pri perorálnom podaní v porovnaní s prostriedkom amprenavir u malých psov (stavačov)
Relatívna biologická dostupnosť pri perorálnom podaní bola pre zlúčeninu vzorca (I) meraná na malých stavécích psoch a bola porovnaná s biologickou dostupnosťou prostriedku amprenavir (141W94) u tých istých zvierat. Tento živočíšny model bol už používaný na skúšky na biologickú dostupnosť amprenaviru a iných zlúčenín pri perorálnom podaní. Výsledky sa získali od troch zvierat.
Zlúčenina vzorca (I) sa psom podala priamo a bola zistená relatívna biologická dostupnosť 23,8 +23,8 % v porovnaní s amprenavirom.
Pri perorálnom podaní zlúčeniny vzorca (I) psom tak, že pred podaním bola psom podaná sondou 0,1 N kyselina chlorovodíková, dosiahla sa relatívna biologická dostupnosť 58,4 ±11,5 % v porovnaní s dostupnosťou amprenaviru.
Pri perorálnom podaní zlúčeniny vzorca (I) psom tak, že pred podaním sa psom podala sondou 0,lN kyselina chlorovodíková, dosiahla sa relatívna biologická dostupnosť 58,4 +11,5 % v porovnaní s dostupnosťou amprenaviru.
Tieto výsledky by ukazovali na skutočnosť, že zlúčenina vzorca (I) je menej biologicky dostupná ako amprenavir. Rozdiel spočíva v tom, že pH žalúdočného obsahu psov je typicky oveľa vyššie ako u človeka.
Rozpustnosť vo vode
Rozpustnosť amprenaviru vo vode je 0,095 mg/ml pri pH 6,3 a jeho rozpustnosť v 0,1 N HC1 približne pri pH 1 je 0,29 mg/ml.
Profil rozpustnosti zlúčeniny vzorca (I) vo vode je pH 6,27 0,531 mg/ml pH 5,02 3,20mg/ml pH 4,11 9,41mg/ml pH 3,27 61,1mg/ml pH 1,47 3,20mg/ml
Tieto údaje ukazujú, že celkom prekvapivo podstatne vzrastá v závislosti od pH rozpustnosť zlúčeniny vzorca (I) vo vode v porovnaní s rozpustnosťou amprenaviru. Zvlášť dobrá je rozpustnosť tejto látky pri pH 3 až 4.
Tabuľka 1
Uhly 2Θ a ich relatívne intenzity v porovnaní s najsilnejším vrcholom pre difrakciu zlúčeniny vzorca (I) v rtg-žiarení vo forme prášku
| Uhol 20 | Relatívna intenzita | Uhol 20 | Relatívna intenzita |
| 5,7350 | 100 | 29,4150 | 4 |
| 9,9450 | 38 | 30,1950 | 2 |
| 11,1150 | 7 | 30,5750 | 3 |
| 11,5000 | 10 | 31,1200 | 2 |
| 13,7800 | 18 | 31,7950 | 2 |
| 14,9300 | 10 | 32,2450 | 4 |
| 15,2250 | 16 | 32,7750 | 3 |
| 17,9800 | 35 | 32,8900 | 3 |
| 19,7450 | 14 | 33,8150 | 2 |
| 19,9600 | 5 | 34,9050 | 2 |
| 20,8050 | 8 | 35,2950 | 3 |
| 21,5750 | 12 | 35,8050 | 2 |
| 22,1700 | 15 | 36,4600 | 3 |
| 22,3550 | 7 | 36,8300 | 2 |
| 22,9100 | 6 | 37,8400 | 2 |
| 23,1350 | 5 | 38,6550 | 2 |
| 24,5050 | 14 | 39,5350 | 2 |
| 25,0350 | 2 | 39,6150 | 2 |
| 25,2550 | 2 | 40,5850 | 3 |
| 25,8600 | 7 | 41,3550 | 2 |
| 26,5050 | 2 | 41,8100 | 2 |
| 27,0200 | 10 | 42,2350 | 2 |
| 27,7850 | 3 | 42,6900 | 3 |
| 28,2150 | 4 | 43,2000 | 2 |
| 28,3650 | 6 | 43,9200 | 1 |
| 28,8250 | 2 | 44,4000 | 2 |
| 28,9450 | 2 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (19)
1. Kryštalická forma (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,2Äj-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, charakterizovaná difrakciou v rtg-žiarení vo forme prášku, ktorá je vyjadrená vo forme hodnôt uhlov 2Θ a ktorá sa získa použitím difraktometra s alfa žiarením z medenej katódy, pričom difrakčné spektrum rtg-žiarenia má piky, ktoré sa vyskytujú pri nasledujúcich hodnotách uhla 20: 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 a 27,020 stupňov.
2. Kryštalická forma (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(l S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-l-benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého podľa nároku 1, charakterizovaná difrakciou v rtg-žiarení vo forme prášku, ktorá je vyjadrená vo forme hodnôt uhlov 2Θ a relatívnych intenzít I, ktorá sa získa pri použití difraktometra s alfa žiarením z medenej katódy:
3. Spôsob výroby kryštalickej formy (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorca (I) podľa nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že sa
i) na zlúčeninu vzorca (II) (III) vo vhodnom rozpúšťadle a k roztoku sa pridá voda a zdroj vápenatých iónov.
4. Spôsob výroby kryštalickej formy (35)-tetrahydro-3-furanyl-(15,2Ä)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)amino]-l -benzyl-2-(fosfonooxy)propyIkarbamátu vápenatého vzorca (I) podľa nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že sa rozpustí zlúčenina vzorca (III) podľa nárokov 1 a 2, vyznačujúci že sa redukuje zlúčenina vzorca (IV) sa tým, (IV) v prítomnosti vhodného redukčného činidla vo vhodnom rozpúšťadle, potom sa pridá voda a zdroj vápenatých iónov.
5. Spôsob výroby kryštalickej formy (35)-tetrahydro-3-furanyl-( 1 S,2R )-3-[[(4-aminofenyl)-sul fonyl]-(izobutyl )amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého vzorca (I) pôsobí fosforylačným činidlom, ii) výsledná zlúčenina sa redukuje pôsobením redukčného činidla vo vhodnom rozpúšťadle, a iii) k výslednej látke sa pridá zdroj vápenatých iónov v prítomnosti vhodného rozpúšťadla.
6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako fosforylačné činidlo použije oxychlorid fosforečný.
7. Spôsob podľa nároku 3 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa fosforylačné činidlo pridáva v prítomnosti bázy.
8. Spôsob podľa nároku 3, 6 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že sa produkt zo stupňa i) premení na svoju sodnú soľ pred uskutočnením stupňa ii).
9. Spôsob podľa nároku 3 alebo 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako redukčné činidlo použije vodík v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora.
10. Spôsob podľa nároku 3, 4a 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako zdroj vápenatých iónov použije octan vápenatý.
11. Spôsob podľa nároku 3, 4a 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa výsledná látka nechá prekryštalizovať z vhodného rozpúšťadla.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije zmes priemyselného metylovaného etanolu a vody.
13. Spôsob podľa nárokov 3,4a 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa výsledný produkt zahrieva vo vode na teplotu v rozmedzí 70 až 99 °C počas 2,5 až 6 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a tuhá látka sa izoluje.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje kryštalická formu (3.S')-tetrahydro-3-furanyl-(lS’,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-l -bcnzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého podľa nároku I alebo 2 spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že je vo forme prášku.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že je vo forme suspenzie.
17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, v y značujúci sa tým, že je vo forme tablety.
18. Kryštalická forma (3ó')-tctrahydro-3-furanyl(15,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečebné účely.
19. Použitie kryštalickej formy (35)-tetrahydro-3-furanyl-(lS,27?)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-l -benzyl-2-(fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého podľa nároku 1 alebo 2 na prípravu lieku na liečenie infekcie vyvolanej retrovírusmi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9815567.4A GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-07-18 | Antiviral compound |
| PCT/EP1999/004991 WO2000004033A1 (en) | 1998-07-18 | 1999-07-15 | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK762001A3 SK762001A3 (en) | 2001-10-08 |
| SK285311B6 true SK285311B6 (sk) | 2006-10-05 |
Family
ID=10835689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK76-2001A SK285311B6 (sk) | 1998-07-18 | 1999-07-15 | Kryštalická forma (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-1-benzyl-2- (fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok sjeho obsahom a jeho použitie |
Country Status (48)
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| RU2247123C2 (ru) * | 1999-10-06 | 2005-02-27 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Гексагидрофуро [2,3-b] фуран-3-ил-n-{3-[(1,3-бензодиоксол-5- илсульфонил)(изобутил)амино]-1-бензил -2-гидроксипропил}карбамат, фармацевтическая композиция на их основе, способы ингибирования и способ лечения |
| US6846819B1 (en) | 1999-10-08 | 2005-01-25 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
| ES2320984T3 (es) * | 2001-04-06 | 2009-06-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de fab i. |
| JP2005523922A (ja) | 2002-04-26 | 2005-08-11 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 |
| EP1575951B1 (en) | 2002-12-06 | 2014-06-25 | Debiopharm International SA | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| EP1608377B1 (en) | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| AU2004233897A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| US7300924B2 (en) | 2003-04-25 | 2007-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate analogs |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| US7427636B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| SG182849A1 (en) | 2003-04-25 | 2012-08-30 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogs |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| US20080234288A1 (en) * | 2003-09-30 | 2008-09-25 | Kenneth Alan Simmen | Hcv Inhibiting Sulfonamides |
| WO2005044279A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
| WO2005044308A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| JP2007508845A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 治療用化合物の同定のための方法および組成物 |
| NZ547907A (en) | 2003-12-22 | 2010-07-30 | Gilead Sciences Inc | 4'-Substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with HIV and HCV antiviral activity |
| WO2007053131A2 (en) | 2004-06-04 | 2007-05-10 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as antibiotic agents |
| PL2258376T3 (pl) | 2004-07-27 | 2019-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Fosfonianowe analogi związków hamujących HIV |
| DK1824563T3 (da) | 2004-11-26 | 2010-05-31 | Ucl Business Plc | Sammensætninger, der omfatter ornithin og phenylacetat eller phenylbutyrat til behandling af hepatisk encephalopati |
| US20090156578A1 (en) * | 2005-12-05 | 2009-06-18 | PAULS Henry | 3-Heterocyclylacrylamide Compounds as Fab I Inhibitors and Antibacterial Agents |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| EP2125802A4 (en) * | 2007-02-16 | 2014-08-20 | Debiopharm Int Sa | SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS |
| JP5448854B2 (ja) | 2007-03-12 | 2014-03-19 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体 |
| US9095620B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
| PL2307435T3 (pl) | 2008-07-08 | 2012-11-30 | Gilead Sciences Inc | Sole związków inhibitorów HIV |
| LT3686183T (lt) | 2009-04-03 | 2022-11-10 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornitino fenilacetatas ir jo gamybos būdai |
| EP2432788A1 (en) * | 2009-05-20 | 2012-03-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous fosamprenavir calcium |
| WO2010144498A2 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Ucl Business Plc | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate |
| WO2010144869A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Nektar Therapeutics | Protease inhibitors |
| US20120208787A1 (en) * | 2009-06-30 | 2012-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of fosamprenavir calcium |
| WO2011033469A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium |
| EP2507250A1 (en) * | 2010-01-07 | 2012-10-10 | Pliva Hrvastka D.O.O. | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof |
| SG10201509476RA (en) | 2010-01-27 | 2015-12-30 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| US20110224443A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-15 | Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava | Preparation of fosamprenavir calcium |
| WO2011114212A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Lupin Limited | Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir |
| WO2011158259A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP2614055A2 (en) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| CN103502203B (zh) | 2010-10-06 | 2016-09-07 | 欧塞拉治疗有限公司 | 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法 |
| CN102453053B (zh) * | 2010-10-29 | 2014-11-26 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法 |
| CN102453054B (zh) * | 2010-10-29 | 2015-06-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦衍生物的制备方法及相关中间体 |
| WO2012085625A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Lupin Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation |
| JP2014513044A (ja) * | 2011-02-10 | 2014-05-29 | マイラン ラボラトリーズ リミテッド | ホスアンプレナビルカルシウム結晶およびその調製方法 |
| WO2013011485A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| IN2012DE00082A (sk) | 2012-01-10 | 2015-05-01 | Council Scient Ind Res | |
| JP6085026B2 (ja) | 2012-06-19 | 2017-02-22 | デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ | （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体 |
| AU2015353703B2 (en) | 2014-11-24 | 2021-04-01 | Ucl Business Plc | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
| CA2995823A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
| SG11201807067YA (en) | 2016-02-26 | 2018-09-27 | Debiopharm Int Sa | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| US11066352B2 (en) | 2017-05-11 | 2021-07-20 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making L-ornithine phenylacetate |
| EP3960740B1 (en) | 2017-08-01 | 2023-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2698826A (en) * | 1951-02-13 | 1955-01-04 | Merco Centrifugal Co | Alcohol manufacturing process |
| US3437267A (en) * | 1966-03-24 | 1969-04-08 | Alfa Laval Ab | Centrifuge |
| JPH0244315B2 (ja) * | 1982-06-14 | 1990-10-03 | Microbial Chem Res Found | Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| WO1999033792A2 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
| SK9672000A3 (en) * | 1997-12-24 | 2001-04-09 | Vertex Pharmaceuticals Inc Ver | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| GB9812189D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors |
| WO2000018384A2 (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2h-quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester and amprenavir |
| US6147095A (en) * | 1998-11-04 | 2000-11-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
| CZ20002364A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2000-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CA2391643C (en) * | 1999-11-24 | 2010-01-12 | Merck & Co., Inc. | Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides as hiv protease inhibitors |
-
1998
- 1998-07-18 GB GBGB9815567.4A patent/GB9815567D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-14 DZ DZ990145A patent/DZ2845A1/xx active
- 1999-07-14 GC GCP1999203 patent/GC0000105A/xx active
- 1999-07-14 AR ARP990103446A patent/AR019388A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 PE PE1999000714A patent/PE20000869A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 TN TNTNSN99145A patent/TNSN99145A1/fr unknown
- 1999-07-15 AP APAP/P/2001/002039A patent/AP2001002039A0/en unknown
- 1999-07-15 JP JP2000560139A patent/JP3437553B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 CZ CZ20010219A patent/CZ300447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 HU HU0103432A patent/HU229700B1/hu unknown
- 1999-07-15 KR KR1020017000740A patent/KR100694721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 GE GEAP19995716A patent/GEP20033030B/en unknown
- 1999-07-15 EE EEP200100038A patent/EE200100038A/xx unknown
- 1999-07-15 SV SV1999000096A patent/SV1999000096A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 CN CNB998108383A patent/CN1188422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 ES ES99934698T patent/ES2189450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EP EP99934698A patent/EP1098898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 AT AT99934698T patent/ATE229964T1/de active
- 1999-07-15 DE DE69904600T patent/DE69904600T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 DK DK99934698T patent/DK1098898T3/da active
- 1999-07-15 OA OA1200100016A patent/OA11706A/fr unknown
- 1999-07-15 YU YU3401A patent/YU3401A/sh unknown
- 1999-07-15 JO JO19992114A patent/JO2114B1/en active
- 1999-07-15 MA MA25684A patent/MA26660A1/fr unknown
- 1999-07-15 CA CA2337857A patent/CA2337857C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 PL PL99345620A patent/PL195736B1/pl unknown
- 1999-07-15 AU AU50379/99A patent/AU766056B2/en not_active Expired
- 1999-07-15 ID IDW20010145A patent/ID28070A/id unknown
- 1999-07-15 CO CO99044882A patent/CO5090836A1/es unknown
- 1999-07-15 GT GT199900111A patent/GT199900111A/es unknown
- 1999-07-15 EP EP02013136A patent/EP1240903A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-15 EA EA200100053A patent/EA003191B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 US US09/744,051 patent/US6514953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 IL IL14082499A patent/IL140824A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 WO PCT/EP1999/004991 patent/WO2000004033A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-15 NZ NZ509291A patent/NZ509291A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 MY MYPI99002983A patent/MY122323A/en unknown
- 1999-07-15 SK SK76-2001A patent/SK285311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 TR TR2001/00111T patent/TR200100111T2/xx unknown
- 1999-07-15 PT PT99934698T patent/PT1098898E/pt unknown
- 1999-07-15 BR BRPI9912156A patent/BRPI9912156B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 PA PA19998477801A patent/PA8477801A1/es unknown
- 1999-08-06 TW TW088113428A patent/TWI245770B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-12 IS IS5808A patent/IS5808A/is unknown
- 2001-01-15 ZA ZA200100417A patent/ZA200100417B/en unknown
- 2001-01-17 NO NO20010282A patent/NO329676B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 HR HR20010046A patent/HRP20010046A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-14 BG BG105253A patent/BG105253A/xx unknown
- 2001-07-13 HK HK01104903A patent/HK1034261A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-25 US US10/303,366 patent/US20030096795A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-25 US US10/303,213 patent/US20030100537A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285311B6 (sk) | Kryštalická forma (3S)-tetrahydro-3-furanyl-(1S,2R)-3-[[(4- aminofenyl)-sulfonyl]-(izobutyl)-amino]-1-benzyl-2- (fosfonooxy)propylkarbamátu vápenatého, spôsob jeho výroby, farmaceutický prostriedok sjeho obsahom a jeho použitie | |
| HU228116B1 (en) | Crystalline bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-1,5-dihydroxyhept-6-enoic acid]calcium salt, pharmaceutical composition containing it and process for its preparation | |
| TWI594975B (zh) | 二羧酸化合物 | |
| KR102145649B1 (ko) | 구아니디노벤조산 에스테르 화합물 | |
| JPWO2006082821A1 (ja) | ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤 | |
| WO2001000635A2 (en) | Derivatives of (3s) tetrahydro-3-furanyl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate | |
| AU2022306151B2 (en) | Pharmaceutical composition, and preparation method therefor and application thereof | |
| EA020944B1 (ru) | Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка | |
| MXPA01000617A (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3- furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl) amino]-1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate | |
| DE19919793A1 (de) | Neue Sulfonamide | |
| JP2004043324A (ja) | 芳香族アミン化合物及びその用途 | |
| JPH04202191A (ja) | ピペラジン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 | |
| JPS63295580A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20190715 |