HU229700B1 - Calcium salt of (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl]-(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate, pharmaceutical composition containing the compound and process for preparation the same - Google Patents
Calcium salt of (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl]-(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate, pharmaceutical composition containing the compound and process for preparation the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU229700B1 HU229700B1 HU0103432A HUP0103432A HU229700B1 HU 229700 B1 HU229700 B1 HU 229700B1 HU 0103432 A HU0103432 A HU 0103432A HU P0103432 A HUP0103432 A HU P0103432A HU 229700 B1 HU229700 B1 HU 229700B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- crystalline form
- ppm
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title claims description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 phosphonooxyl-propyl Chemical group 0.000 claims description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical group [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 9
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-diazepine Chemical compound C1NNC=CC=C1 QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalene Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(C)CCC2=C1 GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VULCOUMRBXJGPQ-UHFFFAOYSA-N 3-phosphonooxypropylcarbamic acid Chemical compound C(CNC(=O)O)COP(=O)(O)O VULCOUMRBXJGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- UZSCFVMBGQQWQY-UHFFFAOYSA-N COS(=O)=O Chemical compound COS(=O)=O UZSCFVMBGQQWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000021019 Perasia Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CWSZHNYPUNQLNA-UHFFFAOYSA-N benzyl 9H-carbazole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=2C3=CC=CC=C3NC=2C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CWSZHNYPUNQLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SOTMTYJUXMRSJU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n,2-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CCN(C(C)C)C1=CC=CC=C1C(C)C SOTMTYJUXMRSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- RECVMTHOQWMYFX-UHFFFAOYSA-N oxygen(1+) dihydride Chemical compound [OH2+] RECVMTHOQWMYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- YCYVPVNGUXMWMP-UHFFFAOYSA-M potassium;acetate;hydrate Chemical compound O.[K+].CC([O-])=O YCYVPVNGUXMWMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát (3S)~tetrahidrO“3«funl.~(l S,2R)-3-[[(4- am i η o fen 1 I) - s zn 1:fo ni l ] - (i zo b u t i I) - a m i no 1 -1 ~be n z i1 - 2 - (fo s z fenő ο x i) ~ -propil-karbamát-kaíeinm-ső képezi, továbbá a találmány tárgyához tartoznak e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás e vegyület előállítására; a találmány szerinti vegyület vírusellenes· hatással rendelkezik, és eredményesen, alkalmazható retro vírus fertőzés kezelésére,
A vírus replikádéhoz elengedhetetlenül szükség van a vírus által kódolt proteázokra, amelyek részt vesznek a vírus fehérje prekurzorok előállításában. A fehérje prekurzorok előállítási folyamatába beavatkozva gátolható a fertőző vírusok képződése. Ennek értelmében, a vírus proteázokat gátló vegyületek eredményesen alkalmazhatók krónikus és akut vírusfertőzések kezelésére és megelőzésére.
üj vírusellenes, hatású vegyületfcént: a (3S}~tetrahídro-3~feril~ (1S, 2 R.) ~ 3 - [ [ (4 - a m ί η o íe a 11} - $ z π l fo n I l ] - (i z o b u t i 1) -am l no ] -1 - b en z ί 1 - 2 -(foszfonooxij-propíl-karbamát HÍV aszparagin proteáz inhibitor hatást mutat, és különösen alkalmas a H1V-1 és H1V-2 vírusok gátlására. Ezen túlmenően a (SSj-tetrahidro-S-fnríl-ttS^Rj-S-^^á-amínofenil)-szulfoníll-(izobutil)-amino]~l -benzil“2“(föszfonooxi)“ -propíl-karbamát a gyomor- és bel traktusra jellemző pH-tartományban kedvezőbb oldékooy Sággal rendelkezik, mint a HÍV proteáz inhi b i t o r ké n t a I k a 1 ma zo ti {3 S - (3 R * (1 R *,.2 S *) ] ] - (3 - {[ ( 4 - am i η o f e η ί l) - s z u l ίó η ί 11 - (2 - me ti 1 - p r ο ρί 1) - am i η o j - 2 - h í d r ο χ 1 -1 - fen i 1 - m e i i!) - p r ο p ii j -fetrahidro-3-funI-észter (amprenavir, 141W94). Az amprenavir oldékonysága nem kielégítő, így oldat formájában gél kapszulákban kerül forgalomba, tablettázása problematikus. A találmány szerinti új HÍV proteáz inhibitor kedvezőbb oldekonysággal rendelkezik, és ezért ·?
tabletta formájában is előállítható. A WO 99733815 szintén ismerteti a (3 8 ) -1 e t r ah i dr o -3 - fúranil-(1 S, 2 R) - 3 ~ ([ (4 - am i η o fen i 1) s z u 1 fο π i I ] ~ (izohutiljaminoj-í ~benzíl~2-(foszfonoöxi)-pfopilkarbamátot és ennek HÍV aszpartil-proteáz gátlóként való alkalmazását.
Azonban a < 3S)-tetrahidro~3-furil-( 1 S,2R)-3~[[{4«aminofenil)- szül foni l]-(izobutil)~aminoj-l~benzi 1-2-( foszfonooxi) -propíl~karba~ mát stabil kristályos alakjának előállítása ezideig nehézségbe ütközött. A foszforsavból különböző sókat állítottak elő (Így például dinátrium, dikálium, magnézium, cink, etilen-diamin és piperazínsókát). Ezek közül a piperazinsó kristályos szilárd anyag formájában képződik, azonban e sónak az a hátránya, hogy a beadandó dózisnál már toxikusnak mutatkozik. Meglepő módon azt találtuk, hogy a (3 S)~íetrahí dro-3 - fúr II-( IS,2R}-3~[[(4-aminö-fenil )~szul foníl j- (i z o bút ί 1.) - a m ί η o j -1 - b e η ζ ί 1 - 2 - fo sz fo no ο x i) - p to p i 1 - k a r b am át kaleiumsőja stabil kristályos alakot képez. További részletes vizsgálatok kimutatták, hogy e só kedvező tulajdonságai következtében tablettává alakítható. így a találmány szerinti vegyület azzal az előnnyel jár, hogy némely HÍV proteáz inhibitor esetében jelentkező t a b 1 e 11 á z á s 1 ne hé zs é g ek csökken t h e t ó k.
A (3S)-tetrahidro-3-furíl-(lS,2R.)-3-(((4-amínofeníl)~szulfonil)- (i zo buti 1)-amino] -1 -benzil-2-(foszfonooxl)-propl l-karbamát-kaleinmsö szerkezetét az (I) képlet mutatja be. Azt találtuk, hogy az (Ί) képietü v· t kristályos alakban állítható elő, és különösen ked vező gyógyászati tálaidon Ságokat mutat.
Á találmány részletes ismertetése
A találmány első aspektusát az (1) képietü vegyület kristályos alakja képezi, amit a továbbiakban (I) alakként említünk.
*
A találmány tárgyát az (I) képletü vegyület (I) kristályos alakja képezi. Általában az (I) alak 4-5 mól vizet tartalmaz. Azonban az (I) képletü vegyület (Γ) alakját tartalmazó gyártási tételekben jelen lehetnek az (1) képletü vegyület egyéb szoívatáh kristályos alakjai is.
Az (1) képletü vegyület (I) szilárd alakját röntgensugár por diffrakciós vizsgálattal jellemezhetjük, ennek képét az I. ábra matatja be. A diffrakciós vizsgálatokhoz Phillips PWISÖÖ-as típusi diffraktoméiert (DY701 szériához tartozó) és Cn Κ α sugárforrást használunk, A röntgensugár Intenzitás értékeket 4 másodperces időközökben 0,02°-os szakaszokban mérjük, a vizsgálathoz szeíntilláciő.s számlálót használunk, a 20 értékeket 2 és 45* között mérj tik. Az (1) alak intenzív diffrakciós csúcsokat, mutat az alábbi megkőzelitöleges 20 szögeknél (réz Κ α röntgensugár): 5,735, 9,945, 1 1,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,989, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 és 27,020. További részieteket az 1. táblázat matat be.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (Γ) képletü vegyület szolvát, például hidrát formájában képződhet.
Á találmány egy másik aspektusa szerint a találmány tárgyát képezi az (1) képletü vegyület kristályos alakjának előállítására szolgáló eljárás, amely eljárás során úgy járunk el, hogy (II) képletü vegyületet foszfonlezősxerrei, például íoszfor-iríklorid-oxíddal, foszfor-pentakloriddal vagy dibenzil-kiór-foszfáttal reagáitatnnk egy bázis, mint például piridin, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amln jelenlétében, a műveletet adott esetben oldószerben, mint például m.eti l-izobutil-ketonban vagy dikiór-metánban végezzük; a foszforílezési redukció követi, ennek során a vegyület vizes oldatában nátrlum-hidrogén-karbonái, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxld hozzáadásával készített nátriumáét redukálószerrel, mint például hungyasavval vagy palládium/ vagy platina/szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezeljük megfelelő- oldószerben, például vízben, etil-aeetátban, izopropanol bán, acetonban, metanolban, metil-alkohollal denaturált szeszben vagy fenti oldószerek közül kettő vagy több elegyében; majd ezután az elegyhez vizet és kalciumion-forrást, mint például kalcíum-acetátot, kaieínm-kloridot vagy kalcium-hldroxidot adunk adott esetben egy további oldószer jelenlétében, amely oldószert a fentiekben említettek közül választhatjuk.
Egy további aspektus szerint a találmány tárgyát képezi az (I) képletü vegyüiet előállítására szolgáld- azon eljárás is, amelynek során úgy járunk el, hogy (III) képletü vegyületet megfelelő oldószerben, például izopropanolban, metanolban vagy metil-alkohollal denaturált szeszben feloldunk, majd az oldathoz vizet és kalcíumionídrrási, mint például kakium-aeetátot, kalcium-kloridoi vagy kalcium - b i d r ο χ í d o t adun k,
Egy további aspektus szerint a találmány tárgyát képezi az (I) képletü vegyüiet előállítására szolgáló azon eljárás is, amelynek -során (IV) képletü vegyületet általában vizes oldatban nátrium-hidrogén-karbonát, -nátrium-karbonát vagy nátrlnm-bidroxld hozzáadásával képzett nátrinrnső formájában megfelelő redukálószer jelenlétében redukáljuk, ahol redukáló -szerként használható például hangyasav vagy palládium/ vagy platina/szén katalizátor jelenlétében hidrogén, a műveletet megfelelő oldószerben, így például vízben, etil-aeetátban, izopropanolban, acetonban, metanolban, metil-aíkohollal denaturált szeszben vagy fenti oldószerek közűi kettő vagy több «legyében végezzük; a redukciót víz és kalcium ion-forrás hozzáadása követi, katciumion-forrásként alkalmazható kalcium-acetát, kaleium-klorid va.gv kalcium-hídroxid, a műveletet adott -esetben egv további oldószer jelenlétében végezzük, amit a fentiekben említett oldószerek közül választhatunk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy minden műveleti lépést szokásos elkülönítés és tisztítás követhet az alábbi példákban leírtak szerint.
Az ily módos nyert (I) képletű vegyületet adott esetben tovább tisztíthatjuk megfelelő oldószerben végzett átkristályosítássaí, erre a célra használható például meíü-alkohölla! denaturált szesz, acélon, metanol vagy izopropanol, vagy ezeknek vízzel készült elegye, előnyösen meti'l-alkohollal denaturált szesz és víz elegye.
Egy további, adott esetben végzett tisztítási lépésnél ügy járhatunk el, hogy a terméket vízben szuszpendáljuk; a szeszpenziót 70 - 99 ÖC hőmérsékleten, előnyösen 85 - 97 °C-on, még előnyösebben 90 - 95 ’C-oa tartjuk mintegy 2,5 - ő óra hosszat, előnyösen 3 - 5 óra hosszat,, legelőnyösebben 4 óra hosszat, ezután az eiegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a keletkezett -szilárd terméket elkülönítjük.
A (II) képletü vegyűlet ismert módon állítható elő, előnyösen a WÖ 94/05639 számú nemzetközi közrebocsátás! iratban leírtak, szerint, ezen közrebocsátást iratot találmányunknál referenciaként tekintjük.
Á (Hl) .képletű vegyűlet előállítható a (II) képletü vegyüietböl kiindulva, e vegyületet foszforilezőszerrel, mint például foszfor-1 r i k 1 o r í d - ο x i d d a 1, f o sz f o .r - p e n t a k 1 o r í d d a l vagy d i b e n z i í- k I ó t -foszfáttal reagáltatva; a műveletet egy bázis, mint pirldin, tríetsl-arain vagy díizopropil-etíl-aniin jelenlétében végezzük adott esetben oldószerben, például metil-ízobuíí 1-keíonban vagy dibiör-meíánban; a foszforilezést redukció követi, a vegyületet általában vizes oldatbán nátrínrn-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátríum-hidroxiá hozzáadásával náínumsővá alakítjuk, majd redokálószerreb így például hangyásavval vagy palládium/platma/szé.» katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezeljük megfelelő oldószerben, például vízben, etil-aeetátbau, izopropanolban, metanolban, aeetonhan, metílalkohollat denaturált szeszben vagy fenti oldószerek közül kettő vagy több elegyében.
A (IV) képletü vegyüiet (11) képletü vegyületböl állítható elő, e vegyüietet egy foszfortlezöszerreL mint például foszfor-triklorid-Oxiddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatva egy bázis, mint például. pirídin, trietil-amín vagy diizopropil-etii-amin jelenlétében és adott esetben oldószerben, mist például metil-ízofentil-ketunban vagy díklér-metánban.
Előnyösen íoszfonlezőszerkéní foszfor-ínklorid-oxidot használunk. Bázisként előnyösen pirídin szerepelhet. Oldószerként célszerűen metll-i zobutit-ketoni használunk.
Redukálószerkéní előnyösen hidrogént használunk akíívszenes palládium katalizátor jelenlétében, ahol a katalizátorban a palládiumtartalom 5 - lö %. A művelethez oldószerként előnyösen melilalkohollal denaturált szeszt és vizet használunk.
Az (I) általános képletö találmány szerinti vegyüiet eredményesen alkalmazható gyógyászati kezelésre, így például állatok, mint például humán betegek vírusos megbetegedéseinek kezelésére. A találmány szerinti vegyüiet különösen alkalmas retrovirusok, mint HÍV fertőzés által előidézett betegségek, a szerzett immunhlány szindróma (AIDS) és AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), valamint hepatitisz B és hepatitisz € által előidézett betegségek kezelésére.
A humán terápiás felhasználás mellett az (I) képletű vegyület adható egyéb állatok vírusos betegségeinek kezelésére Is, Így például egyéb emlősöknek.
A találmány tárgyát képezi a vírusos fertőzések kezelésére szolgáló eljárás is, különösen a. retrovírus fertőzés, mint a HÍV fertőzés kezelése állatoknál, mint például emlősöknél, így humán betegeknél, amely kezelés során a kezelt betegnek vírusok elten hatásos mennyiségben (I) képletö vegyüietet adunk.
A találmány tárgyát képezi ezen kívül az fi) képletö vegyületek alkalmazása vírusos fertőzés, különösen retrovfrusos fertőzés, mint tHV fertőzés kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) képletű vegyüietet a továbbiakban hatóanyagként Is említjük, adható bármely úton a gyógyászati kezelés során, előnyösen orális úton. Meg kívánjuk azonban jegyezni, hogy az előnyös beadási mód változhat például a kezelt beteg állapotától függően.
A fent említett alkalmazások esetében a hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függ, így a kezelt beteg állapotának súlyosságától.
a kezeit beteg jellemző adataitól, a beadandó dózis nagyságát végsősoron a kezelő orvos vagy állatorvos határozza meg. Általában azonban a fenti indikációk esetében a megfelelő hatásos dózis 0,1' - ISO mg/kg iesttomeg/nap, előnyösen ez a mennyiség 0,5-70 mg/kg testiőmeg/nap, még előnyösebben 0,5 - 50 mg/kg testtömeg /nap (hacsak másképp nincs feltüntetve, a hatóanyag mennyiségét. az (1) képletű vegyűletre, mint szabad bázisra vonatkoztatva adjuk meg). A. beadni kívánt dózist adhatjuk egy, kettő, három vagy négy vagy ennél is több adagra felosztva a nap során megfelelő időközökben. A kisebb adagok adhatok dózisegységek alakjában, ameivek példáid mintegy 25 - 2000 mg-ot, előnyösen mintegy 50, 100, 150, 200, 250. 3ÖQ, 450, SÖÖ, 570, 750 vagy 1000 mg hatóanyagot tártál m a ζ n a k dó z i'.se g y sé g e n k ént.
A hatóanyag adható önmagában vagy előnyösen gyógyászati készítmény formájában. A készítmény a fentiekben meghatározott hatóanyagot és ezen kívül egy vagy több gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot. tartalmazhat adott esetben egyéb gyógyászati komponensek mellett, A vívőanyago'ktél elvárjuk, hogy azok a készítményben jelenlévő egyéb komponensekkel kompatibilisek legyenek, és ne fejtsenek ki káros hatást a kezelt személyre.
A készítmények lehetnek orális beadásra alkalmas készítmények, ezeket adhatjuk dózisegységek formájában és készülhetnek a gyógyszerészet ben jól ismert bármely módszerrel. Ezen módszerek szerint eljárva a hatóanyagot a vivőanyaggal elegyítjük, ami egy vagy több segédanyagot tartalmazhat, Általában a készítményeket oly .módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot folyékony vivőanyaggal vagy finoman elporított szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel egyenletesen és alaposan elkeverjük, majd amennyiben szükséges, a terméket formázzuk.
Az orális beadásra alkalmas találmány szerinti készítmények készülhetnek dózisegységek formájában, így előállíthatók kapszulák, tas-akok, granulátum tasakok vagy tabletták (így lenyelhető, diszpergáíható vagy szopogatható tabletták), ahol mindegyik dózisegység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz: porok vagy granulátumok; készíthetők oldatok vagy szuszpenziók, vizes folyadékok vagy nenivizes folyadékok formájában; vagy előállíthatók olaj-a-vízben típusú vagy víz-az-olajban típusú folyékony emulziók.
A hatóanyag elkészíthető bólusz, Hktárium vagy paszta formájában is.
A tabletták élőálíítbatók préseléssel vagy formálással, adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. A préselt tabletták előállításánál ügy járunk el, hogy a hatóanyagot szabadon folyó, gördülő alakban, így például por vagy granulátum alakjában préseljük, adott esetben meg kötőanyag ok, csúsztat ős zer, közömbös hígítószer, konzerválószer, felületaktív anyag vagy díszpergálószer .felhasználásával, A formázott tabletták készülhetnek oly módon, hogy a hatóanyagot tartalmazó por elegyet közömbös folyékony hígítószerrel megnedvesítj ük, és alkalmas készülékben formázzuk. A tablettákat adott esetben bevonattal vagy felirattal látjuk el, továbbá készíthetünk lassú vagy szabályozott hatóanyagleadású készítményeket.
A hatóanyag a készítményben mikrométer vagy nanométer mérető részecske formájában lehet jelen. A készítmény tartalmazhat egyéb gyógyászati hatóanyagokat is, és adott esetben szilárd formává alakíthatjuk.
Előnyösek azok a dózisegységekből állő készítmények, amelyekben a napi dózis vagy ennél kisebb adagok vannak jelen.
Hangsúlyozni szeretnénk, hogy a fenti készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak a gyógyászati készítményekben szokásosan használt egyéb szereket Is, Így például ízanyagokat vagy ízelfedő szereket.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti (l) képletü vegyület kombinálható egy vagy több egyéb HÍV vírusellenes· szerrel, például reverz transzkripíáz inhibitorokkal (RT1), nem nukleozid reverz transzkripíáz inhibitorral (NNRTI) vagy egyéb HÍV proíeáz inhibitorokkal.
A megfelelő RTI szerekre példaként említjük meg a zidovudint, a dldanozínt (ddl), zaleitabint (ddC), suvadhat (d4T), abacavirt, 1 ami vad int (3TC) valamint az FTC-t.
A megfelelő NNRTi szerekre· példaként említjük meg az alábbiakat: HEPT, TlBO-származékok, atevir-din, L-ofloxacin, L-697 639, L-697 661, nevirapin (Bl-RG-587), lovirid (α-APA), delavuridin (BHÁP), foszfonohangyasav, feenzodiazepinon vegyületek, dihidrod s a zep i η ο n - s z á r m az ék o k, 2 - ρ í fi dón vegyületek, hisz (b-e ter-o-ar i l) - p i perazia. vegyületek, ő-helyzetfcen szubsztítuált pirímidinek,. imidazopírldazlnok, 1,4~d ihidro-2 H-3,1 -he.nzoxazin-2~on-szá.rma.zékok, mint •(-)-6-klór-4-cíklopropíIetinil-4^txtflucrm,etil-l ,4-dihidro-2H~3,1 -benzoxazin-2.~.on (L-743 726 vagy DMP-266), továbbá kínoxalin-vegyületek, mint izopropil-(2S)-7-flnor-'3,4-dibidro-2-etil-3~oxo~l~{2H)-kinoxaÍinkarboxiiáí (HBY 1293) vagy HBY 097.
Megfelelő HIY-proteáz inhibitorokat ismertetnek a WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16591, WO 95/16688, WÖ/US94/1 3085, WO/US94/12562 nemzetközi közre bocsátási Iratokban, az US 93/59038 számú szabadalmi bejelentésben, EP 541 168 számú európai szabadalmi leírásban, a WÖ 94/1443 6, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08791, WO 95/32185 nemzetközi közrebocsátást iratokban, továbbá az US 5 256 783 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; különösen kedvező az (S)~N-((a!f&,S)~ ~ ((1R) - 2 - ((3 S, 4 α S, 8 α S) - 3 - (t er c - b nt ί 1 - k a r b a m o i 1) - o k t a h i d r o - 2 - (1H)-ízokinolil)-! -hidroxi-etil)-fe-net.il)«2-kinaldamino-szn.kcinímid-monomeíánszulfonát (ssqulnavir), N-(2(R)-bidroxi-1 (S)-indaniI)-2 (R)-(fenil-mell 1)-4( S)-hidroxi-5 ~(I-(4-( 3~piridIl-metII)-2(S)-(Nt ere - hu t ί I ~ k ar b a mo i 1) -p i pe ráz i n i 1] ] - p e n t á n am i d (i n d i na v Ír ), 10 -11-hidroxí-2-meti 1-5-( I -metíl-etil)-1-(2-( 1 -meti l-etiI)-4-tia.zolil}-3,6-diöxo-8,11 -fcisz(.fen.ibnetil )-2,4,7,12-tetraazat.r idekán-13-sav. 5-ííazolil-metil-észter (fitosavir), (N-( '1,1 ~dimetir)-dekahídro-2-{2-hidröXÍ-3-[(?5~hÍdrexí~2-meííl~benzoil)~amhw}~4-(íeníI~tíö)~bütnj-3” -1 ζ o k ί η ο 1 i n - k a rb o x.am 1 d - m ο η o m e t á n s z u 1 f ο n á t (n e 1 f i a a v i r), v a 1 am t nt a basοnló vegyülete k,
A találmány szerinti (I) képletű vegyület és ennek RT1, NNRTÍ és/vagy HÍV proteáz inhibitorokkal való kombinációt különösen eredményesen alkalmazhatók az AIDS és hasonló klinikai állapotok.
mint az AÍDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), az általános limfadenopátla (FGL), Kapóst-fele szarkóma, a csökkent throniboeitaszámmal járó purpura, az AIDS-szel kapcsolatos neurológiai állapotok, mint. AIDS demencia komplex, szklerózis multiplex vagy trópusi részleges bénulás·, továbbá anti-HIV antitest-pozitív és HÍV-pozitív állapotok kezelésére, Ideértve a tünetmentes betegek kezelését is.
A találmány szerinti megoldásokat az alábbi példák szemléltetik, a példák kizárólag a szemléltetés célját szolgálják anélkül, hogy az oltalmi kört bármilyen értelemben korlátoznák.
Ϊ, példa (í) képletű (3S)~Tetrabídr©-3-farií-(IS,2R)-3-[[(4-amínöfe»il)«sz«ifo»íl]-(izobatil)~ami»ö]-l-beszÍl-2-(foszfoniOOXi)-prepilkarbamát-kakiumsó előállítása (ΪΠ) képletű (3S)-tetrabidro-3-furil“(í S,2R)-3-[{(4~amiΩofenil)-sznlföniIl-(Izofeutil)- a minő]-1 - fe e nz i I - 2 - (f © s z f η a eo x i) - p re p i í ~ k a r b a mát hó 1 k i I n da Ív a g (3S)-Tetrahidro-3-.furíI-(í S,2R)~3-([(4-an3ino-feniI)-szulfon 1 .1 ] - (ί ζ o feut.il) - & m i η o j -1 - b e η ζ 11 - 2 - (f o s z fo no ο x i)- pr ο ρ i 1 - k ar b a m á t o t ml, metil-alko-hollal denaturált szeszben feloldunk, majd az oldatot 50 ’C hőmérsékletre íelmelegítjük. Az oldathoz lassan 2,43 g kalcium-ac-etáí 60 ml vízzel készült oldatát adagoljuk» ekkor fehér .színű kristályos csapadék válik le. Az elegyet hagyjuk lassan 2.0 CC hőmérsékletre lehűlni. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, metll-alkohoilal denaturált szesz/víz 1:1 arányú elegyével (2x25 ml)., majd 25 ml vízzel mossuk, ezután vákuumban 20 ’C hőmérsékleten szárítjuk; így 7,52 g cím szerinti vegyüleihez jutunk fehér színű mikrokristályos tűk formájában.
NMR (oldószer 0,1 n D€1/D2O): 0,8-0,9 ppm (m, 6H),
1,2-1,3 ppm (m, Ö,5H), 1,85-2,2 ppm (m,. 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, 10, J - 13,0Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H); 3,34 (m, 1H); 3,42 ppm (d, IH, J - 10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H); 4,2-4,3 ppm (m, IH, J 10,3 Hz), 4,55 ppm (m, IH); 4,8-5,0 ppm (m, IH, HŐD jellel elfedve), 7,3-7,4 ppm (m, 5H); 7,6-7,7 ppm (m, 2H, I ~ 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J ~ 8,8 Hz). Etanolíartalom NMR vizsgálattal 2,7 tömeg /1 ö m e g s z á z a 1 é k,
Olvadáspont; 282-284 °C (bomlás).
aminofe17,34 g (3S)-tetrahldro-3-furil-(1 S,2Rj-3»([(4-nitrofeHÍl)-szol f ο n i 11 - (i z o b u t i 1) - a m ί η o j -1 - b e u z i I - 2 - (fo s z f ο η ο ο x í) - p r ο p i 1 - k a r b a m á t 68 mi, metíl-alkofeollal denaturált szesszel és 17 ml vízzel készül oldatát 3,4 g 10 %-os aktívszenes palládium katalizátorral kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz bevezetése közben 3 óra hosszat keverjük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és 34 ml, metii-alkohollal denaturált szesszel mossuk. A szűri etet 50 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd lassan 4,45 g kalcíum-aeetát 85 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá, amikoris fehér színű kristályos csapadék válik le. Az elegyet hagyjuk lassan 20 ’C hőmérsékletre lehűlni. A keletkezett szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, metii-alkohollal denaturált sze.sz/víz 1:2 arányú elegyévei (2x25 ml) mossuk, majd 20 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk; így 14,04 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű mikrokristályos tűk formájában.
NMR (oldószer 0,1 n DCl/Djö): 0-,65--0,75 ppm (m, 6H); 1,1-1,2 ppm (m, Ö,5H), 1,7-2,05 ppm (m, 2,5H);. 2,45-2,55 ppm. (m, IH, ,1 :::: 13,0 Hz), 2,8-3,05 ppm (m, 3H); 3,15 (m, IH); 3,3 ppm (d, IH, J - 10,8 Hz), 3,4,3,8 ppm (m, 4fí); 4,05-4,15 ppm (m, IH, J - 10,3 Hz), 4,35 ppm (m, IH); 4,6-4,8 ppm (m, IH, HÓD jellel elfedve),
7,3-7,4 ppm (m, 5H); 7,6 ppm (m, 2H, J ~ 8,3 Hz), 7,9 ppm (d, 2H, J ™ 8,3 Hz). A jelek felfelé tolódtak el.. Eíanoltartalom NMR-rel meghatározva: 3,4 tömeg/tömegszázalék.
Víztartalom Kari Físher módszerrel meghatározva: 11,1 tűnt e g / törne g s z á z a 1 é k.
éld a
-ansinohenzil-2“(1 sa (I
-szu karos >íeírabidro~3 eiumsö etuai S, 2 R) -3 - [ [ (4 - η í t r o f e »11} - s ζ u 1 ín n i 1 j - 1.4 ~(izobutil)-amíno]-I“benzíI-2-(feIdrOxi)-propiI-karbamátbél kiindulva mi foszfor-trikiorid-oxidot. adunk 300 g (3S}~let.rahidro-3~ f ur í 1 - (IS , 2 R) - 3 - {[ (4 - n i ír o f e n i 1) - s z u I f ο n i 1 ] - (i z o b «t í 1) - a m i no j -1 - fe éra z ί 1 ~2~(hídroxí)-propil-karbamát 450 ml plrídinnel és 1500 ml mefíi-izobutil-ketoranal készült szuszpenziójához. Áz eiegyet 25-30 ’C hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd 7 ml foszfor-tnktorid-oxídot adunk hozzá. Egy további óra eltelte után a keletkezett szuszpenziót 500 ml 6 n sósavoldathoz adagoljuk. Áz eiegyet ezután 2 őrá hosszat 50-55 ’C hőmérsékleten hőkezeljük, majd lehűtjük. Á fázisok elkülönítése után a vizes fázist 600 ml metil-ízobutil-ketonnai extraháijuk.. Az egyesített szerves oldatokat 2x600 ml vízzel mossuk.
A metíl-ízufeutii-ketun oldatot vákuumban mintegy 600 ml térfogatra betöményítjük, majd 1500 ml vizet és 94 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, 20 percig végzett keverés után a fázisokat elkülönítjük, majd a vizes oldatot 3x200 mi eiil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot 30 g 10 %-os aktívszenes palládium katalizátorral kezeljük, vákuumban 5 percig tartjuk, majd 1200 ml metil-alkohollal denaturált szesz hozzáadása utón az eiegyet 30 °C hőmérsékleten hidrogéngáz bevezetése közben 2,5 óra hosszat keverjük. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük, és 600 ml metil-alkohollal denaturált szesszel mossuk.
A szűrletet 40-5-0 ’C hőmérsékletre felmelegitjük, majd 20 pere alatt 99,5 g kaleium-acetát-monohidráf 300 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá, a keletkezett szuszpenziót 30 percig 40-50 °C hőmérsékleten keverjük, majd 30 perc alatt szobahőmérsékletre lehűtjük. Az így nyert terméket szűréssel elkülönítjük és metil-alkohollal
- 15 denaturált szesz/víz 1:1 arányú elegyével (2x600 ml) mossak, majd vákuumban 35-40 °C hőmérsékleten szárítjuk, igy 293,28 g cím szerinti vegyülethez jutunk teher színű mikrokristályos tök formájában.
NMR (oldószer 0,1 n DCI/D2O): 0,8-0,9 ppm <m, ÓH); 1,2-1,3 ppm (na, Ö,5H), 1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppna (m, IH, J = 13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H); 3,84 (m, IH); 3,42 ppm (d, IH, J ~ 10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H); 4,2-4,3 ppm (m, IH, J -- 10,3 Hz), 4,55 ppm (m, IH); 4,8-5,0 ppm (m, IH, HŐD jeíiel. elfedve),
7,3-7,4 ppm (m, 5H); 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J ::: 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J 8,8 Hz). Eíanoltartalona NMR vizsgálattal 1,7 tőm e g /1 ö m e g s z á z a 1 é k,
3-furii fe e m il ~ 2 - ( f o s z f« η ο ο x i) 5 g 2. vagy 3, példa szerint előállított (3S)-tetrahidro-3~ fu r 11 - (1 S, 2 R) - 3 - ('[ ( 4 - a m ί η o fe n i 1) - s z:p He rs. i 1 j - (i z o fe u t i 1) -aminoj-l-benz. 11 - 2 - (fo s z.fο η ο ο x i) - p r o p i 1 - k ar b a m á t - k a I c i. u m s őt 75 m 1, metll-aíkohoílal denaturált szeszben szuszpendálunk., majd a sznszpenziót 70 C hőmérsékletre felmelegítjük. Az elegyet szűrési segédanyaggal töltött ágyon átszűrjük, és 25 ml, metil-alkohollal denaturált szeszszel mossuk. A szürletet 70 ®C hőmérsékletre Ismét felmelegítjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá. Az így nyert szuszpenziót lassan 20 °C hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett terméket szűréssel elkülönítjük, metil-alkohollal denaturált szesz/víz 1:1 arányú edegyéveí (2x10 ml) mossuk, majd vákuumban 20 9C hőmérsékleten szárítjuk; igy 4,58 g cím szerinti vegyülethez jutunk fehér színű mikrokristályos tűk formájában.
NMR. (oldószer 0,1 n DCI/D2O): 0,8-0,9 ppm (m, őH): 1,2-4,3 ppm (m, ö.SH), 1.85-2,2 ppm .(m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, IH, J - 13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H); 3,34 (m, IH); 3,42 ppm (d, IH, J 10,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H); 4,2-4,3 ppm (m, IH, J ~ 10,3 Hz), 4,51 ppm (m, IH); 4,8-5,0 ppm (m, IH, HÓD jellel elfedve), 7,3-7,4 ppm (m, 5H>; 7,6-7.7 ppm (m, 2H, 3 - 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm íd, 2Ή, 3 - 8,8 Hz).
Etanohartalotn NMR vizsgálattal 3,1 tömeg/iömegszázalék.
Olvadáspont: 282-284 °C (bomlik).
benzil karbasöát-kalciumsó előállítása teírahrdro-3-fnril24,4 kg foszfor-tríklorrd-oxidot .37 kg. (3S)-tetrahidro>3-furil(1S, 2 R) - 3 - [ [ (4 - ni ír o fe η ί 1) - szül fo n i I ] - {í zo hu t i 1) - amin 0} -1 - ben z i I - 2 ~ -(hidroxíj-propil-karbamát 48,5 kg piridinnel és 170 liter metil-izobutíl-ketonnaí készült szuszpenziójához adunk. Az elegyet 25-30 eC hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd a keletkezeti szuszpenziót 120 liter 2 n sósav-oldathoz adagoljuk. Az elegyet ezután 3 óra hosszat 65-70 9C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük. A fázisok elkülönítése után a vizes fázist 70 liter metrl~izohut.il·
-ketonnal extraháljuk, Az egyesített szerves oldatokat 2x70 liter vízzel mossuk.
A metil-izobutil-keton oldatot vákuumban 70 literre beíöményitjük, majd 150 liter vizet és 14,3 kg 32 %-os nátriöm-hidroxidut
- 17 adunk hozzá. 15 percig tartó keverés után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 3x34 liter raeiil-xzo-b'Uti.l-k.etonnal mossuk. A vizes oldatot 1,7 kg 5 %-os aktív-szenes palládium katalizátorral kezeljük, 136 liter, metil-alkohollal denaturált szeszt adunk hozzá, majd 30 *C hőmérsékleten hídrogéngáz bevezetése közben 8 óra hosszat keverjük. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük, és 170 liter, metil-alko-hollal denaturált szesszel mossuk.
A szürletet 40-50 ’C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 2. óra alatt 9,5 kg kalcíum-acetát-hidráí 136 liter vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá, az így keletkezett szuszpenziót 30 percig 40-50 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2 őrá alatt szobahőmérsékletre lehűtjük. A terméket szűrjük és 68 liter, metíl-alkohöílal denaturált szesz/víz 1:1 arányú elegyével (2x68 liter), majd vízzel (2x68 liter) mossuk. Az így nyert terméket. 340 liter vízzel elegyítve 90-95 ’C hőmérsékleten 4 őrá hosszat keverjük, majd 20-2S ’C hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 3x34 liter, metil-aikohollal denaturált szesszel mossuk, majd vákuumban 35-40 ’C hőmérsékleten szárítjuk, így 2.5,8- kg cím szerinti vegyűlethez jutunk fehér színű mikrokristályos tűk formájában.
NMR (oldószer 0,1. n DCi/DjO): 0,8-0,9 ppm (m, ÓH); 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2 ppm (m, 2.5H), 2,6-2,7 ppm (ra, ÍH, .1 == 13,0 Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H); 3,3-3,4 ppm -(m, 1H); 3,-42 ppm (d, 1.H, J “ 1.0,8 Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4Hj; 4,2-4,3 ppm (m, 1H, J - 10,3 Hz), 4,5 ppm (m, 1.H); 4,8-5,0 ppm -(m, 1 H, HÓD jellel elfedve), 7,3-7,4 ppm. (m, 5H); 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J ~ 8,3 Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J - 8,8 Hz).
Híanoltaríalom NMR vizsgálattal 1,0 tómeg/tömegszázalék.
Víztartalom Kari Fisher módszerrel meghatározva: 10,9 tő» m e g/í ő m e g s z á z a 1 ék,
Komponensek
Mennyiség rn a/tabletta
Összesen 1 7 60 * A kaleiumsó tömege, ami 465 mg szabad savval ekvivalens (1,239 faktorral számítva).
A komponenseket kimérjük, 1,4 ism-es nyílású szitán (Kcssell-•SÍV típusú vagy hasonló) szítán átszitáljuk, majd a komponenseket rozsdamentes acél tartályba töltjük.
Az (I) képletü vegyületet, mikrokristályos cellulózt (NF), kro-szkarmellóz-nátriumot, a povldoní (US.P) és kolloidális sziliétum-dioxidot -(NF) 20 percig megfelelő keverő berendezésben keverjük, erre a célra használható Matcon-Bub-féíe tartálykeverő típusú berendezés, V-keverő vagy hasonló. A magnézfom-sziearáí megadott mennyiségét az elegyhez adva a keverést mintegy 2 percig folytatjuk.
A por elegyet ezután megfelelő rotációs tabletta préselő berendezéssel tablettává préseljük általában Couríov R-190, R-2ÖÖ vagv hasonló típusú berendezést alkalmazva. A tabletta préselés során megfelelő időközökben ellenőrizzük a tabletta tömegét és keménységét szükség esetén korrekciói végezve.
Áz (I) képletű vegyüíet relatív orális biológiai hozzáférhetősége amprenavirral összehasonlítva; Beagle-kntyákkal végzett kísérletek
Az (I) képletü vegyüíet relatív orális biológiai hozzáférhetőségét vadásztacskőkon vizsgáljuk, összehasonlításként az amprenavir (1-41W94) biológiai hozzáférhetősége szolgái ugyanezen állatokon értékelve. Ezen ismert állatkísérletet korábban az amprenavir és egyéb vegyületek orális biológiai hozzáférhetőségének vizsgálatára használták. Az -eredmények 3 állat kezelési adataiból származnak.
Áz (I) képletü vegyületet a kísérleti kutyáknak közvetlenül orálisan beadva a relatív biológiai hozzáférhetőség, az amprenavirhoz. viszonyítva 23,8+23,8 %-nak adódott.
Az (I) képletű vegyüíet orális dózisának beadása előtt a kutyáknak orális szondán keresztül ö.l n HCI oldatot adva az amprenavirhoz viszonyított relatív biológiai hozzáférhetőség 58,4±11,5 %-nak mutatkozott.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az (Γ) képletü vegyölet kedvezőtlenebb biológiai hozzáférhetőséget mutat, mint maga az amprenavir. Azonban a kutyák gyomrában a pH általában magasabb, mint az emberi gyomorban.
Az amprenavir vízoldékonysága 0,095 mg/ml 6,3 plí-nái, ugyanakkor 0,1 n sósavoldatban (mintegy 1-es pK-nál) az oldékonyság 0,29 mg/ml.
Az (í) képletü vegyület vizoldékonysága:
| ·-> ~ΐ | pH-nál | 0,5 31 mg/ ml | |
| (12 | pH-nál | 3,20 | mg/ ml |
| 11 | pli-nál | 9,41 | mg/ml |
| 27 | pH-nál | 61,1 | mg/ml e |
| 47 | pH-nál | 3,20 | tng/ml. |
Ezek az adatok, azt mutatják, hogy az (i) képletü vegyületek meglepően nagyobb, és pH-tói függő vízoláekonyságot mutatnak az ampreaavirhoz viszonyítva. Az oldékonyság különösen jó 3 és 4 pH között.
1, t&blazat
Az (í) képiető vegyület röntgensugár por diffrakciós képében mu-
| tatkazö legerősebb esóes 28 sz | 8g értéke és relatív | intenzitása |
| [ 20 szög Relatív | 20 szög | Relatív |
| intenzitás | intenzitás | |
| 1 5..7350 100 5 | 35,2950 | •a 1 y í |
| 1 9,9450 38 | 35,8050 | > Z,· |
| | 11,1150 7 | 36,4600 | 3 1 |
| I 11,5000 10 | 36,8380 | 7 1 A* > |
| 13,7800 18 | 3 7,8400 | 2 1 |
| 14,9300 10 | 38,6550 | 2 1 |
15,2250™ 16 39,5350 2 1
| 17,9800 | 35 | 39,6150 | z |
| 19,7450 | 14 | 40,5850 | 3 |
| 5 | - | ·*% 1 | |
| 20,8050 | 8 | 41,8100 | Ö i i |
| 21,5750 | 5 I Zr | 42,2350 | 7 i |
| 22,1700 | 15 | 42,6900 | O í |
| 22,3550 | / | 43,2000 | 7 | |
2θ szög
Claims (19)
1, A (3SbteUahklro-3-furana-(lSr2Rj’3-^(4-aminpfenllEszulfenilHizobutiibamirtö3-lfbenz3>-2:~ -jföszfonooxíj-propíi-karbamát-kaiciumsó kristályos (Q alakja, amelynek röntgendiffrakciős képe az 1. ábra szerinti, ahol a röotgspdiffrskcíós képet réz-Ka röntgensngataa difraktométerreívettök fel,
2, A {3S)-tetrabidro-3-furanii-(lS,2RE3-|[(4Hamin’Ofenil}-szylfenliHfeob«tifj-aminoj-l-ben2il-2-{foszfonooxO-propli-karbsmát-kalciumső kristályos (íj alakja, amelynek réz-ka röntgensugaras diíraktométerrel felvett, 20 szögekkel meghatározott rőntgendiffrakciós képében a csúcsok a következő, fokban megadott 2t értékeknél jelentkeznek: 5,735; 9,945; 11,500; 13,780; 14,930; 15,225; 17,980; 19,745; 21,575; 22,170; 24,505 és 27,020,
3, A (3S)-tetrabid:ro-3-foranif-(lS,2Rj~3>|[(4^aminofenilj-szulfenj!]-(Í2öbütilj-am.inoj-2’benz8-2-(foszfonooxil-prGpii-karbamát-ksieiumsó kristályos (!) alakja, amelynek réz-Κα röntgensugaras dlfeaktométerrel felvett, 20 szögekkel és relatív intenzitásokkal meghatározott röntgendiffrakdós képében a 20 értékek és a relatív intenzitások a következők:
Aktaszámunk: 938O5-3O72S TF/5M
Relatív intenzitás intenzitás
4. Az 1., 2, vagy 3, igénypont szerinti vegyület gyógyászati kezelésben való alkalmazásra.
5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület alkalmazása retrovírus fertőzés kezelésére adható gyógyászati készítmény előállítására.
6. Gyógyászati készítmény., amely az 1., 2, vagy' 3. igénypont szerinti kristályos 0) alakot és legalább egy gyógyászatilag megfelelő hígítószert vagy vivőanyagot tartalmaz.
7. A S, igénypont szerinti gyógyászati készítmény por alakban elkészítve.
8. A S. igénypont szerinti gyógyászati készítmény szószpenzió formájában elkészítve.
9. A -6, igénypont szerinti gyógyászati készítmény tabletta formájában elkészítve.
lö.
Eljárás az (!) képletű vegyület kristályos 0) alakban történő előállítására,, azzal jellemezve, hogy
I) (íl) képletű vegyüíetet foszforSezőszarrel reagáltatunk, íl) az így kapott vegyüíetet megfelelő oldószerben redukálőszerrel redukállak, és ül) az így keletkezett vegyüietbez megfelelő oldószer jelenlétében kalcíumíon-forrást adónk.
11, Eljárás az 0) képletű vegyület kristályos (1) alakban történő előállítására, azzal jellemezve,. hogy (íH). képíetö vegyüíetet megfelelő oldószerben feloldunk, majd az oldathoz vizet és kaleiymion-forrást adunk.
12, Eljárás az <S> képletű vegyület kristályos (!) alakban történő előállítására, azzal jellemezve, hogy (1V) képletű vegyüíetet megfelelő oldószerben alkalmas redokáíőszer jelenlétében redukálunk, majd az elegyhez vizet és kalcium Ion-forrást adunk.
13, A10. igénypont szerinti eljárás az (!) képletű vegyület kristályos (!) alakban történő előállítására, azzal jeile m e zve, hogy foszfonlezőszerkéntfoszfor-trlkloríd-oxídötalkalmazónk.
14, A 10. vagy 13, igénypont szerinti eljárás az 0) képletű vegyület kristályos 0} alakban történő előállítására, azzal jelleme z v e , hogy a foszforiíezőszert egy bázis jelenlétében alkalmazzak,
15, A10., 13. vagy 14. Igénypont szerinti eljárás az (!) képlstö vegyület kristályos (!) alakban törtéAktaszámunk: 93805-3072S TF/SM χ· bő'előállítására* azzal jellemezve, hogy az 0 lépésben nyert terméket az 8) lépést megelőzően oátriumsóvá alakítjuk.
16. A10. vagy 12. Igénypont szerinti eljárás az (!) képletü vegyület kristályos (!) alakban történő előállítására* a z z a 1 j e 11 e m e z v e , hogy redukálászerként hidrogént alkalmazunk szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében.
17. A 10,, 11, vagy 12. igénypont szerinti eljárás az 0} képletü vegyület kristályos (0 alakban történő előállítására, azzal jellemezve, hogy kaiclumlon-forráskéot kalclum-acetátot alkalmazunk,
18. A 1Ö.* 11. vagy 12, igénypont szerinti eljárás az (I) képlető vegyület kristályos (1) alakban történő előállítására* azzal jelle m e ζ v e , hogy a keletkezett vegyületet alkalmas oldószerből átkristá lyosítjuk.
19. A18. Igénypont szerinti eljárás az (|) képlető vegyület kristályos (!) alakban történő előállítására, a ζ z a 1 j e I lem erre, hogy oldószerként metil-alkohollal denaturált szesz és víz elegyét alkalmazzuk.
2ö, A10., 11, vagy 12. igénypont szerinti eljárás az (1) képletü vegyület kristályos 11} alakban történő előállítására, azzal jelleme z v e* hogy a keletkezett terméket vízben 2*5 - 6 óra hosszat 70-99 *C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük* és az igy képződött szilárd terméket elkülönítjük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9815567.4A GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-07-18 | Antiviral compound |
| PCT/EP1999/004991 WO2000004033A1 (en) | 1998-07-18 | 1999-07-15 | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103432A2 HUP0103432A2 (hu) | 2002-04-29 |
| HUP0103432A3 HUP0103432A3 (en) | 2003-01-28 |
| HU229700B1 true HU229700B1 (en) | 2014-05-28 |
Family
ID=10835689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103432A HU229700B1 (en) | 1998-07-18 | 1999-07-15 | Calcium salt of (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl]-(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate, pharmaceutical composition containing the compound and process for preparation the same |
Country Status (48)
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CZ300031B6 (cs) * | 1999-10-06 | 2009-01-14 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem |
| CZ302015B6 (cs) | 1999-10-08 | 2010-09-08 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitory Fab I |
| ATE420640T1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| KR100987815B1 (ko) * | 2002-04-26 | 2010-10-18 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Ｈｉｖ 프로테아제 억제제 화합물의 포스포네이트유사체의 세포 축적 |
| DK1575951T3 (da) * | 2002-12-06 | 2014-09-15 | Debiopharm Int Sa | Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi |
| EP1608377B1 (en) | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
| CA2523083C (en) | 2003-04-25 | 2014-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| KR20060022647A (ko) | 2003-04-25 | 2006-03-10 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 키나아제 억제 포스포네이트 유사체 |
| WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| EP1670448B1 (en) * | 2003-09-30 | 2007-11-21 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hcv inhibiting sulfonamides |
| US7427624B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
| WO2005044308A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| EP1678321A1 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
| US20080287471A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-11-20 | Maria Fardis | 4'-Substituted Carbovir And Abacavir-Derivatives As Well As Related Compounds With Hiv And Hcv Antiviral Activity |
| SI1828167T1 (sl) * | 2004-06-04 | 2014-12-31 | Debiopharm International Sa Forum "Apres-Demain" | Akrilamidni derivati kot anitibiotična sredstva |
| PT1778251E (pt) | 2004-07-27 | 2011-06-29 | Gilead Sciences Inc | Análogos de fosfonato de compostos inibidores de vih |
| ES2537974T3 (es) | 2004-11-26 | 2015-06-16 | Ucl Business Plc | Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática |
| WO2007067416A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| EP2054422B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-06-14 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| JP5448854B2 (ja) | 2007-03-12 | 2014-03-19 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体 |
| EP2262538B1 (en) * | 2008-03-12 | 2014-12-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-amino acid conjugate |
| CA2729769C (en) | 2008-07-08 | 2017-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of hiv inhibitor compounds |
| SG174982A1 (en) | 2009-04-03 | 2011-11-28 | Ocera Therapeutics Inc | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
| US20120135965A1 (en) * | 2009-05-20 | 2012-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous fosamprenavir calcium |
| ES2517340T3 (es) | 2009-06-08 | 2014-11-03 | Ucl Business Plc | Tratamiento de la hipertensión portal usando L-ornitina y fenilacetato |
| WO2010144869A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Nektar Therapeutics | Protease inhibitors |
| EP2448949A1 (en) | 2009-06-30 | 2012-05-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of fosamprenavir calcium |
| WO2011033469A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium |
| WO2011085130A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof |
| US20120295898A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-11-22 | Mark Richard Underwood | Antiviral Therapy |
| US20110224443A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-15 | Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava | Preparation of fosamprenavir calcium |
| WO2011114212A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Lupin Limited | Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir |
| US20130211108A1 (en) | 2010-06-18 | 2013-08-15 | Mylan Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts |
| US8877947B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-11-04 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| WO2012048043A1 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Ocera Therapeutics, Inc. | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
| CN102453054B (zh) | 2010-10-29 | 2015-06-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦衍生物的制备方法及相关中间体 |
| CN102453053B (zh) * | 2010-10-29 | 2014-11-26 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法 |
| WO2012085625A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Lupin Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation |
| WO2012107937A2 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Mylan Laboratories Ltd | Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof" |
| WO2013011485A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO2013105118A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir |
| MX356695B (es) | 2012-06-19 | 2018-06-11 | Debiopharm Int Sa | Profarmacos derivados de (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)me til)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) acrilamida. |
| KR20230018526A (ko) | 2014-11-24 | 2023-02-07 | 유씨엘 비즈니스 리미티드 | 암모니아-저감 치료를 이용한 간성상세포 활성화와 연관된 질병의 치료 |
| CA2995823A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
| KR20180114177A (ko) | 2016-02-26 | 2018-10-17 | 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 | 당뇨병성 족부 감염의 치료제 |
| KR20200024145A (ko) | 2017-05-11 | 2020-03-06 | 오세라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법 |
| EP3960740B1 (en) | 2017-08-01 | 2023-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2698826A (en) * | 1951-02-13 | 1955-01-04 | Merco Centrifugal Co | Alcohol manufacturing process |
| US3437267A (en) * | 1966-03-24 | 1969-04-08 | Alfa Laval Ab | Centrifuge |
| JPH0244315B2 (ja) * | 1982-06-14 | 1990-10-03 | Microbial Chem Res Found | Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| WO1999033792A2 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
| IL136940A0 (en) * | 1997-12-24 | 2001-06-14 | Vertex Pharma | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| GB9812189D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors |
| AU6329599A (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-17 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester |
| CN1154491C (zh) * | 1998-11-04 | 2004-06-23 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 用于改善替普拉那维的药物动力学的方法 |
| CZ20002364A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2000-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE60036961T2 (de) * | 1999-11-24 | 2008-08-28 | Merck & Co., Inc. | Gamma-hydroxy-2-(fluoralkylaminocarbonyl)-1-piperazinpentanamide als hiv-proteasehemmer |
-
1998
- 1998-07-18 GB GBGB9815567.4A patent/GB9815567D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-14 DZ DZ990145A patent/DZ2845A1/xx active
- 1999-07-14 AR ARP990103446A patent/AR019388A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-14 GC GCP1999203 patent/GC0000105A/xx active
- 1999-07-15 AT AT99934698T patent/ATE229964T1/de active
- 1999-07-15 SV SV1999000096A patent/SV1999000096A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 ID IDW20010145A patent/ID28070A/id unknown
- 1999-07-15 TN TNTNSN99145A patent/TNSN99145A1/fr unknown
- 1999-07-15 US US09/744,051 patent/US6514953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EP EP02013136A patent/EP1240903A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-15 DK DK99934698T patent/DK1098898T3/da active
- 1999-07-15 PT PT99934698T patent/PT1098898E/pt unknown
- 1999-07-15 DE DE69904600T patent/DE69904600T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 HU HU0103432A patent/HU229700B1/hu unknown
- 1999-07-15 PL PL99345620A patent/PL195736B1/pl unknown
- 1999-07-15 EP EP99934698A patent/EP1098898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 AU AU50379/99A patent/AU766056B2/en not_active Expired
- 1999-07-15 CA CA2337857A patent/CA2337857C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EA EA200100053A patent/EA003191B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 MY MYPI99002983A patent/MY122323A/en unknown
- 1999-07-15 GE GEAP19995716A patent/GEP20033030B/en unknown
- 1999-07-15 MA MA25684A patent/MA26660A1/fr unknown
- 1999-07-15 CZ CZ20010219A patent/CZ300447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 PE PE1999000714A patent/PE20000869A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 JO JO19992114A patent/JO2114B1/en active
- 1999-07-15 KR KR1020017000740A patent/KR100694721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 EE EEP200100038A patent/EE200100038A/xx unknown
- 1999-07-15 CO CO99044882A patent/CO5090836A1/es unknown
- 1999-07-15 ES ES99934698T patent/ES2189450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 TR TR2001/00111T patent/TR200100111T2/xx unknown
- 1999-07-15 OA OA1200100016A patent/OA11706A/fr unknown
- 1999-07-15 SK SK76-2001A patent/SK285311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 WO PCT/EP1999/004991 patent/WO2000004033A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-15 IL IL14082499A patent/IL140824A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 CN CNB998108383A patent/CN1188422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 YU YU3401A patent/YU3401A/sh unknown
- 1999-07-15 JP JP2000560139A patent/JP3437553B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 BR BRPI9912156A patent/BRPI9912156B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 NZ NZ509291A patent/NZ509291A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 GT GT199900111A patent/GT199900111A/es unknown
- 1999-07-15 AP APAP/P/2001/002039A patent/AP2001002039A0/en unknown
- 1999-07-16 PA PA19998477801A patent/PA8477801A1/es unknown
- 1999-08-06 TW TW088113428A patent/TWI245770B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-12 IS IS5808A patent/IS5808A/is unknown
- 2001-01-15 ZA ZA200100417A patent/ZA200100417B/en unknown
- 2001-01-17 HR HR20010046A patent/HRP20010046A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-01-17 NO NO20010282A patent/NO329676B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-14 BG BG105253A patent/BG105253A/xx unknown
- 2001-07-13 HK HK01104903A patent/HK1034261A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-25 US US10/303,366 patent/US20030096795A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-25 US US10/303,213 patent/US20030100537A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229700B1 (en) | Calcium salt of (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl]-(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate, pharmaceutical composition containing the compound and process for preparation the same | |
| CZ20022754A3 (cs) | Krystalické soli 7-{4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny | |
| JP2010510970A (ja) | ゾレドロン酸の結晶形 | |
| JPH06279470A (ja) | グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
| CN102471273B (zh) | 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法 | |
| HUT72314A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting myeloperoxidase activity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation | |
| KR100396036B1 (ko) | 골다공증 치료를 위한 디포스폰산 염 | |
| US6492391B1 (en) | Crystal modification d of 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(1s, 6s- 2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid | |
| EP2448949A1 (en) | Crystalline form of fosamprenavir calcium | |
| WO2001000635A2 (en) | Derivatives of (3s) tetrahydro-3-furanyl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate | |
| RU2005105688A (ru) | Полиморфизм додекагидроциклопента (а) фенантренилового эфира тиофенкарбоновой кислоты | |
| US20080139845A1 (en) | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof | |
| RU2255086C1 (ru) | 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием | |
| WO2001030788A1 (en) | Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use | |
| MXPA01000617A (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3- furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl) amino]-1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate | |
| JPH0372480A (ja) | キサンチン誘導体及びそれらを有効成分とする気管支拡張剤 | |
| JPH09104694A (ja) | アルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸との付加塩およびその製造法、ならびに抗菌剤 | |
| JPH0977765A (ja) | ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体 | |
| DK200200115U1 (da) | Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse |