CN102453053B - 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种福沙那韦钙晶体，具有式I所示的结构式，福沙那韦钙晶体的第一晶面间距为第一布拉格角为5.441°；第二晶面间距为第二布拉格角为9.357°；第三晶面间距为第三布拉格角为14.369°，较佳地，福沙那韦钙晶体的第四晶面间距为第四布拉格角为27.229°，还提供了一种上述的福沙那韦钙晶体的制备方法，将福沙那韦钙成品和干燥剂放入真空烘箱中，在20～150℃温度下烘至水分≤5％，本发明的福沙那韦钙晶体与现有的晶型相比具有全新晶型，水分更低，溶解度更好，更适于药用或形成制剂，适于大规模推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及福沙那韦钙技术领域，特别涉及福沙那韦钙晶型技术领域，具体是指一种福沙那韦钙晶体及其制备方法。
背景技术
福沙那韦钙，商品名：LEXIVA，化学名：[(3S)-氧杂环戊-3-基]N-[(2S，3R)-4-[(4-氨基苯基)磺酰-(2-甲基丙基)氨基]-1-苯基-3-磷酰氧基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯钙盐，其结构式如下式I所示：
福沙那韦钙是HIV蛋白酶抑制剂安普那韦(Amprenavir，APV，Agenerase)的前体药，由葛兰素史克(GSK)公司与Vertex制药公司合作开发，将APV磷酸化再制成钙盐，其在25℃水中溶解度由0.04mg/ml提高至100mg/ml，便于胃肠道吸收，迅速转化为ATV。2003年10月20日美国FDA批准片剂700mg(不计钙盐)上市，2007年6月14日批准混悬口服液50mg/ml(不计钙盐)。未经治疗的成人患者，口服FPV1400mg，bid或FPV1400mg加服RTV200mg，qd：有治疗史的患者，FPV1400mg加RTV200mg，bid。FPV至今在欧盟、南美和非洲30多个国家批准上市。品种专利ZL99810838.3于2019年7月15日期满。美国专利US6514953指出了一种其乙醇含量和水分都较高的稳定的晶型(含5个结晶水)。
因此，需要提供一种福沙那韦钙晶体，其水分更低，溶解度更好，更适于药用或形成制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种福沙那韦钙晶体及其制备方法，与现有的晶型相比，该福沙那韦钙晶体具有全新晶型，水分更低，溶解度更好，更适于药用或形成制剂，适于大规模推广应用。
为了实现上述目的，在本发明的第一方面，提供了一种福沙那韦钙晶体，具有式I所示的结构式，
其特点是，所述福沙那韦钙晶体的第一晶面间距为第一布拉格角为5.441°；第二晶面间距为第二布拉格角为9.357°；第三晶面间距为第三布拉格角为14.369°。即至少包含上述这3个布拉格角确定本发明的晶型。
较佳地，所述福沙那韦钙晶体的第四晶面间距为第四布拉格角为27.229°。即所述福沙那韦钙晶体还可以包括1个特征性的布拉格角即第四布拉格角。
在本发明的第二方面，提供了一种上述的福沙那韦钙晶体的制备方法，其特点是，将福沙那韦钙成品和干燥剂放入真空烘箱中，在20～150℃温度下烘至水分≤5％。
较佳地，所述温度为60～110℃。
较佳地，所述干燥剂选自物理吸附干燥剂和化学吸附干燥剂一种或两种。
更佳地，所述物理吸附干燥剂选自硅胶、氧化铝凝胶、分子筛、活性炭、骨炭、木炭、矿物干燥剂和活性白土一种或几种。
更佳地，所述化学吸附干燥剂选自酸性干燥剂、碱性干燥剂和中性干燥剂的一种或几种。
更进一步地，所述酸性干燥剂选自浓硫酸、五氧化二磷和高氯酸镁的一种或几种；所述碱性干燥剂选自氢氧化钾(熔融或固体)、烧碱(熔融或固体)、氧化钡、石灰和碱石灰(氢氧化钠和氧化钙的混合物)的一种或几种；所述中性干燥剂选自无水硫酸钙、无水氯化钙、无水硫酸镁和硅胶的一种或几种。
所述物理吸附干燥剂优选硅胶、分子筛或两者混合物，所述酸性干燥剂优选五氧化二磷、高氯酸镁或两者混合物，所述碱性干燥剂优选为氢氧化钾(熔融或固体)、烧碱(熔融或固体)、氧化钡、石灰和碱石灰(氢氧化钠和氧化钙的混合物)，所述中性干燥剂优选为无水硫酸钙、无水氯化钙(熔融)。
本发明的有益效果具体在于：本发明的福沙那韦钙晶体的第一晶面间距为第一布拉格角为5.441°；第二晶面间距为第二布拉格角为9.357°；第三晶面间距为第三布拉格角为14.369°，与现有的晶型相比，该福沙那韦钙晶体具有全新晶型，水分更低，溶解度更好，其中福沙那韦钙的含量相对提高了，更适于药用或形成制剂，适于大规模推广应用。
附图说明
图1是本发明的福沙那韦钙晶体的一具体实施例的X射线衍射图谱。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。但是应当理解，这些描述只是进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
下列实施例采用的X衍射实验用到的相关仪器和参数如下：
仪器：荷兰PANalytical公司生产的X’Pert PRO型X射线衍射仪；
靶材：Cu靶；
管压：40kV，管流：40mA；
步长：0.033度
探测器：X′Celerator超能探测器
实施例1
在洁净干燥的真空烘箱中(真空度-0.01Mpa)，吸气装置尽量使用排气量大的油泵，烘入US6514953制备的FOS成品(含有5分子结晶水)10g，放入一定量的五氧化二磷(用量可在质量比的1倍及以上，必要时可更换干燥剂)，真空20℃干燥至水分≤5％，收料，实测水分2.89％，测XRD(如图1所示)为本发明晶型，必要时可再干燥至更低水分。
具体是将所述福沙那韦钙晶体使用Cu-Ka辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ表达，具有如表I所示的X射线衍射图表：(本实施例选用福沙那韦钙批号：FOS-100801-7)
表1 福沙那韦钙晶体X射线衍射图表
实施例2
在洁净干燥的真空烘箱中(真空度-0.01Mpa)，吸气装置尽量使用排气量大的油泵，烘入US6514953制备的FOS成品(含有5分子结晶水)10g，放入一定量的高氯酸镁(用量可在质量比的1倍及以上，必要时可更换干燥剂)，真空80℃干燥至水分≤5％，收料，实测水分2.84％，测XRD(未示出)为本发明晶型。
实施例3
在洁净干燥的真空烘箱中(真空度-0.01Mpa)，吸气装置尽量使用排气量大的油泵，烘入US6514953制备的FOS成品(含有5分子结晶水)10g，放入一定量的氧化钡(用量可在质量比的1倍及以上，必要时可更换干燥剂)，真空110℃干燥至水分≤5％，收料，实测水分2.90％，测XRD(未示出)为本发明晶型。
实施例4
在洁净干燥的真空烘箱中(真空度-0.01Mpa)，吸气装置尽量使用排气量大的油泵，烘入US6514953制备的FOS成品(含有5分子结晶水)10g，放入一定量的碱石灰(用量可在质量比的1倍及以上，必要时可更换干燥剂)，真空150℃干燥至水分≤5％，收料，实测水分2.81％，测XRD(未示出)为本发明晶型。
实施例5
在25℃±5的水浴中，将依据实施例1的晶形产物以及依据美国专利US6514953所述方法制备的晶形用1mL甲醇和乙酸乙酯分别进行溶剂平衡实验至少20小时，然后将溶液过滤，在空气中干燥10分钟，在真空中蒸发溶剂之后，通过重量分析法测定在所述溶剂中的近似溶解，结果列于下表2。
表2 在25℃用溶剂平衡实验结果
其它实施例制备的福沙那韦钙晶体具有与实施例1制备的福沙那韦钙晶体相似的溶解度。其在溶解度方面具有很大的优势。
综上，本发明的福沙那韦钙晶体与现有的晶型相比具有全新晶型，水分更低，溶解度更好，更适于药用或形成制剂，适于大规模推广应用。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (8)
1.一种福沙那韦钙晶体，具有式I所示的结构式，
其特征在于，所述福沙那韦钙晶体的第一晶面间距为第一布拉格角为5.441°；第二晶面间距为第二布拉格角为9.357°；第三晶面间距为第三布拉格角为14.369°。
2.根据权利要求1所述的福沙那韦钙晶体，其特征在于，所述福沙那韦钙晶体的第四晶面间距为第四布拉格角为27.229°。
3.一种根据权利要求1所述的福沙那韦钙晶体的制备方法，其特征在于，将福沙那韦钙成品和干燥剂放入真空烘箱中，在20～150℃温度下烘至水分≤5％。
4.根据权利要求3所述的福沙那韦钙晶体的制备方法，其特征在于，所述温度为60～110℃。
5.根据权利要求3所述的福沙那韦钙晶体的制备方法，其特征在于，所述干燥剂选自物理吸附干燥剂和化学吸附干燥剂一种或两种。
6.根据权利要求5所述的福沙那韦钙晶体的制备方法，其特征在于，所述物理吸附干燥剂选自硅胶、氧化铝凝胶、分子筛、活性炭、骨炭、木炭、矿物干燥剂和活性白土一种或几种。
7.根据权利要求5所述的福沙那韦钙晶体的制备方法，其特征在于，所述化学吸附干燥剂选自酸性干燥剂、碱性干燥剂和中性干燥剂的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的福沙那韦钙晶体的制备方法，其特征在于，所述酸性干燥剂选自浓硫酸、五氧化二磷和高氯酸镁的一种或几种；所述碱性干燥剂选自氢氧化钾、烧碱、氧化钡、石灰和碱石灰的一种或几种；所述中性干燥剂选自无水硫酸钙、无水氯化钙和无水硫酸镁的一种或几种。
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| CN1324363A (zh) * | 1998-07-18 | 2001-11-28 | 葛兰素集团有限公司 | 钙(3s)四氢－3－呋喃基(1s,2r)－3－[[(4－氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]－1－苯甲基－2－(膦酰氧基)丙基氨基甲酸酯 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 胡娟 等.蛋白酶抑制剂Fosamprenavir Calcium的合成.《中国医药工业杂志》.2006,第37卷(第11期),第723-727页. * |
| 蛋白酶抑制剂Fosamprenavir Calcium的合成;胡娟 等;《中国医药工业杂志》;20061110;第37卷(第11期);第725页最后一段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012055352A1 (zh) | 2012-05-03 |
| CN102453053A (zh) | 2012-05-16 |
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