HRP20010046A2 - Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate - Google Patents
Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010046A2 HRP20010046A2 HR20010046A HRP20010046A HRP20010046A2 HR P20010046 A2 HRP20010046 A2 HR P20010046A2 HR 20010046 A HR20010046 A HR 20010046A HR P20010046 A HRP20010046 A HR P20010046A HR P20010046 A2 HRP20010046 A2 HR P20010046A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- obtaining
- water
- calcium
- Prior art date
Links
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 title claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims 2
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 claims description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 10
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 9
- ZMNCIAGFQBUWTJ-OEMFJLHTSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[2-methylpropyl-(4-nitrophenyl)sulfonylamino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 ZMNCIAGFQBUWTJ-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 8
- XOGQXKBFJZURRD-HQROKSDRSA-N calcium;[(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-1-phenyl-3-phosphonooxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound [Ca].C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 XOGQXKBFJZURRD-HQROKSDRSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- -1 compound calcium (3S) tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate Chemical class 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- HHEVDQQNXOSEBD-OEMFJLHTSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-4-[2-methylpropyl-(4-nitrophenyl)sulfonylamino]-1-phenyl-3-phosphonooxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 HHEVDQQNXOSEBD-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical group CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZJXIOFISBBLT-UHFFFAOYSA-N 3-[(4,7-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)methylamino]-5-ethyl-6-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)=C(CC)C=C1NCC1=NC2=C(C)C=CC(C)=C2O1 VDZJXIOFISBBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBGHCNOQBKTDTH-UHFFFAOYSA-N OC(=O)P(=O)=O Chemical compound OC(=O)P(=O)=O KBGHCNOQBKTDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(ethylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound CCNC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C=2)CC1 UCPOMLWZWRTIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229950006463 atevirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067460 calcium acetate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical class C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na antivirusni spoj kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamat, farmaceutske pripravke koji ga sadrže, njegovu upotrebu za liječenje virusnih infekcija, i postupke za njegovo dobivanje.
Virus-kodirane proteaze, koje su neophodne za replikaciju virusa, su potrebne za proizvodnju virusnih proteinskih prekursora. Interferencija sa proizvodnjom proteinskih prekursora inhibira formiranje infektivnih viriona. Prema tome, inhibitori virusnih proteaza se mogu upotrijebiti za prevenciju ili liječenje kroničnih i akutnih virusnih infekcija.
Novi antivirusni spoj, (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamat, opisan u PCT/US98/04595, ima inhibitornu aktivnost HIV aspartil proteaze i naročito je prikladan za inhibiranje HIV-1 i HIV-2 virusa. Dalje, (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamat ima povećanu topljivost u pH opsegu gastro-intestinalnog trakta u usporedbi s inhibitorom HIV proteaze [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metil-propil)amino]-2-hidroksi-1-fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanil esterom (amprenavir, 141W94). Amprenavir, koji je slabo topljiv i prema tome je dostupan kao otopina u gel kapsulama i ima visok teret tableta. Ovaj novi inhibitor HIV proteaze sa svojom povećanom topljivošću prema tome može smanjiti opaženi teret tableta i može se formulirati kao tableta.
Međutim, pokušaji da se nađe stabilni kristalni oblik (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata prikladan za formuliranje su se pokazali problematičnima. Načinjen je opseg soli fosfatne kiseline (na primjer, di-natrij, di-kalij, magnezij, cink, etilen diamin, piperazin). Od njih, piperazinska sol je bila kristalna krutina, ali je imala praktični nedostatak vjerojatne toksičnosti u predviđenoj dozi. Iznenađujuće, ustanovili smo da kalcijeva sol, kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamat, ima stabilni kristalni oblik. Detaljno daljnje ispitivanje je otkrilo da ova sol ima korisna svojstva koja je čine prikladnom za formuliranje u tablete. Dakle, spoj iz ovog izuma pruža mogućnost smanjivanja tereta tableta povezanog s nekim inhibitorima HIV proteaze.
Struktura kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata, spoja formule (I), je prikazana niže:
[image]
Sada smo ustanovili da se spoj formule (I) može načiniti u kristalnom obliku, pokazujući naročito dobra farmaceutska svojstva.
Detaljan opis izuma
Prema prvom aspektu izuma, pružen je spoj formule (I) u kristalnom obliku, dalje u tekstu označen kao Oblik (I).
Izum se odnosi na Oblik (I) spoja formule (I) u kristalnom obliku. Tipično, Oblik (I) sadrži oko 4 do 5 mola vode. Međutim, u bilo kojoj šarži koja sadrži Oblik (I) spoja formule (I) mogu također biti drugi solvatirani kristalni oblici spoj formule (I).
Oblik (I) u čvrstom stanju spoja formule (I) može biti karakteriziran svojom difrakcijskom slikom X-zraka na prašku, prikazanom na slici 1. Difrakcijski tragovi su dobiveni upotrebom Philips PW1800 difraktometra (serija DY701) i Cu K α radijacije. Intenziteti X-zraka su izmjereni s povećanjima od 0,02° u intervalima od 4 sekunde, pomoću scintilacijskog brojača, između vrijednosti od 2 i 45° 2θ. Intenzivni difrakcijski pikovi karakteristični za Oblik (I) se mogu pojaviti na sljedećim približnim 2theta kutovima (upotrebom bakar K α X-radijacije): 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505, i 27,020. Daljnji detalji su prikazani u tablici 1.
Stručnjacima će biti razumljivo da spoj formule (I) može biti u obliku solvata, na primjer hidrata.
Prema daljnjem aspektu, ovaj izum pruža postupak za proizvodnju spoja formule (I) u kristalnom obliku, spomenuti postupak sadrži reakciju spoja formule (II)
[image]
sa sredstvom za fosforiliranje, na primjer fosfor oksikloridom, fosfor pentakloridom, ili dibenzilklorfosfatom, u prisutnosti baze, na primjer piridina, trietilamina ili diizopropiletilamina, i po potrebi u prisutnosti otapala, na primjer metilizobutilketona ili diklormetana; nakon toga slijedi redukcija, tipično natrijeve soli formirane u vodenoj otopini dodatkom natrij bikarbonata, natrij karbonat ili natrij hidroksida, sa reducirajućim sredstvom, na primjer mravljom kiselinom ili vodikom sa paladij/ ili platina/ugljik katalizatorom, u prisutnosti prikladnog otapala, na primjer vode, etil acetata, izopropanola, acetona, metanola, industrijskog metiliranog špirita ili smjese dvaju ili više gore navedenih otapala; zatim slijedi dodavanje vode i izvora kalcijevih iona, na primjer kalcij acetata, kalcij klorida ili kalcij hidroksida, po potrebi u prisutnosti dodatnog otapala odabranog sa popisa spomenutog iznad.
U daljnjem aspektu, ovaj izum također pruža postupak za proizvodnju spoja formule (I), koji sadrži otapanje spoja formule (III)
[image]
u prikladnom otapalu, na primjer izopropanolu, metanolu ili industrijskom metiliranom špiritu, i dodavanje vode i izvora kalcijevih iona, na primjer kalcij acetata, kalcij klorida ili kalcij hidroksida, otopini.
U daljnjem aspektu, ovaj izum također pruža postupka za proizvodnju spoja formule (I), koji sadrži redukciju spoja formule (IV), tipično natrijeve soli formirane u vodenoj otopini dodavanjem natrij bikarbonata, natrij karbonata ili natrij hidroksida
[image]
u prisutnosti prikladnog reducirajućeg sredstva, na primjer mravlje kiseline ili vodika sa paladij/ ili platina/ugljik katalizatorom, u prisutnosti prikladnog otapala, na primjer vode, etil acetata, izopropanola, acetona, metanola, industrijskog metiliranog špirita ili smjese dvaju ili više gore navedenih otapala; zatim slijedi dodavanje vode i izvora kalcijevih iona, na primjer kalcij acetata, kalcij klorida ili kalcij hidroksida, po potrebi u prisutnosti dodatnog otapala odabranog sa popisa spomenutog iznad.
Stručnjacima će biti razumljivo da nakon svakog koraka može slijediti postupak izolacije i pročišćavanja, kao što su oni opisani detaljno u primjerima dalje u tekstu.
Spoj formule (I) tako dobiven se može po potrebi dalje pročistiti prekristalizacijom iz odgovarajućeg otapala, na primjer industrijskog metiliranog špirita, metanola ili izopropanola i njihovih smjesa s vodom, poželjno smjese industrijskog metiliranog špirita i vode.
Daljnji opcionalni korak pročišćavanja se može izvesti zagrijavanjem suspenzije produkta u vodi do temperature u opsegu 70-99 °C, poželjno 85-97 °C, najpoželjnije 90-95 °C, oko 2,5-6 sati, poželjno 3-5 sati, najpoželjnije 4 sata, nakon čega slijedi hlađenje do sobne temperature i sakupljanje krutine.
Spoj formule (I) se može načiniti bilo kojim postupkom poznatim u struci, ali poželjno postupcima koji su opisani u WO94/05639, koji je ovdje uklopljen po referenci.
Spoj formule (III) se može načiniti reakcijom spoja formule (II) sa sredstvom za fosforiliranje, na primjer fosfor oksikloridom, fosfor pentakloridom, ili dibenzilklorfosfatom, u prisutnosti baze, na primjer piridina, trietilamina ili diizopropiletilamina, i po potrebi u prisutnosti otapala, na primjer metilizobutilketona ili diklormetana; nakon toga slijedi redukcija, tipično natrijeve soli formirane u vodenoj otopini dodatkom natrij bikarbonata, natrij karbonat ili natrij hidroksida, sa reducirajućim sredstvom, na primjer mravljom kiselinom ili vodikom sa paladij/ ili platina/ugljik katalizatorom, u prisutnosti prikladnog otapala, na primjer vode, etil acetata, izopropanola, acetona, metanola, industrijskog metiliranog špirita ili smjese dvaju ili više gore navedenih otapala.
Spoj formule (IV) se može načiniti reakcijom spoja formule (III) sa sredstvom za fosforiliranje, na primjer fosfor oksikloridom ili fosfor pentakloridom, u prisutnosti baze, na primjer piridina, trietilamina ili diizopropiletilamina, i po potrebi u prisutnosti otapala, na primjer metilizobutilketona ili diklormetana.
Poželjno sredstvo za fosforiliranje je fosfor oksiklorid. Poželjno baza je piridin. Poželjno otapalo je izobutilketon.
Poželjno reducirajuće sredstvo je vodik sa katalizatorom paladijem na ugljiku sa 5-10% paladija. Poželjno otapalo je smjesa industrijskog metiliranog špirita i vode.
Ovaj izum također pruža spoj formule (I) za upotrebu u medicinskoj terapiji, na primjer za liječenje virusnih bolesti kod životinja, na primjer čovjeka. Spoj je naročito koristan za liječenje bolesti uzrokovanih retrovirusima, kao što su HIV infekcije, na primjer, stečeni sindrom imune deficijencije (AIDS) i kompleks povezan s AIDS-om (ARC), kao i bolesti uzrokovane hepatitisom B i hepatitisom C.
Uz svoju upotrebu u ljudskoj medicinskoj terapiji, spoj formule (I) se može primijeniti drugim životinjama za liječenje virusnih bolesti, na primjer drugim sisavcima.
Ovaj izum također pruža postupak za liječenje virusne infekcije kao što je HIV-infekcija, kod životinje, na primjer, sisavca kao što je čovjek, koji sadrži davanje životinji djelotvorne antivirusne količine spoja formule (I).
Ovaj izum također pruža upotrebu spoja formule (I) za dobivanje lijeka za liječenje virusne infekcije, naročito retrovirusne infekcije kao što je HIV-infekcija.
Spoj formule (I), također ovdje označen kao aktivni sastojak, se može primijeniti bilo kojim putem prikladnim za stanje koje treba tretirati, ali poželjni put primjene je oralni. Međutim, bit će razumljivo da poželjni put primjene može varirati sa, na primjer, stanjem pacijenta.
Za svaku od gore navedenih upotreba i indikacija potrebna količina aktivnog sastojka (kako je gore definiran) će ovisiti o određenom broju faktora, uključujući ozbiljnost stanja koje treba tretirati i identitetu primatelja i konačno će ovisiti o odluci liječnika ili veterinara koji prati slučaj. Međutim općenito, za svaku od tih upotreba i indikacija, prikladna djelotvorna doza će biti u opsegu od 0,1 do 150 mg po kilogramu tjelesne mase dnevno, prikladno u opsegu od 0,5 do 70 mg po kilogramu tjelesne mase dnevno, poželjno u opsegu od 0,5 do 50 mg po kilogramu tjelesne mase dnevno (ako nije drugačije naznačeno, sve mase aktivnog sastojka su izračunate s obzirom na slobodnu bazu spoja formule (I)). Željena doza je poželjno pružena kao jedna, dvije, tri ili četiri ili više poddoza primijenjenih u prikladnim intervalima tijekom dana. Te poddoze se mogu primijeniti u obliku jedinične doze, na primjer, koja sadrži oko 25 do 2000 mg, poželjno oko 50, 100, 150, 200, 250, 300, 450, 500, 570, 750 ili 1000 mg aktivnog sastojka po obliku jedinične doze.
Iako se aktivni sastojak može primijeniti sam, poželjno je da bude u obliku farmaceutskog pripravka. Pripravak sadrži aktivni sastojak kako je gore definirano, zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i po potrebi drugih terapijskih sastojaka. Ekscipijent(i) mora biti “prihvatljiv” na taj način da je kompatibilan s ostalim sastojcima formulacije i da nije štetan za svog primatelja.
Pripravci uključuju one prikladne za oralnu primjenu i mogu prikladno biti predstavljene u obliku jedinične doze pripravljenom bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaceutskoj struci. Takvi postupci uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka s nosačem koji se sastoji od jednog ili više dodatnih sastojaka. Općenito se pripravci izrađuju jednoličnim i bliskim povezivanjem aktivnog sastojak s tekućim nosačima ili fino usitnjenim krutim nosačima ili oboje, i zatim, ako je potrebno, oblikovanjem produkta.
Pripravci iz ovog izuma prikladni za oralnu primjenu mogu biti predstavljeni kao zasebne jedinice, kao npr. kapsule, škrobne kapsule ili tablete (kao npr. tableta za gutanje, disperzijska ili tableta za žvakanje), svaka sadrži unaprijed određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašci ili granule; kao otopina ili suspenzija u vodenoj tekućini ili ne-vodenoj tekućini; ili kao ulje-u-vodi tekuća emulzija ili voda-u-ulju tekuća emulzija. Aktivni sastojak također može biti pružen kao bolus, elektuarij ili pasta.
Tableta se može načiniti komprimiranjem ili ukalupljivanjem, po potrebi s jednim ili više pomoćnih sredstava. Komprimirane tablete se mogu pripraviti komprimiranjem u prikladnom stroju aktivnog sastojka u obliku koji lako teče, kao što je prašak ili granule, po potrebi izmiješanog s vezivom, lubrikantom, inertnim razrjeđivačem, konzervansom, površinski aktivnim ili sredstvom za dispergiranje. Ukalupljene tablete se mogu načiniti ukalupljivanjem u prikladnom stroju smjese praškastog spoja navlaženog s inertnim tekućim razrjeđivačem. Tablete se po potrebi mogu obložiti ili urezati i mogu se formulirati tako da pruže polagano ili kontrolirano otpuštanje aktivnog sastojka iz njih.
Aktivni sastojak može također biti predstavljen u pripravku koji sadrži čestice aktivnog sastojka reda veličine mikrometra ili nanometra, koji pripravak može sadržavati druga farmaceutska sredstva i može po potrebi biti preveden u čvrsti oblik.
Poželjni pripravci s jediničnom dozom su oni koji sadrže dnevnu dozu ili jediničnu dnevnu pod-dozu (kako je ranije u tekstu naznačeno) ili njen odgovarajući dio, aktivnog sastojka
Trebalo bi razumjeti da, uz sastojke koji su naročito spomenuti ranije, pripravak iz ovog izuma može uključivati i druga sredstva uobičajena u struci s obzirom na tip pripravka o kojem se radi, na primjer ona prikladna za oralnu primjenu mogu uključivati sredstva za aromatiziranje ili sredstva za prikrivanje okusa.
Dalje treba razumjeti da se spoj formule (I) može kombinirati s jednim ili više drugih HIV anti-virusnih sredstava, na primjer inhibitorima reverzne transkriptaze (RTI), inhibitorima ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI), i drugim inhibitorima HIV proteaze.
Primjeri prikladnih RTI uključuju zidovudin, didanozin (ddI), zalcitabin (ddC), stavudin (d4T), abakavir, lamivuidin (3TC) i FTC.
Primjeri prikladnih NNRTI uključuju HEPT, derivate TIBO, atevirdin, L-ofloksacin, L-697,639, L-697-661, nevirapin (BI-RG-587), lovirid (α-APA), delavuridin (BHAP), fosfonomravlja kiselina, benzodiazepinoni, dipiridodiazepinoni, 2-piridoni, bis(heteroaril)piperazini, 6-supstituirani pirimidini, imidazopiridazini, 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-oni, kao što je (-)-6-klor-4-ciklopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoksazin-2-on (L-743,726 ili DMP-266), i kinoksalini, kao što je izopropil (2S)-7-fluor-3,4-dihidro-2-etil-3-okso-1-(2H)-kinoksalinkarboksilat (HBY 1293) ili HBY 097.
Primjeri prikladnih inhibitora HIV proteaze uključuju one otkrivene u WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO/US94/13085, WO/US94/12562, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185, i US Patentu br. 5,256,783, naročito (S)-N-((.alfa.S)-((1R)-2-((3S,4αS,8αS)-3-(tert-butilkarbamoil)-oktahidro-2-(1H)-izokinolil)-1-hidroksietil)fenetil)-2-kinaldaminosukcinamid monometansulfonat (sakvinavir), N-(2(R)-hidroksi-1(S)indanil-2(R)-(fenilmetil).4(S)-hidroksi-5-[1-[4-(3-piridilmetil)-2(S)-(N-tert-butilkarbamoil)-piperazinil]]pentanamid (indinavir), 10-hidroksi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-diokso-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-kiselina, 5-tiazolilmetil ester (ritonavir), (N-(1,1-dimetil)dekahidro-2-[2-hidroksi-3-[(3-hidroksi-2-metilbenzoil)amino]-4-(feniltio)butil]-3-izokinolinkarboksamid monometasulfonat (nelfinavir), i povezani spojevi.
Spoj formule (I) i njegove kombinacije sa RTI, NNRTI i/ili inhibitorima HIV proteaze su naročito korisni za liječenje AIDS-a i povezanih kliničkih stanja, kao što su kompleks povezan s AIDS-om (ARC), progresivna generalizirana limfadenopatija (PGL), Kaposijev sarkom, trombocitopenijska purpura, neurološka stanja povezana s AIDS-om kao što je kompleks AIDS demencije, multipla skleroza ili tropska parapereza, i također anti-HIV antitijelo-pozitivna i HIV-pozitivna stanja, uključujući takva stanja kod asimptomatskih pacijenata.
Sljedeći primjeri su namijenjeni samo za ilustraciju i nisu namijenjeni ograničavanju opsega izuma ni na koji način.
Primjer 1
Dobivanje kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata (I) iz (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil]-(izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata (III)
(3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propil-karbamat (10 g) se otopi u industrijskom metiliranom špiritu (60 mL) i zagrije do 50 °C. Polako se dodaje otopina kalcij acetata (2,43 g) u vodi (60 mL), uzrokujući stvaranje bijelog kristalnog taloga. Smjesa se ostavi da se polako ohladi do 20 °C. Krutina se otfiltrira, ispere s industrijskim metiliranim špiritom/vodom (1:1, 2 × 25 mL) i vodom (25 mL), zatim osuši u vakuumu pri 20 °C, da se dobije naslovni spoj kao bijele mikrokristalne iglice (7,52 g).
NMR (otapalo 0,1N DCl u D2O) 0,8-0,9ppm (m, 6H), 1,2-1,3ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,9-3,2ppm (m, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,42ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J = 10,3Hz), 4,55ppm (m, 1H), 4,8-5,0ppm (m, 1H maskiran HOD signalom), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 8,0-8,1ppm (d, 2H, J = 8,8Hz). Sadržaj etanola prema NMR 2,7% mas/mas.
Talište 282-284 °C (raspad)
Primjer 2
Dobivanje kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata (I) iz (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil]-(izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata (IV)
(3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propil-karbamat (17,34 g) u industrijskom metiliranom špiritu (68 mL) i vodi se obrađuje sa katalizatorom 10%-tnim paladijem na ugljiku (3,4 g). Smjesa se miješa pod vodikom na sobnoj temperaturi 3 h. Katalizator se otfiltrira, ispere s industrijskim metiliranim špiritom (34 mL). Filtrat se ugrije do 50 °C i polako se dodaje otopina kalcij acetata (4,45 g) u vodi (85 mL), uzrokujući stvaranje bijelog kristalnog taloga. Smjesa se ostavi da se polako ohladi do 20 °C. Krutina se otfiltrira, ispere s industrijskim metiliranim špiritom/vodom (1:2, 2 × 25 mL) i vodom (25 mL), zatim osuši u vakuumu pri 20 °C, da se dobije naslovni spoj kao bijele mikrokristalne iglice (14,04 g).
NMR (otapalo 0,1N DCl u D2O) 0,65-0,75ppm (m, 6H), 1,1-1,2ppm (m, 0,5H), 1,7-2,05ppm (m, 2,5H), 2,45-2,55ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,8-3,05ppm (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,3ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,4-3,8ppm (m, 4H), 4,05-4,15ppm (m, 1H, J = 10,3Hz), 4,35ppm (m, 1H), 4,6-4,8ppm (m, 1H maskiran HOD signalom), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 7,9ppm (d, 2H, J = 8,3Hz). Signali su bili pomaknuti u više polje, zbog izgubljenog referentnog signala. Sadržaj etanola prema NMR 3,4% mas/mas.
Sadržaj vode prema Karl Fisher-ovoj analizi je 11,1% mas/mas.
Primjer 3
Dobivanje kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata (I) iz (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil]-(izobutil)amino]-1-benzil-2-(hidroksi)propilkarbamata (II)
Fosfor oksiklorid (69 mL) se doda suspenziji (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(hidroksi)propilkarbamata (300 g) u piridinu (450 mL) i metil-izobutilketonu (1500 mL). Nakon miješanja pri 25-30 °C 2,5 h, doda se fosfor oksiklorid (7 mL). Nakon daljnjih 1 h, dobivena suspenzija se doda 6M kloridnoj kiselini (500 mL). Smjesa se zatim zagrijava pri 50-55 °C 2 h, zatim ohladi. Faze se odvoje i vodena faza se ekstrahira s metil-izobutilketonom (600 mL). Sjedinjena organska otopina se ispere s vodom (2 × 600 mL).
Otopina u metil-izobutilketonu se koncentrira do oko 600 mL u vakuumu i zatim se dodaju voda (1500 mL) i natrij bikarbonat (94 g). Nakon miješanja 20 minuta, faze se odvoje, i vodena otopina se ispere s etil acetatom (3 × 200 mL). Vodena otopina se obrađuje sa katalizatorom 10%-tnim paladijem na ugljiku (30 g), ostavi pod vakuumom 5 minuta, obrađuje s industrijskim metiliranim špiritom (1200 mL), zatim miješa pod vodikom na ispod 30 °C 2,5 h. Katalizator se otfiltrira, ispere s industrijskim metiliranim špiritom (600 mL).
Filtrat se ugrije do 40-50 °C i dodaje se otopina kalcij acetat monohidrata (9,95 g) u vodi (300 mL) tijekom 20 minuta, zatim se dobivena suspenzija miješa pri 40-50 °C 30 minuta, zatim hladi do sobne temperature tijekom 30 minuta. Produkt se filtrira i ispere s industrijskim metiliranim špiritom/vodom (1:1, 2 × 60 mL), zatim osuši u vakuumu pri 35-40 °C, da se dobije naslovni spoj kao bijele mikrokristalne iglice (293,28 g).
NMR (otapalo 0,1N DCl u D2O) 0,8-0,9ppm (m, 6H), 1,2-1,3ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,9-3,2ppm (m, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,42ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J = 10,3Hz), 4,55ppm (m, 1H), 4,8-5,0ppm (m, 1H maskiran HOD signalom), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 8,0-8,1ppm (d, 2H, J = 8,8Hz). Sadržaj etanola prema NMR 1,7% mas/mas.
Primjer 4
Prekristalizacija kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata (I)
Kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)-propilkarbamat (5 g; pripravljen na način sličan onom koji je opisan u bilo kojem od primjera 1, 2 ili 3) se suspendira u industrijskom metiliranom špiritu (75 mL) i zagrije do 70 °C. Smjesa se razbistri preko sloja filtra, ispirući s industrijskim metiliranim špiritom (25 mL). Filtrat se ponovno zagrije do 70 °C, zatim se doda voda (15 mL). Dobivena suspenzija se polako ohladi do 20 °C, zatim se produkt otfiltrira, ispere s industrijskim metiliranim špiritom/vodom (1:1, 2 × 10 mL), zatim osuši u vakuumu pri 20 °C da se dobije naslovni spoj kao bijele mikrokristalne iglice (4,58 g).
NMR (otapalo 0,1N DCl u D2O) 0,8-0,9ppm (m, 6H), 1,2-1,3ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,9-3,2ppm (m, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,42ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J = 10,3Hz), 4,51ppm (m, 1H), 4,8-5,0ppm (m, 1H maskiran HOD signalom), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 8,0-8,1ppm (d, 2H, J = 8,8Hz). Sadržaj etanola prema NMR 3,1% mas/mas.
Talište 282-284 °C (raspad)
Primjer 5
Dobivanje kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamata (I) iz (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil]-(izobutil)amino]-1-benzil-2-(hidroksi)propilkarbamata (II)
Fosfor oksiklorid (24,1 kg) se doda suspenziji (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(hidroksi)propilkarbamata (37 kg) u piridinu (48,5 kg) i metil-izobutilketonu (170 L). Nakon miješanja pri 25-30 °C 2,5 h, dobivena suspenzija se doda 2N kloridnoj kiselini (120 L). Smjesa se zatim zagrijava pri 60-75 °C 3 h, zatim ohladi. Faze se odvoje i vodena faza se ekstrahira s metil-izobutilketonom (70 L). Sjedinjena organska otopina se ispere s vodom (2 × 70 L).
Otopina u metil-izobutilketonu se koncentrira do oko 70 L u vakuumu i zatim se dodaju voda (150 L) i 32%-tni natrij hidroksid (14,3 kg). Nakon miješanja 15 minuta, faze se odvoje, i vodena otopina se ispere s metil-izobutilketonom (3 × 34 L). Vodena otopina se obrađuje sa katalizatorom 5%-tnim paladijem na ugljiku (1,7 kg), obrađuje s industrijskim metiliranim špiritom (136 L), zatim miješa pod vodikom na ispod 30 °C 8 h. Katalizator se otfiltrira, ispere s industrijskim metiliranim špiritom (170 L).
Filtrat se ugrije do 40-50 °C i dodaje se otopina kalcij acetat hidrata (9,5 kg) u vodi (136 L) tijekom 2 h, zatim se dobivena suspenzija miješa pri 40-50 °C 30 minuta, zatim hladi do sobne temperature tijekom 2 h. Produkt se filtrira i ispere s industrijskim metiliranim špiritom/vodom (1:1, 2 × 68 L). Produkt se zatim miješa i zagrijava s vodom (340 L) 4 h pri 90-95 °C, zatim ohladi do 20-25 °C. Krutina se filtrira i ispere s industrijskim metiliranim špiritom (3 × 34 L), zatim osuši u vakuumu pri 35-40 °C, da se dobije naslovni spoj kao bijele mikrokristalne iglice (25,8 kg).
NMR (otapalo 0,1N DCl u D2O) 0,8-0,9ppm (m, 6H), 1,2-1,3ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2ppm (m, 2,5H), 2,6-2,7ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,9-3,2ppm (m, 3H), 3,3-3,4ppm (m, 1H), 3,42ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J = 10,3Hz), 4,5ppm (m, 1H), 4,8-5,0ppm (m, 1H maskiran HOD signalom), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 8,0-8,1ppm (d, 2H, J = 8,8Hz). Sadržaj etanola prema NMR 1,0% mas/mas.
Sadržaj vode prema Karl Fisher-ovoj analizi je 10,9% mas/mas.
Primjer 6
Pripravak tablete
Sastojak Stvarni mg/tableta
spoj formule (I) 576,1*
mikrokristalna celuloza, NF 102,2
kroskarameloza natrij 38,0
povidon, USP 34,2
koloidni silicij dioksid, NF 1,9
magnezij stearat, NF 7,6
ukupno 760
*masa kalcijeve soli, ekvivalentna 465 mg slobodne kiseline, bazirano na faktoru 1,239
Postupak izrade
Najprije, sastojci se izvažu iz spremnika za rasuti teret i zatim prosiju pomoću Russel-SIV opremljenog veličinom otvora (1,4 mm otvor) ili ekvivalentnim sitom i veličinom oka, i odlože u spremnik za miješanje od nerđajućeg čelika.
Spoj formule (I), mikrokristalna celuloza NF, kroskarameloza natrij, povidon USP i koloidni silicij dioksid NF se miješaju 20 minuta pomoću prikladne miješalice, kao što je Matcon-Buls bubanj za miješanje, V-miješalica ili ekvivalent. Zatim se smjesi doda magnezij stearat i miješanje se nastavi približno 2 minute.
Mješavina se zatim komprimira pomoću prikladne rotacijske tabletirke, tipično Courtoy R-190, R-200 ili ekvivalenta. Kontrole mase i čvrstoće tableta tijekom procesa su provođene u odgovarajućim intervalima tijekom koraka komprimiranja i načinjene su prilagodbe na tabletirki prema potrebi.
Relativna oralna bioraspoloživost spoja formule (I) u usporedbi s amprenavirom kod pasa biglova.
Relativna oralna bioraspoloživost spoja formule (I) je izmjerena kod pasa biglova, u usporedbi s bioraspoloživošću amprenavira (141W94) kod istih životinja. Postojeći model je prethodno bio upotrijebljen za testiranje oralne bioraspoloživosti amprenavira i drugih spojeva. Rezultati su dobiveni od doziranja tri životinje.
Oralno doziranje spoja formule (I) direktno psima je rezultiralo relativnom bioraspoloživošću od 23,8±23,8% u usporedbi s amprenavirom.
Oralno doziranje spoja formule (I) psima koji su dobili 0,1N HCl oralnom sondom prije primjene lijeka, je rezultiralo relativnom bioraspoloživošću od 58,4±11,5% u usporedbi s amprenavirom.
Ti rezultati su ukazali na to, da je spoj formule (I) manje bioraspoloživ nego amprenavir sam po sebi. Međutim, pH u želucu pasa je tipično mnogo viši nego kod čovjeka.
Topljivost u vodi
Topljivost amprenavira u vodi je 0,095 mg/mL pri pH 6,3, i topljivost u 0,1N HCl (~pH 1) je 0,29 mg/mL.
Profil topljivosti u vodi spoja formule (I) je
pH 6,27 0,531 mg/mL
pH 5,02 3,20 mg/mL
pH 4,11 9,41 mg/mL
pH 3,27 61,1 mg/mL
pH 1,47 3,20 mg/mL
Ti podaci pokazuju iznenađujuće povećanu i o pH ovisnu topljivost u vodi spoja formule (I) u usporedbi s amprenavirom. Topljivost je zamjetljivo dobra između oko pH 3 i 4.
Tablica 1
Kutovi 2θ i njihovi relativni intenziteti u usporedbi s najjačim signalom za difrakcijsku sliku X-zraka na prašku spoja formule (I)
[image] [image]
Claims (20)
1. Spoj, naznačen time, što je kalcij (3S) tetrahidro-3-furanil (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil](izobutil)amino]-1-benzil-2-(fosfonooksi)propilkarbamat.
2. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži spoj prema zahtjevu 1 zajedno s najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim razrjeđivačem ili nosačem koji za to služi.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što se upotrebljava u medicinskoj terapiji.
4. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, što se upotrebljava za dobivanje lijeka za liječenje retrovirusne infekcije.
5. Postupak za liječenje retrovirusne infekcije kod čovjeka, naznačen time, što sadrži davanje spomenutom čovjeku djelotvorne količine za anti-retrovirusni tretman spoja prema zahtjevu 1.
6. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, što je u obliku praška.
7. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, što je u obliku suspenzije.
8. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 2, naznačen time, što je u obliku tablete.
9. Postupak za dobivanje spoja formule (I)
[image]
naznačen time, što sadrži
i) reakciju spoja formule (II)
[image]
sa fosforilirajućim sredstvom;
ii) reduciranje dobivenog spoja s reducirajućim sredstvom u prikladnom otapalu; i
iii) dodavanje dobivenog spoja izvoru kalcijevih iona u prisutnosti prikladnog otapala.
10. Postupak za dobivanje spoja formule (I)
[image]
naznačen time, što sadrži otapanje spoja formule (III)
[image]
u prikladnom otapalu, i dodavanje otopini vode i izvora kalcijevih iona.
11. Postupak za dobivanje spoja formule (I)
[image]
naznačen time, što sadrži redukciju spoja formule (IV)
[image]
u prisutnosti prikladnog reducirajućeg sredstva u prikladnom otapalu, nakon čega slijedi dodavanje vode i izvora kalcijevih iona.
12. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema zahtjevu 9, naznačen time, što fosforilirajuće sredstvo je fosfor oksiklorid.
13. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema zahtjevu 9 ili 12, naznačen time, što fosforilirajuće sredstvo se dodaje u prisutnosti baze.
14. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema zahtjevu 9, 12 ili 13, naznačen time, što produkt iz koraka i) se prevodi u njegovu natrijevu sol prije koraka ii).
15. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema zahtjevu 9 ili 11, naznačen time, što reducirajuće sredstvo je vodik s katalizatorom paladijem na ugljiku.
16. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 9, 10 i 11, naznačen time, što izvor kalcijevih iona je kalcij acetat.
17. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 9, 10 i 11, naznačen time, što dodatno sadrži prekristaliziranje spoja iz odgovarajućeg otapala.
18. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema zahtjevu 17, naznačen time, što otapalo je smjesa industrijskog metiliranog špirita i vode.
19. Postupak za dobivanje spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 9, 10 i 11, naznačen time, što dodatno sadrži zagrijavanje produkta u vodi do temperature u opsegu od 70 do 99 °C 2,5 do 6 sati, zatim hlađenje do sobne temperature i sakupljanje krutine.
20. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, što je čisti morfni Oblik (I), karakteriziran difrakcijskim tragom X-zraka na prašku bitno kako je prikazano na slici 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9815567.4A GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-07-18 | Antiviral compound |
| PCT/EP1999/004991 WO2000004033A1 (en) | 1998-07-18 | 1999-07-15 | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010046A2 true HRP20010046A2 (en) | 2002-02-28 |
Family
ID=10835689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010046A HRP20010046A2 (en) | 1998-07-18 | 2001-01-17 | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate |
Country Status (48)
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DK1222192T3 (da) * | 1999-10-06 | 2008-10-20 | Tibotec Pharm Ltd | Hexahydrofuro-2,3-b furan-3-yl-N-3-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl-carbamat som retroviral proteaseinhibitor |
| IL148820A0 (en) | 1999-10-08 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corp | Fab i inhibitors |
| WO2003088897A2 (en) * | 2001-04-06 | 2003-10-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| CN1656109A (zh) * | 2002-04-26 | 2005-08-17 | 吉里德科学公司 | 非核苷逆转录酶抑制剂 |
| DK1575951T3 (da) * | 2002-12-06 | 2014-09-15 | Debiopharm Int Sa | Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi |
| EP1608377B1 (en) | 2003-03-17 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| KR20060022647A (ko) | 2003-04-25 | 2006-03-10 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 키나아제 억제 포스포네이트 유사체 |
| WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| WO2004096286A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| EP1670448B1 (en) * | 2003-09-30 | 2007-11-21 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hcv inhibiting sulfonamides |
| US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| US7427624B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
| EP1678321A1 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
| WO2005063751A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity |
| JP5087406B2 (ja) | 2004-06-04 | 2012-12-05 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | 治療薬ならびにその製造方法および使用方法 |
| ES2363160T3 (es) | 2004-07-27 | 2011-07-22 | Gilead Sciences, Inc. | Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. |
| ES2537974T3 (es) | 2004-11-26 | 2015-06-16 | Ucl Business Plc | Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática |
| JP2009518399A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物 |
| WO2008009122A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| JP5448854B2 (ja) | 2007-03-12 | 2014-03-19 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体 |
| US9095620B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
| AU2009268681B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
| WO2010115055A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Ocera Therapeutics, Inc. | L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof |
| US20120135965A1 (en) * | 2009-05-20 | 2012-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous fosamprenavir calcium |
| DK2440200T3 (en) | 2009-06-08 | 2014-12-08 | Ucl Business Plc | Treatment of portal hypertension in the application of l-ornithinphenylacetat |
| US20120108501A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-05-03 | Nektar Therapeutics | Protease Inhibitors |
| EP2448949A1 (en) | 2009-06-30 | 2012-05-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of fosamprenavir calcium |
| EP2477996A1 (en) | 2009-09-16 | 2012-07-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium |
| US20110165202A1 (en) * | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof |
| ES2969969T3 (es) | 2010-01-27 | 2024-05-23 | Viiv Healthcare Co | Combinaciones de dolutegravir y lamivudina para el tratamiento de la infección por VIH |
| US20110224443A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-15 | Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava | Preparation of fosamprenavir calcium |
| WO2011114212A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Lupin Limited | Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir |
| WO2011158259A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8877947B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-11-04 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| NZ609191A (en) | 2010-10-06 | 2015-06-26 | Ocera Therapeutics Inc | Methods of making l-ornithine phenyl acetate |
| CN102453054B (zh) * | 2010-10-29 | 2015-06-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦衍生物的制备方法及相关中间体 |
| CN102453053B (zh) * | 2010-10-29 | 2014-11-26 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法 |
| WO2012085625A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Lupin Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation |
| US8993786B2 (en) | 2011-02-10 | 2015-03-31 | Mylan Laboratories Ltd. | Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof |
| WO2013011485A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| IN2012DE00082A (hr) | 2012-01-10 | 2015-05-01 | Council Scient Ind Res | |
| DK2861608T3 (da) | 2012-06-19 | 2019-06-24 | Debiopharm Int Sa | Prodrug-derivater af (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamid |
| BR112017010761B1 (pt) | 2014-11-24 | 2022-10-18 | Ucl Business Plc | Tratamento de doenças associadas à ativação de célula estrelada hepática com o uso de terapias de redução de amônia |
| WO2017031131A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Ocera Therapeutics, Inc. | Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate |
| CN108778286A (zh) | 2016-02-26 | 2018-11-09 | 德彪药业国际股份公司 | 用于治疗糖尿病足感染的药物 |
| CA3063134A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making l-ornithine phenylacetate |
| WO2019027920A1 (en) | 2017-08-01 | 2019-02-07 | Gilead Sciences, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2698826A (en) * | 1951-02-13 | 1955-01-04 | Merco Centrifugal Co | Alcohol manufacturing process |
| US3437267A (en) * | 1966-03-24 | 1969-04-08 | Alfa Laval Ab | Centrifuge |
| JPH0244315B2 (ja) * | 1982-06-14 | 1990-10-03 | Microbial Chem Res Found | Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| AU2010299A (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
| TR200002402T2 (tr) * | 1997-12-24 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aspartil proteaz inhibitörü ön-ilaçlar. |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| GB9812189D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors |
| AU6329599A (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-17 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester |
| EP1126847A1 (en) * | 1998-11-04 | 2001-08-29 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
| CZ20002364A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2000-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ES2295068T3 (es) * | 1999-11-24 | 2008-04-16 | MERCK & CO., INC. | Gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinpentanamidas como inhibidores de la proteasa del vih. |
-
1998
- 1998-07-18 GB GBGB9815567.4A patent/GB9815567D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-14 AR ARP990103446A patent/AR019388A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-14 GC GCP1999203 patent/GC0000105A/xx active
- 1999-07-14 DZ DZ990145A patent/DZ2845A1/xx active
- 1999-07-15 JP JP2000560139A patent/JP3437553B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 JO JO19992114A patent/JO2114B1/en active
- 1999-07-15 SK SK76-2001A patent/SK285311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 SV SV1999000096A patent/SV1999000096A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 YU YU3401A patent/YU3401A/sh unknown
- 1999-07-15 EE EEP200100038A patent/EE200100038A/xx unknown
- 1999-07-15 IL IL14082499A patent/IL140824A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 ID IDW20010145A patent/ID28070A/id unknown
- 1999-07-15 GT GT199900111A patent/GT199900111A/es unknown
- 1999-07-15 AT AT99934698T patent/ATE229964T1/de active
- 1999-07-15 EA EA200100053A patent/EA003191B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 PT PT99934698T patent/PT1098898E/pt unknown
- 1999-07-15 PE PE1999000714A patent/PE20000869A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 CO CO99044882A patent/CO5090836A1/es unknown
- 1999-07-15 DK DK99934698T patent/DK1098898T3/da active
- 1999-07-15 NZ NZ509291A patent/NZ509291A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 HU HU0103432A patent/HU229700B1/hu unknown
- 1999-07-15 GE GEAP19995716A patent/GEP20033030B/en unknown
- 1999-07-15 CN CNB998108383A patent/CN1188422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EP EP99934698A patent/EP1098898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 TR TR2001/00111T patent/TR200100111T2/xx unknown
- 1999-07-15 US US09/744,051 patent/US6514953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 OA OA1200100016A patent/OA11706A/fr unknown
- 1999-07-15 DE DE69904600T patent/DE69904600T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 CZ CZ20010219A patent/CZ300447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 AP APAP/P/2001/002039A patent/AP2001002039A0/en unknown
- 1999-07-15 ES ES99934698T patent/ES2189450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 CA CA2337857A patent/CA2337857C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EP EP02013136A patent/EP1240903A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-15 BR BRPI9912156A patent/BRPI9912156B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 WO PCT/EP1999/004991 patent/WO2000004033A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-15 TN TNTNSN99145A patent/TNSN99145A1/fr unknown
- 1999-07-15 PL PL99345620A patent/PL195736B1/pl unknown
- 1999-07-15 MA MA25684A patent/MA26660A1/fr unknown
- 1999-07-15 AU AU50379/99A patent/AU766056B2/en not_active Expired
- 1999-07-15 MY MYPI99002983A patent/MY122323A/en unknown
- 1999-07-15 KR KR1020017000740A patent/KR100694721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 PA PA19998477801A patent/PA8477801A1/es unknown
- 1999-08-06 TW TW088113428A patent/TWI245770B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-12 IS IS5808A patent/IS5808A/is unknown
- 2001-01-15 ZA ZA200100417A patent/ZA200100417B/en unknown
- 2001-01-17 NO NO20010282A patent/NO329676B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-17 HR HR20010046A patent/HRP20010046A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-14 BG BG105253A patent/BG105253A/xx unknown
- 2001-07-13 HK HK01104903A patent/HK1034261A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-25 US US10/303,366 patent/US20030096795A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-25 US US10/303,213 patent/US20030100537A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20010046A2 (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate | |
| EA020489B1 (ru) | Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств | |
| AU2922389A (en) | Improving toxicity profiles in chemotherapy | |
| KR101349752B1 (ko) | 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| WO2001000635A2 (en) | Derivatives of (3s) tetrahydro-3-furanyl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate | |
| RU2256451C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения атипичной пневмонии | |
| MXPA01000617A (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3- furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl) amino]-1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate | |
| US3352751A (en) | Hexachlorophene derivatives for treating fascioliasis | |
| HRP980321A2 (en) | Antiviral compound | |
| DK200200115U3 (da) | Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse | |
| JPH0352855A (ja) | アクリル酸塩、それらの製造方法、それらを含む薬剤組成物および医学におけるそれらの用途 | |
| JPS63297324A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPS58208224A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPS63297325A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JPH04202191A (ja) | ピペラジン誘導体及びこれを含有するｎｍｄａ受容体拮抗剤 | |
| JPS63295580A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20030701 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |