NO329676B1 - Kalsium(3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(isobutyl)amino)-1-benzyl-2-(fosfonoksy)propylkarbamat samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat - Google Patents
Kalsium(3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(isobutyl)amino)-1-benzyl-2-(fosfonoksy)propylkarbamat samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO329676B1 NO329676B1 NO20010282A NO20010282A NO329676B1 NO 329676 B1 NO329676 B1 NO 329676B1 NO 20010282 A NO20010282 A NO 20010282A NO 20010282 A NO20010282 A NO 20010282A NO 329676 B1 NO329676 B1 NO 329676B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- water
- producing
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- -1 (4-aminophenyl) sulfonyl Chemical group 0.000 title description 11
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- CDRQNDUZTKTSBS-NHALQGLQSA-L calcium;n-[(2s,3r,4s)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-1-cyclohex-2-en-1-yl-4-(furan-2-yl)-3-phosphonooxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C=1OC=CC=1)NC([O-])=O)C1CCCC=C1.C([C@@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C=1OC=CC=1)NC([O-])=O)C1CCCC=C1 CDRQNDUZTKTSBS-NHALQGLQSA-L 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical group [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XOGQXKBFJZURRD-HQROKSDRSA-N calcium;[(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-1-phenyl-3-phosphonooxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound [Ca].C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 XOGQXKBFJZURRD-HQROKSDRSA-N 0.000 description 6
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- KBGHCNOQBKTDTH-UHFFFAOYSA-N OC(=O)P(=O)=O Chemical compound OC(=O)P(=O)=O KBGHCNOQBKTDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMNCIAGFQBUWTJ-OEMFJLHTSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[2-methylpropyl-(4-nitrophenyl)sulfonylamino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 ZMNCIAGFQBUWTJ-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- HHEVDQQNXOSEBD-OEMFJLHTSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] n-[(2s,3r)-4-[2-methylpropyl-(4-nitrophenyl)sulfonylamino]-1-phenyl-3-phosphonooxybutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 HHEVDQQNXOSEBD-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- JARNKPQDFXUJTE-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-5-[[3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(NC(O)=O)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 JARNKPQDFXUJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067460 calcium acetate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical class C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000006514 viral protein processing Effects 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omfatter kalsium(3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(isobutyl)amino)-1-benzyl-2-(fosonoksy)propylkarbamat samt anvendelse og fremstilling derav og farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig den antivirale forbindelsen kalsium(3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem. De kan anvendes for behandling av retrovirale infeksjoner.
Virus-kodede proteaser som er vesentlige for viral replikasjon er nødvendig for prosessering av virale proteinforløpere. Interferens med prosessering av proteinforløpere inhiberer dannelsen av infeksiøse virus. Inhibitorer av virale proteaser kan dermed bli anvendt for å forhindre eller behandle kroniske og akutte virale infeksjoner.
En ny antiviral forbindelse, (3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat, beskrevet i WO 99/33815, har HIV-aspartylprotease inhibitorisk aktivitet og er velegnet for inhibering av HIV-1 og HIV-2 vimser. (3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat har øket oppløselighet i pH-området til mage-tarm kanalen sammenlignet med HIV-protease inhibitoren [3S-[3R<*>(1 R<*>,2S<*>)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-metyl-propyl)amino]-2-hydroksy-1-fenylmetyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (amprenavir 141W94). Amprenavir, som har dårlig oppløselighet og som dermed er tilgjengelig som en løsning i gelkapsler har en høy pillebelastning. Denne HIV-proteaseinhibitoren med dets økte oppløselighet har dermed et potensiale for å redusere den oppnådde pillebelastningen og kan bli formulert som en tablett.
Forsøk på å finne en stabil krystallinsk form av (3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat egnet for formulering har vist seg å være problematisk. En rekke salter av fosforsyre ble dannet (for eksempel dinatrium, dikalium, magnesium, sink, etylendiamin, piperazin). Av disse var piperazinsaltet et krystallinsk fast stoff, men hadde den praktiske ulempen med sannsynlig toksisitet ved antisipert dose. Det er overraskende blitt oppdaget at kalsiumsaltet, kalsium(3S)tetrahydro-3-furanyl(1 S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat, har en stabil krystallinsk form. Detaljert ytterligere eksaminering viste at dette saltet hadde fordelaktige egenskaper og dette gjorde at det var egnet for formulering i tabletter. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en mulighet for å redusere pillebelastningen assosiert med noen HIV protease inhibitorer.
Strukturen til kalsium (3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl(isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat, forbindelsen med formel (I), er vist nedenfor:
Vi har nå oppdaget at forbindelsen med formel (I) kan bli fremstilt i krystallinsk form og utviser spesielt gode farmasøytiske egenskaper.
Ifølge et første aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt forbindelsen med formel (I) i krystallinsk form, nedenfor referert til som form (I).
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig Form 1 kalsium (3S) tetrahydro-3-furanyl(1 S,2R)-3-[[(4-aminofenyl) sulfonyl]-(isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat med et røntgenpulver diffraksjonsmønster uttrykt i form av 2 theta vinkler og oppnådd med et diffraktometer ved anvendelse av kobber Ka røntgenbestrålning, hvor nevnte røntgenpulver diffraksjonsmønster har topper som kan oppstå ved følgende omtrentlige theta vinkler: 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 og 27,020 grader.
Oppfinnelsen vedrører form (I) av forbindelsen med formel (I) i krystallinsk form. Det er typisk at form (I) inneholder omtrent 4 til 5 mol vann. I en hvilken som helst batch inneholdende form (I) av forbindelsen med formel (I) er det derimot også andre solvaterte krystallinske former av forbindelsen med formel (I).
Fast fase form (I) av forbindelsen med formel (I) kan bli karakterisert ved dets røntgenpulver diffraksjonsmønster, vist i figur 1. Diffraksjonspor ble oppnådd ved anvendelse av et Phillips PW1800 diffraktometer (serial DY701) og Cu K a bestrålning. Røntgenintensitetene ble målt hver 0,02° i 4 sekund intervaller ved anvendelse av en scintillasjonsteller, mellom verdiene 2 og 45° 20. Intense diffraksjonstopper karakteristiske for form (I) kan oppstå med følgende omtrentlige 2 theta vinkler (ved anvendelse av kopper K a røntgenbestrålning): 5,735, 9,945, 11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 og 27,020. Ytterligere detaljer er presentert i tabell 1.
Det er bemerket av fagfolk innenfor dette området at forbindelsen med formel (I) kan være i form av et solvat, for eksempel et hydrat.
Ifølge et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,
kjennetegnet ved at den omfatter
i) omsetning av en forbindelse med formel (II)
med et fosforyleringsmiddel;
ii) redusering av den resulterende forbindelsen med et reduksjonsmiddel i et egnet løsningsmiddel; og
iii) tilsetning til den resulterende forbindelsen en kilde av kalsiumioner i nærvær av et egnet løsningsmiddel, idet fremgangsmåten også omfatter omkrystallisering av forbindelsen fra det hensiktsmessige løsningsmiddelet, hvor løsningsmiddelet er en blanding av industrielt metylert sprit og vann, og oppvarming av produktet i vann til en temperatur i området 70 til 99°C i 2,5 til 6 timer, og deretter avkjøling til omgivelsestemperatur og høsting til faststoff.
Fosforyleringsmiddelet er for eksempel fosforoksyklorid, fosforpentaklorid eller dibenzylklorfosfat og basen er for eksempel pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin. Løsningsmiddelet er for eksempel metylisobutylketon eller diklormetan. Reduksjon, typisk av natriumsaltet dannet i den vandige løsningen ved tilsetning av natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydroksid, med et reduksjonsmiddel, for eksempel maursyre eller hydrogen med palladium/ eller platina/karbon katalysator, i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel vann, etylacetat, isopropanol, aceton, metanol, industrielt metylert sprit eller en blanding av to eller flere av ovennevnte løsningsmidler. Reduksjonen blir etterfulgt av tilsetning av vann og en kilde av kalsiumioner, for eksempel kalsiumacetat, kalsiumklorid eller kalsiumhydroksid, eventuelt i nærvær av et ytterligere løsningsmiddel valgt fra ovennevnte liste.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I), kjennetegnet ved at den omfatter oppløsning av en forbindelse med formel (III)
i et egnet løsningsmiddel, hvor løsningsmiddelet er en blanding av industrielt metylert sprit og vann og omkrystallisering av forbindelsen fra det hensiktsmessige løsningsmiddelet og tilsetning til løsningen vann og en kalsiumionkilde, og oppvarming av produktet i vann til en temperatur i området 70 til 99°C i 2,5 til 6 timer, og deretter avkjøling til omgivelsestemperatur og høsting til faststoff.
Løsningsmiddelet er for eksempel isopropanol, metanol eller industrielt metylert sprit, og kalsiumionekilden er for eksempel kalsiumacetat, kalsiumklorid eller kalsiumhydroksid.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I),
kjennetegnet ved at den omfatter reduksjon av en forbindelse med formel (IV)
i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel i et egnet løsningsmiddel, hvor løsningsmiddelet er en blanding av industrielt metylert sprit og vann og omkrystallisering av forbindelsen fra det hensiktsmessige løsningsmiddelet og tilsetning til løsningen vann og en kalsiumionkilde og oppvarming av produktet i vann til en temperatur i området 70 til 99°C i 2,5 til 6 timer, og deretter avkjøling til omgivelsestemperatur og høsting til faststoff.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer følgelig foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I), omfattende reduksjon av en forbindelse med formel (IV), typisk av natriumsaltet dannet i den vandige løsningen ved tilsetning av natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydroksid i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, for eksempel maursyre eller hydrogen med palladium/ eller platina/karbonkatalysator, i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel vann, etylacetat, isopropanol, aceton, metanol industrielt metylert sprit eller en blanding av to eller flere av ovennevnte løsningsmidler; etterfulgt av tilsetning av vann og en kilde for kalsiumioner, for eksempel kalsiumacetat, kalsiumklorid eller kalsiumhydroksid, eventuelt i nærvær av et ytterligere løsningsmiddel valgt fra ovennevnte liste.
Det er å bemerke for fagfolk innenfor dette området at hvert trinn kan bli fulgt ved standardisolerings- og rensningsprosedyrer som beskrevet i detalj nedenfor.
Forbindelsen med formel (I) som dermed blir oppnådd kan eventuelt bli ytterligere renset ved omkrystallisasjon fra et hensiktsmessig løsningsmiddel, for eksempel industrielt metylert sprit, aceton, metanol eller isopropanol og blandiner derav med vann, fortrinnsvis en blanding av industrielt metylert sprit og vann.
Et ytterligere eventuelt rensningstrinn kan bli utført ved oppvarming av en oppslemming av produktet i vann til en temperatur i området 70-99°C, fortrinnsvis 85-97°C, mest foretrukket 90-95°C, i omtrent 2,5-6 timer, fortrinnsvis 3-5 timer, mest foretrukket er 4 timer, etterfulgt av avkjøling til omgivelsestemperatur og høsting av fast stoff.
Forbindelsen med formel (II) kan bli fremstilt ifølge en hvilke som helst fremgangsmåte som er kjent innenfor fagområdet, men fortrinnsvis ifølge fremgangsmåtene beskrevet i WO94/05639.
Forbindelsen med formel (III) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (II) med etfosforyleringsmiddel, for eksempel fosforoksyklorid, fosforpentaklorid eller dibenzylklorfosfat, i nærvær av en base, for eksempel pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin, og eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel, for eksempel metylisobutylketon eller diklormetan; etterfulgt av reduksjon, typisk av natriumsaltet dannet i den vandige løsningen ved tilsetning av natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydroksid, med et reduksjonsmiddel, for eksempel maursyre eller hydrogen med en palladium/ eller platina/karbon katalysator; i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel vann, etylacetat, isopropanol, metanol, aceton, industrielt metylert sprit eller en blanding av to eller flere av ovennevnte løsningsmidler.
Forbindelsen med formel (IV) kan bli fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (II) med etfosforyleringsmiddel, for eksempel fosforoksyklorid eller fosforpentaklorid, i nærvær av en base, for eksempel pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin og eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel, for eksempel metylisobutylketon eller diklormetan.
Det er foretrukket at fosforyleringsmiddelet er fosforoksyklorid. Basen er fortrinnsvis pyridin. Det er foretrukket at løsningsmiddelet er metylisobutylketon. Det er foretrukket at reduksjonsmiddelet er hydrogen med en palladium-på-karbon katalysator med en 5-10% belastning av palladium. Det er foretrukket at løsningsmiddelet er en blanding av industrielt metylert sprit og vann.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en retrovirus infeksjon. Retrovirus infeksjonen kan være en HIV-infeksjon, i et dyr, for eksempel, et pattedyr så som et menneske.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 sammen med minst et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Forbindelsen med formel (I) også referert til heri som det aktive ingredienset kan bli administrert på en hvilke som helst måte i forhold til hva som er hensiktsmessig for tilstanden, men foretrukket administreringsvei er oral. Det er derimot å bemerke at foretrukket vei kan for eksempel variere med tilstanden til mottakeren.
For hver av ovennevnte anvendelser og indikasjoner vil mengder som er nødvendige av det aktive ingredienset (som definert ovenfor) avhengig av et antall faktorer som innbefatter hvor alvorlig tilstand som skal bli behandlet er og identiteten til mottakeren og vil være avhengig av behandlende lege eller veterinær. For hver av disse anvendelsene og indikasjonene utgjør en egnet effektiv dose et område på 0,1 til 150 mg kg kroppsvekt til mottakeren pr dag, fortrinnsvis i området 0,5 til 70 mg pr kg kroppsvekt pr dag, fortrinnsvis i området 0,5 til 50 mg pr kg kroppsvekt pr dag (dersom ikke annet er angitt, er alle vektdeler av det aktive ingredienset beregnet med hensyn på den frie basen til forbindelsen med formel (I). Ønsket dose blir fortrinnsvis presentert som 1,2,3 eller 4 eller flere doser administrert ved hensiktsmessige intervaller i løpet av dagen. Disse subdosene kan bli administrert i enhetsdoseringsform, for eksempel, inneholdende omtrent 25 til 2000 mg, fortrinnsvis omtrent 50, 100, 150, 200, 250, 300, 450, 500, 570, 750 eller 1000 mg av aktivt ingrediens pr enhetsdoseform.
Det er mulig at det aktive ingredienset blir administrert alene, men det er foretrukket at det presenteres som en farmasøytisk formulering. Formuleringen omfatter det aktive ingredienset som definert ovenfor, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter derav og eventuelt andre terapeutisk ingredienser. Eksipienten (ene) må være "akseptable" i det at de er kompatible med andre ingredienser av formuleringen og ikke skadelige for mottakeren derav.
Formuleringene innbefatter de som er egnede for oral administrering og kan hensiktsmessig bli presentert i enhetsdoseringsform dannet ifølge hvilke som helst av metodene som er velkjente innenfor området farmasi. Slike metoder innbefatter trinnet av å bringe i assosiasjon det aktive ingredienset med bæreren som utgjør en eller flere tilleggsingredienser. Generelt blir formuleringene preparert ved jevn og intim sammenbringing av det aktive ingredienset med de flytende bærerene eller finfordelte faste bærerene eller begge, og deretter, om nødvendig, forming av produktet.
Formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse egnede for oral administrering kan bli presentert som diskrete enheter så som kapsler, puter, piller av granuler eller tabletter (så som svelgbare, dispergerbare eller tyggbare tabletter) som hver inneholder en forutbestemt mengde av det aktive ingredienset; som et pulver eller granulert "som en løsning" eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann flytende emulsjon eller en vann-i-olje flytende emulsjon. Det aktive ingredienset kan også bli presentert som en bolus, avføringsmiddel eller pasta.
En tablett kan bli dannet ved kompresjon eller forming eventuelt med en eller flere tilleggsingredienser. Komprimerte tabletter kan bli dannet ved komprimering i en egnet maskin det aktive ingredienset i en frittstrømmende form så som et pulver eller granuler, eventiuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter kan bli dannet ved støping i en egnet maskin av en blanding av pulverformig forbindelse fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt bli belagt eller merket og formulert for å tilveiebringe sakte eller kontrollert frigjøring av det aktive ingredienset deri.
Det aktive ingredienset kan også bli presentert i en formulering omfattende mikrometer- eller nanometer-størrelsepartikler av det aktive ingredienset, i det formuleringen kan inneholde andre farmasøytiske midler og kan eventuelt bli omdannet til fastform.
Foretrukkede enhetsdoseringsformuleringer er de som inneholder den daglige dose eller enhetsdaglige sub-dose (som angitt ovenfor) eller en hensiktsmessig fraksjon derav, av det aktive ingredienset.
Det er å bemerke at i tillegg til ingrediensene spesielt nevnt ovenfor kan formuleringen innbefatte andre midler som er konvensjonelle innenfor fagområdet med hensyn på type formulering, for eksempel de som er egnede for oral administrering kan innbefatte smaksmidler eller smaksmaskerende midler.
Det er videre å bemerke at forbindelsen med formel (I) kan bli kombinert med en eller flere andre HIV-antivirale midler, foreksempel revers transkriptase inhibitorer (RTI), ikke nukleosid revers transkriptase inhibitor (NNRTI) og andre HIV-proteaseinhibitorer.
Eksempler på egnede RTI innbefatter zidovudin, didanosin (ddl), zalicitabin (ddC), stavudin (d4T), abacavir, lamivuidin (3TC) og FTC.
Eksempler på egnede NNRTI innbefatter HEPT, TIBO derivater, ateviridin, L-ofloksacin, L-697,639, L-697-661, nevirapin (BI-RG-587), lovirid (a-APA), delavuridin (BHAP), fosfonmaursyre, benzodiazepinoner, dipyridodiazepinoner, 2-pyridoner, bis(heteroaryl)piperaziner, 6-substituerte pyrimidiner, imidazopyridaziner, 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoksasin-2-oner, så som(-)-6-klor-4-syklopropyletynyl-4-trifluormetyl-1,4-dihydro-2H-3,1 -benzoksazin-2-one (L-743,726 eller DMP-266), og quinoksaliner så som isopropyl (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-etyl-3-okso-1-(2H)-quinoksalinkarboksylat (HBY 1293) eller HBY 097. Eksempler på egnede HIV-protease inhibitorer innbefatter de som er beskrevet i WO 94/05639, WO 95/24385, WO 94/13629, WO 92/16501, WO 95/16688, WO/US94/13085, WO/US94/12562, US 93/59038, EP 541168, WO 94/14436, WO 95/09843, WO 95/32185, WO 94/15906, WO 94/15608, WO 94/04492, WO 92/08701, WO 95/32185, og US-PS 5.256.783, spesielt (S)-N-((.alfa.S)-((1 R)-2-((3S, 4aS,8aS)-3-(tert-butylkarbamoyl)oktahydro-2-(1 H)-isoquinolyl)-1 - hydroksyetyl)fenetyl)-2-quinaldaminosuksinamid monometansulfonat (saquinavir), N-(2R-hydroksy-1 (S)indanyl)-2(R)-(fenylmetyl)-4(S)-hydroksy-5-[1 -
[4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-(N-tert-butylkarbamoyl)piperazinyl]]pentanamid (indinavir), 10-hydroksy-2-metyl-5-(1-metyletyl)-1-[2-(1-metyletyl)-4-tiazolyl]-3,6-diokso-8,11-bis(fenylmetyl)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-oic syre, 5-tiazolylmetylester (ritonavir), (N-(1,1-dimetyl)dekahydro-2-[2-hydroksy-3-[(3-hydroksy-2-metylbenzoyl)amino]-4-(fenyltio)butyl]-3-isoquinolinkarboksamid monometansulfonat (nelfinavir) og beslektede forbindelser.
Forbindelse med formel (I) og kombinasjoner derav med RTI, NNRTI og/eller HIV-proteaseinhibitorer er spesielt nyttige for behandling av AIDS og beslektede kliniske tilstander så som AIDS-realtert kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), Kaposis sarkom, trombocytopeni purpura, AIDS-relaterte neurologiske tilstander så som AIDS demens kompleks, multippel sklerose eller topisk paraperese og også anti-HIV antistoff-positive og HIV-positive tilstander, inkludert slike tilstander i asymptomatiske pasienter.
Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av kalsium (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat (I) fra (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat (III)
(3S)tetrahydro-3-furanyl (1 S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 - benzyl-2-(fosfonooksy)propyl-karbamat (10g) ble løst opp i industrielt metylert sprit (60 ml) og oppvarmet til 50°C. En løsning av kalsiumacetat (2,43 g) i vann
(60 ml) ble sakte tilsatt og forårsaket at et hvitt krystallinsk presipitat ble dannet. Blandingen ble sakte avkjølt til 20°C. Faststoffet ble filtrert ut, vasket med industrielt metylert sprit/vann (1:1, 2 x 25 ml) og vann (25 ml), og deretter tørket i vakuum ved 20°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som hvite mikrokrystallinske nåler (7,52 g).
NMR (løsningsmiddel 0,1 N DCI i D20) 0,8-0,9ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75 ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,9-3,2 ppm (m, 3H), 3,34 (m 1H) 3,42 ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55-3,9 ppm (m, 4H), 4,2-4,3 ppm (m, 1H, J = 10.3HZ), 4,55ppm (m 1H), 4,8-5,0 ppm (m, 1H maskert med HOD signal), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8Hz). Etanol innhold ifølge NMR 2,7% v/v.
Smeltepunkt 282-284°C (dek.)
Eksempel 2
Fremstilling av kalsium (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat (I) fra (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat (IV)
En løsning av (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat (17,43g) i industrielt metylert sprit (68 ml) og vann (17 ml) ble behandlet med 10% palladium-på-karbon katalysator (3,4 g). Blandingen ble omrørt under hydrogen ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert ut, vasket med industrielt metylert sprit, (34 ml). Filtratet ble varmet til 50°C og en løsning av kalsiumacetat (4,45 g) i vann (85 ml) ble sakte tilsatt og forårsaket at et hvitt krystallinsk presipitat ble dannet. Blandingen ble sakte avkjølt til 20°C. Faststoffet ble filtrert ut, vasket med industrielt metylert sprit/vann (1. 2, 2 x 25 ml), og deretter tørket i vakuum ved 20°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som hvite mikrokrystallinske nåler (14,04 g).
NMR (løsningsmiddel 0,1 N DCI i D20) 0,65-0,75 ppm (m 6H), 1,1-1,2 ppm (m, 0,5H), 1,7-2,05 ppm (m, 2,5H), 2,45-2,55ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,8-3,05 ppm (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,3ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,4-3,8 ppm (m, 4H), 4,05-4,15ppm (m, 1H, J=10,3Hz), 4,35 ppm (m 1H), 4,6-4,8 ppm (m, 1H) maskert av HOD signal), 7,3-7,4 ppm (m, 5H), 7,6 ppm (m, 2H, J = 8,3 Hz), 7,9 ppm (d, 2H, J = 8,3Hz), signaler ble skiftet opp i feltet på grunn av tapt "lokk". Etanolinnhold ifølge NMR 3,4% v/v.
Vanninnhold ved Karl Fisher analyse er 11,1% v/v.
Eksempel 3
Fremstilling av kalsium (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat (I) fra (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(hydroksy) propylkarbamat (III)
Fosforoksyklorid (69 ml) ble tilsatt til en suspensjon av
(3S)tetrahydro-3-furanyl (1 S,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 - benzyl-2-(hydroksy) propylkarbamat (300 g) i pyridin (450 ml) og metyl-isobutylketon (1500 ml). Etter omrøring ved 25-30°C i 2,5 timer ble fosforoksyklorid (7 ml) tilsatt. Etter ytterligere 1 time ble den resulterende suspensjonen tilsatt til 6M saltsyre (500 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet ved 50-55°C i 2 timer og deretter avkjølt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med metylisobutylketon (600 ml). Kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann (2 x 600 ml).
Metyl-isobutylketon løsning ble konsentrert til ca 600 ml i vakuum og deretter ble vann (1500 ml) og natriumbikarbonat (94 g) tilsatt. Etter omrøring i 20 minutter ble fasene separerte og den vandige løsningen ble vasket med etylacetat (3 x 200 ml). Den vandige løsningen ble behandlet med 10% palladium-på-karbon katalysator (30 g), latt stå under vakuum i 5 minutter og deretter behandlet med industrielt metylert sprit (1200 ml) og deretter omrørt under hydrogen under 30°C i 2,5 timer. Katalysatoren ble filtrert ut og vasket med industrielt metylert sprit (600 ml).
Filtratet ble varmet til 40-50°C og en løsning av kalsiumacetat monohydrat (99,5
g) i vann (300 ml) ble tilsatt over 20 minutter og deretter ble den resulterende suspensjonen omrørt ved 40-50°C i 30 minutter, deretter avkjølt til
omgivelsestemperatur over 30 minutter. Produktet ble filtrert og vasket med industrielt metylert sprit/vann (1:1, 2 x 600 ml), og deretter tørket i vakuum ved 35-40°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som hvite mikrokrystallinske nåler (293,28 g).
NMR (løsningsmiddel 0,1 N DCI i D20) 0,8-0,9ppm (m 6H), 1,2-1,3 ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2 ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,9-3,2ppm (m, 3H), 3,34 (m 1H), 3,42ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J = 10,3Hz), 4,55ppm (m, 1H9, 4,8-5,0ppm (m, 1H maskert av HOD signal), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8Hz). Etanol innhold ifølge NMR 1,7% v/v.
Eksempel 4
Omkrystallisering av kalsium (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat (I)
Kalsium (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(fosfonooksy)propyl-karbamat (5 g; fremstilt på en lignende måte som den som er beskrevet i hvilke som helst av eksemplene 1, 2 eller 3) ble suspendert i industrielt metylert sprit (75 ml) og oppvarmet til 70°C. Blandingen ble klarert gjennom et sjikt av filter-hjelpemiddel og vasket gjennom med industrielt metylert sprit (25 ml). Filtratet ble på ny oppvarmet til 70°C og deretter ble vann (15 ml) tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble sakte avkjølt til 20°C og deretter ble produktet filtrert ut, vasket med industrielt metylert sprit/vann og deretter tørket i vakuum ved 20°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som hvite mikrokrystallinske nåler (4,58 g). NMR (løsningsmiddel 0,1 N DCI i D20) 0,8-0,9 ppm (m 6H), 1,2-1,3ppm (m, 0,5H), 1,85-2,2ppm (m, 2,5H), 2,6-2,75ppm (m, 1H, J= 13,0Hz), 2,9-3,2ppm (m, 3H), 3,34 (m 1H), 3,42 ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J = 10,3Hz), 4,51 ppm (m 1H), 4,8-5,0ppm (m, 1H maskert av HOD signal), 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7 ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8Hz). Etanolinnhold i følge NMR 3,1% (v/v).
Smeltepunkt 282-284°C (dek.).
Eksempel 5
Fremstilling av kalsium (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-aminofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat (I) fra (3S)tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)-sulfonyl](isobutyl)amino]-1 -benzyl-2-(hydroksy)propylkarbamat (II)
Fosforoksyklorid (24,1 kg) ble tilsatt til en suspensjon av (3S) tetrahydro-3-furanyl (1S,2R)-3-[[(4-nitrofenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(hydroksy)propylkarbamat (37 kg) i pyridin (48,5 kg) og metyl-isobutylketon (170 I). Etter omrøring ved 25-30°C i 2,5 timer ble den resulterende suspensjonen tilsatt til 2N saltsyre (120 I). Blandingen ble deretter oppvarmet ved 65-70°C i 3 timer og deretter avkjølt. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med metyl-isobutylketon (70 I). Kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann (2 x 70 I).
Metyl-isobutylketonløsningen ble konsentrert til ca 70 I i vakuum og deretter ble vann (150 ml) og 32% natriumhydroksid (14,3 kg) tilsatt. Etter omrøring i 15 minutter ble fasene separert og den vandige løsningen ble vasket med metyl-isobutylketon (3 x 34 I). Den vandige løsningen ble behandlet med 5% palladium-på-karbon katalysator (1,7 kg), behandlet med industrielt metylert sprit (136 I) og deretter omrørt under hydrogen ved under 30°C i 8 timer. Katalysatoren ble filtrert ut, vasket med industrielt metylert sprit (170 I).
Filtratet ble varmet til 40-50°C og en løsning av kalsiumacetathydrat (9,5 kg) i vann (136 I) ble tilsatt over 2 timer og deretter ble den resulterende suspensjonen omrørt ved 40-50°C i 30 minutter og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur over 2 timer. Produktet ble filtrert og vasket med industrielt metylert sprit/vann (1:1, 2 x 68 ml), deretter vann (2 x 68 I). Produktet ble deretter omrørt og oppvarmet med vann (340 I) i 4 timer ved 90-95°C og deretter avkjølt til 20-25°C. Faststoffet ble filtrert og vasket med industrielt metylert sprit (3 x 34 I) og deretter tørket i vakuum ved 35-40°C for å tilveiebringe tittelforbindelsen som hvite mikrokrystallinske nåler (25,8 kg).
NMR (løsningsmiddel 0,1 N DCI i D20) 0,8-0,9ppm (m 6H), 1,2-1,3ppm (m, 0, 5H), 1,85-2,2ppm (m, 2,5H), 2,6-2,7ppm (m, 1H, J = 13,0Hz), 2,9-3,2ppm (m, 3H), 3,3-3,4ppm (m 1H) 3,42ppm (d, 1H, J = 10,8Hz), 3,55-3,9ppm (m, 4H), 4,2-4,3ppm (m, 1H, J = 10,3Hz), 4,5ppm (m 1H), 4,8-5,0ppm (m 1H) maskert av HOD signal). 7,3-7,4ppm (m, 5H), 7,6-7,7ppm (m, 2H, J = 8,3Hz), 8,0-8,1 ppm (d, 2H, J = 8,8Hz). Etanol innhold ifølge NMR 1,0% v/v.
Vanninnhold ifølge Karl Fisher analyse er 10,9% v/v.
Eksempel 6
Tablettformulering
Metode for fremstilling
Først blir komponentene innveid fra bulkbeholdere og deretter siktet ved anvendelse av en Russel-SIV utstyrt med 14 mesh (1,4 mm åpning) eller en tilsvarende sikt og mesh, og deponert i en rustfri blandebeholder.
Forbindelse med formel (I), mikrokrystallinsk cellulose NF, croscarmellose natrium, povidon USP og kolloidal silisium dioksid NF blir blandet i 20 minutter ved anvendelse av en egnet blander, så som en Matcon-Buls bin-type blander, en V-blander eller tilsvarende. Magnesiumstearat blir deretter tilsatt til blandingen og blandingen blir fortsatt i omtrent 2 minutter.
Blandingen blir deretter komprimert ved anvendelse av en egnet roterende
tablettpresse, typisk en Courtoy R-190, R-200 eller tilsvarende. I-prosesskontroller for tablettvekt og hardhet blir anvendt ved hensiktsmessige intervaller i løpet av kompresjonskjøringen og justeringer på tablettpressen blir utført etter behov.
Relativ oral biotilgjengelighet av forbindelsen med formel (I) sammenlignet med amprenavir i beagle hunder
Relativ oral biotilgjengelighet av forbindelsen med formel (I) ble målt i beagle hunder, sammenlignet med biotilgjengeligheten av amprenavir (141W94) i de samme dyrene. Denne eksisterende modellen var tidligere blitt anvendt for testing av oral biotilgjengelighet av aprenavir og andre forbindelser. Resultater ble oppnådd fra dosering i tre dyr.
Oral dosering av forbindelsen med formel (I) direkte til hundene resulterte i en relativ biotilgjengelighet på 23,8 + 23,8% sammenlignet med aprenavir.
Oral dosering av forbindelsen med formel (I) til hunder med en oral føring med 0,1 N HCI før administrering av medikamentet resulterte i en relativ biotilgjengelighet på 58,4 + 11,5% sammenlignet med aprenavir.
Disse resultatene tydet på at forbindelsen med formel (I) var mindre biotilgjengelig enn amprenavir. pH i magen til hundene er typisk mye høyere enn i mennesker.
Vandig oppløselighet.
Den vandige oppløseligheten av amprenavir er 0,095 mg/ml ved pH 6,3 og oppløseligheten 0,1 N HCI (~pH 1) er 0,29 mg/ml.
Den vandige oppløselighetsprofilen til forbindelsen med formel (I) er
Disse data illustrerer den overraskende økte og pH avhengige vandige oppløseligheten av forbindelsen med formel (I) sammenlignet med amprenavir. Oppløseligheten er spesielt god mellom omtrent pH 3 og 4.
Claims (18)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den er Form 1 kalsium (3S) tetrahydro-3-furanyl(1 S,2R)-3-[[(4-aminofenyl) sulfonyl]-(isobutyl)amino]-1 - benzyl-2-(fosfonooksy)propylkarbamat med et røntgenpulver diffraksjonsmønster uttrykt i form av 2 theta vinkler og oppnådd med et diffraktometer ved anvendelse av kobber Ka røntgenbestrålning, hvor nevnte røntgenpulver diffraksjonsmønster har topper som kan oppstå ved følgende omtrentlige theta vinkler: 5,735, 9,945,11,500, 13,780, 14,930, 15,225, 17,980, 19,745, 21,575, 22,170, 24,505 og 27,020 grader.
2. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 sammen med minst et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2,
karakterisert ved at den er i form av et pulver.
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2,
karakterisert ved at den er i form av en suspensjon.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2,
karakterisert ved at den er i form av en tablett.
6. Forbindelse ifølge krav 1, for anvendelse innen medisinsk terapi.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en retrovirus infeksjon.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter i) omsetning av en forbindelse med formel (II)
med et fosforyleringsmiddel; ii) redusering av den resulterende forbindelsen med et reduksjonsmiddel i et egnet løsningsmiddel; og iii) tilsetning til den resulterende forbindelsen en kilde av kalsiumioner i nærvær av et egnet løsningsmiddel, idet fremgangsmåten også omfatter omkrystallisering av forbindelsen fra det hensiktsmessige løsningsmiddelet, hvor løsningsmiddelet er en blanding av industrielt metylert sprit og vann, og oppvarming av produktet i vann til en temperatur i området 70 til 99°C i 2,5 til 6 timer, og deretter avkjøling til omgivelsestemperatur og høsting til faststoff.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1
karakterisert ved at den omfatter oppløsning av en forbindelse med formel (III)
i et egnet løsningsmiddel, hvor løsningsmiddelet er en blanding av industrielt metylert sprit og vann og omkrystallisering av forbindelsen fra det hensiktsmessige løsningsmiddelet og tilsetning til løsningen vann og en kalsiumionkilde, og oppvarming av produktet i vann til en temperatur i området 70 til 99°C i 2,5 til 6 timer, og deretter avkjøling til omgivelsestemperatur og høsting til faststoff.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1
karakterisert ved at den omfatter reduksjon av en forbindelse med formel (IV)
i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel i et egnet løsningsmiddel, hvor løsningsmiddelet er en blanding av industrielt metylert sprit og vann og omkrystallisering av forbindelsen fra det hensiktsmessige løsningsmiddelet og tilsetning til løsningen vann og en kalsiumionkilde og oppvarming av produktet i vann til en temperatur i området 70 til 99°C i 2,5 til 6 timer, og deretter avkjøling til omgivelsestemperatur og høsting til faststoff.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 8,
karakterisert ved at fosforyleringsmiddelet er fosforoksyklorid.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 8 eller 11,karakterisert ved at fosforyleringsmiddelet blir tilsatt i nærvær av en base.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 8, 11 eller 12, karakterisert ved at produktet i trinn i) blir omdannet til dets natriumsalt før trinn ii).
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 8 eller 10, karakterisert ved at reduksjonsmiddelet er hydrogen med en palladium-på-karbon katalysator.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 8, 9 og 10, karakterisert ved at kalsiumionekilden er kalsiumacetat.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 8, 9 og 10, karakterisert ved at den i tillegg omfatter omkrystallisering av forbindelsen fra et hensiktsmessig løsningsmiddel.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 16, karakterisert ved at løsningsmiddelet er en blanding av industrielt metylert sprit og vann.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 8, 9 og 10, karakterisert ved at den i tillegg omfatter oppvarming av produktet i vann til en temperatur i området 70 til 99°C i 2,5 til 6 timer, og deretter avkjøling til omgivelsestemperatur og høsting til faststoff.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9815567.4A GB9815567D0 (en) | 1998-07-18 | 1998-07-18 | Antiviral compound |
| PCT/EP1999/004991 WO2000004033A1 (en) | 1998-07-18 | 1999-07-15 | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010282D0 NO20010282D0 (no) | 2001-01-17 |
| NO20010282L NO20010282L (no) | 2001-03-07 |
| NO329676B1 true NO329676B1 (no) | 2010-11-29 |
Family
ID=10835689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010282A NO329676B1 (no) | 1998-07-18 | 2001-01-17 | Kalsium(3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(isobutyl)amino)-1-benzyl-2-(fosfonoksy)propylkarbamat samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat |
Country Status (48)
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CN1191256C (zh) * | 1999-10-06 | 2005-03-02 | 泰博特克药品有限公司 | 作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的六氢呋喃并[2,3－b]呋喃－3－基－N－{3－[(1,3－苯并二氧杂环戊－5－基磺酰基)(异丁基)氨基)－1苄基－2－羟丙基}氨基甲酸酯 |
| JP4803935B2 (ja) | 1999-10-08 | 2011-10-26 | アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｆａｂｉ阻害剤 |
| ATE420640T1 (de) * | 2001-04-06 | 2009-01-15 | Affinium Pharm Inc | Fab-i-inhibitoren |
| AU2003231766A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Gilead Sciences, Inc. | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US7790709B2 (en) * | 2002-12-06 | 2010-09-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| CA2519429C (en) | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
| WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| CA2522845A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| EP1628685B1 (en) | 2003-04-25 | 2010-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| DE602004010291T2 (de) * | 2003-09-30 | 2008-10-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hcv-hemmende sulfonamide |
| US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| AU2004290298A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
| WO2005044279A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
| BRPI0417988A (pt) | 2003-12-22 | 2007-04-27 | Gilead Sciences Inc | análogos de fosfonato antivirais |
| DK1828167T3 (da) | 2004-06-04 | 2014-10-20 | Debiopharm Int Sa | Acrylamidderivater som antibiotiske midler |
| ME03423B (me) | 2004-07-27 | 2020-01-20 | Gilead Sciences Inc | Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora |
| PL2153870T3 (pl) | 2004-11-26 | 2014-05-30 | Ucl Business Plc | Kompozycje zawierające ornitynę oraz fenylooctan lub fenylomaślan do leczenia encefalopatii wątrobowej |
| US20090156578A1 (en) * | 2005-12-05 | 2009-06-18 | PAULS Henry | 3-Heterocyclylacrylamide Compounds as Fab I Inhibitors and Antibacterial Agents |
| CA2658506C (en) | 2006-07-20 | 2016-01-26 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors |
| US8263613B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-09-11 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors |
| EP2131865B1 (en) | 2007-03-12 | 2014-12-17 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protease inhibitor conjugates |
| EP2262538B1 (en) * | 2008-03-12 | 2014-12-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-amino acid conjugate |
| BRPI0915878A2 (pt) | 2008-07-08 | 2015-11-03 | Gilead Sciences Inc | sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |
| JP6144488B2 (ja) | 2009-04-03 | 2017-06-07 | オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法 |
| WO2010134045A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous fosamprenavir calcium |
| SG176675A1 (en) | 2009-06-08 | 2012-01-30 | Ucl Business Plc | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate |
| US20120108501A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-05-03 | Nektar Therapeutics | Protease Inhibitors |
| US20120208787A1 (en) * | 2009-06-30 | 2012-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of fosamprenavir calcium |
| US9085592B2 (en) | 2009-09-16 | 2015-07-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium |
| EP2507250A1 (en) * | 2010-01-07 | 2012-10-10 | Pliva Hrvastka D.O.O. | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof |
| AU2011209788C1 (en) | 2010-01-27 | 2014-08-28 | Viiv Healthcare Company | Antiviral therapy |
| US20110224443A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-15 | Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava | Preparation of fosamprenavir calcium |
| WO2011114212A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Lupin Limited | Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir |
| WO2011158259A1 (en) * | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US8877947B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-11-04 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| CN103502203B (zh) | 2010-10-06 | 2016-09-07 | 欧塞拉治疗有限公司 | 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法 |
| CN102453054B (zh) | 2010-10-29 | 2015-06-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦衍生物的制备方法及相关中间体 |
| CN102453053B (zh) * | 2010-10-29 | 2014-11-26 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法 |
| WO2012085625A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Lupin Limited | Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation |
| WO2012107937A2 (en) * | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Mylan Laboratories Ltd | Crystalline fosamprenavir calcium and process for the preparation thereof" |
| WO2013011485A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| WO2013105118A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir |
| NZ702695A (en) | 2012-06-19 | 2015-10-30 | Debiopharm Int Sa | Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide |
| EP3685841A1 (en) | 2014-11-24 | 2020-07-29 | Ucl Business Ltd | Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies |
| EP3337473A4 (en) | 2015-08-18 | 2019-04-17 | Ocera Therapeutics, Inc. | TREATMENT AND PREVENTION OF MUSCLE WOUND BY L-ORNITHIN IN COMBINATION WITH AT LEAST ONE PHENYL ACETATE AND PHENYL BUTYRATE |
| PT3419628T (pt) | 2016-02-26 | 2021-01-05 | Debiopharm Int Sa | Medicamento para o tratamento de infeções do pé diabético |
| CA3063134A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Ocera Therapeutics, Inc. | Processes of making l-ornithine phenylacetate |
| EP3661937B1 (en) | 2017-08-01 | 2021-07-28 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2698826A (en) * | 1951-02-13 | 1955-01-04 | Merco Centrifugal Co | Alcohol manufacturing process |
| US3437267A (en) * | 1966-03-24 | 1969-04-08 | Alfa Laval Ab | Centrifuge |
| JPH0244315B2 (ja) * | 1982-06-14 | 1990-10-03 | Microbial Chem Res Found | Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| ID25551A (id) * | 1997-12-24 | 2000-10-12 | Vertex Pharma | Bahan baku obat penghambat protease aspartil |
| AU2010299A (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
| GB9812189D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors |
| AU6329599A (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-17 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester |
| JP2002528502A (ja) * | 1998-11-04 | 2002-09-03 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | チプラナビルの薬物動態を改善する方法 |
| CZ20002364A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2000-11-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| GB9914821D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| JP2003514910A (ja) * | 1999-11-24 | 2003-04-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類 |
-
1998
- 1998-07-18 GB GBGB9815567.4A patent/GB9815567D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-14 DZ DZ990145A patent/DZ2845A1/xx active
- 1999-07-14 AR ARP990103446A patent/AR019388A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-14 GC GCP1999203 patent/GC0000105A/xx active
- 1999-07-15 DE DE69904600T patent/DE69904600T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 CZ CZ20010219A patent/CZ300447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 AP APAP/P/2001/002039A patent/AP2001002039A0/en unknown
- 1999-07-15 BR BRPI9912156A patent/BRPI9912156B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 JP JP2000560139A patent/JP3437553B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EP EP02013136A patent/EP1240903A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-15 GT GT199900111A patent/GT199900111A/es unknown
- 1999-07-15 WO PCT/EP1999/004991 patent/WO2000004033A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-15 EE EEP200100038A patent/EE200100038A/xx unknown
- 1999-07-15 PE PE1999000714A patent/PE20000869A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 US US09/744,051 patent/US6514953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EA EA200100053A patent/EA003191B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 MA MA25684A patent/MA26660A1/fr unknown
- 1999-07-15 DK DK99934698T patent/DK1098898T3/da active
- 1999-07-15 AT AT99934698T patent/ATE229964T1/de active
- 1999-07-15 CO CO99044882A patent/CO5090836A1/es unknown
- 1999-07-15 NZ NZ509291A patent/NZ509291A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 EP EP99934698A patent/EP1098898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 PL PL99345620A patent/PL195736B1/pl unknown
- 1999-07-15 JO JO19992114A patent/JO2114B1/en active
- 1999-07-15 CA CA2337857A patent/CA2337857C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 SV SV1999000096A patent/SV1999000096A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 KR KR1020017000740A patent/KR100694721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 CN CNB998108383A patent/CN1188422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 MY MYPI99002983A patent/MY122323A/en unknown
- 1999-07-15 HU HU0103432A patent/HU229700B1/hu unknown
- 1999-07-15 OA OA1200100016A patent/OA11706A/fr unknown
- 1999-07-15 ES ES99934698T patent/ES2189450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 ID IDW20010145A patent/ID28070A/id unknown
- 1999-07-15 IL IL14082499A patent/IL140824A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 AU AU50379/99A patent/AU766056B2/en not_active Expired
- 1999-07-15 PT PT99934698T patent/PT1098898E/pt unknown
- 1999-07-15 TR TR2001/00111T patent/TR200100111T2/xx unknown
- 1999-07-15 SK SK76-2001A patent/SK285311B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 YU YU3401A patent/YU3401A/sh unknown
- 1999-07-15 GE GEAP19995716A patent/GEP20033030B/en unknown
- 1999-07-15 TN TNTNSN99145A patent/TNSN99145A1/fr unknown
- 1999-07-16 PA PA19998477801A patent/PA8477801A1/es unknown
- 1999-08-06 TW TW088113428A patent/TWI245770B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-12 IS IS5808A patent/IS5808A/is unknown
- 2001-01-15 ZA ZA200100417A patent/ZA200100417B/en unknown
- 2001-01-17 HR HR20010046A patent/HRP20010046A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-01-17 NO NO20010282A patent/NO329676B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-14 BG BG105253A patent/BG105253A/xx unknown
- 2001-07-13 HK HK01104903A patent/HK1034261A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-25 US US10/303,213 patent/US20030100537A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-25 US US10/303,366 patent/US20030096795A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329676B1 (no) | Kalsium(3S)tetrahydro-3-furanyl(1S,2R)-3-(((4-aminofenyl)sulfonyl)(isobutyl)amino)-1-benzyl-2-(fosfonoksy)propylkarbamat samt anvendelse og fremstilling derav og farmasoytisk preparat | |
| EA020489B1 (ru) | Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств | |
| RU2606951C1 (ru) | Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака | |
| JP6154878B2 (ja) | アタザナビルを含む錠剤組成物 | |
| WO2001000635A2 (en) | Derivatives of (3s) tetrahydro-3-furanyl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate | |
| KR101349752B1 (ko) | 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| MXPA01000617A (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3- furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl) amino]-1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate | |
| CN103864756A (zh) | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 | |
| RU2021260C1 (ru) | Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью | |
| WO1998056781A1 (en) | Form v of amprenavir (vx-478) as antiviral compound | |
| DK200200115U3 (da) | Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse | |
| JPS63295580A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |