JP2003521447A - （３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム - Google Patents

（３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム

Info

Publication number
JP2003521447A
JP2003521447A JP2000560139A JP2000560139A JP2003521447A JP 2003521447 A JP2003521447 A JP 2003521447A JP 2000560139 A JP2000560139 A JP 2000560139A JP 2000560139 A JP2000560139 A JP 2000560139A JP 2003521447 A JP2003521447 A JP 2003521447A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
producing
water
calcium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2000560139A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3437553B2 (ja
Inventor
イアン、ゴードン、アーミテージ
アンドリュー、デイビッド、サール
ハーデフ、シング
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JP2003521447A publication Critical patent/JP2003521447A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3437553B2 publication Critical patent/JP3437553B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム、その製造方法、およびレトロウイルスによって引き起こされる疾病の治療におけるその使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、抗ウイルス化合物（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２
Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−
１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム、それ
を含んでなる医薬組成物、レトロウイルス感染症の治療におけるその使用、およ
びその製造方法に関する。
【０００２】 ウイルスタンパク質前駆体のプロセッシングにはウイルスの複製に不可欠な、
ウイルスによりコードされたプロテアーゼが必要である。タンパク質前駆体のプ
ロセッシングを妨げることによって、感染性ビリオンの形成が阻害される。従っ
て、ウイルスプロテアーゼ阻害剤は慢性および急性ウイルス感染症を予防または
治療するのに使用され得る。
【０００３】 ＰＣＴ／ＵＳ９８／０４５９５に記載された、新しい抗ウイルス化合物（３Ｓ
）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル
）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ
）プロピルカルバメートはＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害活性を有してお
り、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスの阻害によく適している。さらに
、（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノ
フェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホ
ノオキシ）プロピルカルバメートは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤［３Ｓ−［３Ｒ ＊ （１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（
２−メチル−プロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）プロ
ピル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル（アンプレナビル、１４１Ｗ９４
）と比較すると胃腸管のｐＨ範囲において高い溶解度を有する。溶解度が低いア
ンプレナビルはそのためゲルカプセル中の溶液として利用でき、大きなピル負荷
量を有する。従って溶解度の高いこの新しいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は認知さ
れたピル負荷量を小さくできる可能性を有しており、錠剤として処方してもよい
。
【０００４】 しかしながら、製剤に適する（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２
Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−
１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバメートの安定な結晶形態
を見出す試みには問題があった。ある範囲のリン酸の塩が作製された（例えば、
二ナトリウム、二カリウム、マグネシウム、亜鉛、エチレン、ジアミン、ピペラ
ジン）。これらの中で、ピペラジン塩が結晶性の固体であったが、期待された用
量ではおそらく毒性があるという実用上の欠点を有していた。驚くべきことに、
発明者らはカルシウム塩、（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）
−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−
ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウムが安定な結
晶形態を有することを見出した。さらに詳細な実験によって、この塩はそれを錠
剤への製剤化に適合させる有利な性質を有していることが明らかになった。従っ
て本発明の化合物は、数種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に関連するピル負荷量を
小さくする機会を提供する。
【０００５】 式（Ｉ）の化合物、（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３
−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベン
ジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウムの構造を以下に
示す。
【化１】
【０００６】 発明者らは今般、特に良好な医薬上の性質を示す式（Ｉ）の化合物を結晶形態
で製造することができることを見出した。
【０００７】
【発明の具体的な説明】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物が結晶形態で得られ、以下、
これを形態（Ｉ）とする。
【０００８】 本発明は、結晶形態の式（Ｉ）の化合物の形態（Ｉ）に関する。典型的には、
形態（Ｉ）は約４〜５モルの水を含有する。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の
形態（Ｉ）を含有するいずれのバッチにおいても、式（Ｉ）の化合物は他の溶媒
和した結晶形態であってもよい。
【０００９】 式（Ｉ）の化合物の固体状の形態（Ｉ）は図１に示されるそのＸ線粉末回折パ
ターンによって同定することができる。Phillips社製のＰＷ１８００型回折測定
装置（番号ＤＹ７０１）およびＣｕＫα放射線を用いて回折パターンを得た。シ
ンチレーション計数器を用いて２および４５°２θの値の間で４秒間隔の０．０
２°の増加量でＸ線強度を測定した。形態（Ｉ）に特有の強い回折ピークは、（
銅ＫαＸ放射線を用い）以下のほぼ２θの角度で起こり得る：５．７３５、９．
９４５、１１．５００、１３．７８０、１４．９３０、１５．２２５、１７．９
８０、１９．７４５、２１．５７５、２２．１７０、２４．５０５、および２７
．０２０。さらに詳細には表１に示されている。
【００１０】 式（Ｉ）の化合物が溶媒和物、例えば水和物の形態であってもよいことは、当
業者であれば理解できるであろう。
【００１１】 さらなる態様によれば、本発明は結晶形態の式（Ｉ）の化合物の製造方法であ
って、式（II）
【化２】 の化合物を塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチ
ルアミンの存在下、所望により溶媒、例えばメチルイソブチルケトンまたはジク
ロロメタンの存在下でホスホリル化剤、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、ま
たはジベンジルクロロリン酸塩と反応させ、次いで典型的には好適な溶媒、例え
ば水、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、メタノール、工業用メタノー
ル変性アルコールまたは上記溶媒の２種以上の混合物の存在下で、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの添加によって水溶液中に形成し
たナトリウム塩を還元剤、例えばギ酸またはパラジウムもしくはパラジウム／炭
素触媒による水素で還元し、次いで所望により上記リストから選択される付加的
溶媒の存在下で、水およびカルシウムイオンの供給源、例えば酢酸カルシウム、
塩化カルシウムまたは水酸化カルシウムを添加することを含んでなる方法を提供
する。
【００１２】 さらなる態様において、本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（III）
【化３】 の化合物を好適な溶媒、例えばイソプロパノール、メタノールまたは工業用メタ
ノール変性アルコールに溶かし、その溶液に水およびカルシウムイオンの供給源
、例えば酢酸カルシウム、塩化カルシウムまたは水酸化カルシウムを添加するこ
とを含んでなる方法を提供する。
【００１３】 さらなる態様において、本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
好適な溶媒、例えば水、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトン、メタノール
、工業用メタノール変性アルコールまたは上記溶媒の２種以上の混合物の存在下
、好適な還元剤、例えばギ酸またはパラジウムもしくはパラジウム／炭素触媒に
よる水素の存在下で式（IV）
【化４】 の化合物の、典型的には重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリ
ウムの添加によって水溶液中に形成したナトリウム塩を還元し、次いで所望によ
り上記リストから選択される付加的溶媒の存在下で、水およびカルシウムイオン
の供給源、例えば酢酸カルシウム、塩化カルシウムまたは水酸化カルシウムを添
加することを含んでなる方法を提供する。
【００１４】 各工程に続いて、以下の実施例で詳述している標準的な単離および精製操作を
行ってもよいことは、当業者であれば理解できるであろう。
【００１５】 このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により好適な溶媒、例えば
工業用メタノール変性アルコール、アセトン、メタノールまたはイソプロパノー
ルおよびそれらと水との混合物、好ましくは工業用メタノール変性アルコールと
水との混合物からの再結晶化によってさらに精製してもよい。
【００１６】 所望によりさらなる精製工程を、水中で生成物のスラリーを７０〜９９℃、好
ましくは８５〜９７℃、最も好ましくは９０〜９５℃の範囲の温度で、約２．５
〜６時間、好ましくは３〜５時間、最も好ましくは４時間加熱し、次いで周囲温
度まで冷却して固体を回収することによって行ってもよい。
【００１７】 式（II）の化合物は当技術分野において公知のいずれの方法によって製造して
もよいが、好ましくは引用することにより本明細書の開示の一部とされる国際特
許出願ＷＯ９４／０５６３９に記載の方法によって製造する。
【００１８】 式（II）の化合物を、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソ
プロピルエチルアミンの存在下、所望により溶媒、例えばメチルイソブチルケト
ンまたはジクロロメタンの存在下でホスホリル化剤、例えばオキシ塩化リン、五
塩化リンまたはジベンジルクロロリン酸塩と反応させ、次いで典型的には好適な
溶媒、例えば水、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、アセトン、工業
用メタノール変性アルコールまたは上記溶媒の２種以上の混合物の存在下で、重
炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの添加によって水溶液
中に形成したナトリウム塩を還元剤、例えばギ酸またはパラジウムもしくはパラ
ジウム・カーボン触媒を伴う水素で還元することによって製造してもよい。
【００１９】 式（IV）の化合物を、式（II）の化合物と塩基、例えばピリジン、トリエチル
アミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、所望により溶媒、例えばメ
チルイソブチルケトンまたはジクロロメタンの存在下でホスホリル化剤、例えば
オキシ塩化リンまたは五塩化リンとを反応させることによって製造してもよい。
好ましくは、ホスホリル化剤はオキシ塩化リンである。好ましくは、塩基はピリ
ジンである。好ましくは、溶媒はメチルイソブチルケトンである。
【００２０】 好ましくは、還元剤は、５〜１０％パラジウムを含むパラジウム・カーボン触
媒を伴う水素である。好ましくは、溶媒は工業用メタノール変性アルコールと水
との混合物である。
【００２１】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医療、例えば、動物、例えばヒトのウイル
ス性疾患の治療への使用を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ感染、例えば
先天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）のよう
なレトロウイルスによって引き起こされる疾病、ならびにＢ型肝炎およびＣ型肝
炎によって引き起こされる疾病の治療に特に有用である。
【００２２】 ヒト医療へ使用に加え、式（Ｉ）の化合物をウイルス性疾患を治療としてその
他の動物、例えば他の哺乳類に投与することができる。
【００２３】 本発明はまた、ウイルス感染症、特に、動物、例えばヒトのような哺乳類にお
けるＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症の治療方法であって、動物に有
効な抗ウイルス量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
【００２４】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症のよう
なレトロウイルス感染症の治療用医薬の製造への使用を提供する。
【００２５】 本明細書において有効成分ともいう式（Ｉ）の化合物は、治療される症状に適
したいずれの経路によっても投与してよいが、好ましい投与経路は経口である。
しかしながら、好ましい経路は、例えば受容者の症状により変化してよいことは
明らかであろう。
【００２６】 上記の効用および適応症のそれぞれに対し、（上で定義した）必要とされる有
効成分量は、治療される症状の重篤度および受容者の特徴をはじめとするいくつ
かの因子に依存し、結局は主治医または獣医の裁量にある。しかしながら、一般
に、これらの効用および適応症のそれぞれに対し、好適な有効量は、１日当たり
受容者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１５０ｍｇの範囲であり、有利には１日当た
り体重１ｋｇ当たり０．５〜７０ｍｇの範囲であり、好ましくは１日当たり体重
１ｋｇ当たり０．５〜５０ｍｇの範囲である（特に断りのない限り、すべての有
効成分の量は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基について算出する）。所望の用量は
、好ましくは、１日の間に適当な間隔で投与される１回、２回、３回もしくは４
回またはそれ以上の副用量で提供される。これらの副用量は、例えば、単位投与
形当たり有効成分を約２５〜２０００ｍｇ、好ましくは約５０、１００、１５０
、２００、２５０、３００、４５０、５００、５７０、７５０または１０００ｍ
ｇ含有する単位投与形で投与すればよい。
【００２７】 有効成分は単独で投与することもできるが、それを医薬製剤として与えること
が好ましい。製剤は、上で定義した有効成分とともに１種以上の医薬上許容され
るその賦形剤および所望により他の治療成分を含んでなる。賦形剤は、製剤の他
の成分と適合するとう意味において「許容される」ものでなければならず、かつ
いその受容者に有害であってはならない。
【００２８】 製剤には経口投与に適するものが含まれ、便宜には製薬分野で十分公知のいず
れかの方法によって製造した単位投与形で提供され得る。かかる方法は、有効成
分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、均一
かつ緊密に有効成分を液体担体または細かく砕いた固体担体と会合させ、次いで
要すれば製品を成形することによって製剤を製造する。
【００２９】 経口投与に適する本発明の製剤は、各々所定量の有効成分を粉末または顆粒と
して、水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油液
体エマルションまたは油中水液体エマルションとして含有するカプセル剤、カシ
ェ剤、顆粒のカシェ剤または錠剤（飲み込み用、分散性、またはチュアブル錠な
ど）などの個別単位として与えてもよい。有効成分はまたボーラス剤、舐剤また
はペースト剤として与えてもよい。
【００３０】 錠剤は所望により１種以上の補助成分とともに圧縮または成形することによっ
て製造すればよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような流動状の有効成分を所
望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混
合し、好適な機械で圧縮することによって製造され得る。成形錠剤は、不活性液
体希釈剤で湿らした粉状の化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製
造され得る。錠剤は所望により被覆してもよいし、または刻印してもよく、中に
ある有効成分の放出を遅延または制御するような製剤としてもよい。
【００３１】 有効成分は、マイクロメートルまたはナノメートルサイズの粒子の有効成分を
含む製剤として提供してもよく、その製剤は他の医薬剤を含有してもよく、所望
により固体状にしてもよい。
【００３２】 好ましい単位用量製剤は、有効成分の１日用量もしくは１日の単位副用量また
はそれらの適当な画分を含有するものである。
【００３３】 特に前述した成分の他、本発明の製剤は対象となる剤型に関して当技術分野で
は便宜な他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に適するものとしては香味料
または味覚マスキング剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物を１種以上の他のＨＩＶ抗ウイルス剤、例えば逆転写酵素阻
害剤（ＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびその
他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と混合してもよい。
【００３５】 好適なＲＴＩの例としては、ジドブジン、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザイシタビ
ン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、アバカビル、ラミブイジン（３ＴＣ）お
よびＦＴＣが挙げられる。
【００３６】 好適なＮＮＲＴＩの例としては、ＨＥＰＴ、ＴＩＢＯ誘導体、アテビルジン、
Ｌ−オフロキサシン、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，６６１、ネビラピン（
ＢＩ−ＲＧ−５８７）、ロビリド（α−ＡＰＡ）、デラブリジン（ＢＨＡＰ）、
ホスホノギ酸、ベンゾジアゼピノン、ジピリドジアゼピノン、２−ピリドン、ビ
ス（ヘテロアリール）ピペラジン、６−置換ピリミジン、イミダゾピリダジン、
（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−
１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（Ｌ−７４３，７
２６またはＤＭＰ−２６６）のような１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾ
キサジン−２−オン、およびイソプロピル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１−（２Ｈ）−キノキサリンカルボキシレー
ト（ＨＢＹ １２９３）またはＨＢＹ ０９７のようなキノキサリンが挙げられる
。
【００３７】 好適なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、国際特許出願ＷＯ ９４／０
５６３９、同ＷＯ ９５／２４３８５、同ＷＯ ９４／１３６２９、同ＷＯ ９２
／１６５０１、同ＷＯ ９５／１６６８８、同ＷＯ／ＵＳ９４／１３０８５、同
ＷＯ／米国特許第９４／１２５６２号、同第９３／５９０３８号、欧州特許第５
４１１６８号、国際特許出願ＷＯ ９４／１４４３６、同ＷＯ ９５／０９８４３
、同ＷＯ ９５／３２１８５、同ＷＯ ９４／１５９０６、同ＷＯ ９４／１５６
０８、同ＷＯ ９４／０４４９２、同ＷＯ ９２／０８７０１、同ＷＯ ９５／３
２１８５、および米国特許第５，２５６，７８３号に開示されたもの、特に、モ
ノメタンスルホン酸（Ｓ）−Ｎ−（（α．Ｓ）−（（１Ｒ）−２−（（３Ｓ，４
αＳ，８αＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オクタヒドロ−２−（
１Ｈ）−イソキノリル）−１−ヒドロキシエチル）フェネチル）−２−キナイダ
ミノスクシンアミド（サキナビル）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）イ
ンダニル）−２（Ｒ）−（フェニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−［１
−［４−（３−ピリジニルメチル）−２（Ｓ）−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル
）ピペラジニル］］ペンタンアミド（インジナビル）、１０−ヒドロキシ−２−
メチル−５−（1−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チ
アゾイル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，
７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸、５−チアゾリルメチルエステル（
リトナビル）、モノメタンスルホン酸（Ｎ−（１，１−ジメチル）デカヒドロ−
２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミ
ノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミド（ネル
フィナビル）、および関連化合物が挙げられる。
【００３８】 式（Ｉ）の化合物およびそのＲＴＩ、ＮＮＲＴＩおよび／またはＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤との併用は、ＡＩＤＳ、およびＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進
行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ
性痴呆症候群などのＡＩＤＳ関連神経症状、多重硬化症または熱帯性不全対麻痺
などの関連の臨床症状、ならびに無症候性患者におけるかかる症状を含む抗ＨＩ
Ｖ抗体陽性およびＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
【００３９】 以下の実施例は単に例示のためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。
【００４０】実施例１ （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフ ェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノ オキシ）プロピルカルバメート（ＩＩＩ）から（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラ ニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチ ル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カ ルシウム（Ｉ）の製造 （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノ
フェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホ
ノオキシ）プロピルカルバメート（１０ｇ）を工業用メタノール変性アルコール
（６０ｍｌ）に溶かし、５０℃に加熱した。水（６０ｍｌ）中の酢酸カルシウム
（２．４３ｇ）の溶液をゆっくりと加えると、白色の結晶性沈殿が生成した。混
合物をゆっくりと２０℃まで冷却した。固体を濾別し、工業用メタノール変性ア
ルコール／水（１：１，２ｘ２５ｍｌ）および水で洗浄し、次いで真空下、２０
℃で乾燥させると表題の化合物が白色の微結晶性針状晶（７．５２ｇ）として得
られた。
【００４１】 NMR (溶媒D２O中0.1NDCl) 0.8-0.9ppm (m, 6H), 1.2-1.3ppm (m, 0.5H), 1.85-2
.2ppm (m, 2.5H), 2.6-2.75ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.9-3.2ppm (m, 3H), 3.34
(m, 1H), 3.42ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.55-3.9ppm (m, 4H), 4.2-4.3ppm (m,
1Hm J=10.3Hz), 4.55ppm (m 1H), 4.8-5.0ppm (m, 1H HODシグナルによりマス
ク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6-7.7ppm (m, 2H, J=8.3Hz), 8.0-8.1ppm (d, 2H,
J=8.8Hz)。ＮＭＲによるエタノール含量：２．７重量％。 融点：２８２〜２８４℃（ｄｅｃ）
【００４２】実施例２ （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフ ェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノ オキシ）プロピルカルバメート（ＩＶ）から（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニ ル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（イソブチ ル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カ ルシウム（Ｉ）の製造 工業用メタノール変性アルコール（６８ｍｌ）および水（１７ｍｌ）中の（３
Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフェニ
ル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキ
シ）プロピルカルバメート（１７．３４ｇ）を１０％パラジウム・カーボン触媒
（３．４ｇ）で処理した。混合物を周囲温度で３時間、水素下で攪拌した。触媒
を濾別し、工業用メタノール変性アルコール（３４ｍｌ）で洗浄した。濾液を５
０℃に温め、水（８５ｍｌ）中の酢酸カルシウム（４．４５ｇ）の溶液をゆっく
りと加えると、白色の結晶性沈殿が生成した。混合物をゆっくりと２０℃まで冷
却した。固体を濾別し、工業用メタノール変性アルコール／水（１：２，２ｘ２
５ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下、２０℃で乾燥させると表題の化合物が白色の
微結晶性針状晶（１４．０４ｇ）として得られた。
【００４３】 NMR (溶媒D２O中0.1NDCl) 0.65-0.75ppm (m, 6H), 1.1-1.2ppm (m, 0.5H), 1.7-
2.05ppm (m, 2.5H), 2.45-2.55ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.8-3.05ppm (m, 3H),
3.15 (m, 1H), 3.3ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.4-3.8ppm (m, 4H), 4.05-4.15ppm
(m, 1Hm J=10.3Hz), 4.35ppm (m 1H), 4.6-4.8ppm (m, 1H HODシグナルにより
マスク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6ppm (m, 2H, J=8.3Hz), 7.9ppm (d, 2H, J=8
.3Hz)。ロックロスト(lost lock)のためにシグナルが高磁場側にシフトした。Ｎ
ＭＲによるエタノール含量：３．４重量％。 Karl Fisher解析による水分含量は１１．１重量％である。
【００４４】実施例３ （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフ ェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ヒドロキ シ）プロピルカルバメート（ＩＩ）から（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（ １Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（イソブチル） アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシ ウム（Ｉ）の製造 ピリジン（４５０ｍｌ）およびメチル−イソブチルケトン（１５００ｍｌ）中
の（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロ
フェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ヒドロ
キシ）プロピルカルバメート（３００ｇ）の懸濁液にオキシ塩化リン（６９ｍｌ
）を加えた。２５〜３０℃で２．５時間攪拌した後、オキシ塩化リン（７ｍｌ）
を加えた。さらに１時間後、得られた懸濁液を６Ｍ 塩酸（５００ｍｌ）に加え
た。次いで混合物を５０〜５５℃で２時間加熱し、次いで冷却した。相を分離し
、水性相をメチル−イソブチルケトン（６００ｍｌ）で抽出した。有機相と合し
て水（２ｘ６００ｍｌ）で洗浄した。
【００４５】 メチル−イソブチルケトン溶液を真空濃縮して約６００ｍｌとし、次いで水（
１５００ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（９４ｇ）を加えた。２０分間攪拌した
後、相を分離し、水溶液を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。水溶液を
１０％パラジウム・カーボン触媒（３０ｇ）で処理し、真空下に５分間放置し、
工業用メタノール変性アルコール（１２００ｍｌ）で処理し、次いで３０℃未満
で２．５時間水素下で攪拌した。触媒を濾別し、工業用メタノール変性アルコー
ル（６００ｍｌ）で洗浄した。
【００４６】 濾液を４０〜５０℃に温め、水（３００ｍｌ）中の酢酸カルシウム一水和物（
９９．５ｇ）の溶液を２０分にわたって加え、その後得られた懸濁液を４０〜５
０℃で３０分間攪拌し、次いで３０分かけて周囲温度まで冷却した。生成物を濾
過して工業用メタノール変性アルコール／水（１：１、２ｘ６００ｍｌ）で洗浄
し、次いで３５〜４０℃で真空乾燥させると表題の化合物が白色の微結晶性針状
晶（２９３．２８ｇ）として得られた。
【００４７】 NMR (溶媒D２O中0.1NDCl) 0.8-0.9ppm (m, 6H), 1.2-1.3ppm (m, 0.5H), 1.85-2
.2ppm (m, 2.5H), 2.6-2.75ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.9-3.2ppm (m, 3H), 3.34
(m, 1H), 3.42ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.55-3.9ppm (m, 4H), 4.2-4.3ppm (m,
1Hm J=10.3Hz), 4.55ppm (m 1H), 4.8-5.0ppm (m, 1H HODシグナルによりマス
ク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6-7.7ppm (m, 2H, J=8.3Hz), 8.0-8.1ppm (d, 2H,
J=8.8Hz)。ＮＭＲによるエタノール含量：１．７％重量。
【００４８】実施例４ （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフ ェニル）−スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホ ノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム（Ｉ）の再結晶化 （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノ
フェニル）−スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホス
ホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム（５ｇ：実施例１、２または３の
いずれかに記載したものと類似の方法で製造した）を工業用メタノール変性アル
コール（７５ｍｌ）に懸濁させ、７０℃に加熱した。混合物を濾過助剤ベッドを
通して清澄化し、工業用メタノール変性アルコール（２５ｍｌ）で洗浄した。濾
液を７０℃に再加熱し、次いで水（１５ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液をゆっ
くりと２０℃まで冷却し、次いで生成物を濾別して工業用メタノール変性アルコ
ール／水（１：１，２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下、２０℃で乾燥させ
ると表題の化合物が白色の微結晶性針状晶（４．５８ｇ）として得られた。
【００４９】 NMR (溶媒D２O中0.1NDCl) 0.8-0.9ppm (m, 6H), 1.2-1.3ppm (m, 0.5H), 1.85-2
.2ppm (m, 2.5H), 2.6-2.75ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.9-3.2 ppm (m, 3H), 3.3
4 (m, 1H), 3.42ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.55-3.9ppm (m, 4H), 4.2-4.3ppm (m
, 1Hm J=10.3Hz), 4.51ppm (m 1H), 4.8-5.0ppm (m, 1H HODシグナルによりマス
ク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6-7.7ppm (m, 2H, J=8.3Hz), 8.0-8.1ppm (d, 2H,
J=8.8Hz)。ＮＭＲによるエタノール含量：３．１重量％。 融点：２８２〜２８４℃（ｄｅｃ）。
【００５０】実施例５ （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフ ェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ヒドロキ シ）プロピルカルバメート（ＩＩ）から（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（ １Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］（イソブチル） アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシ ウム（Ｉ）の製造 ピリジン（４８．５ｋｇ）およびメチル−イソブチルケトン（１７０Ｌ）中の
（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフ
ェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ヒドロキ
シ）プロピルカルバメート（３７ｋｇ）の懸濁液にオキシ塩化リン（２４．１ｋ
ｇ）を加えた。２５〜３０℃で２．５時間攪拌した後、得られた懸濁液を２Ｍ
塩酸（１２０Ｌ）に加えた。次いで混合物を６５〜７０℃で３時間加熱し、次い
で冷却した。相を分離し、水性相をメチル−イソブチルケトン（７０Ｌ）で抽出
した。有機相と合して水（２ｘ７０Ｌ）で洗浄した。
【００５１】 メチル−イソブチルケトン溶液を真空濃縮して約７０Ｌとし、次いで水（１５
０Ｌ）および３２％水酸化ナトリウム（１４．３ｋｇ）を加えた。１５分間攪拌
した後、相を分離し、水溶液をメチル−イソブチルケトン（３ｘ３４Ｌ）で洗浄
した。水溶液を５％パラジウム・カーボン触媒（１．７ｋｇ）で処理し、工業用
メタノール変性アルコール（１３６Ｌ）で処理し、次いで３０℃未満で８時間水
素下で攪拌した。触媒を濾別し、工業用メタノール変性アルコール（１７０Ｌ）
で洗浄した。
【００５２】 濾液を４０〜５０℃に温め、水（１３６Ｌ）中の酢酸カルシウム水和物（９．
５ｋｇ）の溶液を２時間にわたって加え、その後得られた懸濁液を４０〜５０℃
で３０分間攪拌し、次いで２時間にわたって周囲温度まで冷却した。生成物を濾
過して工業用メタノール変性アルコール／水（１：１，２ｘ６８Ｌ）で洗浄し、
次いで水（２ｘ６８Ｌ）で洗浄した。次いで生成物を攪拌し、水（３４０Ｌ）と
ともに９０〜９５℃で４時間加熱し、次いで２０〜２５℃まで冷却した。固体を
濾別し、工業用メタノール変性アルコール（３ｘ３４Ｌ）で洗浄し、次いで３５
〜４０℃で真空乾燥させると表題の化合物が白色の微結晶性針状晶（２５．８ｋ
ｇ）として得られた。
【００５３】 NMR (溶媒D２O中0.1NDCl) 0.8-0.9ppm (m, 6H), 1.2-1.3ppm (m, 0.5H), 1.85-2
.2ppm (m, 2.5H), 2.6-2.7ppm (m, 1H, J=13.0Hz), 2.9-3.2ppm (m, 3H), 3.3-3
.4ppm (m, 1H), 3.42ppm (d, 1H, J=10.8Hz), 3.55-3.9ppm (m, 4H), 4.2-4.3pp
m (m, 1Hm J=10.3Hz), 4.5ppm (m 1H), 4.8-5.0ppm (m, 1H HODシグナルにより
マスク), 7.3-7.4ppm (m, 5H), 7.6-7.7ppm (m, 2H, J=8.3Hz), 8.0-8.1ppm (d,
2H, J=8.3Hz)。ＮＭＲによるエタノール含量：１．０重量％。 Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ分析による水分含量は１０．９％ｗ／ｗである。
【００５４】実施例６ 錠剤
【表１】
【００５５】製造方法 まず成分をバルク容器から秤量し、次いで１４メッシュ（開口１．４ｍｍ）を
備えたＲｕｓｓｅｌｌ−ＳＩＶまたは同等のふるいおよびメッシュで篩いにかけ
ステンレス綱製の容器に入れる。
【００５６】 式（Ｉ）の化合物、マイクロクリスタリンセルロースＮＦ、クロスカルメロー
スナトリウム、ポビドンＵＳＰおよびコロイド状二酸化ケイ素ＮＦを、Ｍａｔｃ
ｏｎ−Ｂｕｌｓｂｉｎ型混合機、Ｖ−混合機またはそれと同等のものなどの好適
な混合機を用いて２０分間混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを混合物
に加え、約２分間混合を続ける。
【００５７】 次いで混合した物を、好適な回転式打錠機、典型的にはＣｏｕｒｔｏｙ Ｒ−
１９０、Ｒ−２００またはそれと同等のものを用いて打錠する。錠剤重および硬
度の工程内制御は圧縮工程中に好適な間隔で行い、要すれば錠剤圧力の調整を行
う。
【００５８】ビーグル犬においてアンプレナビルと比較した場合の式（Ｉ）の化合物の相対的 経口バイオアベラビリティー ビーグル犬において式（Ｉ）の化合物の相対的経口バイオアベラビリティーを
測定し、同動物におけるアンプレナビル（１４１Ｗ９４）のバイオアベラビリテ
ィーと比較した。この現存のモデルを用いて、予めアンプレナビルおよびその他
の成分の経口アベラビリティーを試験した。結果は３匹の動物への投与から得た
。
【００５９】 式（Ｉ）の化合物をイヌに直接経口投与した結果、アンプレナビルと比較して
相対的バイオアベラビリティーは２３．８±２３．８％であった。
【００６０】 式（Ｉ）の化合物を、薬剤の投与前に０．１Ｎ ＨＣｌを経口投与したイヌに
経口投与した結果、アンプレナビルと比較して相対的バイオアベラビリティーは
５８．４±１１．５％であった。
【００６１】 これらの結果から、式（Ｉ）の化合物はアンプレナビル自体よりもバイオアベ
ラビリティーが低いことが示された。しかしながら、イヌの胃の中のｐＨはヒト
よりも非常に高いのが典型である。
【００６２】水に対する溶解度 アンプレナビルの水への溶解度はｐＨ ６．３で０．０９５ｍｇ／ｍｌであり
、０．１Ｎ ＨＣｌ（〜ｐＨ １）における溶解度は０．２９ｍｇ／ｍｌである。 式（Ｉ）の化合物の水への溶解度プロフィールは下記の通りである。 ｐＨ ６．２７ ０．５３１ｍｇ／ｍｌ ｐＨ ５．０２ ３．２０ｍｇ／ｍｌ ｐＨ ４．１１ ９．４１ｍｇ／ｍｌ ｐＨ ３．２７ ６１．１ｍｇ／ｍｌ ｐＨ １．４７ ３．２０ｍｇ／ｍｌ
【００６３】 これらのデータは、アンプレナビルと比較して式（Ｉ）の化合物の水に対する
溶解度が驚くほど高く、かつｐＨに依存することを示している。溶解度は約ｐＨ
３〜４の間において特に良好である。
【００６４】 表１ 式（Ｉ）の化合物のＸ線粉末回析パターンの角度２θおよび最大ピークと比較
したそれらの相対強度
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 式（Ｉ）の化合物の固体状の形態のＸ線粉末回析パターンを示した図である。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年５月１４日（２００１．５．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【表１】
【化１】 の化合物の製造方法であって、 ｉ）式（II）
【化２】 の化合物をホスホリル化剤と反応させ、 ii）好適な溶媒中において、得られた化合物を還元剤で還元し、さらに iii）好適な溶媒の存在下で、得られた化合物にカルシウムイオンの供給源を添
加することを含んでなる方法。
【化１】 の化合物の製造方法であって、式（III）
【化３】 の化合物を好適な溶媒に溶かし、その溶液に水およびカルシウムイオンの供給源
を添加することを含んでなる方法。
【化１】 の化合物の製造方法であって、好適な溶媒中で好適な還元剤の存在下、式（IV）
【化４】 の化合物を還元し、次いで水およびカルシウムイオンの供給源を添加することを
含んでなる方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 イアン、ゴードン、アーミテージ イギリス国ベッドフォードシャー、アール シー、レームリック、ガーデンズ、69 (72)発明者 アンドリュー、デイビッド、サール イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ハーデフ、シング イギリス国ケント、ダートフォード、テン プル、ヒル、グラクソ、ウェルカム、ピー エルシー内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 AA04 DA37 GA13 GA15 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA23 MA35 MA43 NA01 NA14 ZB33 ZC55 4H050 AA01 AA02 AA03 AB20 AC10 AD15 BA17 BA69 BB14 BB31 BC10 BC19 BD70 BE20 BE54 WA15 WA23 (54)【発明の名称】 （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホ ニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸 カルシウム

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノ
    フェニル）スルホニル］−（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホス
    ホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物を、少なくとも１種のその医薬上許容される希釈剤また
    は担体とともに含んでなる医薬組成物。
  3. 【請求項３】 医療に用いられる、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 レトロウイルス感染の治療用薬剤の製造における、請求項１記載の化合物の使
    用。
  5. 【請求項５】 ヒトにおけるレトロウイルス感染の治療方法であって、該ヒトに抗レトロウイ
    ルス治療に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
  6. 【請求項６】 形態が散剤である、請求項２記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 形態が懸濁液である、請求項２記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 形態が錠剤である、請求項２記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物の製造方法であって、 ｉ）式（ii） 【化２】 の化合物をホスホリル化剤と反応させ、 ii）好適な溶媒中において、得られた化合物を還元剤で還元し、さらに iii）好適な溶媒の存在下で、得られた化合物にカルシウムイオンの供給源を添
    加することを含んでなる方法。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物の製造方法であって、式（iii） 【化３】 の化合物を好適な溶媒に溶かし、その溶液に水およびカルシウムイオンの供給源
    を添加することを含んでなる方法。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ） 【化１】 の化合物の製造方法であって、好適な溶媒中で好適な還元剤の存在下、式（IV） 【化４】 の化合物を還元し、次いで水およびカルシウムイオンの供給源を添加することを
    含んでなる方法。
  12. 【請求項１２】 ホスホリル化剤がオキシ塩化リンである、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物の
    製造方法。
  13. 【請求項１３】 ホスホリル化剤を塩基の存在下で添加する、請求項９または１２記載の式（Ｉ
    ）の化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 工程ｉ）の生成物を工程ii）の前にそのナトリウム塩に変換する、請求項９、
    １２または１３記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 還元剤がパラジウム・カーボン触媒を伴う水素である、請求項９または１１記
    載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 カルシウムイオン供給源が酢酸カルシウムである、請求項９、１０および１１
    のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 適当な溶媒から化合物を再結晶させることをさらに含んでなる、請求項９、１
    ０および１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  18. 【請求項１８】 溶媒が工業用メタノール変性アルコールと水との混合物である、請求項１７記
    載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  19. 【請求項１９】 ７０〜９９℃の範囲の温度で２．５〜６時間、水中で生成物を加熱し、次いで
    周囲温度まで冷却して固体を採取することをさらに含んでなる、請求項９、１０
    および１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】 純粋な形態（Ｉ）のＸ線粉末回折図形が実質的に図１で示されることを特徴と
    する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
JP2000560139A 1998-07-18 1999-07-15 （３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム Expired - Lifetime JP3437553B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9815567.4A GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-07-18 Antiviral compound
GB9815567.4 1998-07-18
PCT/EP1999/004991 WO2000004033A1 (en) 1998-07-18 1999-07-15 Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino] -1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003521447A true JP2003521447A (ja) 2003-07-15
JP3437553B2 JP3437553B2 (ja) 2003-08-18

Family

ID=10835689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000560139A Expired - Lifetime JP3437553B2 (ja) 1998-07-18 1999-07-15 （３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム

Country Status (48)

Country Link
US (3) US6514953B1 (ja)
EP (2) EP1240903A3 (ja)
JP (1) JP3437553B2 (ja)
KR (1) KR100694721B1 (ja)
CN (1) CN1188422C (ja)
AP (1) AP2001002039A0 (ja)
AR (1) AR019388A1 (ja)
AT (1) ATE229964T1 (ja)
AU (1) AU766056B2 (ja)
BG (1) BG105253A (ja)
BR (1) BRPI9912156B8 (ja)
CA (1) CA2337857C (ja)
CO (1) CO5090836A1 (ja)
CZ (1) CZ300447B6 (ja)
DE (1) DE69904600T2 (ja)
DK (1) DK1098898T3 (ja)
DZ (1) DZ2845A1 (ja)
EA (1) EA003191B1 (ja)
EE (1) EE200100038A (ja)
ES (1) ES2189450T3 (ja)
GB (1) GB9815567D0 (ja)
GC (1) GC0000105A (ja)
GE (1) GEP20033030B (ja)
GT (1) GT199900111A (ja)
HK (1) HK1034261A1 (ja)
HR (1) HRP20010046A2 (ja)
HU (1) HU229700B1 (ja)
ID (1) ID28070A (ja)
IL (1) IL140824A (ja)
IS (1) IS5808A (ja)
JO (1) JO2114B1 (ja)
MA (1) MA26660A1 (ja)
MY (1) MY122323A (ja)
NO (1) NO329676B1 (ja)
NZ (1) NZ509291A (ja)
OA (1) OA11706A (ja)
PA (1) PA8477801A1 (ja)
PE (1) PE20000869A1 (ja)
PL (1) PL195736B1 (ja)
PT (1) PT1098898E (ja)
SK (1) SK285311B6 (ja)
SV (1) SV1999000096A (ja)
TN (1) TNSN99145A1 (ja)
TR (1) TR200100111T2 (ja)
TW (1) TWI245770B (ja)
WO (1) WO2000004033A1 (ja)
YU (1) YU3401A (ja)
ZA (1) ZA200100417B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014513044A (ja) * 2011-02-10 2014-05-29 マイラン ラボラトリーズ リミテッド ホスアンプレナビルカルシウム結晶およびその調製方法

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
IL149005A0 (en) * 1999-10-06 2002-11-10 Us Gov Health & Human Serv Hexahydrofuro-2', 3-bifuran-3-yl-n-{3'(1, 3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl) amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as restroviral protease inhibitor
UY26380A1 (es) 1999-10-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
US7049310B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-23 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
JP4942915B2 (ja) * 2002-04-26 2012-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤化合物のホスホネートアナログの細胞蓄積
DK1575951T3 (da) 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
WO2004082586A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
CA2522845A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
DE602004010291T2 (de) * 2003-09-30 2008-10-09 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv-hemmende sulfonamide
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
CA2543294A1 (en) 2003-10-24 2005-05-26 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
EP1706405B1 (en) 2003-12-22 2009-03-04 Gilead Sciences, Inc. 4'-substituted carbovir- and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
PT1828167E (pt) * 2004-06-04 2014-10-08 Debiopharm Int Sa Derivados de acrilamida como agentes antibióticos
NZ553405A (en) 2004-07-27 2010-03-26 Gilead Sciences Inc Nucleoside phosphonate conjugates as anti-HIV agents
ATE457187T1 (de) 2004-11-26 2010-02-15 Ucl Business Plc Zusammensetzungen mit ornithin und phenylacetat oder phenylbutyrat zur behandlung von hepatischer enzephalopathie
EP1973902A2 (en) * 2005-12-05 2008-10-01 Affinium Pharmaceuticals, Inc. 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents
US8318720B2 (en) * 2006-07-20 2012-11-27 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as Fab I inhibitors
EP2125802A4 (en) 2007-02-16 2014-08-20 Debiopharm Int Sa SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS
CN102816111B (zh) 2007-03-12 2014-08-06 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
US8658617B2 (en) 2008-07-08 2014-02-25 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
EP4101838A1 (en) 2009-04-03 2022-12-14 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof
US20120135965A1 (en) * 2009-05-20 2012-05-31 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous fosamprenavir calcium
ES2728948T3 (es) 2009-06-08 2019-10-29 Ucl Business Plc Tratamiento de la inflamación cerebral usando Fenilacetato de L-Ornitina
US20120108501A1 (en) 2009-06-12 2012-05-03 Nektar Therapeutics Protease Inhibitors
EP2448949A1 (en) 2009-06-30 2012-05-09 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of fosamprenavir calcium
EP2477996A1 (en) * 2009-09-16 2012-07-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium
WO2011085130A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof
WO2011094150A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Glaxosmithkline Llc Antiviral therapy
US20110224443A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-15 Venkata Naga Brahmeshwara Rao Mandava Preparation of fosamprenavir calcium
WO2011114212A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Lupin Limited Ammonium, calcium and tris salts of fosamprenavir
US20130211108A1 (en) 2010-06-18 2013-08-15 Mylan Laboratories Ltd Novel process for the preparation of (3s)-tetrahydrofuran-3-yl (is, 2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy) propylcarbamate and its pharmaceutically acceptable salts
US8877947B2 (en) 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
TR201903978T4 (tr) 2010-10-06 2019-04-22 Ocera Therapeutics Inc L-ornitin fenil asetat yapım yöntemleri.
CN102453054B (zh) * 2010-10-29 2015-06-10 浙江九洲药业股份有限公司 一种福沙那韦衍生物的制备方法及相关中间体
CN102453053B (zh) * 2010-10-29 2014-11-26 浙江九洲药业股份有限公司 一种福沙那韦钙晶体及其制备方法
WO2012085625A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Lupin Limited Process for the preparation of fosamprenavir calcium and intermediate used in its preparation
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO2013105118A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir
CN104684922B (zh) 2012-06-19 2016-10-26 德彪药业国际股份公司 (e)-n-甲基-n-((3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)丙烯酰胺的前药衍生物
CN113633777A (zh) 2014-11-24 2021-11-12 Ucl商业有限公司 使用降氨疗法治疗与肝星状细胞激活相关的疾病
CA2995823A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Ocera Therapeutics, Inc. Treatment and prevention of muscle loss using l-ornithine in combination with at least one of phenylacetate and phenylbutyrate
LT3419628T (lt) 2016-02-26 2021-01-25 Debiopharm International Sa Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti
EP3621947A4 (en) 2017-05-11 2021-03-10 Ocera Therapeutics, Inc. L-ORNITHINE PHENYLACETATE MANUFACTURING PROCESSES
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2698826A (en) * 1951-02-13 1955-01-04 Merco Centrifugal Co Alcohol manufacturing process
US3437267A (en) * 1966-03-24 1969-04-08 Alfa Laval Ab Centrifuge
JPH0244315B2 (ja) * 1982-06-14 1990-10-03 Microbial Chem Res Found Supagarinn155hosufueetooyobisonoseizoho
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
IL136940A0 (en) * 1997-12-24 2001-06-14 Vertex Pharma Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
AU6329599A (en) * 1998-09-28 2000-04-17 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester
AU762349B2 (en) * 1998-11-04 2003-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
CZ20002364A3 (cs) * 1998-12-23 2000-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty sulfonamidů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2003514910A (ja) * 1999-11-24 2003-04-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014513044A (ja) * 2011-02-10 2014-05-29 マイラン ラボラトリーズ リミテッド ホスアンプレナビルカルシウム結晶およびその調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
CO5090836A1 (es) 2001-10-30
EA200100053A1 (ru) 2001-08-27
PL195736B1 (pl) 2007-10-31
EP1098898B1 (en) 2002-12-18
EA003191B1 (ru) 2003-02-27
AU766056B2 (en) 2003-10-09
DK1098898T3 (da) 2003-04-07
ATE229964T1 (de) 2003-01-15
DZ2845A1 (fr) 2003-12-01
HUP0103432A3 (en) 2003-01-28
SK762001A3 (en) 2001-10-08
PA8477801A1 (es) 2000-05-24
AP2001002039A0 (en) 2001-03-31
HK1034261A1 (en) 2001-10-19
AR019388A1 (es) 2002-02-13
GB9815567D0 (en) 1998-09-16
ZA200100417B (en) 2002-02-27
BRPI9912156B8 (pt) 2021-05-25
TNSN99145A1 (fr) 2005-11-10
JO2114B1 (en) 2000-05-21
IS5808A (is) 2001-01-12
HUP0103432A2 (hu) 2002-04-29
ES2189450T3 (es) 2003-07-01
PL345620A1 (en) 2002-01-02
KR100694721B1 (ko) 2007-03-15
GT199900111A (es) 2001-01-05
HRP20010046A2 (en) 2002-02-28
BG105253A (en) 2001-12-29
DE69904600D1 (de) 2003-01-30
US6514953B1 (en) 2003-02-04
BR9912156A (pt) 2001-04-10
SV1999000096A (es) 2000-07-06
JP3437553B2 (ja) 2003-08-18
GC0000105A (en) 2005-06-29
DE69904600T2 (de) 2003-11-13
EP1240903A3 (en) 2003-02-12
CN1324363A (zh) 2001-11-28
ID28070A (id) 2001-05-03
US20030096795A1 (en) 2003-05-22
NO20010282L (no) 2001-03-07
CA2337857A1 (en) 2000-01-27
CN1188422C (zh) 2005-02-09
PE20000869A1 (es) 2000-09-08
YU3401A (sh) 2005-06-10
TR200100111T2 (tr) 2002-02-21
EP1240903A2 (en) 2002-09-18
SK285311B6 (sk) 2006-10-05
NZ509291A (en) 2003-05-30
CZ2001219A3 (cs) 2001-07-11
OA11706A (en) 2005-01-13
CZ300447B6 (cs) 2009-05-20
NO329676B1 (no) 2010-11-29
PT1098898E (pt) 2003-04-30
EE200100038A (et) 2002-06-17
BRPI9912156B1 (pt) 2016-07-26
AU5037999A (en) 2000-02-07
WO2000004033A1 (en) 2000-01-27
IL140824A (en) 2004-09-27
MA26660A1 (fr) 2004-12-20
CA2337857C (en) 2011-01-25
TWI245770B (en) 2005-12-21
IL140824A0 (en) 2002-02-10
MY122323A (en) 2006-04-29
NO20010282D0 (no) 2001-01-17
KR20010071952A (ko) 2001-07-31
US20030100537A1 (en) 2003-05-29
GEP20033030B (en) 2003-07-25
EP1098898A1 (en) 2001-05-16
HU229700B1 (en) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3437553B2 (ja) （３ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１ｓ，２ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム
EP1949902B1 (en) USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
BRPI0715745A2 (pt) compostos e mÉtodos para inibir a interaÇço de proteÍnas bcl com parceiros ligantes
AU2013290277A1 (en) Anthraquinone analogs and methods of making and using thereof
WO2017086829A1 (ru) Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака
JPH0219363A (ja) イミダゾリジン誘導体
JP2022545195A (ja) 塩
JP2002517443A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の浸透を増加させる方法および組成物
KR20200037363A (ko) 신규 아미드계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제, 염증성 질환의 치료제 및 암의 치료제
WO2001000635A2 (en) Derivatives of (3s) tetrahydro-3-furanyl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate
RU2256451C1 (ru) Лекарственное средство для лечения атипичной пневмонии
MXPA01000617A (en) Calcium (3s) tetrahydro-3- furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl](isobutyl) amino]-1-benzyl-2- (phosphonooxy) propylcarbamate
JP2003137778A (ja) 医薬組成物及び医薬品
JPS6332765B2 (ja)
JPH024593B2 (ja)
JPH05279253A (ja) 骨粗鬆症予防および治療剤
JP2003525283A (ja) ラニチジンの異形態異性体ｚ塩酸塩
JPS6360927A (ja) 降圧剤

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 3437553

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S201 Request for registration of exclusive licence

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080606

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090606

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090606

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100606

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100606

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110606

Year of fee payment: 8

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606

Year of fee payment: 9

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120606

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130606

Year of fee payment: 10

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130606

Year of fee payment: 10

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term