JP2002517443A - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の浸透を増加させる方法および組成物 - Google Patents
Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の浸透を増加させる方法および組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、Ｐ−糖タンパク質発現組織へのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の浸透を増加させる方法に関する。
Description
【０００１】 本発明は、ＣＮＳ、およびリンパ球、精巣、腎臓、肝臓および胎盤のような他
のＰ−糖タンパク質発現組織へのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の浸透を増加させる
方法に関する。本発明は、消化管からのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の吸収を増強
する方法にも関する。
のＰ−糖タンパク質発現組織へのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の浸透を増加させる
方法に関する。本発明は、消化管からのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の吸収を増強
する方法にも関する。
【０００２】 ウイルス複製に本質的なウイルスによってコードされるプロテアーゼは、ウイ
ルスタンパク質前駆体の加工に必要である。タンパク質前駆体の加工を妨害する
と、感染性ビリオンの形成が阻害される。従って、ウイルスプロテアーゼの阻害
剤を用いて、慢性および急性のウイルス感染症を予防しまたは治療することがで
きる。アンプレナビール（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリル＝Ｎ−［（１Ｓ
，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−
ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート、または［３Ｓ−［３Ｒ＊（
１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］＝（２
−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ
ル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル；４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，
３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスル
ホンアミド；ＶＸ−４７８；１４１Ｗ９４としても知られる）はＨＩＶアスパル
チルプロテアーゼ阻害剤活性を有し、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルス
の阻害に極めて適している。
ルスタンパク質前駆体の加工に必要である。タンパク質前駆体の加工を妨害する
と、感染性ビリオンの形成が阻害される。従って、ウイルスプロテアーゼの阻害
剤を用いて、慢性および急性のウイルス感染症を予防しまたは治療することがで
きる。アンプレナビール（（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フリル＝Ｎ−［（１Ｓ
，２Ｒ）−３−（４−アミノ−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホンアミド）−１−
ベンジル−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート、または［３Ｓ−［３Ｒ＊（
１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］＝（２
−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ
ル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル；４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，
３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−
３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスル
ホンアミド；ＶＸ−４７８；１４１Ｗ９４としても知られる）はＨＩＶアスパル
チルプロテアーゼ阻害剤活性を有し、特にＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルス
の阻害に極めて適している。
【０００３】 アンプレナビールの構造を下記に示す。
【化１】
【０００４】 ＨＩＶは中枢神経系（ＣＮＳ）を冒し、ＡＩＤＳ痴呆複合症（ＡＤＣ）のよう
な合併症を発症することがある。現在は、ほとんどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
は、血液−脳関門（ＢＢＢ）の透過が限定されているため、ＡＤＣの治療には有
効ではない。
な合併症を発症することがある。現在は、ほとんどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
は、血液−脳関門（ＢＢＢ）の透過が限定されているため、ＡＤＣの治療には有
効ではない。
【０００５】 医薬化合物のＢＢＢ透過性がよくないのは、細胞から生体異物を追い出すこと
によって薬剤の細胞内蓄積を減少させるエネルギー依存輸送または流出ポンプと
して働く多剤輸送体である膜結合Ｐ−糖タンパク質の活性の結果であることが知
られている。このＰ−糖タンパク質は、胆管ライニング、腎臓の近位管の刷子縁
および腸の管腔表面、および血液脳関門、胎盤および精巣をライニングしている
脈管内皮細胞のような分泌上皮の正常組織で確認されている。Ｐ−糖タンパク質
はＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の経口吸収および脳内への進入を制限すること
が報告されている(Washington, C.B., et al., Clinical Pharmacology & Thera
peutics, 61(2): 193, 1997; Kim, R.B. et al., J. Clin. Invest., 101(2): 2
89-294, 1998)。
によって薬剤の細胞内蓄積を減少させるエネルギー依存輸送または流出ポンプと
して働く多剤輸送体である膜結合Ｐ−糖タンパク質の活性の結果であることが知
られている。このＰ−糖タンパク質は、胆管ライニング、腎臓の近位管の刷子縁
および腸の管腔表面、および血液脳関門、胎盤および精巣をライニングしている
脈管内皮細胞のような分泌上皮の正常組織で確認されている。Ｐ−糖タンパク質
はＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤の経口吸収および脳内への進入を制限すること
が報告されている(Washington, C.B., et al., Clinical Pharmacology & Thera
peutics, 61(2): 193, 1997; Kim, R.B. et al., J. Clin. Invest., 101(2): 2
89-294, 1998)。
【０００６】 シクロスポリンＡ（シクロスポリンとしても知られている）、バラパミル、タ
モキシフェン、キニジン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１００
０スクシネート（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、
ＰＳＣ８３３およびフェノチジンなど多数の既知薬理化合物がＰ−糖タンパク質
を阻害することが示されている。ＷＯ９２／１２１３２号明細書およびＥＰ０５
６９３８０号明細書には、化学療法剤に対する多剤耐性癌細胞の感受性化に使用
するアクリジン誘導体のクラス、特に９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−
オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジン−カルボキサミ
ド（以後、ＧＦ１２０９１８と表す）またはその塩が記載されている。ＧＦ１２
０９１８の構造を下記に示す。
モキシフェン、キニジン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１００
０スクシネート（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、
ＰＳＣ８３３およびフェノチジンなど多数の既知薬理化合物がＰ−糖タンパク質
を阻害することが示されている。ＷＯ９２／１２１３２号明細書およびＥＰ０５
６９３８０号明細書には、化学療法剤に対する多剤耐性癌細胞の感受性化に使用
するアクリジン誘導体のクラス、特に９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−
オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジン−カルボキサミ
ド（以後、ＧＦ１２０９１８と表す）またはその塩が記載されている。ＧＦ１２
０９１８の構造を下記に示す。
【化２】
【０００７】 Ｐ−糖タンパク質の阻害剤を用いて、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、特にインジ
ナビール、サンキナビール、ネルフィナビール、リトナビールおよびアンプレナ
ビールの中枢神経系への浸透を増加させることができることを見出した。Ｐ−糖
タンパク質の阻害剤を用いて、消化管からのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の吸収を
増加させ、リンパ球、精巣、腎臓、肝臓および胎盤のような組織を発現する他の
Ｐ−糖タンパク質への浸透を増強させることもできる。消化管からのＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤の吸収を増強させることによって、例えば、ピル荷重を減少させ
および／または用量を減少させ、これによって毒性や副作用を減少させることが
できる。特に、ＧＦ１２０９１８またはその薬学上許容可能な誘導体を用いて、
アンプレナビールの中枢神経系への浸透、消化管からの吸収、およびＰ−糖タン
パク質発現組織への浸透を増加させることができる。
ナビール、サンキナビール、ネルフィナビール、リトナビールおよびアンプレナ
ビールの中枢神経系への浸透を増加させることができることを見出した。Ｐ−糖
タンパク質の阻害剤を用いて、消化管からのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の吸収を
増加させ、リンパ球、精巣、腎臓、肝臓および胎盤のような組織を発現する他の
Ｐ−糖タンパク質への浸透を増強させることもできる。消化管からのＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤の吸収を増強させることによって、例えば、ピル荷重を減少させ
および／または用量を減少させ、これによって毒性や副作用を減少させることが
できる。特に、ＧＦ１２０９１８またはその薬学上許容可能な誘導体を用いて、
アンプレナビールの中枢神経系への浸透、消化管からの吸収、およびＰ−糖タン
パク質発現組織への浸透を増加させることができる。
【０００８】 本発明の第一の態様によれば、１種類以上のＰ−糖タンパク質の阻害剤を予備
投与および／または同時投与することによって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中
枢神経系への浸透を増加させる方法が提供される。本発明の好ましい態様は、１
種類以上のＰ−糖タンパク質の阻害剤、特にＧＦ１２０９１８またはその薬学上
許容可能な誘導体を投与することによって、アンプレナビールまたはその薬学上
許容可能な誘導体のＣＮＳへの浸透を増加させる方法に関する。
投与および／または同時投与することによって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中
枢神経系への浸透を増加させる方法が提供される。本発明の好ましい態様は、１
種類以上のＰ−糖タンパク質の阻害剤、特にＧＦ１２０９１８またはその薬学上
許容可能な誘導体を投与することによって、アンプレナビールまたはその薬学上
許容可能な誘導体のＣＮＳへの浸透を増加させる方法に関する。
【０００９】 本発明のもう一つの態様によれば、１種類以上のＰ−糖タンパク質の阻害剤を
予備投与および／または同時投与することによって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
の消化管からの吸収を増強する方法が提供される。本発明の好ましい態様は、１
種類以上のＰ−糖タンパク質、特にＧＦ１２０９１８またはその薬学上許容可能
な誘導体を投与することによってアンプレナビールまたはその薬学上許容可能な
誘導体の消化管からの吸収を増強する方法に関する。
予備投与および／または同時投与することによって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
の消化管からの吸収を増強する方法が提供される。本発明の好ましい態様は、１
種類以上のＰ−糖タンパク質、特にＧＦ１２０９１８またはその薬学上許容可能
な誘導体を投与することによってアンプレナビールまたはその薬学上許容可能な
誘導体の消化管からの吸収を増強する方法に関する。
【００１０】 もう一つの態様は、アンプレナビールまたはその薬学上許容可能な誘導体のＰ
−糖タンパク質発現組織、例えばリンパ球、精巣、腎臓、肝臓および胎盤への浸
透を増加させる方法を特徴とする。
−糖タンパク質発現組織、例えばリンパ球、精巣、腎臓、肝臓および胎盤への浸
透を増加させる方法を特徴とする。
【００１１】 本発明のもう一つの態様は、１種類以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および１
種類以上のＰ−糖タンパク質を含んでなる医薬組成物を特徴とする。本発明の好
ましい態様は、アンプレナビールまたはその薬学上許容可能な誘導体、およびＧ
Ｆ１２０９１８またはその薬学上許容可能な誘導体を含んでなる医薬組成物に関
する。本発明のもう一つの態様は、ＨＩＶに感染した患者をこれらの医薬組成物
で治療する方法を特徴とする。
種類以上のＰ−糖タンパク質を含んでなる医薬組成物を特徴とする。本発明の好
ましい態様は、アンプレナビールまたはその薬学上許容可能な誘導体、およびＧ
Ｆ１２０９１８またはその薬学上許容可能な誘導体を含んでなる医薬組成物に関
する。本発明のもう一つの態様は、ＨＩＶに感染した患者をこれらの医薬組成物
で治療する方法を特徴とする。
【００１２】 ＧＦ１２０９１８は、欧州特許第０５６９３８０号明細書またはＷＯ９２／１
２１３２号明細書に準じて製造することができ、上記特許明細書の内容は、その
開示の一部として本明細書に引用される。ＧＦ１２０９１８の好ましい塩は、塩
酸塩（ＧＦ１２０９１８Ａとしても知られる）である。ＧＦ１２０９１８の医薬
組成物はＷＯ９６／１１００７号明細書に記載されており、上記特許明細書の内
容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
２１３２号明細書に準じて製造することができ、上記特許明細書の内容は、その
開示の一部として本明細書に引用される。ＧＦ１２０９１８の好ましい塩は、塩
酸塩（ＧＦ１２０９１８Ａとしても知られる）である。ＧＦ１２０９１８の医薬
組成物はＷＯ９６／１１００７号明細書に記載されており、上記特許明細書の内
容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
【００１３】 アンプレナビールは、米国特許第５，５８５，３９７号明細書に記載の方法に
準じて製造することができ、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本
明細書に引用される。アンプレナビールの好ましいエステルはリン酸エステルで
ある。リン酸エステルの好ましい塩は、ビスナトリウム塩およびカルシウム塩で
ある。好ましくは、アンプレナビールの結晶形態を用いることができる。アンプ
レナビールを含む医薬処方物はＷＯ９７／３５５８７号明細書に記載されており
、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
準じて製造することができ、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本
明細書に引用される。アンプレナビールの好ましいエステルはリン酸エステルで
ある。リン酸エステルの好ましい塩は、ビスナトリウム塩およびカルシウム塩で
ある。好ましくは、アンプレナビールの結晶形態を用いることができる。アンプ
レナビールを含む医薬処方物はＷＯ９７／３５５８７号明細書に記載されており
、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。
【００１４】 本発明で用いられる「薬学上許容可能な誘導体」という用語は、患者に投与し
たとき、本発明の化合物、またはその阻害剤活性を有する代謝物または残基を提
供することができる本発明の化合物の任意の薬学上許容可能な塩、エステル、エ
ステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラ
ッグは、これらの化合物を哺乳類に投与するとき（例えば、経口投与化合物をよ
り一層血液に吸収されやすくすることによって）本発明の化合物のバイオアベイ
ラビリティを増加するもの、または親種(parent species)と比較して、親化合物
の生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強する
ものである。
たとき、本発明の化合物、またはその阻害剤活性を有する代謝物または残基を提
供することができる本発明の化合物の任意の薬学上許容可能な塩、エステル、エ
ステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラ
ッグは、これらの化合物を哺乳類に投与するとき（例えば、経口投与化合物をよ
り一層血液に吸収されやすくすることによって）本発明の化合物のバイオアベイ
ラビリティを増加するもの、または親種(parent species)と比較して、親化合物
の生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強する
ものである。
【００１５】 本発明は、医療、例えばヒトのような動物のウイルス性疾患の治療に用いるた
めのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およびＰ−糖タンパク質を含んでなる組成物も提
供する。本発明は、ＨＩＶ感染症、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）お
よびＡＩＤＳ関連複合症（ＡＲＣ）、並びにＢ型肝炎およびＣ型肝炎によって引
起される疾患のようなレトロウイルスによって引起される疾患の治療に特に有用
である。
めのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およびＰ−糖タンパク質を含んでなる組成物も提
供する。本発明は、ＨＩＶ感染症、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）お
よびＡＩＤＳ関連複合症（ＡＲＣ）、並びにＢ型肝炎およびＣ型肝炎によって引
起される疾患のようなレトロウイルスによって引起される疾患の治療に特に有用
である。
【００１６】 本発明は、動物、例えばヒトなどの哺乳類のウイルス性感染症、特にＨＩＶ感
染症の治療法であって、動物にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およびＰ−糖タンパク
質の阻害剤の有効抗ウイルス量を投与することを含んでなる方法も提供する。有
利には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、アンプレナビールまたはその薬学上
許容可能な誘導体およびＰ−糖タンパク質阻害剤、ＧＦ１２０９１８またはその
薬学上許容可能な誘導体である。
染症の治療法であって、動物にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およびＰ−糖タンパク
質の阻害剤の有効抗ウイルス量を投与することを含んでなる方法も提供する。有
利には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、アンプレナビールまたはその薬学上
許容可能な誘導体およびＰ−糖タンパク質阻害剤、ＧＦ１２０９１８またはその
薬学上許容可能な誘導体である。
【００１７】 本発明の組合せ物は、他の治療薬を含むことができる。このような他の治療薬
の例としては、ウイルス感染症または関連疾患の治療に有効な薬剤、例えば（１
α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グ
アニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］、オキセタノシン−Ｇ（３，４−
ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］グアニン）、非還式ヌクレ
オシド（例えば、アシクロビール、バラシクロビール、ファムシクロビール、ガ
ンシクロビール、ペンシクロビール）、非還式ヌクレオシドホスホネート（例え
ば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シト
シン（ＨＰＭＰＣ）、アデホビール、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例
えば２−アセチルピリジン＝５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チ
オカルボノヒドラゾン、３′−アジド−３′−デオキシチミジン、他の２′，３
′−ジデオキシヌクレオシド、例えば２′，３′−ジデオキシシチジン、２′，
３′−ジデオキシアデノシン、２′，３′−ジデオキシイノシン、２′，３′−
ジデヒドロチミジン、プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビール、リトナビー
ル、ネルフィナビール、オキソチオランヌクレオシド類似体、例えば（−）−シ
ス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−シ
トシン（ラミブジン）またはシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−
オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３′−デオキ
シ−３′−フルオロチミジン、５−クロロ−２′，３′−ジデオキシ−３′−フ
ルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバ
カビール）、ヒバビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブ
タ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ｔａｔ阻害剤、例えば７−クロロ−５−
（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）−オン（Ｒｏ５
−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）、
インターフェロン、例えばα−インターフェロン、腎排泄阻害剤、例えばプロベ
ネシド、ヌクレオシド輸送阻害剤、例えばジピリダモール、ペントキシフィリン
、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、
ホスホノギ酸、並びに免疫調節剤、例えばインターロイキンIIまたはチモシン、
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリトロポエチン、可溶性ＣＤ４およ
び遺伝子工学処理を行ったその誘導体、または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
（ＮＮＲＴＩ）、例えばネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、イオビリド（α−
ＡＰＡ）およびデラブリジン（ＢＨＡＰ）、およびホスホノギ酸、１，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンＮＮＲＴＩ、例えば（−）−
６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−
ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（Ｌ−７４３，７２６ま
たはＤＭＰ−２６６）、およびキノキサリンＮＮＲＴＩ、例えばイソプロピル＝
（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２
Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３）が挙げられる。
の例としては、ウイルス感染症または関連疾患の治療に有効な薬剤、例えば（１
α，２β，３α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グ
アニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４］、オキセタノシン−Ｇ（３，４−
ビス−（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］グアニン）、非還式ヌクレ
オシド（例えば、アシクロビール、バラシクロビール、ファムシクロビール、ガ
ンシクロビール、ペンシクロビール）、非還式ヌクレオシドホスホネート（例え
ば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シト
シン（ＨＰＭＰＣ）、アデホビール、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例
えば２−アセチルピリジン＝５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チ
オカルボノヒドラゾン、３′−アジド−３′−デオキシチミジン、他の２′，３
′−ジデオキシヌクレオシド、例えば２′，３′−ジデオキシシチジン、２′，
３′−ジデオキシアデノシン、２′，３′−ジデオキシイノシン、２′，３′−
ジデヒドロチミジン、プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビール、リトナビー
ル、ネルフィナビール、オキソチオランヌクレオシド類似体、例えば（−）−シ
ス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−シ
トシン（ラミブジン）またはシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−
オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３′−デオキ
シ−３′−フルオロチミジン、５−クロロ−２′，３′−ジデオキシ−３′−フ
ルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバ
カビール）、ヒバビリン、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブ
タ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ｔａｔ阻害剤、例えば７−クロロ−５−
（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−（Ｈ）−オン（Ｒｏ５
−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−ピロール−２−イ
ル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（Ｒｏ２４−７４２９）、
インターフェロン、例えばα−インターフェロン、腎排泄阻害剤、例えばプロベ
ネシド、ヌクレオシド輸送阻害剤、例えばジピリダモール、ペントキシフィリン
、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、
ホスホノギ酸、並びに免疫調節剤、例えばインターロイキンIIまたはチモシン、
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリトロポエチン、可溶性ＣＤ４およ
び遺伝子工学処理を行ったその誘導体、または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
（ＮＮＲＴＩ）、例えばネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、イオビリド（α−
ＡＰＡ）およびデラブリジン（ＢＨＡＰ）、およびホスホノギ酸、１，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンＮＮＲＴＩ、例えば（−）−
６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−
ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（Ｌ−７４３，７２６ま
たはＤＭＰ−２６６）、およびキノキサリンＮＮＲＴＩ、例えばイソプロピル＝
（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（２
Ｈ）−キノキサリンカルボキシレート（ＨＢＹ１２９３）が挙げられる。
【００１８】 本発明の医薬組成物は、治療を行う疾患に適する任意の経路によって投与する
ことができるが、好ましい投与経路は経口である。しかしながら、好ましい経路
は患者の状態などによって代わることがあることを理解されるであろう。
ことができるが、好ましい投与経路は経口である。しかしながら、好ましい経路
は患者の状態などによって代わることがあることを理解されるであろう。
【００１９】 上記の有用性および示唆のそれぞれについて、（上記に定義した）活性成分の
必要量は、治療を行う疾患の重篤さおよび患者の個性など多くの要因によって変
化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量によるものである。しかしながら
、一般的には、これらの有用性および指摘のそれぞれについて、アンプレナビー
ルの適当な有効用量は、患者の体重１kg当たり１日当たり５〜１００mgの範囲で
あり、有利には体重１kg当たり１日当たり８〜７０mgの範囲であり、好ましくは
体重１kg当たり１日当たり８〜５０ｍｇである（特に断らない限り、活性成分の
総ての重量はアンプレナビールの遊離塩基について計算する）。
必要量は、治療を行う疾患の重篤さおよび患者の個性など多くの要因によって変
化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量によるものである。しかしながら
、一般的には、これらの有用性および指摘のそれぞれについて、アンプレナビー
ルの適当な有効用量は、患者の体重１kg当たり１日当たり５〜１００mgの範囲で
あり、有利には体重１kg当たり１日当たり８〜７０mgの範囲であり、好ましくは
体重１kg当たり１日当たり８〜５０ｍｇである（特に断らない限り、活性成分の
総ての重量はアンプレナビールの遊離塩基について計算する）。
【００２０】 ＧＦ１２０９１８の適量は約０．１〜約１５０mg/kg患者体重とし、好ましく
は約５〜約５０mg/kg、更に好ましくは約１０〜約３０mg/kg体重、最も好ましく
は約２０〜約３０mg/kg体重とすることができる。
は約５〜約５０mg/kg、更に好ましくは約１０〜約３０mg/kg体重、最も好ましく
は約２０〜約３０mg/kg体重とすることができる。
【００２１】 所望な用量は、好ましくは１日中適当な間隔で１、２、３または４回以上の小
分け用量として提供される。ＧＦ１２０９１８を食物と共に投与するのが好まし
い。これらの小分け用量は、単位投薬量形態で、例えば単位投薬量形態当たり活
性成分約２５〜２０００mg、好ましくは約２５、５０、１５０、２００または２
５０mgを含む形態で投与することができる。
分け用量として提供される。ＧＦ１２０９１８を食物と共に投与するのが好まし
い。これらの小分け用量は、単位投薬量形態で、例えば単位投薬量形態当たり活
性成分約２５〜２０００mg、好ましくは約２５、５０、１５０、２００または２
５０mgを含む形態で投与することができる。
【００２２】 本発明の治療薬は、同時投与することができる。Ｐ−糖タンパク質阻害剤の「
同時投与」は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と実質的に同時（１時間未満前、好ま
しくは０．５時間未満前、０．５時間未満後、または同時）、ＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤の投与の約０．５〜約２４時間前の投与、または両方を意味し、すなわ
ち同一または異なるＰ−糖タンパク質阻害剤の１以上の用量をＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤の少なくとも０．５時間前に投与し、１用量は実質的に同時に投与する
ことを意味する。更に、「同時投与」は、Ｐ−糖タンパク質阻害剤の投与後２４
時間以内にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の２以上の用量を投与することを意味し、
すなわちＰ−糖タンパク質阻害剤はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与前またはと
一緒に投与する必要はないが、治療の経過中に断続的に投与することができる。
同時投与」は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と実質的に同時（１時間未満前、好ま
しくは０．５時間未満前、０．５時間未満後、または同時）、ＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤の投与の約０．５〜約２４時間前の投与、または両方を意味し、すなわ
ち同一または異なるＰ−糖タンパク質阻害剤の１以上の用量をＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤の少なくとも０．５時間前に投与し、１用量は実質的に同時に投与する
ことを意味する。更に、「同時投与」は、Ｐ−糖タンパク質阻害剤の投与後２４
時間以内にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の２以上の用量を投与することを意味し、
すなわちＰ−糖タンパク質阻害剤はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与前またはと
一緒に投与する必要はないが、治療の経過中に断続的に投与することができる。
【００２３】 活性成分は単独で投与することができるが、これを医薬組成物として提供する
ことが好ましい。この組成物は、上記で定義した活性成分を１種類以上のその薬
学上許容可能な賦形剤、および場合によっては他の治療成分と共に含んでなる。
（これらの）賦形剤は、組成物の他姓分と適合性でありかつその受容者にとって
有害でないという意味において「許容可能」なものでなければならない。
ことが好ましい。この組成物は、上記で定義した活性成分を１種類以上のその薬
学上許容可能な賦形剤、および場合によっては他の治療成分と共に含んでなる。
（これらの）賦形剤は、組成物の他姓分と適合性でありかつその受容者にとって
有害でないという意味において「許容可能」なものでなければならない。
【００２４】 組成物としては、経口投与に適当なものが挙げられ、好都合には薬学の技術分
野で周知の方法のいずれかによって調製される単位投薬量形態で提供することが
できる。このような方法は、活性成分を１種類以上の修飾成分からなるキャリヤ
ーと結合させる段階を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリヤーまた
は微粉砕された固形キャリヤーまたは両方と均一および緊密に結合させ、次に必
要ならば、生成物を成形することによって調製される。
野で周知の方法のいずれかによって調製される単位投薬量形態で提供することが
できる。このような方法は、活性成分を１種類以上の修飾成分からなるキャリヤ
ーと結合させる段階を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体キャリヤーまた
は微粉砕された固形キャリヤーまたは両方と均一および緊密に結合させ、次に必
要ならば、生成物を成形することによって調製される。
【００２５】 経口投与に適した本発明の組成物は、カプセル、カシェ剤、顆粒のサシェイ、
または錠剤（例えば、嚥下可能な、分散性または咀嚼可能な錠剤）など、それぞ
れが所定量の活性成分を含む個別単位として、粉末または顆粒として、水性液体
または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エマルション
または油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分は、口
腔剤、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
または錠剤（例えば、嚥下可能な、分散性または咀嚼可能な錠剤）など、それぞ
れが所定量の活性成分を含む個別単位として、粉末または顆粒として、水性液体
または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エマルション
または油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分は、口
腔剤、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【００２６】 錠剤は、場合によっては１種類以上の修飾成分と共に圧縮または整形によって
製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置で粉末または顆粒のような自由
流動性形態の活性成分であって、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤
、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合したものを圧縮することによって調製
することができる。成形錠剤は、適当な装置で、不活性液体希釈剤で加湿した粉
末化化合物の混合物を成形することによって製造することができる。錠剤は、場
合によってはコーティングまたは刻み目を施すことができ、その中の活性成分が
遅延または制御放出されるように処方することができる。
製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置で粉末または顆粒のような自由
流動性形態の活性成分であって、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤
、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合したものを圧縮することによって調製
することができる。成形錠剤は、適当な装置で、不活性液体希釈剤で加湿した粉
末化化合物の混合物を成形することによって製造することができる。錠剤は、場
合によってはコーティングまたは刻み目を施すことができ、その中の活性成分が
遅延または制御放出されるように処方することができる。
【００２７】 活性成分は、マイクロメーターまたはナノメーターの大きさの活性成分を含ん
でなる組成物で提供することもでき、この組成物は他の医薬化合物を含むことが
でき、場合によっては固形形態に転換することができる。
でなる組成物で提供することもでき、この組成物は他の医薬化合物を含むことが
でき、場合によっては固形形態に転換することができる。
【００２８】 好ましい単位投薬量組成物は、活性成分の一日用量、またはその単位一日小分
け用量（本明細書で上記に引用した通り）、またはその適当な分量を含むもので
ある。
け用量（本明細書で上記に引用した通り）、またはその適当な分量を含むもので
ある。
【００２９】 上記に具体的に記載した成分の他に、本発明の組成物は問題の処方物の種類に
関する技術では通常の他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適するもの
は、香味料または風味遮断剤を含むことができる。
関する技術では通常の他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適するもの
は、香味料または風味遮断剤を含むことができる。
【００３０】 本発明のもう一つの態様は、ウイルス感染症に罹っている患者の治療に用いら
れるキットに関する。これらのキットは、少なくとも１種類のＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤の１種類以上の経口投薬量形態、および少なくとも１種類のＰ−糖タン
パク質阻害剤の１種類以上の経口投薬量形態、または両方を含んでなる１種類以
上の経口投薬量形態を含んでいる。好ましい態様では、キットはアンプレナビー
ルおよびＧＦ１２０９１８を含んでなる。
れるキットに関する。これらのキットは、少なくとも１種類のＨＩＶプロテアー
ゼ阻害剤の１種類以上の経口投薬量形態、および少なくとも１種類のＰ−糖タン
パク質阻害剤の１種類以上の経口投薬量形態、または両方を含んでなる１種類以
上の経口投薬量形態を含んでいる。好ましい態様では、キットはアンプレナビー
ルおよびＧＦ１２０９１８を含んでなる。
【００３１】 例示のためには、本発明のキットは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含む１種類
以上の錠剤、カプセル、カプレット、ゲルカップまたは液体処方物、および上記
の範囲内の投薬量のＰ−糖タンパク質阻害剤を含む１種類以上の錠剤、カプセル
、カプレット、ゲルカップまたは液体処方物を含むことができる。キットは、こ
れらの薬剤の同時投与についての用量情報を挿入印刷物として含むことができる
。
以上の錠剤、カプセル、カプレット、ゲルカップまたは液体処方物、および上記
の範囲内の投薬量のＰ−糖タンパク質阻害剤を含む１種類以上の錠剤、カプセル
、カプレット、ゲルカップまたは液体処方物を含むことができる。キットは、こ
れらの薬剤の同時投与についての用量情報を挿入印刷物として含むことができる
。
【００３２】 下記の例は例示のためだけのものであり、本発明の範囲を制限しようとするも
のではない。
のではない。
【００３３】例１ 結晶性アンプレナビールの調製 アンプレナビールの遊離塩基をポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４０
０）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、およびプロピレングリコールの比率が２：１：０
．２からなる溶液に溶解し、アンプレナビールの濃度を１９重量％とした。この
溶液に１：１水およびＰＥＧ−４００の溶液を加え、アンプレナビールの最終濃
度を５〜７．５重量％とした。周囲温度で４〜２４時間放置したところ、アンプ
レナビールの微細な針状結晶が沈澱し始めた。
０）、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、およびプロピレングリコールの比率が２：１：０
．２からなる溶液に溶解し、アンプレナビールの濃度を１９重量％とした。この
溶液に１：１水およびＰＥＧ−４００の溶液を加え、アンプレナビールの最終濃
度を５〜７．５重量％とした。周囲温度で４〜２４時間放置したところ、アンプ
レナビールの微細な針状結晶が沈澱し始めた。
【００３４】例２ 種子結晶を加えることによる結晶性アンプレナビールの調製 イソプロパノール／水： アンプレナビール（４１．０kg）をイソプロパノール
（４０６リットル）に溶解したものを、約１ｇ/２．５mlまで濃縮した。溶液を
１５〜２０℃に冷却し、例１から得たアンプレナビールの結晶を加えた。混合物
を一晩攪拌し、完全に結晶化させた。バッチを５〜１０℃まで冷却しながら、水
（１５１リットル）を徐々に加えた。次に、混合物を濾過し、固形生成物を水７
６リットルで洗浄した後、メチル第三ブチルエーテル５７リットルで洗浄した。
生成物を５０〜６０℃の真空オーブンで約１８時間乾燥させ、結晶性アンプレナ
ビール約３４．８kgを得た。
（４０６リットル）に溶解したものを、約１ｇ/２．５mlまで濃縮した。溶液を
１５〜２０℃に冷却し、例１から得たアンプレナビールの結晶を加えた。混合物
を一晩攪拌し、完全に結晶化させた。バッチを５〜１０℃まで冷却しながら、水
（１５１リットル）を徐々に加えた。次に、混合物を濾過し、固形生成物を水７
６リットルで洗浄した後、メチル第三ブチルエーテル５７リットルで洗浄した。
生成物を５０〜６０℃の真空オーブンで約１８時間乾燥させ、結晶性アンプレナ
ビール約３４．８kgを得た。
【００３５】例３ 結晶性アンプレナビールの調製 アンプレナビール（例１または２から得た）（０．９７０kg）を、１０リット
ルのジャケット付き実験室反応装置で工業用メタノール３．８８リットル（４．
０容）中で混合した。ジャケットを５０℃に設定して、加熱を開始した。懸濁液
は、内部温度が３５℃になったときに溶解した。透明な溶液を４０℃で３０分間
加熱して、確実に溶解させた。脱イオン水（１．９４リットル、２容）を、１５
〜２０分間かけて加えた。次に、ジャケットを２０℃に設定した。内部温度が＜
２５℃になったとき、溶液にアンプレナビール（例１または２から得た）（１０
ｇ、１％w/w）を種結晶として加えた。混合物を、２０℃〜２３℃で１〜１０時
間攪拌した。次に、水（２．９１リットル、３容）を、周囲温度で２時間かけて
加えた。次に、懸濁液を１０℃〜１２℃で１時間エージングし、生成する結晶性
アンプレナビールを真空濾過（迅速濾過）によって回収した。結晶性アンプレナ
ビールを、真空中５０℃で２４時間乾燥した。
ルのジャケット付き実験室反応装置で工業用メタノール３．８８リットル（４．
０容）中で混合した。ジャケットを５０℃に設定して、加熱を開始した。懸濁液
は、内部温度が３５℃になったときに溶解した。透明な溶液を４０℃で３０分間
加熱して、確実に溶解させた。脱イオン水（１．９４リットル、２容）を、１５
〜２０分間かけて加えた。次に、ジャケットを２０℃に設定した。内部温度が＜
２５℃になったとき、溶液にアンプレナビール（例１または２から得た）（１０
ｇ、１％w/w）を種結晶として加えた。混合物を、２０℃〜２３℃で１〜１０時
間攪拌した。次に、水（２．９１リットル、３容）を、周囲温度で２時間かけて
加えた。次に、懸濁液を１０℃〜１２℃で１時間エージングし、生成する結晶性
アンプレナビールを真空濾過（迅速濾過）によって回収した。結晶性アンプレナ
ビールを、真空中５０℃で２４時間乾燥した。
【００３６】例４ アンプレナビールアセトン溶媒和物の調製 アンプレナビール（例１または２から得た）約１０ｇをアセトン約８mlに加え
、室温で数分間攪拌した。アンプレナビールアセトン溶媒和物は、沈澱に数分〜
数時間を要した。混合物を、閉鎖容器中で、室温にて２〜７日間放置し、結晶を
熟成させた。アンプレナビールアセトン溶媒和物の結晶を、真空濾過によって単
離した。数時間風乾した後、アセトン溶媒和物を密封ガラスバイアルに保管した
。アセトン溶媒和物は、室温で数日間〜数週間適度に安定であった。
、室温で数分間攪拌した。アンプレナビールアセトン溶媒和物は、沈澱に数分〜
数時間を要した。混合物を、閉鎖容器中で、室温にて２〜７日間放置し、結晶を
熟成させた。アンプレナビールアセトン溶媒和物の結晶を、真空濾過によって単
離した。数時間風乾した後、アセトン溶媒和物を密封ガラスバイアルに保管した
。アセトン溶媒和物は、室温で数日間〜数週間適度に安定であった。
【００３７】例５ アセトン溶媒和物から結晶性アンプレナビールの調製 アンプレナビールアセトン溶媒和物１００mg〜２００mgを２mlガラスバイアル
（例えば、Hewlett Packard HPLCバイアルP/N 5181-3375、蓋P/N 5181-1210付き
）に入れ、密封した。バイアルを５０〜６０℃で１ヶ月間保管し、その間にアン
プレナビールアセトン溶媒和物は結晶性アンプレナビールに変換した。
（例えば、Hewlett Packard HPLCバイアルP/N 5181-3375、蓋P/N 5181-1210付き
）に入れ、密封した。バイアルを５０〜６０℃で１ヶ月間保管し、その間にアン
プレナビールアセトン溶媒和物は結晶性アンプレナビールに変換した。
【００３８】例６ Ｃａｃｏ−２単層を通過するＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の輸送に対するＧＦ
１２０９１８の効果 Ｃａｃｏ−２上皮細胞の培養： Ｃａｃｏ−２細胞をモデル系として選択したが
、この細胞系はＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）の活発な発現を有しかつ広汎に用い
られて新規な化学物質の輸送を特定してきたからである。細胞を、Gan et al.,
Pharm. Res., 10:1722-1725, 1993に記載の方法で成長させた。輸送の研究のた
め、Ｃａｃｏ−２細胞をポリカーボネートTranswell（商標名）フィルター膜（
３．０μｍ細孔度、１２mm直径、Costar, ケンブリッジ, マサチューセッツ）上
に６０，０００個／cm２の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーシ
ョンした。単層は、２１日後には研究の準備が整った。細胞培養試薬は、Gibco-
BRL, グランドアイランド, ニューヨークから購入した。ＤＬ−［４−３Ｈ］−
プロプラノロール（１５〜３０Ci／ミリモル）およびＤ−［１−１４Ｃ］−マン
ニトール（５０〜６３mCi／ミリモル）は、American Life Sciences, アーリン
トンハイツ, イリノイから購入した。
１２０９１８の効果 Ｃａｃｏ−２上皮細胞の培養： Ｃａｃｏ−２細胞をモデル系として選択したが
、この細胞系はＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）の活発な発現を有しかつ広汎に用い
られて新規な化学物質の輸送を特定してきたからである。細胞を、Gan et al.,
Pharm. Res., 10:1722-1725, 1993に記載の方法で成長させた。輸送の研究のた
め、Ｃａｃｏ−２細胞をポリカーボネートTranswell（商標名）フィルター膜（
３．０μｍ細孔度、１２mm直径、Costar, ケンブリッジ, マサチューセッツ）上
に６０，０００個／cm２の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーシ
ョンした。単層は、２１日後には研究の準備が整った。細胞培養試薬は、Gibco-
BRL, グランドアイランド, ニューヨークから購入した。ＤＬ−［４−３Ｈ］−
プロプラノロール（１５〜３０Ci／ミリモル）およびＤ−［１−１４Ｃ］−マン
ニトール（５０〜６３mCi／ミリモル）は、American Life Sciences, アーリン
トンハイツ, イリノイから購入した。
【００３９】 輸送研究： 化合物を１００％ＤＭＳＯ２０mlに溶解し、研究用の希釈液を輸送
緩衝液（グルコースを含むリン酸緩衝食塩水、Gibco-BRL #14287-080）で調製し
た。Ｐｇｐがこれらの化合物の輸送に関与しているかどうかを決定するため、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤（Ｐｌｓ）を１濃度、２方向（Ａ＞ＢおよびＢ＞Ａ）、
および強力な特異的Ｐｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在下または非存在下で試
験した。Ｃａｃｏ−２上皮細胞単層は、異なる頂端側（消化管または「Ａ」側）
および側底側（血液または「Ｂ」側）タンパク質およびキャリヤー、例えばＰｇ
ｐの発現により、「分極」している。従って、「消化管から血液」（Ａ＞Ｂ）お
よび「血液から消化管」（Ｂ＞Ａ）への化合物の移動を研究することができる。
アンプレナビール、インジナビール、リトナビール、およびサキナビールは、経
口投与後にヒトで見られるピーク血漿中濃度と同様の濃度である２５μＭで試験
した。
緩衝液（グルコースを含むリン酸緩衝食塩水、Gibco-BRL #14287-080）で調製し
た。Ｐｇｐがこれらの化合物の輸送に関与しているかどうかを決定するため、Ｈ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤（Ｐｌｓ）を１濃度、２方向（Ａ＞ＢおよびＢ＞Ａ）、
および強力な特異的Ｐｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在下または非存在下で試
験した。Ｃａｃｏ−２上皮細胞単層は、異なる頂端側（消化管または「Ａ」側）
および側底側（血液または「Ｂ」側）タンパク質およびキャリヤー、例えばＰｇ
ｐの発現により、「分極」している。従って、「消化管から血液」（Ａ＞Ｂ）お
よび「血液から消化管」（Ｂ＞Ａ）への化合物の移動を研究することができる。
アンプレナビール、インジナビール、リトナビール、およびサキナビールは、経
口投与後にヒトで見られるピーク血漿中濃度と同様の濃度である２５μＭで試験
した。
【００４０】 輸送研究は、未攪拌水層をできるだけ少なくするため１１０rpmで振動させたT
ranswell（商標名）フィルター膜を用いて、加湿したインキュベター中で３７℃
で５０分間にわたって行った。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を、それぞれのウェ
ルについてEndohm Meter（World Precision Instruments, サラソタ, フィラデ
ルフィア）を用いて測定した。傍細胞輸送（［１４Ｃ］−マンニトール）および
経細胞輸送（［３Ｈ］−プロプラノロール）のマーカーを、それぞれのウェルに
おいて対照物として配合した。ＨＩＶＰＩは、BDS-Hypersil C18逆相カラム（Ke
ystone, ステートカレッジ, ペンシルバニア）、イソクラティクグラディエント
、および２０mM酢酸アンモニウム（ｐＨ６．８）およびアセトニトリルの移動相
を用いてＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラフィーによって分析した。
ranswell（商標名）フィルター膜を用いて、加湿したインキュベター中で３７℃
で５０分間にわたって行った。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を、それぞれのウェ
ルについてEndohm Meter（World Precision Instruments, サラソタ, フィラデ
ルフィア）を用いて測定した。傍細胞輸送（［１４Ｃ］−マンニトール）および
経細胞輸送（［３Ｈ］−プロプラノロール）のマーカーを、それぞれのウェルに
おいて対照物として配合した。ＨＩＶＰＩは、BDS-Hypersil C18逆相カラム（Ke
ystone, ステートカレッジ, ペンシルバニア）、イソクラティクグラディエント
、および２０mM酢酸アンモニウム（ｐＨ６．８）およびアセトニトリルの移動相
を用いてＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラフィーによって分析した。
【００４１】 データー解析： 見掛けの浸透性（Ｐａｐｐ）を、式 Ｐａｐｐ＝Ｖ／Ａｔ（Ｘｒ／Ｘｏ） （定義：Ｐａｐｐ，見掛けの浸透性（nm／秒）；Ｖ，ドナーチャンバーの容積（
nm３）；Ａ，膜表面積（nm２）；ｔ，時間（秒）；Ｘｒ，受容体質量；およびＸ
ｏ，最初のドナー質量） を用いて計算した。提供されたデーターは、平均見掛け浸透性（Ｐａｐｐ）±標
準偏差である。総ての化合物は３回分析を行い、Ｐａｐｐ値はnm／秒として記録
した。
nm３）；Ａ，膜表面積（nm２）；ｔ，時間（秒）；Ｘｒ，受容体質量；およびＸ
ｏ，最初のドナー質量） を用いて計算した。提供されたデーターは、平均見掛け浸透性（Ｐａｐｐ）±標
準偏差である。総ての化合物は３回分析を行い、Ｐａｐｐ値はnm／秒として記録
した。
【００４２】
【表１】
【００４３】 ＨＩＶＰＩを、２５μＭのＣａｃｏ−２細胞を用いて、２方向（Ａ＞Ｂおよび
Ｂ＜Ａ）およびＰｇｐの強力な特異的阻害剤であるＧＦ１２０９１８の存在下ま
たは非存在下にて分析した（表１および図１）。データーは、３個の単層の平均
値±標準偏差である。ＢＡ／ＡＢ比を用いて、化合物輸送の方向依存性があるか
どうかを決定した（表１）。総てのプロテアーゼ阻害剤は、Ａ＞Ｂ方向について
の輸送速度よりＢ＞Ａ方向についての輸送速度の方が２〜２３倍高かった。この
ことは、アンプレナビールおよび他のＨＩＶＰＩがＰｇｐの基質であることの直
接的証拠を提供している。Ｐ−糖タンパク質阻害剤、例えばＧＦ１２０９１８を
加えたところ、ＨＩＶＰＩの膜透過が増加した。イン・ビボでは、これにより、
腸およびＣＮＳ浸透が増加する。
Ｂ＜Ａ）およびＰｇｐの強力な特異的阻害剤であるＧＦ１２０９１８の存在下ま
たは非存在下にて分析した（表１および図１）。データーは、３個の単層の平均
値±標準偏差である。ＢＡ／ＡＢ比を用いて、化合物輸送の方向依存性があるか
どうかを決定した（表１）。総てのプロテアーゼ阻害剤は、Ａ＞Ｂ方向について
の輸送速度よりＢ＞Ａ方向についての輸送速度の方が２〜２３倍高かった。この
ことは、アンプレナビールおよび他のＨＩＶＰＩがＰｇｐの基質であることの直
接的証拠を提供している。Ｐ−糖タンパク質阻害剤、例えばＧＦ１２０９１８を
加えたところ、ＨＩＶＰＩの膜透過が増加した。イン・ビボでは、これにより、
腸およびＣＮＳ浸透が増加する。
【００４４】例７ ＧＦ１２０９１８を投与したおよび投与しないアンプレナビール（１４１Ｗ９４
）の分布の全身オートラジオグラフィー 全身オートラジオグラフィー： アンプレナビールのイン・ビボ分布を決定するため、全身オートラジオグラフ
ィー（ＷＢＡ）による検討を行った。４匹の雄ＣＤ−１マウスに、ＧＦ１２０９
１８を２５０mg（塩基）／kgの単回経口投与量で１日１回連続４日間投与し、４
匹の雄ＣＤ−１マウスに、投与ビヒクルの単回経口投与量（ＧＦ１２０９１８の
用量容積と容積が等しい）を１日１回連続４日間投与した。マウスは、投与前に
は絶食させなかった。４日目のＧＦ１２０９１８または投与ビヒクル投与の２時
間後に、１４Ｃ−アンプレナビールの５０mg/kg用量をそれぞれのマウスに経口
で単回投与した。マウスは、投与前には絶食させなかった。マウスを１４Ｃ−ア
ンプレナビールの投与から２時間後にＣＯ２窒息により安楽死させ、直ちにヘキ
サン−ドライアイス槽で凍結し、全身オートラジオグラフィーの処理を行った。
２時間の時点を選択したが、アンプレナビールは体内にかなり分布しており、か
つこの時点では循環している放射能の大半は未だ親化合物野間まであるからであ
った。動物を、カルボキシメチルセルロース溶液に埋設し、−６０℃で凍結する
ことによってＷＢＡ用に調製した。Leica製低温マクロカットミクロトームを用
いて、矢状切片（４０μｍ）をそれぞれの動物から採取し、凍結乾燥し、１４Ｃ
−感受性のリン光像形成プレートに暴露した。像形成プレートをFiji BAS 2000
Bio-Imaging装置上で走査し、生成するデジタル画像をImaging Research MCID/M
2画像解析ソフトウェア（Imaging Research, 第２．０版）を用いて定量した。
）の分布の全身オートラジオグラフィー 全身オートラジオグラフィー： アンプレナビールのイン・ビボ分布を決定するため、全身オートラジオグラフ
ィー（ＷＢＡ）による検討を行った。４匹の雄ＣＤ−１マウスに、ＧＦ１２０９
１８を２５０mg（塩基）／kgの単回経口投与量で１日１回連続４日間投与し、４
匹の雄ＣＤ−１マウスに、投与ビヒクルの単回経口投与量（ＧＦ１２０９１８の
用量容積と容積が等しい）を１日１回連続４日間投与した。マウスは、投与前に
は絶食させなかった。４日目のＧＦ１２０９１８または投与ビヒクル投与の２時
間後に、１４Ｃ−アンプレナビールの５０mg/kg用量をそれぞれのマウスに経口
で単回投与した。マウスは、投与前には絶食させなかった。マウスを１４Ｃ−ア
ンプレナビールの投与から２時間後にＣＯ２窒息により安楽死させ、直ちにヘキ
サン−ドライアイス槽で凍結し、全身オートラジオグラフィーの処理を行った。
２時間の時点を選択したが、アンプレナビールは体内にかなり分布しており、か
つこの時点では循環している放射能の大半は未だ親化合物野間まであるからであ
った。動物を、カルボキシメチルセルロース溶液に埋設し、−６０℃で凍結する
ことによってＷＢＡ用に調製した。Leica製低温マクロカットミクロトームを用
いて、矢状切片（４０μｍ）をそれぞれの動物から採取し、凍結乾燥し、１４Ｃ
−感受性のリン光像形成プレートに暴露した。像形成プレートをFiji BAS 2000
Bio-Imaging装置上で走査し、生成するデジタル画像をImaging Research MCID/M
2画像解析ソフトウェア（Imaging Research, 第２．０版）を用いて定量した。
【００４５】 ＧＦ１２０９１８を投与した動物（図２、パネルＢ）は、ビヒクルを投与した
マウス（図２、パネルＡ）と比較してアンプレナビール関連物質の脳およびＣＳ
Ｆ中濃度が増加した。この結果は、アンプレナビールがＰｇｐによる流出のため
イン・ビボではＣＮＳへの浸透が限定されているが、この浸透はＧＦ１２０９１
８によって増強されることの明白な証拠を提供している。
マウス（図２、パネルＡ）と比較してアンプレナビール関連物質の脳およびＣＳ
Ｆ中濃度が増加した。この結果は、アンプレナビールがＰｇｐによる流出のため
イン・ビボではＣＮＳへの浸透が限定されているが、この浸透はＧＦ１２０９１
８によって増強されることの明白な証拠を提供している。
【００４６】 ＧＦ１２０９１８を投与した動物では、ビヒクル対照群と比較して、アンプレ
ナビール関連物質の脳／血液比が７．５倍に増加し、ＣＳＦ／血液比が２．５倍
に増加した（図３）。
ナビール関連物質の脳／血液比が７．５倍に増加し、ＣＳＦ／血液比が２．５倍
に増加した（図３）。
【００４７】 この説明および請求の範囲がその一部を形成している本出願は、以後の総ての
出願に関する優先権の基礎として用いることができる。以後の出願の請求の範囲
は、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せを指定することができる。
それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとることができ、
例えば制限なしに、上記の請求の範囲の１以上を包含することができる。
出願に関する優先権の基礎として用いることができる。以後の出願の請求の範囲
は、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せを指定することができる。
それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとることができ、
例えば制限なしに、上記の請求の範囲の１以上を包含することができる。
【図１】 Ｃａｃｏ−２細胞単層を通過するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の輸送に対するＧ
Ｆ１２０９１８の効果を示した図である。
Ｆ１２０９１８の効果を示した図である。
【図２】 ＧＦ１２０９１８を同時投与した／しない雄ＣＦ−１に［１４Ｃ］−アンプレ
ナビール（１４１Ｗ９４）関連物質（アンプレナビールおよびその代謝物）５０
ｍｇ（塩基）／Ｋｇを経口で単回投与してから２時間後の分布を示した図である
。
ナビール（１４１Ｗ９４）関連物質（アンプレナビールおよびその代謝物）５０
ｍｇ（塩基）／Ｋｇを経口で単回投与してから２時間後の分布を示した図である
。
【図３】 対照およびＧＦ１２０９１８投与マウスにおける［１４Ｃ］−アンプレナビー
ル（１４１Ｗ９４）関連物質の脳およびＣＳＦ中の濃度の定量を示した図である
。
ル（１４１Ｗ９４）関連物質の脳およびＣＳＦ中の濃度の定量を示した図である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/497 31/497 31/54 31/54 31/665 31/665 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １２１ 43/00 １２１ //(Ａ６１Ｋ 31/4725 (Ａ６１Ｋ 31/4725 31:341） 31:341） (Ａ６１Ｋ 31/4725 (Ａ６１Ｋ 31/4725 31:665） 31:665） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 ジョセフ、ウィリアム、ポリー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、サー チ、トライアングル、パーク、ファイブ、 ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカ ム、インコーポレーテッド内 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 NA05 ZC551 ZC552 4C086 AA01 AA02 BA03 BC30 BC50 BC82 CB09 GA07 GA08 GA10 MA02 MA04 MA23 MA35 MA37 NA05 NA14 ZA02 ZC55 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA03 FA11 HA13 MA02 MA04 NA05 NA14 ZC55
Claims (18)
- 【請求項１】 ９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２
，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］
フェニル］−４−アクリジンカルボキサミドまたはその薬学上許容可能な誘導体
と、アンプレナビールまたはその薬学上許容可能な誘導体との組合せ物。 - 【請求項２】 薬学上許容可能な誘導体がアンプレナビールのリン酸エステルまたはその塩で
ある、請求項１に記載の組合せ物。 - 【請求項３】 塩がアンプレナビールのリン酸エステルのビス−ナトリウム塩またはカルシウ
ム塩である、請求項２に記載の組合せ物。 - 【請求項４】 アンプレナビールまたはその薬学上許容可能な誘導体の中枢神経系への浸透を
増加させるために用いる医薬品の製造のための、９，１０−ジヒドロ−５−メト
キシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカル
ボキサミドまたはその薬学上許容可能な誘導体の使用。 - 【請求項５】 アンプレナビールまたはその薬学上許容可能な誘導体の中枢神経系への浸透を
増加させるために用いる医薬品の製造のための、９，１０−ジヒドロ−５−メト
キシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジンカル
ボキサミドまたはその薬学上許容可能な誘導体の使用。 - 【請求項６】 ＨＩＶに感染した宿主におけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中枢神経系への浸
透を増加させる方法であって、ＨＩＶに感染した宿主にＰ−糖タンパク質の阻害
剤とＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス的に有効な量を投与することを含ん
でなる、方法。 - 【請求項７】 ＨＩＶに感染した宿主の消化管からＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の吸収を増加さ
せる方法であって、宿主にＰ−糖タンパク質の阻害剤とＨＩＶプロテアーゼ阻害
剤の抗ウイルス的に有効な量を投与することを含んでなる、方法。 - 【請求項８】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、サキナビール、リトナビール、ネルフィナビー
ル、インディナビール、およびアンプレナビールからなる群から選択される、請
求項６または７に記載の方法。 - 【請求項９】 Ｐ−糖タンパク質の阻害剤がシクロスポリンＡ（シクロスポリンとしても知ら
れる）、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ｄ−α−トコフェリルポリエ
チレングリコール１０００スクシネート、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、Ｐ
ＳＣ８３３、およびフェノチジン、および９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−
９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジン−カルボキ
サミドからなる群から選択される、請求項６または７に記載の方法。 - 【請求項１０】 ＨＩＶに感染した宿主におけるアンプレナビールまたはその薬学上許容可能な
誘導体の中枢神経系への浸透を増加させる方法であって、ＨＩＶに感染した宿主
にＰ−糖タンパク質の阻害剤、およびアンプレナビールまたはその薬学上許容可
能な誘導体の抗ウイルス的に有効量を投与することを含んでなる、方法。 - 【請求項１１】 ＨＩＶに感染した宿主におけるアンプレナビールまたはその薬学上許容可能な
誘導体の消化管からの吸収を増加させる方法であって、ＨＩＶに感染した宿主に
Ｐ−糖タンパク質の阻害剤、およびアンプレナビールまたはその薬学上許容可能
な誘導体の抗ウイルス的に有効な量を投与することを含んでなる、方法。 - 【請求項１２】 Ｐ−糖タンパク質の阻害剤が、シクロスポリン、ベラパミル、タモキシフェン
、キニジン、フェノチアジン、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１
０００スクシネート、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ８３３、および
９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フ
ェニル］−４−アクリジン−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項
１０または１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 Ｐ−糖タンパク質の阻害剤が９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ
−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２
−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリジン−カルボキサミドであ
る、請求項１０または１１に記載の方法。 - 【請求項１４】 アンプレナビールまたはその薬学上許容可能な誘導体、９，１０−ジヒドロ−
５−メトキシ−９−オキソ−Ｎ−［４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシ−２−イソキノリニル）エチル］フェニル］−４−アクリ
ジンカルボキサミドまたはその塩、および少なくとも１種類の薬学上許容可能な
そのキャリヤーを含んでなる、医薬組成物。 - 【請求項１５】 医療に用いるための、請求項１４に記載の組成物。
- 【請求項１６】 レトロウイルス感染症の治療用の医薬品製造における、請求項１〜３のいずれ
か１項に記載の組合せ物の使用。 - 【請求項１７】 錠剤またはカプセルの形態の請求項１４に記載の医薬組成物。
- 【請求項１８】 懸濁液の形態の請求項１４に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| GB9812189.0 | 1998-06-05 | ||
| GBGB9812189.0A GB9812189D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-06-05 | Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors |
| PCT/EP1999/003827 WO1999064001A2 (en) | 1998-06-05 | 1999-06-03 | Methods and compositions for increasing penetration of hiv protease inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002517443A true JP2002517443A (ja) | 2002-06-18 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000553070A Pending JP2002517443A (ja) | 1998-06-05 | 1999-06-03 | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の浸透を増加させる方法および組成物 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2002517443A (ja) |
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| GB (1) | GB9812189D0 (ja) |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2000072749A (ja) * | 1998-08-24 | 2000-03-07 | Mitsui Chemicals Inc | キノリン誘導体を用いるアポトーシス誘導剤 |
| JP2000290181A (ja) * | 1999-04-01 | 2000-10-17 | Mitsui Chemicals Inc | 脳疾患治療薬脳内移行増強剤 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP1406617A1 (en) | 2001-07-10 | 2004-04-14 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Diaminediols for the treatment of alzheimer's disease |
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| AU2003303141A1 (en) | 2002-04-30 | 2004-07-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer's disease |
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| WO2005108391A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-11-17 | Eli Lilly And Company | Amides as bace inhibitors |
| EP1773756A2 (en) | 2004-07-09 | 2007-04-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors |
| WO2007047305A1 (en) | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors |
| WO2014165087A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Hiv Diagnostics, Inc. | Mdr method and products for treating hiv/aids |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| MY126358A (en) * | 1996-03-22 | 2006-09-29 | Glaxo Group Ltd | Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs |
| GB9718903D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Method,compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
-
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- 1998-06-05 GB GBGB9812189.0A patent/GB9812189D0/en not_active Ceased
-
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- 1999-06-03 AU AU45051/99A patent/AU4505199A/en not_active Abandoned
- 1999-06-03 WO PCT/EP1999/003827 patent/WO1999064001A2/en not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
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