KR100632520B1 - Β 형 간염 바이러스를 치료하기 위한 복합 요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항-B 형 간염 바이러스 활성을 갖는 것으로 공지된 제제의 상승적 유효량을 동시에 또는 순차적으로 투여함을 특징으로 하여 인간의 B 형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 FTC를 펜시클로비르, 팜시클로비르 또는 비스-POM-PMEA와 동시에 또는 순차적으로 투여하여 B 형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 L-FMAU를 DAPD, 펜시클로비르 또는 비스-POM-PMEA와 동시에 또는 순차적으로 투여하여 B 형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 DAPD를 비스-POM-PMEA와 동시에 또는 순차적으로 투여하여 B 형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

Β 형 간염 바이러스를 치료하기 위한 복합 요법{Combination therapy to treat hepatitis B virus}
본 발명은 항-B 형 간염 바이러스 활성을 갖는 것으로 공지된 뉴클레오사이드의 효과적인 배합물을, 이를 필요로 하는 숙주에게 투여함을 특징으로 하여 B 형 간염 바이러스(또한 "HBV" 로도 언급된다)를 치료하는 방법의 분야에 관한 것이다.
HBV는 담배 다음으로 인체암을 유발시키는 제 1 요인이다. HBV가 암을 유발시키는 매카니즘은 알려지지 않았으나, 종양 발생을 직접적으로 유도하거나, 만성 염증, 경변증, 및 감염과 관련된 세포 재생을 통해 종양 발생을 간접적으로 유도할 것으로 가정된다.
B 형 간염 바이러스는 전세계적으로 유행병 수준에 이르렀다. 숙주가 감염된 사실을 깨닫지 못하는 2 내지 3 개월의 잠복기후, HBV 감염은 급성 간염 및 간손상을 일으킬 수 있으며, 따라서 복부 통증과 황달을 일으키고 혈액내 특정 효소의 수치를 상승시킨다. HBV는 간의 상당 부위를 파괴시키며, 급진행성으로서, 종종 치명적 형태의 질병인 격증 간염을 유발시킬 수 있다.
급성 간염 환자는 통상적으로 완쾌된다. 그러나, 일부 환자의 경우에는 바이러스 항원이 장기간 또는 무한정 기간동안 혈액내에 높은 수준으로 존재함으로써 만성 감염으로 된다. 만성 감염은 만성 활동성 간염을 일으킬 수 있다. 만성 활동성 HBV에 감염된 환자는 개발도상국에서 가장 흔하다. 1991년 중반까지, HBV 만성 보균자가 아시아에서만 약 2억 2천 5백만명이었으며, 세계적으로는 거의 3억명에 달했다. 만성 활동성 감염은 피로, 간경변, 및 간세포 종양, 1차 간암을 유발할 수 있다.
서구 공업 국가에서는, HBV 보균자 또는 이들의 혈액샘플과 접하는 집단을 HBV의 감염 위험이 높은 집단에 포함시키고 있다. HBV의 유행병학은 후천성면역결핍증(AIDS)과 매우 유사하며, 이 때문에 HBV 감염이 AIDS 또는 AIDS 관련 합병증 환자에게 흔하다. 그러나, HBV는 HIV보다 전염성이 더 강하다.
그러나, 보다 최근, 백신이 유전자공학적으로 제조되어 현재 널리 사용되고 있다. 불행히도, 백신은 HBV에 이미 감염된 상태에 도움이 되지 않는다. 유전자공학적 단백질인 α-인터페론으로 매일 치료하는 것이 또한 가망성을 나타내지만, 이 치료법으로는 치료 환자중 약 1/3만이 성공하였다. 또한, 인터페론은 경구적으로 투여될 수 없다.
HBV에 대해 활성을 나타내는 다수의 합성 뉴클레오사이드가 밝혀졌다. Liotta 등에 의한 미국 특허 제 5,539,116 호에 청구되어 있는 BCH-189의 (-)-에난티오머(3TC로 공지되어 있다)는 미국 식품의약청으로부터 B 형 간염 치료용으로 승인받았다(또한 BioChem Pharma, Inc. 에 의해 출원된 EPA 0 494 119 A1 참조).
Liotta 등에 의한 미국 특허 제 5,814,639 호 및 5,914,331 호에 청구되어 있는 β-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사티올란("FTC")은 HBV에 대해 활성을 나타낸다[참조: Furman 등, "The Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 1992, page 2686-2692; 및 Cheng 등, Journal of Biological Chemistry, Volume 267(20), 13938-13942(1992)].
미국 특허 제 5,565,438 호, 5,567,688 호 및 5,587,362 호(Chu 등)에 B 형 간염 및 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스 치료용으로서의 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라놀릴우리딘(L-FMAU)의 용도가 개시되었다.
에모리 대학 및 The University of Georgia Research Foundation, Inc.에 의한 미국 특허 제 5,767,122 호는 하기 일반식 (I)의 에난티오머적으로 순수한 β-D-디옥솔라닐 뉴클레오사이드를 기술하고 청구하였다:
Figure 112001010114293-pct00001
상기 식에서,
상기 식에서, R 은 NH2, OH, Cl 또는 H이다.
DAPD 및 FTC의 배합물을 사용하여 HBV 감염을 치료하는 방법이 Raymond F. Schinazi에 의한 미국 특허 제 5,684,010 호에 청구되었다.
펜시클로비르(Penciclovir)(2-아미노-1,9-디하이드로-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸]-6H-퓨린-6-온; PVC)는 B 형 간염에 활성을 갖는 것으로 확인되었다(참조예: 미국 특허 제 5,075,445 호 및 5,684,153 호).
아데포비르(Adefovir)(9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(또한 PMEA 또는 [[2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에톡시]메틸포스폰산으로도 언급된다)가 또한 B 형 간염에 활성을 갖는 것으로 확인되었다(참조예: 미국 특허 제 5,641,763 호 및 5,142,051 호).
예일대학 및 The University of Georgia Research Foundation, Inc.는 WO 92/18517 호에 B 형 간염 바이러스를 치료하기 위한 L-FDDC(5-플루오로-3'-티아-2',3'-디데옥시사이티딘)의 용도가 개시되었다.
폰 잔타-리핀스키(Von Janta-Lipinski) 등은 B 형 간염 폴리머라제를 억제하기 위한 3'-플루오로-변형된 β-2'-데옥시리보뉴클레오사이드 5'-트리포스페이트의 L-에난티오머의 용도를 밝혀냈다(참조: J. Med. Chem., 1998, 41, 2040-2046). 구체적으로, 3'-데옥시-3'-플루오로-β-L-티미딘(β-L-FTTP), 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-β-L-사이티딘(β-L-FdCTP) 및 2',3'-디데옥시-3'-플루오로-β-L-5-메틸사이티딘(β-L-FMethCTP)의 5'-트리포스페이트가 HBV DNA 폴리머라제의 유효한 억제제로서 밝혀졌다.
HBV의 약물-내성 변형체는 항바이러스제의 장기간 치료후 출현할 수 있는 것으로 인식되고 있다. 약물 내성은 가장 전형적으로는 바이러스 생활주기 (lifecycle)에 사용된 효소, 가장 전형적으로는 HBV, DNA 폴리머라제를 코드화하는 유전자의 돌연변이에 의해 일어난다. 최근, 화합물을 주 약제에 의해 야기되는 것과 상이한 돌연변이를 유도하는 제 2 및, 어쩌면 제 3의 항바이러스성 화합물과 함께 투여하게 되면 HBV 감염에 대한 약제의 효능이 증대될 수 있음이 입증되었다. 또한, 이와 같은 복합 치료에 의해 약제의 약력학, 생체분포 또는 다른 파라미터를 변경시킬 수 있다. 일반적으로, 복합 치료는 바이러스에 동시 다발성 스트레스를 일으킨다.
미국 특허 제 5,808,040 호에 L-FMAU를 FTC, 3TC, 카보비르, 아사이클로비르, 인터페론, AZT, DDI(2',3'-디데옥시이노신), DDC(2',3'-디데옥시사이티딘), L-DDC, L-F-DDC 및 D4T와 배합하여 투여할 수 있음이 개시되었다.
미국 특허 제 5,674,849 호에 바이러스성 질환을 치료하기 위한 올리고뉴클레오타이드와 배합된 뉴클레오사이드의 용도가 개시되었다.
미국 특허 제 5,684,010 호에 하기 일반식 (I)의 화합물을 FTC, 3TC, 카보비르 또는 인터페론과 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여 B 형 간염을 치료하는 방법이 개시되었다:
Figure 112001010114293-pct00002
상기 식에서, R 은 NH2, OH 또는 Cl이다.
WO 98/23285 호에 환자에게 유효하거나 예방적인 양의 펜시클로비르(또는 팜시클로비르와 같은 그의 생체전구체) 및 알파-인터페론을 투여하여 인간 또는 동물 환자에게서 B 형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 기재되었다.
B 형 간염 바이러스가 전세계적으로 유행병 수준에 이르렀고, 감염 환자에게 심각하면서, 때로 비극적인 결과를 나타낸다는 사실에 비추어 볼 때, 숙주에 저독성이면서 바이러스에 감염된 환자를 치료하기에 효과적인 신규 치료법이 강력히 요망된다.
따라서, 본 발명의 목적은 항-HBV제의 배합물을 상승적 유효량으로 투여함을 특징으로 하여, B 형 간염 바이러스에 감염되었거나 관련 증상을 갖고 있는 인간 환자 또는 다른 숙주를 치료하기 위한 신규 방법을 제공하는 것이다.
B 형 간염 활성을 갖는 제제의 특정 배합물이 상승적이며, 따라서 유효한 동시 또는 순차적 투약 패턴으로 투여되는 경우 환자에게 혜택을 제공할 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 바람직하게는 실질적으로 (-)-광학 이성체 형태로서 상승적 유효량의 β-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사티올란(FTC), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug)을 펜시클로비르("PCV"로도 또한 언급되는 2-아미노-1,9-디하이드로-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸]-6H-퓨린-6-온)와 함께 투여함을 특징으로 하여 인간에게서 HBV 감염 및 관련 증상을 치료하는 방법이 개시된다. 팜시클로비르(Famciclovir), 또는 펜시클로비르의 다른 생체전구체가 본 발명의 구체예에서 펜시클로비르 대신 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는, 바람직하게는 실질적으로 (-)-광학 이성체 형태로서 상승적 유효량의 β-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사티올란(FTC), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중에서 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA, 또한 이후 비스-POM-PMEA 또는 BP-PMEA로도 언급), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여함을 특징으로 하여 인간에게서 HBV 감염 및 관련 증상을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 상승적 유효량의 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라놀릴우리딘(L-FMAU), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중에서, 하기 일반식 (I)의 화합물, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태로 투여되는 것이 바람직한 β-D-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린(DAPD), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여함을 특징으로 하여 인간에게서 HBV 감염 및 관련 증상을 치료하는 방법이 개시된다:
Figure 112001010114293-pct00003
본 발명의 그밖의 또 다른 바람직한 구체예에서, 상승적으로 유효한 동시 또는 순차적인 양의 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라놀릴우리딘(L-FMAU), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중에서, 펜시클로비르, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭과 함께 투여함을 특징으로 하여 인간에게서 HBV 감염 및 관련 증상을 치료하는 방법이 개시된다.
그밖의 또 다른 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상승적 유효량의 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라놀릴우리딘(L-FMAU), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중에서, 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭과 함께 투여함을 특징으로 하여 인간에게서 HBV 감염 및 관련 증상을 치료하는 방법이 개시된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예는 상승적 유효량의 하기 일반식 (I)의 화합물, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태로 투여되는 것이 바람직한 β-D-(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]퓨린(DAPD), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중에서, PMEA, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭과 함께 투여함으로써 인간에게서 HBV 감염 및 관련 증상을 치료하는 방법을 특징으로 한다:
Figure 112001010114293-pct00004
상기 식에서, R 은 NH2, OH, H 또는 Cl이다(이 화합물은 본원에서 총괄하여 DAPD 화합물로 언급된다).
본 원에서 사용된 용어 "분리된 에난티오머"는 뉴클레오사이드의 단일 에난티오머를 약 95 내지 100%, 더욱 바람직하게는 97% 이상 함유하는 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다.
용어 "실질적으로 순수한 형태" 또는 "실질적으로 대향되는 에난티오머를 함유하지 않는다"라는 것은 다른 에난티오머가 약 5% 이하, 더욱 바람직하게는 약 2% 이하, 및 가장 바람직하게는 약 1% 미만으로 존재하는 한 에난티오머의 뉴클레오사이드 조성물을 의미한다.
화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염의 상승적 배합물이 또한 HBV 감염 및 기타 관련 증상, 예를 들어 항-HBV 항체 양성 및 HBV-양성 증상, HBV에 의한 만성 간 염증, 경변, 급성 간염, 격증 간염, 만성 활동성 간염, 및 피로를 예방 및 치료하는데 유용하다. 이들 상승적 제제는 또한 항-HBV 항체 또는 HBV 항원 양성이거나 HBV에 노출되어 있는 개개인에게서 임상적 질환의 진행을 예방하거나 지연시키기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
활성 화합물을 적절한 에스테르화제, 예를 들어 산 할라이드 또는 무수물과 반응시켜 약제학적으로 허용되는 에스테르로 전환시킬 수 있다. 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체는 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 적합한 염기로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 화합물의 에스테르 또는 염은 예를 들어 가수분해에 의해 모 화합물로 전환시킬 수 있다.
용어 "상승적 배합"은 본원에 기술된 방법에 따라 측정된 것으로서 생체내 또는 시험관내에서 상승적 효과를 나타내는 약제 배합을 의미한다.
I. 활성 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염
본원에 기술된 활성 화합물은 B 형 간염에 대해 활성인 것으로 알려진 치료적 뉴클레오사이드, 또는 사이클릭 또는 비사이클릭 뉴클레오사이드 유사체이다. 뉴클레오사이드의 특정 배합물이 단일치료 또는 다른 배합치료 보다 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 공지된 항-HBV 약제의 모든 배합이 이점을 제공하는 것은 아니며; 약제가 종종 길항적으로 작용하는 경우가 있다.
활성 화합물은 수용자에게 투여시 직간접적으로 모 화합물을 제공할 수 있거나, 그 자체로서 활성을 나타낼 수 있는 유도체로서 투여될 수 있다. 제한적이지 않은 것으로서 약제학적으로 허용되는 염(또 달리는 "생리학적으로 허용되는 염"으로 언급된다), 및 활성 화합물의 5' 및 N4사이토시닐 또는 N6-아덴이닐 아실화된(에스테르화된) 유도체(또 달리는 "생리학적 활성 유도체"로 언급된다)가 예시된다. 한 구체예에서, 아실 그룹은 에스테르 그룹의 비-카보닐 부위가 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함한 알콕시알킬, 벤질을 포함한 아르알킬, 페녹시메틸을 포함한 아릴옥시알킬, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C 4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 포함한 아릴 중에서 선택되는 카복실산 에스테르이거나, 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아르알킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르, 제한적이지 않은 것으로서 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함한 포스페이트, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예를 들어 디메틸 5-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴이다. 에스테르에서 아릴 그룹은 임의로 페닐 그룹을 포함한다.
특히 N6 사이토시닐 또는 N6 아데닐 및 5'-O 위치에서의 활성 화합물 변형체는 활성종의 생체이용성(bioavailability) 및 대사율에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 활성종의 전달을 조절하는데 관여할 수 있다. 또한, 변형체는 화합물의 항바이러스성 활성에 영향을 미칠 수 있으며, 특정의 경우 모 화합물 이상으로 활성을 증가시킨다. 이는 유도체를 제조하여 본원에 기술된 방법 또는 당업자들에게 공지된 그밖의 다른 방법에 따라 그의 항바이러스성 활성을 시험함으로써 용이하게 평가될 수 있다.
프로드럭
본원에 기술된 항-B 형 간염제는 뉴클레오사이드의 활성, 생체이용성, 안정성을 증가시키거나, 성질을 변형시키기 위해 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 다 수의 하이드록실-결합된 프로드럭 리간드가 공지되었다. 일반적으로, 뉴클레오사이드의 하이드록시, 모노, 디 또는 트리포스페이트의 알킬화, 아실화 또는 다른 친유성 변형이 뉴클레오사이드의 안정성을 증가시킬 것이다. 하이드록실 또는 포스페이트 부위상에서 하나이상의 수소를 대체할 수 있는 치환체 그룹의 예로 알킬, 아릴, 스테로이드, 슈가를 포함한 탄수화물, 1,2-디아실글리세롤 및 알콜이 있다. 다수의 예가 문헌 [R. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17]에 개시되었다. 이들중 어떠한 것도 목적하는 효과를 달성하기 위해 개시된 뉴클레오사이드와 함께 사용될 수 있다.
뉴클레오사이드, 바람직하게는 뉴클레오사이드의 5'-OH 또는 비사이클릭 뉴클레오사이드 유사체(PMEA 또는 펜시클로비르)의 하이드록실에 공유적으로 도입될 수 있는 적합한 친유성 치환체를 기술하고 있는 미국 특허의 예로서 미국 특허 제 5,149,794 호(Yatvin 등, 1992년 9월 22일); 5,194;654 호(Hostetler 등, 1993년 3월 16일); 5,223,263 호(Hostetler 등, 1993년 6월 29일); 5,256,641 호(Yatvin 등, 1993년 10월 26일); 5,411,947 호(Hostetler 등, 1995년 5월 2일); (5,463,092 호(Hostetler 등, 1995년 10월 31일); 5,543,389 호(Yatvin 등, 1996년 8월 6일); 5,543,390 호(Yatvin 등, 1996년 8월 6일); 5,543,391 호(Yatvin 등, 1996년 8월 6일); 및 5,554,728 호(Basava 등, 1996년 9월 10일)이 포함되지만, 이들로만 한정되지 않는다.
친유성 제제 또는 본 발명의 활성 화합물에 부착될 수 있는 친유성 치환체를 기술하고 있는 외국 특허 출원으로는 WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4 및 WO 91/19721이 포함된다.
II. 활성 화합물의 제조
본 발명의 상승적 조성물에 사용된 치료적 뉴클레오사이드 및 그의 제조방법은 당업계에 공지었다.
β-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사티올란(FTC) 및 그의 에난티오머는 미국 특허 제 5,204,466 호, 5,700,937 호, 5,728,575 호 및 5,827,727 호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라놀릴우리딘(L-FMAU)은 Chu 등에 의한 미국 특허 제 5,565,438 호, 5,567,688 호 및 5,587,362 호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
(2R,4R)-2-아미노-9-[(2-하이드록시메틸)1,3-옥사티올란-4-일]퓨린(DAPD)을 포함한 DAPD 화합물의 제조방법은 미국 특허 제 5,767,122 호, 5,684,010 호, 5,444,063 호 및 5,179,104 호에 기술되어 있다.
펜사이클로비르는 미국 특허 제 5,075,445 호 및 5,684,153 호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
PMEA는 미국 특허 제 5,641,763 호 및 5,142,051 호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
활성 뉴클레오사이드의 모노, 디 및 트리포스페이트 유도체는 공개된 방법에 따라 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 모노포스페이트는 문헌 [Imai, et al., J. Org. Chem., 34(6), 1547-1550(1969년 6월)]의 방법에 따라 제조될 수 있다. 디포스페이트는 문헌 [Davisson, et al., J. Org. Chem., 52(9), 1794-1801(1987)]의 방법에 따라 제조될 수 있다. 트리포스페이트는 문헌 [Hoard, et al., J. Am. Chem. Soc., 87(8), 1785-1788(1965)]의 방법에 따라 제조될 수 있다.
III. 배합 치료
HBV의 약물-내성 변형체는 항바이러스제의 장기간 치료후 출현할 수 있는 것으로 인식되고 있다. 약물 내성은 가장 전형적으로는 바이러스 생활주기 (lifecycle)에 사용된 효소, 가장 전형적으로는 HBV, DNA 폴리머라제를 코드화하는 유전자의 돌연변이에 의해 일어난다. 최근, 화합물을 주 약제에 의해 야기되는 것과 상이한 돌연변이를 유도하는 제 2 및, 어쩌면 제 3의 항바이러스성 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여하게 되면 HBV 감염에 대한 약제의 효능이 연장될 수 있거나, 증대될 수 있거나, 복구될 수 있는 것으로 입증되었다. 또한, 이와 같은 배합 치료에 의해 약제의 약력학, 생체분포 또는 다른 파라미터를 변경시킬 수 있다. 일반적으로, 배합 치료는 바이러스에 동시 다발성 스트레스를 일으킨다.
실시예 1
시험 화합물: DAPD, DXG, (-)-β-FTC, L-FMAU
DMVI 분석 대조군: 비처리 세포, 3TC(라미부딘), 펜시클로비르(PCV)
분석 방법의 상세한 설명은 다음에서 확인할 수 있다: Korba and Gerin, Antiviral Res. 19: 55-70(1992) 및 Korba, Antiviral Res. 29: 49-52(1996). 항바이러스성 평가는 4 개의 시험 농도 각각에 대하여 6 개의 분리된 배양물에서 수행되었다. 모든 웰(well)은 모든 플레이트에서 동일한 시간에 동일한 농도로 씨딩되었다(seeded).
두 세포내 및 세포외 HBV DNA 수준의 고유적인 변화로 인하여, 비처리 세포에서 이들 HBV DNA 형성에 대한 평균 수준으로부터 HBV 비리온 DNA를 3.0배 이상 감소시키는 것만이 일반적으로 통계적으로 유의적인 것으로 고려된다[P<0.05](참조: Korba and Gerin, Antiviral Res. 19; 55-70,1992). 비처리 세포에서 세포외 HBV 비리온 DNA에 대한 전형적인 값은 80 내지 150 pg/ml 배양 배지이다(평균적으로 약 92 pg/ml).
참고로, 이 실험에 대해 수행된 혼성 분석 방법의 결과는 3 ×105 바이러스 입자/ml에 상당하는 것으로서 세포외 HBV DNA/ml 배양 배지 약 1.0pg이었다.
관찰된 항바이러스 효과가 세포 생존에 대한 일반적인 효과에 기인하는지를 입증하기 위하여 독성 분석이 행해졌다. 사용된 방법은 중성 적색 염료의 흡수로서, 이는 HSV와 HIV를 포함한 여러 바이러스-숙주 시스템에서 세포 생존에 대해 표준이면서 널리 사용되는 분석이다. 과정의 상세한 설명은 독성 표 레전드에서 제공된다.
실험 파라미터
시험 화합물은 양호한 패키지 조건에서 실온에서 고체 물질로 제공되었다. 시험 화합물을 100% 조직 배양물 등급 DMSO(Sigma,Corp.)에 100 mM(DAPD, FTC, L-FMAU) 또는 50 mM(DXG)로 용해시켰다. 시험 화합물의 1 일 분취량은 개개의 시험관에서 만들어지고 -20 ℃에서 저장되었다. 매일의 처리에서 시험 화합물 1 일 분취량을 실온에서 배양 배지에 현탁시키고, 즉시 세포 배양물에 첨가하였다.
항바이러스 시험 분석을 위해, 융합 배양물을 96-웰의 평평한 바닥 조직 배양 플레이트에서 유지시켰다. 두개의 분리된(복제된) 플레이트가 각 약물 처리에 사용되었다. 각 플레이트에 대해 총 3 개의 배양물을 항바이러스제의 각 희석물로 처리하였다(1 회 희석당 6 개 배양물). 배양물을 시험 화합물의 9 일 연속 1 일 처리량으로 처리하였다. 배지는 신선한 시험 화합물로 날마다 교체하였다. 단지 세포외 (비리온) HBV DNA 수준은 다음과 같다.
독성 분석은 96-웰의 평평한 바닥 조직 배양 플레이트에서 행해졌다. 독성 분석을 위한 세포를 항바이러스 측정에 사용된 배양과 동일한 조건하에 동일한 스케줄로 시험 화합물로 처리하고 배양하였다. 각 화합물은 3 개로 만들어진 배양물 각각에서 4 개의 농도로 시험되었다. 중성 적색 염료의 흡수를 최종 처리 24 시간후 상대적인 독성 수준을 측정하기 위해 사용하였다. 510 nM(A510)에서 내부로 들어간 염료의 흡수도가 정량적인 분석에 사용되었다. 측정치는 시험 화합물과 동일한 96-웰 플레이트에 유지되는 9 개의 분리된 비처리 세포의 배양물에서 평균 A510 값의 퍼센트(±표준편차)로서 나타내어진다.
배합처리는 6 연속 3 배 희석이 각각의 약제 배합물에 대해 사용되고 총 8 개의 분리된 배양물이 각각의 배합물 희석에 대해 사용된다는 것을 제외하고는 앞선 분석을 사용하여 수행되었다. 화합물을 EC90 값을 기준으로 하여 거의 동일한 항바이러스 효과를 제공하도록 디자인된 몰 비율로 혼합하였다. 각 배합에 대해 세 개의 상이한 몰 비율이 상대적 효능의 측정시 변동성의 여지를 위해 사용되었다. 이러한 몰 비율은 희석의 연속 과정에서 유지되었다. 상응하는 단일치료법이 표준화된 앞선 분석 형태를 사용하여 배합 치료와 병행하여 수행되었다.
보고 목적을 위해, 배합 치료에 대해 보고된 SI, EC50, EC90 및 CC50 값은 배합 혼합물에 기록된 첫번째 화합물의 것이다. 혼합물에서 두번째 화합물의 SI, EC50, EC90 및 CC50 값 및 농도는 특정 혼합물에 대해 지정된 몰 비율을 사용하여 계산될 수 있다.
이 보고에 대해 수행된 배합 분석의 디자인에 대한 보다 자세한 설명은 BE Korba(1996) Antiviral Res. 29:49에 기재되어 있다.
상승, 첨가 또는 길항 분석은 CalcuSynTM 프로그램(Biosoft, Inc.)을 사용하여 데이타를 분석함으로써 결정되었다. 이 프로그램은 몬테 카를로(Monte Carlo) 통계 패키지를 사용하는 통계적인 평가와 함께 널리 채택되고 있는 초우 앤 탈라레이(Chou and Talalay)의 방법을 사용하여 약물간의 상호 작용을 평가한다. 데이 타는 중간값-효과, 용량-효과 플롯, 아이소볼로그램(isobolograms) 및 표준편차를 가지는 결합 색인[CI]플롯을 포함한 수 개의 상이한 형태로 표시된다. 후자의 분석에 있어서, 1.0을 초과하는 CI는 길항임을 나타내고 1.0 미만의 CI는 상승적임을 나타낸다.
배합 처리와 관계된 독성 분석을 위하여, 실험 디자인은 혼합물에서 더 독성인 화합물의 독성 또는 저장 농도(예를 들면 시험 화합물이 아닌 DMSO로 인한 독성의 유도없이 배양물에 첨가될 수 있는 DMSO의 총 부피에 관계된)로 제한되었다.
항바이러스성 평가
분석 대조군: 정상적인 변동 범위내에서, 세포외 HBV(비리온) DNA 수준은 실험 기간에 걸쳐 비처리 세포에서 일정하게 유지되었다. 양성 처리 대조군, 3TC(라미부딘)[(-)β,L,2'3'-디데옥시-3'티아사이티딘] 및 펜시클로비르[PCV](Moraveck Biochemicals, La Brea, CA로부터 구입할 수 있다.)는 사용 농도에서 HBV DNA 복제의 상당한 감소를 유도했다. 이 분석에서 3TC에 대해 관찰된 활성은 대략 0.15 내지 0.2 μM의 3TC가 2.2.15 세포의 9 일 연속 치료후 비처리 세포에서의 평균 수준에 대해 HBV 비리온 DNA의 90% 감소[EC90]를 유도하는 앞선 실험과 일치했다(참고예: Korba and Boyd, Antimicrob. Agents Chemother.(1996) 40:1282-1284). 이 분석에서 PCV에 대해 관찰된 활성은 앞서 보고된 것보다 높았다(약 0.7 내지 0.9 μM의 EC90, Korba and Boyd, Antimicrob. Agents Chemother.(1996) 40:1282-1284). 그러나 이들 실험에 사용된 PCV 제제는 시종일관 수 개의 다른 독립적인 실험에서 여기 보고된 범위내의 항-HBV 활성을 제공했다.
시험 화합물: 시험 화합물 DAPD, FTC, DXG 및 L-FMAU는 2.2.15 세포에 의해 생산되는 세포외 (비리온) HBV DNA 수준을 상당하고도 선택적으로 감소시켰다.
DAPD의 항바이러스성 활성은 FTC와 함께 처리시 향상되었다. DAPD의 항바이러스성 활성은 시험되는 가장 높은 농도를 제외하고는 3:1 또는 1:1 몰 비일 때 상승적이었다. FCT의 상대 농도가 증가함에 따라 두 시약의 합동 작용 효과는 감소했다. 1:3의 몰 비에서 두 제제는 길항적인 것으로 나타났다.
DAPD 와 PCV는 세 가지 몰 비 모두에서 그리고 모든 농도에서 길항적인 것으로 나타났다.
1:10 및 1:1의 몰 비에서 DAPD와 L-FMAU는 길항적인 것으로 나타났다. 1:3의 몰 비에서(EC90을 바탕으로 하여 거의 동일 성능의 효과) 두 제제의 상호작용은 훨씬 복잡하게 나타났다. DAPD 및 L-FMAU는 낮은 농도에서 상가적 상호작용으로 다소 상승성을 나타내는데 이는 높은 농도에서 점점 더 길항적인 상호작용으로 진행되었다. 그러나, 후속 시험에서 DAPD는 L-FMAU와 상승적 효과를 나타내었다.
L-FMAU의 항바이러스성 활성은 FTC와 함께 처리시 상승되었다. DAPD 및 FTC의 항바이러스성 활성은 시험되는 가장 높은 농도를 제외하고는 3:1 또는 10:1의 몰 비에서 다소 상승적이었다. FTC의 상대적 농도가 증가함에 따라 두 제제의 합동 효과는 감소했다. 1:1 몰 비에서 두 제제는 길항적인 것으로 나타났다.
L-FMAU의 항바이러스성 활성 또한 PCV와 함께 처리시 향상되었다. DAPD 및 PCV의 항바이러스성 활성은 모든 시험 농도에서 1:1 또는 1:3 의 몰 비일 때 약간 상승적이었다. PCV의 상대적 효과가 증가함에 따라 두 제제의 합동효과는 감소했다. 1:10 의 몰 비일 때 두 제제는 길항적인 것으로 나타났다.
독성 측정
3TC, PCV 또는 시험 화합물의 어느 것에서도 항바이러스성 평가에 사용되는 농도에서 상당한 독성(비처리 세포에서 관찰되는 염료 흡수량의 50% 감소 보다 큰)은 관찰되지 않았다.
배합 처리의 어느 것도 상이한 혼합물중 두 제제의 독성 경향을 증가시키지 않았다. 일부 배합 혼합물의 독성 경향은 그 값이 각 혼합물에 기록된 첫 번째 화합물의 농도를 인자로 하여 보고되었기 때문에 상응하는 단일처리에서보다 확실히 높았다. 이것은 특히 PCV를 포함하는 혼합물에서 뚜렷하다. 그러나 혼합물의 두 번째 화합물(예를 들어 PCV)을 기준으로 한 독성 경향의 재계산은 명백한 모든 독성이 보다 더 독성인 화합물에 기인한 것이며 이들 배합물에서 독성은 증가되지 않았음을 나타내었다.
실시예 2
제공된 시험 화합물: (-)-β-FTC
DMVI 분석 대조군: 비처리 세포, 3TC(라미부딘), 펜시클로비르(PCV)
분석 방법의 상세한 설명은 상기에 주어졌다. 시험 화합물은 양호한 포장 조건에서 실온에서 고체물질로 제공되었다. 시험 화합물을 100% 조직 배양물 등급 DMSO(Sigma,Corp.)에 100 mM로 용해시켰다. 시험 화합물의 1 일 분취량은 각각의 시험관에서 만들어지고 -20 ℃에 저장되었다.
시험 화합물: 시험 화합물 FTC는 2.2.15 세포에 의해 생산된 세포외 (비리온) HBV DNA 수준을 상당하고도 선택적으로 감소시켰다.
FTC의 항바이러스성 활성은 PCV와 함께 처리시 향상되었다. 배합 치료법의 항바이러스성 활성은 시험된 모든 몰 비에서 상승적이었다. PCV의 상대적 농도가 증가함에 따라 두 제제의 합동효과는 감소했다.
독성 평가
3TC, PCV, FTC 또는 배합 치료의 어느 것에서도 항바이러스성 평가에 사용되는 농도에서 상당한 독성(비처리 세포에서 관찰되는 염료 흡수량의 50% 감소보다 큰)이 관찰되지 않았다(표 S1, T1).
배합 처리의 어느 것도 상이한 혼합물중 두 제제의 독성 경향을 증가시키지 않았다. 일부 배합 혼합물의 독성은 그 값이 각 혼합물에 기록된 첫번째 화합물의 농도를 인자로 하여 보고되었기 때문에 상응하는 단일처리에서보다 확실히 높았다.
실시예 3: PMEA와 배합 치료
제공된 시험 화합물: PMEA, (-)-β-FTC, DAPD, L-FMAU
DMVI 분석 대조군: 비처리 세포, 3TC(라미부딘)
분석 방법의 상세한 설명은 상기에 주어졌다. 시험 화합물(비스-POM-PMEA를 제외한)은 양호한 포장 조건에서 드라이아이스상의 분말 물질로 제공되었고 -20℃에서 저장되었다. 시험 화합물 비스-POM-PMEA는 DMSO중의 100 mM 용액으로 주어졌다. 시험 화합물의 1 일 분취량은 각각의 시험관에서 만들어지고 -20 ℃에서 저장되었다. 날마다의 처리에서 시험 화합물의 1 일 분취량을 실온에서 배양 배지에 현탁시키고 즉시 세포 배양에 첨가하였다.
시험 화합물(선행 분석): 모든 시험 화합물은 2.2.15 세포에 의해 생산된 세포외 (비리온) HBV DNA 수준을 상당하고도 선택적으로 감소시켰다. 그러나, 시험 화합물 (-)-β-FTC, DAPD 및 L-FMAU의 효능은 앞선 분석에서 관찰된 것보다 낮았다. 이것은 DAPD와 L-FMAU에서 가장 현저했다.
비스-POM-PMEA (BP-PMEA) + FTC.
BP-PMEA와 FTC의 혼합물은 종합적으로 다소 상승적인 항-HBV 활성을 나타내었다. 혼합물의 효능은 FTC의 상대적 농도가 증가함에 따라 상승했다. 그러나, 가장 유리한 종합적 상호작용은 FTC의 농도가 비율적으로 낮을때 일어났다. 동일한 상대적 상승도는 일반적으로 모든 농도의 30:1의 혼합물에서 관찰되었다. 상대적으로 더 상승적인 상호작용이 10:1 및 3:1 혼합물의 저농도에서 관찰되었고 3:1 혼합물의 가장 높은 농도에서는 적당 내지 강한 길항 효과가 관찰되었다.
BP-PMEA + DAPD.
BP-PMEA 와 DAPD의 혼합물은 DAPD의 상대적으로 낮은 농도에서 적당 내지는 약한 상승효과를 나타내고, DAPD의 상대적으로 높은 농도에서는 적당 내지는 강한 길항성을 나타내는 항-HBV 활성을 나타내었다. 혼합물의 효능은 DAPD의 상대적 비율이 증가함에 따라 역시 감소되었다. 상대적으로 더 상승적인 상호작용은 상이한 혼합물의 더 낮은 농도에서 관찰되었다.
BP-PMEA + L-FMAU.
BP-PMEA와 L-FMAU의 혼합물은 L-FMAU의 낮은 상대적인 농도에서는 다소 상승적이고 L-FMAU의 높은 상대적인 농도에서는 상가 내지 약한 길항적인 항-HBV 활성을 나타내었다. 혼합물의 효능은 L-FMAU(1:1 몰 비)의 가장 높은 상대적인 농도에서 가장 낮았다. 가장 좋은 총 상호작용은 두 화합물의 3:1 몰 비에서 관찰되었다. 상대적으로 더 상승적인 상호작용은 상이한 혼합물의 더 낮은 농도에서 관찰되었다.
독성 평가
3TC, 시험 화합물의 어느 것 또는 화합물 혼합물의 어느 것에서도 항바이러스성 평가에 사용된 농도에서 상당한 독성(비처리 세포에서 관찰되는 염료 흡수량의 50% 감소 보다 큰)은 관찰되지 않았다. 화합물 혼합물의 어느 것도 독성을 상당히 증가시키지 않은 것으로 나타났다. 화합물 혼합물에서 관찰된 독성 패턴은 단일 치료에서 관찰되는 것과 일치하거나 비슷했다.
IV. 약제학적 조성물의 제조
HBV 감염으로 야기되는 본원에 기재된 모든 병으로부터 고통받는 사람들은 밝혀진 상승적 항-HBV제의 유효량을, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중에서 동시 또는 순차적인 치료를 위해 배합 또는 독립적인 투약량 형태로 환자에게 투여하므로써 치료될 수 있다. 활성 물질은 어떤 적당한 경로, 예를 들면 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 피하 또는 국부적으로 액체나 고체의 형태로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 치료되는 환자에게 심각한 독성효과를 일으키지 않고, 생체내에서 바이러스성 복제, 특히 HBV 복제를 억제하기에 치료적으로 효과적인 화합물의 양을 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. "억제량"이란 예를 들면, 본원에 기재된 것과 같은 분석에 의해 측정된 억제 효과를 나타내기에 충분한 활성 성분의 양을 의미한다.
상기에서 언급된 모든 조건에 대한 화합물의 바람직한 양은 1 일 체중 1 ㎏당 약 1 내지 50 mg, 바람직하게는 1 내지 20 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg이다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 효과적인 투약량 범위는 전달되는 모 뉴클레오사이드의 중량을 기준으로 하여 계산될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타낸다면, 효과적인 양은 유도체의 중량을 사용하여 상기와 같이 측정되거나 당업자에게 알려진 다른 방법으로 측정될 수 있다.
화합물은 단위 투약량 형태당 7 내지 3000 mg, 바람직하게는 70 내지 1400 mg의 활성성분을 함유하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적당한 투약량 형 태나 단위 형태로 편리하게 투여된다. 50 내지 1000 mg의 경구 투약량이 일반적으로 편리하며, 보다 전형적으로는 50 내지 300 mg이다.
이상적으로, 활성성분은 활성 화합물의 피크 플라즈마 농도가 약 0.2 내지 70 μM, 바람직하게는 약 1.0 내지 10μM에 이르도록 투여되어야 한다. 이것은 예를 들어, 임의로 식염수중 활성 성분의 0.1 내지 5% 용액을 정맥내 주사하거나, 활성성분을 거환제로 투여함으로써 달성될 수 있다.
약제 조성물내 활성성분의 농도는 흡수, 비활성 및 약물 배출속도는 물론 당업자에게 알려진 다른 요소에 의존한다. 투약량 값은 또한 상태의 중증성이 완화되는 정도에 따라서도 달라진다는 것이 주목된다. 어떤 특별한 대상체에게는 각자의 필요성 및 조성물 투여를 감독하거나 투여하는 사람의 전문적인 판단에 따라 특별한 투약량 요법이 시간에 따라 조정되어야 하고, 여기 설명된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구되는 조성물의 범위나 활용을 제한하고자 하는 것은 아니라는 것이 나아가 이해된다. 활성성분은 한번에 투여되거나 또는 소량의 용량으로 나뉘어 시간 간격을 두고 여러 번에 걸쳐 투여될 수도 있다.
활성성분의 바람직한 투여 방법은 경구적인 것이다. 경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 그것은 젤라틴 캡슐에 싸이거나 정제로 압축된다. 경구 치료적 투여의 목적을 위하여 활성성분은 부형제와 결합될 수 있고 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 결합제 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부분으로 포함될 수 있다.
정제, 환약, 캡슐, 트로키제 등은 하기 성분이나 또는 유사한 성질의 화합물 을 포함할 수 있다: 미세 결정성 셀룰로스, 트라가칸드 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스 같은 부형제, 알긴산, 프리모젤(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제; 수크로스나 사카린과 같은 감미제; 또는 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향과 같은 향미제. 투약 단위형태가 캡슐인 경우, 그것은 상기 물질 이외에도 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투약 단위 형태는 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 물질, 예를 들면, 슈가 코팅, 쉘락 또는 장용피제를 함유할 수 있다.
화합물은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 성분으로 투여될 수 있다. 시럽은 활성성분 이외에, 감미제로서 수크로스 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 포함한다.
화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 유도체나 염은 또한 목적하는 작용을 방해하지 않는 다른 활성 물질, 또는 상기에서 더 상세히 설명된 바 있는 항생제, 항진균제, 항염증제, 프로테아제 억제제, 또는 다른 뉴클레오사이드나 비뉴클레오사이드 항바이러스제와 같은 목적하는 작용을 도와주는 다른 활성 물질과 혼합될 수 있다. 비경구, 피내, 피하, 혹은 국부적 응용에 사용되는 용액 또는 현탁제는 다음 성분들을 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석제, 염 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 벤질알콜이나 메틸 파라벤과 같은 항박테리아제; 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 치팅(cheating)제; 아 세테이트, 시트레이트, 포스페이트와 같은 완충제; 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성(tonicity) 조절제. 비경구용 조제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 다중 투약 유리병에 담길 수 있다.
정맥내로 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리 식염수나 포스페이트 완충 염수(PBS)이다.
바람직한 구체예로, 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하여 방출성이 조절되는 제제와 같이 화합물이 체내로부터 빨리 제거되는 것을 보호할 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드로라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르 및 폴리락트산과 같이 생분해가능하고 생체적합한 폴리머가 이용될 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 방법을 당업자들은 알 것이다. 물질은 또한 Alza Corp.에서 상업적으로 구입될 수 있다.
리포좀성 현탁액(바이러스 항원에 대해 단일클론 항체로 감염된 세포를 목표로 하는 리포좀을 포함하는)은 약제학적으로 허용될 수 있는 담체로서 또한 바람직하다. 그것은 예를 들면 미국 특허 제 4,522,811호에 기재된 바와 같이 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예로서, 리포좀 제제는 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤과 같은 적당한 리피드를 무기 용매에 용해시킨 후, 증발시켜 용기 표면에 건조된 리피드 박막을 남김으로써 제조될 수 있다. 그런 다음 활성 화합물의 수용액이나 그의 모노포스페이트, 디포스페이트 및/또는 트리포스페이트 유도체를 용기에 유입시킨다. 이어서, 용기를 손으로 흔들어 용기의 벽면으로부터 리피드 물질을 유리시키고, 엉겨진 리피드를 분산시켜 리포좀 현탁액을 형성시킨다.
본 발명은 바람직한 구체예와 관련하여 기재되었다. 본 발명의 다양성과 변형은 앞서 상세한 설명으로부터 당업자에게 분명할 것이다. 이러한 다양성과 변형 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

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  14. 상승적 유효량의 β-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사티올란(β-FTC) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과,
    펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir) 및 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 유효량의 제 2의 항-B 형 간염제를,
    약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 인간의 B 형 간염 바이러스 감염 치료용 약제의 제조방법.
  15. 상승적 유효량의 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라놀릴우리딘(L-FMAU) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과,
    하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 펜시클로비르 및 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 유효량의 제 2의 항-B 형 간염제를,
    약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 인간의 B 형 간염 바이러스 감염 치료용 약제의 제조방법:
    Figure 112006027153457-pct00009
    상기 식에서, R 은 NH2, OH, Cl 또는 H이다.
  16. 상승적 유효량의 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과,
    9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 유효량의 제 2의 항-B 형 간염제를,
    약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 인간의 B 형 간염 바이러스 감염 치료용 약제의 제조방법:
    Figure 112006027153457-pct00010
    상기 식에서, R 은 NH2, OH, Cl 또는 H이다.
  17. 펜시클로비르, 팜시클로비르 및 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)로 구성된 그룹 중에서 선택된 유효량의 제 2의 항-B 형 간염제와 상승적으로 배합된 유효량의 β-2-하이드록시메틸-5-(5-플루오로사이토신-1-일)-1,3-옥사티올란(β-FTC), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는, B 형 간염 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 제 2의 항-B 형 간염제가 펜시클로비르인 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서, 제 2의 항-B 형 간염제가 팜시클로비르인 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 제 2의 항-B 형 간염제가 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)인 조성물.
  21. 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 펜시클로비르 및 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA), 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 유효량의 제 2의 항-B 형 간염제와 상승적으로 배합된 유효량의 2'-플루오로-5-메틸-β-L-아라비노푸라놀릴우리딘(L-FMAU) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는, B 형 간염 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112006027153457-pct00011
    상기 식에서, R 은 NH2, OH, Cl 또는 H이다.
  22. 제 21 항에 있어서, R 이 NH2인 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서, R 이 OH인 조성물.
  24. 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 유효량의 제 2의 항-B 형 간염제와 상승적으로 배합된 유효량의 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는, B 형 간염 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112006027153457-pct00012
    상기 식에서, R 은 NH2, OH, Cl 또는 H이다.
  25. 제 24 항에 있어서, R 이 NH2인 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서, R 이 OH인 조성물.
  27. 제 17 항에 있어서, β-FTC 가 (-)-광학 이성체 형태인 조성물.
  28. 제 21 항에 있어서, 제 2의 항-B 형 간염제가 펜시클로비르인 조성물.
  29. 제 21 항에 있어서, 제 2의 항-B 형 간염제가 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌(PMEA)인 조성물.
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