ES2314157T3 - Terapia de combinacion para tratar el virus de la hepatitis b. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cantidad sinérgicamente eficaz de 2''-fluoro-5-metil-beta-L-arabino-furanoliluridina (L-FMAU), o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación o alternancia con una cantidad eficaz de un segundo agente anti-hepatitis B seleccionado del grupo que consiste en penciclovir, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, 9-[2-(fosfonometoxi)-etil]adenina (PMEA), o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que R es NH 2, OH, Cl o H, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del virus de la hepatitis B en un ser humano.
Description
Terapia de combinación para tratar el virus de
la hepatitis B.
Esta invención se encuentra en el área de
métodos para el tratamiento del virus de la hepatitis B (también
denominado "VHB") que incluye administrar a un huésped que
necesita de la misma, una combinación eficaz de nucleósidos que
tienen actividad anti-hepatitis B conocida.
El VHB es la segunda causa después del tabaco de
cáncer humano. El mecanismo mediante el cual el VHB induce cáncer
se desconoce, aunque se postula que puede provocar directamente el
desarrollo del tumor, o provocar indirectamente el desarrollo de
tumor mediante la inflamación crónica, cirrosis y regeneración
celular asociada a la infección.
El virus de la hepatitis B ha alcanzado niveles
epidémicos en todo el mundo. Tras un periodo de incubación de dos a
tres meses en el que el huésped no es consciente de la infección, la
infección por el VHB puede conducir a hepatitis aguda y lesión
hepática, que produce dolor abdominal, ictericia y niveles en sangre
elevados de determinadas enzimas. El VHB puede producir hepatitis
fulminante, una forma de la enfermedad con frecuencia mortal, que
progresa rápidamente en la que se destruyen secciones masivas del
hígado.
Normalmente los pacientes se recuperan de la
hepatitis aguda. Sin embargo, en algunos pacientes persisten altos
niveles de antígeno viral en la sangre durante un periodo prolongado
o indefinido produciendo una infección crónica. Las infecciones
crónicas pueden conducir a una hepatitis persistente crónica. Los
pacientes infectados por el VHB persistente crónico son los más
comunes en países en vías de desarrollo. A mediados de 1991, había
aproximadamente 225 millones de portadores crónicos del VHB solo en
Asia, y en todo el mundo, casi 300 millones de portadores. La
hepatitis persistente crónica puede producir fatiga, cirrosis del
hígado y carcinoma hepatocelular, un cáncer de hígado primario.
En países industrializados occidentales, los
grupos de alto riesgo de infección por el VHB incluyen aquéllos que
están en contacto con los portadores del VHB o sus muestras de
sangre. La epidemiología del VHB es muy similar a la del síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lo que explica por qué la
infección por el VHB es común entre pacientes con SIDA o complejo
relacionado con SIDA. Sin embargo, el VHB es más contagioso que
el
VIH.
VIH.
Sin embargo, más recientemente, también se han
producido vacunas mediante ingeniería genética y actualmente se
usan de manera amplia. Desafortunadamente, las vacunas no pueden
ayudar a los que ya están infectados por el VHB. Los tratamientos
diarios con interferón \alpha, una proteína obtenida mediante
ingeniería genética, también se han mostrado prometedores, pero
esta terapia sólo es satisfactoria en aproximadamente un tercio de
los pacientes tratados. Además, el interferón no puede administrarse
por vía oral.
Se han identificado varios nucleósidos
sintéticos que muestran actividad contra el VHB. El enantiómero (-)
de BCH-189, conocido como 3TC, reivindicado en la
patente estadounidense 5.539.116 concedida a Liotta, et al.,
se ha aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense
para el tratamiento de la hepatitis B. Véase también solicitud de
patente EP 0 494 119 A1 presentado por BioChem Pharma, Inc.
El
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
("FTC"), reivindicado en las patentes estadounidenses número
5.814.639 y 5.914.331 concedidas a Liotta, et al., muestra
actividad contra el VHB. Véanse Furman, et al., "The
Anti-Hepatitis B Virus Activities, Cytotoxicities,
and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of
cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl]-Cytosine"
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, diciembre de 1992, página
2686-2692; y Cheng, et al., Journal of
Biological Chemistry, volumen 267(20),
13938-13942
(1992).
(1992).
Las patentes estadounidenses número 5.565.438,
5.567.688 y 5.587.362 (Chu, et al.) dan a conocer el uso de
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranoliluridina
(L-FMAU) para el tratamiento de la hepatitis B y el
virus de Epstein
Barr.
Barr.
La patente estadounidense número 5.767.122
concedida a la Universidad de Emory y a la Fundación de
Investigación de la Universidad de Georgia (Emory University y The
University of Georgia Research Foundation, Inc.) da a conocer y
reivindica \beta-D-dioxolanil
nucleósidos enantioméricamente puros de fórmula:
\global\parskip0.900000\baselineskip
en la que R es NH_{2}, OH, Cl o
H. Se reivindica un método para tratar la infección por el VHB
usando una combinación de DAPD y FTC en la patente estadounidense
número 5.684.010 concedida a Raymond F.
Schinazi.
El penciclovir
(2-amino-1,9-dihidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]-6H-purin-6-ona;
PCV) tiene actividad establecida contra la hepatitis B. Véanse las
patentes estadounidenses número 5.075.445 y 5.684.153.
El adefovir
(9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina, también denominado
PMEA o ácido
[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoxi]metilfosfónico),
también tiene actividad establecida contra la hepatitis B. Véanse
por ejemplo las patentes estadounidenses número 5.641.763 y
5.142.051.
La Universidad de Yale y la Fundación de
Investigación de la Universidad de Georgia (Yale University y The
University of Georgia Research Foundation, Inc.) dan a conocer el
uso de L-FDDC
(5-fluoro-3'-tia-2',3'-didesoxicitidina)
para el tratamiento del virus de la hepatitis B en el documento WO
92/18517.
Von Janta-Lipinski et al.
dan a conocer el uso de los enantiómeros L de
\beta-2'-desoxirribonucleósidos
5'-trifosfato
3'-fluoro-modificados para la
inhibición de las polimerasas de la hepatitis B (J. Med. Chem.,
1998, 41,2040-2046). Específicamente, los
5'-trifosfatos de
3'-desoxi-3'-fluoro-\beta-L-timidina
(\beta-L-FTTP),
2',3'-didesoxi-3'-fluoro-\beta-L-citidina
(\beta-L-FdCTP) y
2',3'-didesoxi-3'-fluoro-\beta-L-5-metilcitidina
(\beta-L-FMethCTP) se dieron a
conocer como inhibidores eficaces de las ADN polimerasas del
VHB.
Se ha reconocido que pueden aparecer variantes
del VHB resistentes a fármacos tras tratamientos prolongados con un
agente antiviral. La resistencia a fármacos se produce de la manera
más típica por mutación de un gen que codifica para una enzima
usada en el ciclo de vida viral y de la manera más típica en el caso
del VHB, la ADN polimerasa. Recientemente, se ha demostrado que
puede aumentarse la eficacia de un fármaco contra la infección por
el VHB administrando el compuesto en combinación con un segundo, y
quizás tercer, compuesto antiviral que induce una mutación
diferente de la producida por el fármaco del principio.
Alternativamente, la farmacocinética, la biodistribución u otros
parámetros del fármaco pueden alterarse mediante tal terapia de
combinación. En general, la terapia de combinación induce múltiples
tensiones simultáneas sobre el virus.
La patente estadounidense número 5.808.040 da a
conocer que L-FMAU puede administrarse en
combinación con FTC, 3TC, carbovir, aciclovir, interferón, AZT, DDI
(2',3'-didesoxiinosina), DDC
(2',3'-didesoxicitidina), L-DDC,
L-F-DDC y D4T.
La patente estadounidense número 5.674.849 da a
conocer el uso de un nucleósido en combinación con un
oligonucleótido para el tratamiento de una enfermedad viral.
La patente estadounidense número 5.684.010 da a
conocer un método para el tratamiento de la hepatitis B que incluye
administrar en combinación o alternancia un compuesto de
fórmula:
en la que R es NH_{2}, OH o Cl,
con FTC, 3TC, carbovir, o
interferón.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El documento WO 98/23285 da a conocer un método
para el tratamiento o la profilaxis de las infecciones por el virus
de la hepatitis B en un paciente humano o animal que comprende
administrar al paciente cantidades eficaces o profilácticas de
penciclovir (o un bioprecursor del mismo tal como famciclovir) e
interferón alfa.
En vista del hecho de que el virus de la
hepatitis B ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo, y
tiene efectos graves y con frecuencia trágicos sobre el paciente
infectado, sigue habiendo una fuerte necesidad de proporcionar
nuevos tratamientos eficaces para seres humanos infectados por el
virus que tengan baja toxicidad para el huésped.
Por tanto, es un objeto de la presente invención
proporcionar nuevos métodos para el tratamiento de pacientes
humanos u otros huéspedes infectados por el virus de la hepatitis B
y estados relacionados que comprende administrar una cantidad
sinérgicamente eficaz de una combinación de agentes
anti-VHB.
Se ha descubierto que determinadas combinaciones
de agentes con actividad frente a la hepatitis B son sinérgicos, y
por tanto pueden proporcionar beneficios potenciados al paciente
cuando se administran en un patrón de dosificación de combinación o
alternancia eficaz.
En una realización preferida de la presente
invención, se da a conocer un método para tratar la infección por
el VHB y estados relacionados en seres humanos, que comprende
administrar en combinación o alternancia una cantidad
sinérgicamente eficaz de
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranoliluridina
(L-FMAU), o una sal, un éster o un profármaco
farmacéuticamente aceptable de la misma, con un compuesto de
fórmula:
preferiblemente
\beta-D-(2R,4R)-2-amino-9-[(2-hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]purina
(DAPD), que se administra preferiblemente en forma sustancialmente
pura, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente
aceptable de la misma, opcionalmente en un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
Aún en otra realización preferida de la presente
invención, se da a conocer un método para tratar la infección por
el VHB y estados relacionados en seres humanos, que comprende
administrar una cantidad en combinación o alternancia
sinérgicamente eficaz de
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranoliluridina
(L-FMAU), o una sal, un éster o un profármaco
farmacéuticamente aceptable de la misma, con penciclovir, o una sal,
un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo,
opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otra realización preferida de la
presente invención, se da a conocer un método para tratar la
infección por el VHB y estados relacionados en seres humanos, que
comprende administrar una cantidad sinérgicamente eficaz de
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranoliluridina
(L-FMAU), o una sal, un éster o un profármaco
farmacéuticamente aceptable de la misma, con
9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina (PMEA), o una sal, un
éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma,
opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "enantiómero aislado" se refiere a una composición
de nucleósidos que incluye aproximadamente del 95% al 100%, o más
preferiblemente, más del 97% de un único enantiómero de ese
nucleósido.
Las expresiones "forma sustancialmente
pura" o sustancialmente libre de su enantiómero opuesto se
refiere a una composición de nucleósidos de un enantiómero que no
incluye más de aproximadamente el 5% del otro enantiómero, más
preferiblemente no más de aproximadamente el 2%, y está presente lo
más preferiblemente en menos de aproximadamente el 1%.
La combinación sinérgica de compuestos o sus
ésteres o sales farmacéuticamente aceptables también son útiles en
la prevención y el tratamiento de infecciones por el VHB y otros
estados relacionados tales como estados positivos para VHB y
positivos para anticuerpos anti-VHB, inflamación
crónica del hígado producida por el VHB, cirrosis, hepatitis aguda,
hepatitis fulminante, hepatitis persistente crónica y fatiga. Estas
formulaciones sinérgicas también pueden usarse de manera
profiláctica para prevenir o retrasar la evolución de la enfermedad
clínica en individuos que son positivos para el anticuerpo
anti-VHB o para el antígeno del VHB o que se han
expuesto al VHB.
El compuesto activo puede convertirse en un
éster farmacéuticamente aceptable mediante la reacción con un
agente de esterificación apropiado, por ejemplo, un anhídrido o
haluro de ácido. El compuesto o su derivado farmacéuticamente
aceptable pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo de manera convencional, por ejemplo, mediante tratamiento
con una base apropiada. El éster o la sal del compuesto pueden
convertirse en el compuesto original, por ejemplo, mediante
hidrólisis.
La expresión "combinación sinérgica" se
refiere a una combinación de fármacos que produce un efecto
sinérgico in vivo, o alternativamente, in vitro tal
como se mide según los métodos descritos en el presente
documento.
Los compuestos activos dados a conocer en el
presente documento son nucleósidos terapéuticos o análogos de
nucleósidos cíclicos o acíclicos con actividad conocida contra la
hepatitis B. Se ha descubierto que determinadas combinaciones de
nucleósidos proporcionan una ventaja con respecto a la monoterapia o
con respecto a otras combinaciones. No todas las combinaciones de
los fármacos anti-VHB conocidos proporcionan un
beneficio; con frecuencia ocurre que los fármacos actúan de manera
antagonista.
El compuesto activo puede administrarse como
cualquier derivado que tras la administración al receptor, puede
proporcionar directa o indirectamente el compuesto original, o que
muestra actividad por sí mismo. Ejemplos no limitativos son las
sales farmacéuticamente aceptables (denominadas alternativamente
"sales fisiológicamente aceptables") y los derivados 5' y
N^{4} citosinil o N^{6}-adeninil acilados
(esterificados) del compuesto activo (denominado alternativamente
"derivados fisiológicamente activos"). En una realización, el
grupo acilo es un éster de ácido carboxílico en el que el resto no
carbonilo del grupo éster se selecciona de alquilo inferior o
alquilo lineal, ramificado o cíclico, alcoxialquilo que incluye
metoximetilo, aralquilo que incluye bencilo, ariloxialquilo tal
como fenoximetilo, arilo que incluye fenilo opcionalmente sustituido
con halógeno, alquilo C_{1} a C_{4} o alcoxilo C_{1} a
C_{4}, o es un éster de sulfonato tal como alquil o
aralquilsulfonilo que incluye metanosulfonilo, fosfato que incluye,
pero sin limitarse a, éster de mono, di o trifosfato, tritilo o
monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo,
dimetil-5-butilsililo) o
difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden
opcionalmente un grupo fenilo.
Las modificaciones del compuesto activo, y
especialmente en las posiciones N^{4} citosinil o N^{6} adeninil
y 5'-O, pueden afectar a la biodisponibilidad y a
la tasa de metabolismo de la especie activa, proporcionando así
control con respecto a la administración de la especie activa.
Además, las modificaciones pueden afectar a la actividad antiviral
del compuesto, en algunos casos aumentando la actividad con respecto
al compuesto original. Esto puede evaluarse fácilmente preparando
el derivado y sometiendo a prueba su actividad antiviral según los
métodos descritos en el presente documento u otros métodos conocidos
por los expertos en la técnica.
Cualquiera de los agentes
anti-hepatitis B descritos en el presente documento
puede administrarse como profármaco para aumentar la actividad,
biodisponibilidad, estabilidad o de otro modo alterar las
propiedades del nucleósido. Se conocen varios ligandos de
profármaco unidos a hidroxilo. En general, la alquilación, acilación
u otra modificación lipófila del hidroxilo, mono, di o trifosfato
del nucleósido aumentará la estabilidad del nucleótido. Ejemplos de
grupos sustituyentes que pueden sustituir uno o más hidrógenos del
resto hidroxilo o fosfato son alquilo, arilo, esteroides, hidratos
de carbono, que incluyen azúcares,
1,2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen
en R. Jones y N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995)
1-17. Cualquiera de estos puede usarse en
combinación con los nucleósidos dados a conocer para lograr un
efecto deseado.
Los ejemplos no limitativos de patentes
estadounidenses que dan a conocer sustituyentes lipófilos adecuados
que pueden incorporarse de manera covalente en el nucleósido,
preferiblemente en el 5'-OH del nucleósido o
hidroxilo de los análogos de nucleósido acíclicos (tales como PMEA o
penciclovir), incluyen las patentes estadounidenses número
5.149.794 (22 de sep. de 1992, Yatvin, et al.); 5.194.654 (16
de mar. de 1993, Hostetler, et al.); 5.223.263 (29 de junio
de 1993, Hostetler, et al.); 5.256.641 (26 de oct. de 1993,
Yatvin, et al.); 5.411.947 (2 de mayo de 1995, Hostetler,
et al.); 5.463.092 (31 de oct. de 1995, Hostetler, et
al.); 5.543.389 (6 de agosto de 1996, Yatvin, et al.);
5.543.390 (6 de agosto de 1996, Yatvin, et al.); 5.543.391
(6 de agosto de 1996, Yatvin, et al.); y 5.554.728 (10 de
sep. de 1996, Basava, et al.).
Las solicitudes de patentes extranjeras que dan
a conocer sustituyentes lipófilos que pueden unirse a los
compuestos activos de la presente invención, o preparaciones
lipófilas, incluyen los documentos WO 89/02733, WO 90/00555, WO
91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO/15132, EP 0 350
287, EP 93917054.4 y WO 91/19721.
Los nucleósidos terapéuticos usados en las
composiciones sinérgicas de la presente invención y procedimientos
para prepararlos se conocen en la técnica.
Pueden prepararse
\beta-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano
(FTC), y sus enantiómeros, mediante los métodos dados a conocer en
las patentes estadounidenses número 5.204.466, 5.700.937, 5.728.575
y 5.827.727.
Puede prepararse
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranoliluridina
(L-FMAU) mediante los métodos dados a conocer en
las patentes estadounidenses número 5.565.438, 5.567.688 y 5.587.362
concedida a Chu, et al.
Los métodos para la preparación de los
compuestos de DAPD, que incluyen
(2R,4R)-2-amino-9-[(2-hidroximetil)-1,3-dioxolan-4-il]purina
(DAPD) se dan a conocer en las patentes estadounidenses número
5.767.122; 5.684.010; 5.444.063, y 5.179.104.
Puede prepararse penciclovir mediante los
métodos dados a conocer en las patentes estadounidenses número
5.075.445 y 5.684.153.
Puede prepararse PMEA mediante los métodos dados
a conocer en las patentes estadounidenses número 5.641.763 y
5.142.051.
Pueden prepararse los derivados de mono, di y
trifosfato de los nucleósidos activos tal como se describe según
los métodos publicados. El monofosfato puede prepararse según el
procedimiento de Imai, et al., J. Org. Chem., 34 (6),
1547-1550 (junio de 1969). El difosfato puede
prepararse según el procedimiento de Davisson, et al., J.
Org. Chem., 52(9), 1794-1801 (1987). El
trifosfato puede prepararse según el procedimiento de Hoard, et
al., J. Am. Chem. Soc., 87(8), 1785-1788
(1965).
Se ha reconocido que las variantes resistentes a
fármacos del VHB pueden aparecer tras el tratamiento prologando con
un agente antiviral. La resistencia a fármacos se produce de la
manera más típica mediante la mutación de un gen que codifica para
una enzima usada en el ciclo de vida viral, y de la manera más
típica en el caso del VHB, la ADN polimerasa. Recientemente, se ha
demostrado que la eficacia de un fármaco contra la infección por el
VHB puede prolongarse, aumentarse o restablecerse administrando el
compuesto en combinación o alternancia con un segundo, y quizás
tercer, compuesto antiviral que induce una mutación diferente de la
producida por el fármaco del principio. Alternativamente, la
farmacocinética, la biodistribución u otros parámetros del fármaco
pueden alterarse mediante tal terapia de combinación. En general, la
terapia de combinación induce múltiples tensiones simultáneas sobre
el virus.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
- Compuestos de prueba:
- DAPD, DXG, (-)-\beta-FTC, L-MAU
- Controles de ensayo DMVI:
- Células no tratadas, 3TC (lamivudina), penciclovir (PCV)
Pueden encontrarse detalles de la metodología de
ensayo en: Korba y Gerin, Antiviral Res. 19: 55-70
(1992) y Korba, Antiviral Res. 29: 49-52 (1996). Se
realizaron las evaluaciones antivirales en seis cultivos separados
para cada una de las cuatro concentraciones de prueba. Todos los
pocillos, en todas las placas, se sembraron a la misma densidad y
al mismo tiempo.
Debido a las variaciones inherentes en los
niveles de ADN de VHB tanto intracelular como extracelular, se
considera que solamente las depresiones mayores de 3,0 veces para el
ADN del virión de VHB con respecto a los niveles promedio para
estas formas de ADN de VHB en células no tratadas son
estadísticamente significativas [P<0,05] (Korba y Gerin,
Antiviral Res. 19: 55-70, 1992). Los valores típicos
para el ADN de virión de VHB extracelular en células no tratadas
oscilan desde 80 hasta 150 pg/ml de medio de cultivo (promedio de
aproximadamente 92 pg/ml).
Para referencia, la manera en la que se
realizaron los análisis de hibridación para estos experimentos da
como resultado una equivalencia de aproximadamente 1,0 pg de ADN de
VHB extracelular/ml de medio de cultivo para 3 X 10^{5}
partículas virales/ml.
Se realizaron análisis de toxicidad con el fin
de obtener acceso a si cualquier efecto antiviral observado se debe
a un efecto general sobre la viabilidad celular. El método usado fue
la captación de colorante rojo neutro, un ensayo convencional y
ampliamente usado para determinar la viabilidad celular en una
variedad de sistemas de virus-huésped, incluyendo
VHS y VIH. Se proporcionan detalles del procedimiento en las
leyendas de la tabla de toxicidad.
Los compuestos de prueba se recibieron como
material sólido a temperatura ambiente en buen estado de envasado.
Se solubilizaron los compuestos de prueba en DMSO de calidad de
cultivo tisular al 100%(Sigma, Corp.) a 100 mM (DAPD, FTC,
L-FMAU) o 50 mM (DXG). Se realizaron alícuotas
diarias de los compuestos de prueba en tubos individuales y se
almacenaron a -20ºC. En cada día de tratamiento, se suspendieron
alícuotas diarias de los compuestos de prueba en medio de cultivo a
temperatura ambiente, y se añadieron inmediatamente a los cultivos
celulares.
Para los análisis de prueba antiviral, se
mantuvieron los cultivos confluentes en placas de cultivo tisular
de fondo plano de 96 pocillos. Se usaron dos placas separadas
(duplicado) para cada tratamiento con fármaco. Se trató un total de
3 cultivos en cada placa con cada una de las diluciones de agentes
antivirales (6 cultivos por dilución). Se trataron los cultivos con
9 dosis diarias consecutivas de los compuestos de prueba. Se cambió
el medio cada día por compuestos de prueba nuevos. Solamente se
siguieron los niveles de ADN de VHB (virión) extracelular.
Se realizaron análisis de toxicidad en placas de
cultivo tisular de fondo plano de 96 pocillos. Se cultivaron
células para los análisis de toxicidad y se trataron con compuestos
de prueba con la misma programación y en condiciones de cultivo
idénticas a las que se usan para las evaluaciones antivirales. Se
sometió a prueba cada compuesto a 4 concentraciones, cada uno en
cultivos por triplicado. Se usó la captación de colorante rojo
neutro para determinar el nivel relativo de toxicidad 24 horas tras
el último tratamiento. Se usó la absorbancia del colorante
internalizado a 510 nM (A_{510}) para el análisis cuantitativo.
Los valores se presentan como un porcentaje de los valores
A_{510} promedio (\pm desviaciones estándar) en 9 cultivos
separados de células no tratadas mantenidas en la misma placa de 96
pocillos como los compuestos de prueba.
Se llevaron a cabo tratamientos de combinación
usando el formato de análisis primario excepto en que se usaron 6
diluciones en serie de 3 veces para cada combinación de fármacos y
un total de 8 cultivos separados para cada dilución de las
combinaciones. Se mezclaron los compuestos a razones molares
diseñadas para dar aproximadamente efectos antivirales equipotentes
basándose en los valores CE_{90}. Se usaron tres razones molares
diferentes para cada combinación para permitir variabilidad en las
estimaciones de potencia relativa. Estas razones molares se
mantuvieron a lo largo de las series de dilución. Se llevaron a cabo
las monoterapias correspondientes en paralelo con los tratamientos
de combinación usando el formato de ensayo primario
convencional.
Para fines de información, los valores IS,
CE_{50}, CE_{90} y CC_{50} notificados para los tratamientos
de combinación son aquéllos del primer compuesto enumerado par la
mezcla de combinación. Las concentraciones y los valores IS,
CE_{50}, CE_{90}, y CC_{50} del segundo compuesto en la mezcla
pueden calcularse usando la razón molar diseñada para esa mezcla
particular. Pueden encontrarse detalles adicionales sobre el diseño
de los análisis de combinación tal como se llevaron a cabo para este
informe en BE Korba (1996) Antiviral Res. 29: 49.
Se determinaron análisis de sinergia, aditividad
o antagonismo mediante el análisis de los datos usando el programa
CalcuSyn^{TM} (Biosoft, Inc.). Este programa evalúa las
interacciones de los fármacos mediante el uso del método
ampliamente aceptado de Chou y Talalay combinado con una evaluación
de manera estadística usando el paquete estadístico de Monte Carlo.
Los datos se visualizan en varios formatos diferentes incluyendo
diagramas de mediana-efecto y de
dosis-efectos, isobologramas y diagramas de índice
de combinación [IC] con desviaciones estándar. Para el último
análisis, un IC superior a 1,0 indica antagonismo y un IC inferior a
1,0 indica sinergia.
Para los análisis de toxicidad asociados con los
tratamientos de combinación, el diseño experimental estaba limitado
por o bien/o la toxicidad del compuesto más tóxico en la mezcla o
bien las concentraciones madre (por ejemplo, en relación al volumen
total de DMSO que podía añadirse a los cultivos sin inducir
toxicidad debida al DMSO y no a los compuestos de prueba).
Controles de ensayo: Dentro de las
variaciones normales, los niveles de ADN de VHB (virión)
extracelular permanecieron constantes en las células no tratadas
durante el periodo de exposición. Los controles de tratamiento
positivo, 3TC (lamivudina)
[((-)\beta,L,2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina]
y penciclovir [PCV] (ambos adquiridos de Moraveck Biochemicals, La
Brea, CA), indujeron depresiones significativas de la replicación de
ADN de VHB a las concentraciones usadas. Las actividades observadas
para 3TC en estos análisis concordaban con experimentos previos en
los que 3TC de aproximadamente 0,15 a 0,2 \muM inducía una
depresión del 90% del ADN de virión de VHB en relación a los
niveles promedio en células no tratadas tras 9 días de tratamiento
continuo de células 2.2.15 [CE_{90}] (por ejemplo, véase Korba y
Boyd, Antimicrob. Agents Chemother. (1996)
40:1282-1284). Las actividades observadas para el
PCV en estos análisis fueron superiores a las notificadas
anteriormente (CE_{90} de aproximadamente 0,7 a 0,9 uM, Korba y
Boyd, Antimicrob. Agents Chemother. (1996)
40:1282-1284). Sin embargo, la preparación de PCV
usada para estos experimentos ha producido de manera constante
actividades anti-VHB en el intervalo notificado en
el presente documento en varios experimentos independientes
distintos.
Compuestos de prueba: El compuesto de
prueba DAPD, FTC, DXG y L-FMAU inducían depresiones
significativas y selectivas en los niveles de ADN de VHB (virión)
extracelular producidos por células 2.2.15.
Se potenció la actividad antiviral de DAPD
mediante el tratamiento conjunto con FTC. La actividad antiviral de
DAPD era sinérgica a una razón molar de 3:1 o una razón molar de 1:1
a todas las concentraciones sometidas a prueba menos las más altas.
A medida que aumentaba la concentración relativa de FTC disminuían
los efectos cooperativos de los dos agentes. A la razón molar de
1:3, parecía que los dos agentes eran antagonistas.
Parecía que DAPD y PCV eran antagonistas a las
tres razones molares y a todas las concentraciones.
A las razones molares de 1:10 y 1:1, parecía que
DAPD y L-FMAU eran antagonistas. A la razón molar de
1:3 (aproximadamente potencias equipotentes basándose en las
CE_{90}) las interacciones de los dos agentes eran más complejas.
DAPD y L-FMAU se mostraban moderadamente sinérgicos
con respecto a interacciones aditivas a concentraciones inferiores
que evolucionaron hasta interacciones cada vez más antagonistas a
concentraciones superiores. Sin embargo, pruebas posteriores
indicaron que DAPD es sinérgico con L-FMAU.
Se potenció la actividad antiviral de
L-FMAU mediante tratamiento conjunto con FTC. La
actividad antiviral de DAPD y FTC era moderadamente sinérgica a una
razón molar de 3:1 o una razón molar de 10:1 a todas las
concentraciones sometidas a prueba menos las más altas. A medida
que aumentaba la concentración relativa de FTC disminuían los
efectos cooperativos de los dos agentes. A la razón molar de 1:1,
parecía que los dos agentes eran antagonistas.
También se potenció la actividad antiviral de
L-FMAU mediante tratamiento conjunto con PCV. La
actividad antiviral de DAPD y PCV era débilmente sinérgica a una
razón molar de 1:1 o una razón molar de 1:3 a todas las
concentraciones sometidas a prueba. A medida que aumentaba la
concentración relativa de PCV disminuían los efectos cooperativos
de los dos agentes. A la razón molar de 1:10, parecía que los dos
agentes eran antagonistas.
No se observó toxicidad significativa (superior
al 50% de depresión en los niveles de captación de colorante
observados en células no tratadas) para 3TC, PCV o ninguno de los
compuestos de prueba a las concentraciones usadas para las
evaluaciones antivirales.
Ninguno de los tratamientos de combinación
parecía potenciar los perfiles de toxicidad de ningún agente en las
diferentes mezclas. Los perfiles de toxicidad de algunas de las
mezclas de combinación eran aparentemente superiores que los de las
monoterapias correspondientes debido a que se notifican los valores
como un factor de la concentración del primer compuesto enumerado
para cada mezcla. Esto es especialmente notables para las mezclas
que contienen PCV. Sin embargo, el cálculo de nuevo de los perfiles
de toxicidad basándose en el segundo compuesto (por ejemplo PCV) en
las mezclas reveló que todas las toxicidades aparentes se debían al
compuesto más tóxico y que no estaba presente una toxicidad
potenciada en estas combinaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
- Compuestos de prueba proporcionados:
- PMEA, (-)-\beta-FTC, DAPD, L-FMAU
- Controles de ensayo DMVI:
- Células no tratadas, 3TC (lamivudina)
Los detalles de la metodología de ensayo fueron
tal como se facilitaron anteriormente. Los compuestos de prueba
(excepto para bis-POM-PMEA) se
recibieron como material en polvo sobre nieve carbónica en buen
estado de envasado y se almacenaron a -20ºC. El compuesto de prueba
bis-POM PMEA se recibió como una disolución 100 mM
en DMSO. Se realizaron alícuotas diarias de los compuestos de
prueba en tubos individuales y se almacenaron a -20ºC. En cada día
de tratamiento, se suspendieron alícuotas diarias de los compuestos
de prueba en medio de cultivo a temperatura ambiente, y se
añadieron inmediatamente a los cultivos celulares.
Compuestos de prueba (análisis
primarios): Todos los compuestos de prueba inducían depresiones
significativas y selectivas en los niveles de ADN de VHB (virión)
extracelular producidos por células 2.2.15. Sin embargo, las
potencias de los compuestos de prueba
(-)-\beta-FTC, DAPD y
L-FMAU eran inferiores a las observadas en análisis
anteriores. Esto era más evidente para DAPD y
L-FMAU.
Bis-POM-PMEA
(BP-PMEA) + FTC. La mezcla de
BP-PMEA y FTC producía una actividad
anti-VHB que era moderadamente sinérgica en global.
La potencia de las mezclas aumentaba a medida que aumentaba la
proporción relativa de FTC. Sin embargo, las interacciones globales
más favorables se producían cuando la concentración de FTC era
proporcionalmente inferior. Se observaba generalmente el mismo grado
relativo de sinergia a todas las concentraciones de la mezcla 30:1.
Se observaban interacciones relativamente más sinérgicas a las
concentraciones inferiores de la mezcla 10:1 y 3:1 y se observaba
un antagonismo de moderado a fuerte a las concentraciones más altas
de la mezcla 3:1.
BP-PMEA + DAPD. La mezcla
de BP-PMEA y DAPD producía una actividad
anti-VHB que era de moderada a débilmente sinérgica
a concentraciones relativas inferiores de DAPD y de moderada a
fuertemente antagonista a concentraciones relativas superiores de
DAPD. La potencia de las mezclas disminuía también a medida que
aumentaba la proporción relativa de DAPD. Se observaron
interacciones relativamente más sinérgicas a las concentraciones
inferiores de las diferentes mezclas.
BP-PMEA +
L-FMAU. La mezcla de BP-PMEA y
L-FMAU producía una actividad
anti-VHB que era moderadamente sinérgica a
concentraciones relativas inferiores de L-FMAU y de
aditiva a débilmente antagonista a concentraciones relativas
superiores de L-FMAU. La potencia de las mezclas era
la más baja a la concentración relativa más alta de
L-FMAU (razón molar de 1:1). Las interacciones
globales más favorables se observaron a la razón molar de 3:1 de los
dos compuestos. Se observaron interacciones relativamente más
sinérgicas a las concentraciones inferiores de diferentes
mezclas.
No se observó toxicidad significativa (superior
al 50% de depresión de los niveles de captación de colorante
observados en células no tratadas) para 3TC, ninguno de los
compuestos de prueba o ninguna de las mezclas de compuestos a las
concentraciones usadas para las evaluaciones antivirales. Ninguna de
las mezclas de compuestos parecía potenciar de manera significativa
la toxicidad. Los patrones de toxicidad observados para las mezclas
de compuestos eran similares a, y concordaban con, los observados
para las monoterapias.
Pueden tratarse seres humanos que padecen
cualquiera de las enfermedades descritas en el presente documento
que surgen de la infección por VHB, mediante la administración al
paciente de una cantidad eficaz de agentes anti-VHB
sinérgicos identificados en una forma farmacéutica de combinación o
independiente para terapia de combinación o de alternancia,
opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Los materiales activos pueden administrarse mediante
cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, por vía
parenteral, por vía intravenosa, por vía intradérmica, por vía
subcutánea o por vía tópica, en forma líquida o sólida.
Los compuestos activos se incluyen en los
vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en cantidades
suficientes para suministrar a un paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de compuesto para inhibir la replicación
viral in vivo, especialmente la replicación del VHB, sin
producir efectos tóxicos graves en el paciente tratado. "Cantidad
inhibidora" significa una cantidad de principio activo suficiente
para ejercer un efecto inhibidor tal como se mide mediante, por
ejemplo, un ensayo tal como los descritos en el presente
documento.
Una dosis preferida del compuesto para todos los
estados mencionados anteriormente estará en el intervalo de desde
aproximadamente 1 hasta 50 mg/kg, preferiblemente de 1 a 20 mg/kg,
de peso corporal al día, más generalmente de 0,1 a aproximadamente
100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día. El
intervalo de dosificación eficaz de los derivados farmacéuticamente
aceptables puede calcularse basándose en el peso del nucleósido
original que va a administrarse. Si el derivado muestra actividad
por sí mismo, la dosificación eficaz puede estimarse tal como
anteriormente usando el peso del derivado, o mediante otros medios
conocidos por los expertos en la técnica.
El compuesto se administra de manera conveniente
en forma farmacéutica unitaria o cualquiera adecuada, incluyendo,
pero sin limitarse a una que contenga de 7 a 3000 mg,
preferiblemente de 70 a 1400 mg de principio activo por forma
farmacéutica unitaria. Una dosificación oral de
50-1000 mg es habitualmente conveniente, más
normalmente de 50-300 mg.
De manera ideal, el principio activo debe
administrarse hasta alcanzar concentraciones plasmáticas pico del
compuesto activo de desde aproximadamente 0,2 hasta 70 \muM, de
manera preferible de aproximadamente 1,0 a 10 \muM. Esto puede
conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una
disolución a del 0,1 al 5% del principio activo, opcionalmente en
solución salina, o administrada como un bolo del principio
activo.
La concentración de compuesto activo en la
composición de fármaco dependerá de las tasas de absorción,
inactivación y excreción del fármaco así como de otros factores
conocidos por los expertos en la técnica. Ha de observarse que los
valores de dosificación variarán también con la gravedad del estado
que ha de aliviarse. Ha de entenderse además que para cualquier
sujeto particular, deben ajustarse regímenes de dosificación
específicos a lo largo del tiempo según la necesidad individual y
el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de las composiciones, y que los intervalos de
concentración expuestos en el presente documento son solamente a
modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de
la composición reivindicada. El principio activo puede
administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis más
pequeñas para administrarse a intervalos de tiempo variables.
Un modo preferido de administración del
compuesto activo es oral. Las composiciones orales incluirán
generalmente un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden
encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse para dar
comprimidos. Para el fin de la administración terapéutica oral,
pueden incorporarse excipientes al compuesto activo y usarse en
forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Pueden incluirse agentes
de unión y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles
como parte de la composición.
Los comprimidos, las píldoras, las cápsulas, los
trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes
componentes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal
como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un
excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal
como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal
como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como
dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como
sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta,
salicilato de metilo o aroma de naranja. Cuando la forma
farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además del
material del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite
graso. Además, las formas farmacéuticas unitarias pueden contener
otros materiales diversos que modifican la forma física de la
unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimiento de azúcar, goma
laca u otros agentes entéricos.
El compuesto puede administrarse como componente
de un elixir, una suspensión, un jarabe, una oblea, un chicle o
similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos
activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados
conservantes, tintes, colorantes y aromas.
El compuesto o un derivado o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo puede mezclarse también con
otros materiales activos que no perjudican a la acción deseada, o
con materiales que complementan la acción deseada, tales como
antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios, inhibidores de
proteasa u otros agentes antivirales nucleosídicos o no
nucleosídicos, tal como se trató en más detalle anteriormente. Las
disoluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral,
intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes
componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección,
disolución de solución salina, aceites fijados, polietilenglicoles,
glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes
antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos;
antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio;
agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético;
tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el
ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La
preparación parental puede encerrarse en ampollas, jeringuillas
desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o
plástico.
Si se administran por vía intravenosa, los
vehículos preferidos son solución salina fisiológica o solución
salina tamponada con fosfato (PBS).
En una realización preferida, los compuestos
activos se preparan con vehículos que protegerán el compuesto
frente a la eliminación rápida del organismo, tal como una
formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y
sistemas de suministro microencapsulados. Pueden usarse polímeros
biodegradables, biocompatibles, tales como
etileno-acetato de vinilo, polianhídridos,
poli(ácido glicólico), colágeno, poliortoésteres y poli(ácido
láctico). Los métodos para la preparación de tales formulaciones
resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los
materiales pueden obtenerse también comercialmente de Alza
Corporation.
Se prefieren también como vehículos
farmacéuticamente aceptables suspensiones liposomales (que incluyen
liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos
monoclonales frente a antígenos virales). Éstas pueden prepararse
según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo,
tal como se describe en la patente estadounidense número 4.522.811.
Por ejemplo, pueden prepararse formulaciones de liposomas
disolviendo lipido(s) apropiado(s) tales como
estearoil-fosfatidil-etanolamina,
estearoil-fosfatidil-colina,
araquidonil-fosfatidil-colina y
colesterol en un disolvente inorgánico que luego se evapora, dejando
una película fina de lípido secado sobre la superficie del
recipiente. Entonces se introduce en el recipiente una disolución
acuosa del compuesto activo o sus derivados de monofosfato,
bifosfato y/o trifosfato. Entonces se agita el recipiente a mano
para liberar el material lipídico de los laterales del recipiente y
para dispersar los agregados lipídicos, formando de ese modo la
suspensión liposomal.
Esta invención se ha descrito con referencia a
sus realizaciones preferidas. Las variaciones y modificaciones de
la invención serán obvias para los expertos en la técnica a partir
de la descripción detallada anterior de la invención.
Claims (10)
1. Uso de una cantidad sinérgicamente eficaz de
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabino-furanoliluridina
(L-FMAU), o una sal, un éster o un profármaco
farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación o alternancia
con una cantidad eficaz de un segundo agente
anti-hepatitis B seleccionado del grupo que consiste
en penciclovir, o una sal, un éster o un profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo,
9-[2-(fosfonometoxi)-etil]adenina (PMEA), o
una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la
misma, y un compuesto de fórmula
en la que R es NH_{2}, OH, Cl o
H, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
o la profilaxis del virus de la hepatitis B en un ser
humano.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
segundo agente anti-hepatitis B es un compuesto de
fórmula
en la que R es OH, o una sal, un
éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
segundo agente anti-hepatitis B es un compuesto de
fórmula
en la que R es NH_{2}, o una sal,
un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
segundo agente anti-hepatitis B es penciclovir, o
una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que el
segundo agente anti-hepatitis B es PMEA, o una sal,
un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la
misma.
6. Composición farmacéutica para el tratamiento
o la profilaxis del virus de la hepatitis B en un ser humano que
comprende una cantidad eficaz de
2'-fluoro-5-metil-\beta-L-arabinofuranoliluridina
(L-FMAU), o una sal, un éster o un profármaco
farmacéuticamente aceptable de la misma en una combinación sinérgica
con una cantidad eficaz de un segundo agente
anti-hepatitis B seleccionado del grupo que consiste
en penciclovir, o una sal, un éster o un profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo,
9-[2-(fosfonometoxi)etil]adenina (PMEA), o una sal,
un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, y
un compuesto de fórmula
en la que R es NH_{2}, OH, Cl o
H, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que el segundo agente anti-hepatitis B es un
compuesto de fórmula
en la que R es OH, o una sal, un
éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Composición según la reivindicación 6, en la
que el segundo agente anti-hepatitis B es un
compuesto de fórmula
en la que R es NH_{2}, o una sal,
un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Composición según la reivindicación 6, en la
que el segundo agente anti-hepatitis B es
penciclovir, o una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente
aceptable del mismo.
10. Composición según la reivindicación 6, en la
que el segundo agente anti-hepatitis B es PMEA, o
una sal, un éster o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la
misma.
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