JP2022550387A - Ｔｌｒ７作用薬を含む薬物の組み合わせ - Google Patents

Ｔｌｒ７作用薬を含む薬物の組み合わせ Download PDF

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浩 ▲ユ▼
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Abstract

ＴＬＲ７作用薬を含む薬物の組み合わせである。具体的には、ＴＬＲ７作用薬としての式Ｉ化合物とエンテカビルを併用してＢ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物の組み合わせ及び使用である。当該薬物の組み合わせは抗Ｂ型肝炎ウイルス感染効果に優れている。【化１】TIFF2022550387000022.tif5381【選択図】図１

Description

本願は医薬品化学分野に属し、ＴＬＲ７作用薬を含む薬物の組み合わせに関する。具体的には、ＴＬＲ７作用薬としての式Ｉ化合物とエンテカビルを併用してＢ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物の組み合わせ及び使用に関する。
世界保健機関の統計によると、世界で約２億５７００万人がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染している。肝炎患者は治療を受けないと、肝不全、肝硬変、肝がんなど、長期的で致命的な疾患を患う。
今や慢性Ｂ型肝炎の治療で承認される一般的な薬物はヌクレオシド（ヌクレオチド）化合物及びインターフェロンの２種類を含む。ヌクレオシド（ヌクレオチド）薬物、例えば、エンテカビルは、ＨＢＶ ＤＮＡの複製を阻害することができる。
Ｔｏｌｌ様受容体は様々な免疫細胞において発現される。Ｔｏｌｌ様受容体は、微生物病原体によって発現される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、壊死細胞によって放出される損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）などの高度に保存された構造モチーフを認識する。病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）又は損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）がＴｏｌｌ様受容体を刺激してシグナルカスケードを引き起こすことでＡＰ－１、ＮＦ－κＢ、インターフェロン調節因子（インパルス応答関数）などの転写因子が活性化される。これはインターフェロン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクターサイトカインの産生など様々な細胞応答を引き起こすことによって、免疫応答を行わせる。これまでに、哺乳類ではすでに１３種類のＴｏｌｌ様受容体が発見されている。Ｔｏｌｌ様受容体１、２、４、５及び６は主に細胞の表面に発現され、Ｔｏｌｌ様受容体３、７、８及び９はエンドソームに発現される。Ｔｏｌｌ様受容体によって、その認識する病原体由来のリガンドが異なる。Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）は主に形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって発現され、リガンドによって認識されてインターフェロンα（ＩＦＮ－α）の分泌を誘導する。イミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、ＧＳ－９６２０などいくつかのＴＬＲ７作用薬がすでに報告されている。国際公開第ＷＯ２０１６０２３５１１号及び国際公開第ＷＯ２０１７０７６３４６号（その全体の内容を参照して本明細書に組み込む）は新規なＴＬＲ７作用薬を公開し、前記化合物は優れた生物学的活性及び選択性を示している。
Ｂ型肝炎ウイルス感染患者の治療には多くの選択肢があるが、臨床使用のためのより効果的な治療薬がなおも必要とされている。
本願の一態様として、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩と、エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物とを含む薬物の組み合わせを提供する。
本願の別の態様として、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物を製造するための、本願に係る薬物の組み合わせの使用をさらに提供する。本願は、本願に係る薬物の組み合わせを必要とする個体に有効量を投与することを含むＢ型肝炎ウイルス感染の治療方法をさら
に提供する。本願はＢ型肝炎ウイルス感染を治療するための、本願に係る薬物の組み合わせをさらに提供する。本願はＢ型肝炎ウイルス感染を治療するための、本願に係る薬物の組み合わせの使用をさらに提供する。
本願の一態様として、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩と、エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物とを含む薬物の組み合わせを提供し、前記式Ｉ化合物は次のとおりである。
Figure 2022550387000002
 式中、Ｌ１は－Ｏ－から選ばれ、
Ｌ２は－ＣＨ２－から選ばれ、前記－ＣＨ２－は任意選択でＲ４によって置換され、
Ｒ１は水素、又はＣ１－１０アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－１０アルキル基は任意選択でＲ５によって置換され、
Ｒ２は水素、シアノ基、－ＣＯＯＨ、又は－ＣＯＮＨ２から選ばれ、前記－ＣＯＯＨ、及び－ＣＯＮＨ２は任意選択でＲ６によって置換され、
Ｂは６－１０員のアリール基、又は５－１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
Ｌ３はＣ０－６アルキレン基、又はイミノ基から選ばれ、前記Ｃ０－６アルキレン基、及びイミノ基は任意選択でＲ７によって置換され、
Ｒ３は水素、アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０環状炭化水素基、３－１０員の複素環状炭化水素基、６－１０員のアリール基、又は５－１０員のヘテロアリール基から選ばれ、前記アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０環状炭化水素基、３－１０員の複素環状炭化水素基、６－１０員のアリール基、又は５－１０員のヘテロアリール基は任意選択でＲ８によって置換され、又は、
Ｒ３とＬ３はＢ環上の隣接する原子と飽和又は不飽和の５－８員環を形成し、前記５－８員環は任意選択でＲ９によって置換され、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、－Ｒ、－ＯＲ、＝Ｏ、－ＳＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ２から選ばれ、Ｒは独立してＣ１－８アルキル基、Ｃ３－８環状炭化水素基、３－８員の複素環状炭化水素基、６－８員のアリール基、５－８員のヘテロアリール基から選ばれる。
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ２は－ＣＨ２－から選ばれる。
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択で１種又は複数種のＲ５によって置換される。
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は水素、シアノ基、又は－ＣＯＮＨ２から選ばれ、前記－ＣＯＮＨ２は任意選択で１種又は複数種のＲ６によって置換される。
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｂは６－７員のアリール基、又は５－７員のヘテロアリール基から選ばれる。式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｂはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、チアジアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、又はトリアゾリル基から選ばれる。式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｂはフェニル基、ピリジル基、又はチアゾリル基から選ばれる。
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ３はＣ０－６アルキレン基から選ばれ、前記Ｃ０－６アルキレン基は任意選択で１種又は複数種のＲ７によって置換される。
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８環状炭化水素基、３－８員の複素環状炭化水素基、６－８員のアリール基、又は５－８員のヘテロアリール基から選ばれ、前記アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８環状炭化水素基、３－８員の複素環状炭化水素基、６－８員のアリール基、又は５－８員のヘテロアリール基は任意選択で１種又は複数種のＲ８によって置換され、又はＲ３、Ｌ３はＢ環上の隣接する原子と飽和又は不飽和の５－８員環を形成し、前記５－８員環は任意選択で１種又は複数種のＲ９によって置換される。式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は水素、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、アゼチジニル基、ジアゼパニル基、又は２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基から選ばれ、前記アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、アゼチジニル基、ジアゼパニル基、又は２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基は任意選択で１種又は複数種のＲ８によって置換され、又はＲ３、Ｌ３はＢ環上の隣接する原子と飽和又は不飽和の６員環を形成し、前記６員環は任意選択で１種又は複数種のＲ９によって置換される。
式Ｉ化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立してハロゲン、－Ｒ、－ＯＲ、又は＝Ｏから選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、
２－ブトキシ－７－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（３－（モルホリノメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
７－（３－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
１－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ベンジル）ピロリジン－３－オール、
２－ブトキシ－７－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（ジプロピルアミノ）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
７－（４－（アゼチジン－１－イルメチル）ベンジル）－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（２，６－ジメチルモルホリニル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
７－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）ベンジル）－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（（６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（１－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（４－（１－メチルピロリジン－２－イル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
１－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）－４－メチルピペラジン－２－オン、
７－ベンジル－２－（２－メトキシエトキシ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－（２－メトキシエトキシ）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
７－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－（２－メトキシエトキシ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－（２－メトキシエトキシ－）－７－（（６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
１－（４－（（４－アミノ－２－（２－メトキシエトキシ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）－４－メチルピペラジン－２－オン、
２－ブトキシ－７－（（５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
４－アミノ－２－ブトキシ－７－（（６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－
３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、
４－アミノ－２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、
４－アミノ－２－ブトキシ－７－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、
４－アミノ－２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、
４－アミノ－２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－ブトキシ－７－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（（２－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（（２－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
２－ブトキシ－７－（（２－（ピロリジン－１－イルメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン又は薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン若しくは薬学的に許容されるその塩、又は２－ブトキシ－７－（（２－（ピロリジン－１－イルメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン若しくは薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記エンテカビル溶媒和物はエンテカビル水和物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記エンテカビル水和物はエンテカビル０．５－２水和物から選ばれる。前記エンテカビル水和物はエンテカビル一水和物から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩はマレイン酸塩から選ばれる。本願のいくつかの実施形態において、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩はモノマレイン酸塩から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はエンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル一水和物、又はエンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれる。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせは２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン又は薬学的に許容されるその塩と、エンテカビル又は薬学的に許容されるそ
の塩、溶媒和物とを含む。いくつかの実施形態において、本願に記載の薬物の組み合わせは２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、又はそのマレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩と、エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、水和物とを含む。いくつかの実施形態において、本願に記載の薬物の組み合わせは２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンと、エンテカビル又はその一水和物とを含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせは２－ブトキシ－７－（（２－（ピロリジン－１－イルメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン又は薬学的に許容されるその塩と、エンテカビル又はその溶媒和物とを含む。いくつかの実施形態において、本願に記載の薬物の組み合わせは２－ブトキシ－７－（（２－（ピロリジン－１－イルメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンとエンテカビルモノマレイン酸塩一水和物とを含む。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせの式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩が１日に１回投与され、１日に２回投与され、２日に１回投与され、３日に１回投与され、４日に１回投与され、又は５日に１回投与され、毎回は０．０００１－２０ｍｇ／ｋｇ重量（式Ｉ化合物の重量で計算）が投与される。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせのエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物が１日に１回投与され、１日に２回投与され、又は２日に１回投与され、毎回は０．５ｍｇ又は１．０ｍｇの用量（エンテカビルの重量で計算）が投与される。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせのエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量は０．００５－１０．０ｍｇ。本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせのエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量は０．０５－５．０ｍｇである。本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせのエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量は０．１０－２．０ｍｇである。本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせのエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量は０．２５－２．０ｍｇである。本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせのエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量は０．５－１．０ｍｇである。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩とエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量の比（重量単位）は１０：１－１：１０から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩とエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量の比（重量単位）は１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３、１：３．１、１：３．２、１：３．３、１：３．４、１：３．５、１：３．６、１：３．７、１：３．８、１：３．９、１：４、１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４、１：４．５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、１：４．９、１：５、１：５．１、１：５．２、１：５．３、１：５．４、１：５．５、１：５．６、１：５．７、１：５．８、１：５．９、１：６、１：６．１、
１：６．２、１：６．３、１：６．４、１：６．５、１：６．６、１：６．７、１：６．８、１：６．９、１：７、１：７．１、１：７．２、１：７．３、１：７．４、１：７．５、１：７．６、１：７．７、１：７．８、１：７．９、１：８、１：８．１、１：８．２、１：８．３、１：８．４、１：８．５、１：８．６、１：８．７、１：８．８、１：８．９、１：９、１：９．１、１：９．２、１：９．３、１：９．４、１：９．５、１：９．６、１：９．７、１：９．８、１：９．９、１：１０又は任意選択で前記比率が形成した範囲から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩とエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量の比（重量単位）は１：１．５－１：４、１：１．６－１：３．８、１：１．８－１：３．８、１：１．８－１：３．６又は１：２－１：３．５から選ばれることが好ましい。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせは確定の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記確定の組み合わせは固体医薬組成物の形態である。いくつかの実施形態において、前記確定の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物は同一の固体医薬組成物に存在する。
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物の組み合わせは不確定の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記不確定の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はそれぞれ固体医薬組成物の形態である。いくつかの実施形態において、前記不確定の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はそれぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の固体医薬組成物及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の固体医薬組成物は同一の小袋に存在する。いくつかの実施形態において、前記不確定の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はそれぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の固体医薬組成物及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の固体医薬組成物は同一の小袋には存在しない。
本願のいくつかの実施形態において、前記固体医薬組成物は錠剤又はカプセルから選ばれる。
本願の別の態様として、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物を製造するための、本願に係る薬物の組み合わせの使用をさらに提供する。前記薬物の組み合わせは前述したとおりである。
本願の別の態様として、本願に係る薬物の組み合わせを必要とする個体に有効量を投与することを含むＢ型肝炎ウイルス感染の治療方法をさらに提供する。前記薬物の組み合わせは前述したとおりである。
本願の別の態様として、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための、本願に係る薬物の組み合わせをさらに提供する。前記薬物の組み合わせは前述したとおりである。
本願の別の態様として、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための、本願に係る薬物の組み合わせの使用をさらに提供する。前記薬物の組み合わせは前述したとおりである。
本願のいくつかの実施形態において、本願はＢ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物を製造するための、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩とエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物とを含むものの使用を提供し、式Ｉ化合物又は薬学的に許容さ
れるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はそれぞれ医薬組成物として製造される。
本願のいくつかの実施形態において、本願は、（ａ）式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む第１種の医薬組成物と、（ｂ）エンテカビル又はその溶媒和物を有効成分として含む第２種の医薬組成物とを含み、任意選択で（ｃ）式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩とエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の併用に関する説明書とを含むＢ型肝炎ウイルス感染を治療するキットをさらに提供する。
「式Ｉ化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物」
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は式Ａ化合物又は薬学的に許容されるその塩から選ばれる。
Figure 2022550387000003
前記式Ａ化合物は従来の技術で、その化学名は２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンであり、その製造方法及び化学的性質は文献ＷＯ２０１６０２３５１１を参照することができる。
いくつかの実施形態において、前記式Ａ化合物の薬学的に許容される塩はマレイン酸塩又はフマル酸塩から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記式Ａ化合物又は薬学的に許容されるその塩の医薬組成物は固体医薬組成物から選ばれ、好ましくは錠剤又はカプセルから選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記式Ａ化合物又は薬学的に許容されるその塩は医薬組成物の形態であり、前記医薬組成物は０．０１－１０ｍｇを１回量とする医薬組成物であり、好ましくは０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９
．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０．０ｍｇ又は前記任意の値が形成した範囲を１回量とする医薬組成物から選ばれる。
「エンテカビル若しくは薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又はその医薬組成物」
本願では、前記エンテカビルの化学名は２－アミノ－９－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－ヒドロキシメチル－２－メチレンシクロペンチル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンであり、次の構造式を有する。
Figure 2022550387000004
いくつかの実施形態において、前記エンテカビルは薬学的に許容されるその塩を含み、前記薬学的に許容される塩はマレイン酸塩から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩はモノマレイン酸塩から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記エンテカビルはその溶媒和物を含み、前記溶媒和物はエンテカビル水和物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記エンテカビル水和物はエンテカビル０．５－２水和物から選ばれる。いくつかの実施形態において、前記エンテカビル水和物はエンテカビル一水和物から選ばれる。
いくつかの実施形態において、前記エンテカビルはエンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル一水和物、又はエンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれる。
いくつかの実施形態において、エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物は医薬組成物の形態である。好ましくは、前記医薬組成物は固体医薬組成物から選ばれる。前記固体医薬組成物は錠剤又はカプセルから選ばれることが好ましい。
いくつかの実施形態において、前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物の医薬組成物は０．０１－５ｍｇを１回量とする医薬組成物から選ばれ、好ましくは０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ又は前記任意の値が形成した範囲を１回量とする医薬組成物から選ばれる。
本願では、前記エンテカビル若しくは薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、又はその医薬組成物は市販の製品から選ばれてもよい。
「定義とその説明」
特に説明がある場合を除いて、本願で使用される下記の用語は、以下記載の意味を有する。特定の用語は、特に定義がある場合を除いて、確定しない又は不明瞭なものではなく、本分野の通常の意味で理解される。
本願では、式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩はＴＬＲ７作用薬である。
本願では、前記エンテカビルの化学名は２－アミノ－９－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－ヒドロキシメチル－２－メチレンシクロペンチル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オンであり、次の構造式を有する。
Figure 2022550387000005
本願では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩に係る一部の化合物の構造式と化学名は次のとおりである。

Figure 2022550387000006
Figure 2022550387000007
Figure 2022550387000008
Figure 2022550387000009
Figure 2022550387000010
Figure 2022550387000011
本願では、前記式Ｉ化合物はその非塩形態（例えば、遊離酸又は遊離塩基）を含み、薬学的に許容されるその塩をも含み、前記非塩又は塩はいずれも本願の保護範囲に含まれる。例えば、前記式Ｉ化合物の薬学的に許容される塩は塩酸塩、マレイン酸塩又はフマル酸塩である。
本願では、前記エンテカビルはその非溶媒和物の形態を含み、その溶媒和物の形態をも含み、前記非溶媒和物又は溶媒和物はいずれも本願の保護範囲に含まれる。溶媒和物の形態から選ばれる場合に、化合物と溶媒の物質量の比は１：０．５、１：１、１：１．５、１：２又は任意の端点が形成した範囲から選ばれ、例えば、１：０．５－１：２、１：０．５－１：１．５、又は１：１－１：１．５である。例えば、前記エンテカビルは非溶媒和物の形態である。例えば、前記エンテカビルは水和物の形態である。例えば、前記エンテカビルは一水和物の形態である。
本願では、前記用量は化合物の遊離形態の重量で計算され、前記遊離形態とは非塩化合物及び非溶媒和物を指す。
用語「置換」又は「置換された」とは、特定の原子の原子価が正常であり且つ置換後の化合物が安定的なものでさえあれば、当該原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が置換基によって置換されることを指す。置換基がオキソ（＝Ｏ）である場合に、２つの水素原子が置換される。酸素置換はアリール基に起きない。
用語「任意選択で」又はこれに似た表現は、続いて記載される事項又は状況が発生しても発生しなくてもよいことを指し、当該表現には前記事項又は状況が発生する場合及び前記事項又は状況が発生しない場合が含まれる。例えば、エチル基が「任意選択で」ハロゲンによって置換されるとは、エチル基は置換されなくてもよいし（－ＣＨ２ＣＨ３）、単置換されてもよいし（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、複数置換されてもよいし（例えば、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２など）又は完全に置換されてもよい（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）。当業者が理解したように、１つ又は複数の置換基を含む基には、空間的に存在し得ない且つ／若しくは合成できないような置換又は置換形態が認められない。
本明細書で「Ｃｍ－ｎ」とは、当該部分は指定した範囲の整数の炭素原子を有すること
である。例えば「Ｃ１－６」とは、対象基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子を有することである。
化合物の組成又は構造で特定の変数（例えば、Ｒ）が１回以上出現した場合には、出現するたびに独立して定義される。したがって、例えば、１つの官能基が２つのＲによって置換される場合に、それぞれのＲは独立して選択される。
特定の接続基の数が０であり、例えば、－（ＣＨ２）０－である場合は、当該接続基が共有結合であることを表す。
１つの置換基の結合が環の２つの原子と交差して接続される場合に、前記置換基は当該環の任意の原子と結合することができる。例えば、構造単位
Figure 2022550387000012
 又は
Figure 2022550387000013
 では、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換することができる。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
用語「ヒドロキシ基」とは－ＯＨ基を指す。
用語「シアノ基」とは－ＣＮ基を指す。
用語「メルカプト基」とは－ＳＨを指す。
用語「アミノ基」とは－ＮＨ２基を指す。
用語「アルキル基」とはＣｎＨ２ｎ＋１を一般式とする炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖でもよいし分岐鎖でもよい。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは１－６個の炭素原子を含むアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２－メチルペンチル基など）を指す。同様に、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基及びアルキルチオ基のアルキル基（即ち－アルキル）部分には当該定義が適用される。
用語「アルコキシ基」とは－Ｏ－アルキル基を指す。
用語「シクロアルキル基」とは単環、架橋環又はスピロ環として存在する完全飽和の炭素環を指す。特に説明がある場合を除いて、当該炭素環は一般に３－１０員環である。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基）、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンタニル基などを含み、これらに限定されない。
用語「環状炭化水素基」とは炭素原子と水素原子からなる飽和又は不飽和の非芳香族環状炭化水素基を指し、好ましくは１個又は２個の環を含む。前記環状炭化水素基は単環、縮合多環、架橋環又はスピロ環の構造である。環状炭化水素基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、スピロ［３．３］ヘプチル基などを含み、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル基」とは、完全に飽和又は部分的に不飽和であり（ただし完全に不飽和のヘテロアリール基ではない）且つ単環、架橋環又はスピロ環として存在する非芳香族環を指す。特に説明がある場合を除いて、当該複素環は一般に硫黄、酸素及び／又は窒素から独立して選ばれる１－３個（好ましくは１個又は２個）のヘテロ原子を含む３－７員環である。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、オキシラニル基、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、ピロリジニル基、Ｎ－メチルピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、４Ｈ－ピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロチエニル基などを含み、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、単環、架橋環又はスピロ環として存在する完全飽和の環状基を指す。特に説明がある場合を除いて、当該複素環は一般に硫黄、酸素及び／又は窒素から独立して選ばれる１－３個（好ましくは１個又は２個）のヘテロ原子を含む３－７員環である。３員ヘテロシクロアルキル基の例は、オキシラニル基、チイラニル基、アジリジニル基を含み、これらに限定されず、４員ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基を含み、これらに限定されず、５員ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラゾリル基を含み、これらに限定されず、６員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、１，４－チオキサニル基、１，４－ジオキサニル基、チオモルホリニル基、１，３－ジチアニル基、１，４－ジチアニル基を含み、これらに限定されず、７員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基を含み、これらに限定されない。５個又は６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基であることが好ましい。
用語「複素環状炭化水素基」と単環、縮合多環、架橋環又はスピロ環の非芳香族環状基を指し、その一部の環原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１又は２）から選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。このような環は飽和でもよいし又は不飽和でもよく（例えば、１つ又は複数の二重結合を有する）、ただし完全共役のπ電子系を有しない。３員の複素環状炭化水素基の例は、オキシラニル基、チイラニル基、アジリジニル基を含み、これらに限定されず、４員の複素環状炭化水素基の例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基を含み、これらに限定されず、５員の複素環状炭化水素基の例は、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、イソオキサゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，１－ジオキソイソチアゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラゾリル基、ピロリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロチエニル基を含み、これらに限定されず、６員の複素環状炭化水素基の例は、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、１，４－チオキサニル基、１，４－ジオキサニル基、チオモルホリニル基、１，２－、１，４－ジチアニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロチオピラニル基を含み、これらに限定されず、７員の複素環状炭化水素基の例は、アゼパニル基、オキセパニル基、チエパニル基、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基
、アザスピロ［３．３］ヘプチル基などを含み、これらに限定されない。
用語「アリール基」とは共役のπ電子系の全炭素単環又は縮合多環を有する芳香族環状基を指す。例えば、アリール基は６－２０個の炭素原子、６－１４個の炭素原子又は６－１２個の炭素原子を有する。アリール基の非限定的な例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンなどを含み、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール基」とは、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれ、残りの環原子はＣであり、且つ少なくとも１つの芳香環を有する単環又は縮合多環の環系を指す。ヘテロアリール基は５－８員環を１つ、又は６－１４個、特に６－１０個の環原子を含む複数の縮合環を有することが好ましい。ヘテロアリール基の例は、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基などを含み、それらに限定されない。
本願に係る化合物は、例えば、１つ又は複数の立体異性体を有するなど、非対称のものであってもよい。特に説明がある場合を除いて、エナンチオマー、ジアステレオマーをはじめすべての立体異性体が含まれる。本願で非対称炭素原子を含む化合物は光学的に純粋な形態又はラセミ形として分離することができる。光学的に純粋な形態はラセミ混合物から分離することができ、又は不斉原材料若しくは不斉試薬を使用して合成することができる。
用語「投与」とは、当業者の知っている様々な方法と送達系のいずれかを利用して、治療薬を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。
用語「治療」とは一般に所望の薬理学的及び／又は生理学的な効果を得ることを指す。当該効果は疾患及び／又は疾患に伴う副作用を部分的に又は完全に安定させ又は治癒することである場合に、治療を目的とする。本明細書で使用する用語「治療」は、患者の疾患に対する任意の治療として、（ａ）疾患の症状の阻害、即ちその進展の阻止、又は（ｂ）疾患の症状の寛解、即ち疾患若しくは症状の解消を含む。
用語「有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、症状又は障害を治療若しくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患、症状又は障害の１種又は複数種の症状を軽減、改善若しくは解消し、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状若しくは障害の１種又は複数種の症状の発生を予防又は遅延させる、本願に係る化合物の用量を指す。本願に係る化合物の「治療有効量」は当該化合物自体、疾患の状態とその重症度、投与方式及び治療対象哺乳動物の年齢から決められるが、当業者がその知識や本開示の内容に基づいて決定することができる。
用語「個体」とは哺乳動物であってもよい。いくつかの実施形態において、対象はマウスである。いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。
本願では、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を任意の適切な経路と方法によって投与することができ、例えば、経口又は非経口（例えば、静脈内）で投与する。式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量は約０．０００１－２０ｍｇ／ｋｇ重量／日を含み、これらに限定されず、例えば、０．００１－１０ｍｇ／ｋｇ重量／日である。式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の用量と投与頻度は、重症度、疾患の応答、治療関連の毒性、患者の年齢、健康状態を含め患者個体のニーズから決定され、例え
ば、１日１回若しくは２回、又は１日３回以上である。投与を間欠的に行うことができる。例えば、数日間にわたって、対象に式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の１日用量を投与し、続いて数日間又はそれより長い期間に、患者に式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の１日用量を投与しない。
エンテカビルを様々な経路で投与することができ、当該経路は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内、髄腔内を含み、これらに限定されない。いくつかの特定の実施形態において、経口投与する。エンテカビルの投与量は疾患の重症度、疾患の応答、治療関連の毒性、患者の年齢又は健康状態で決定することができる。例えば、エンテカビルの１日用量は０．００５－１０．０ｍｇである。エンテカビルを１日１回又は複数回投与することができる。いくつかの実施形態において、エンテカビルの経口固形製剤を１日１回投与する。
用語「約」とは平均値の３つの標準偏差まで又は特定分野では標準公差までを含むと理解される。いくつかの実施形態において、「約」とは差が０．５を超えないと理解される。「約」はその後に記される値を修飾する。例えば、「約１、２、３」とは「約１」、「約２」、「約３」を意味する。
用語「薬物の組み合わせ」とは２種以上の有効成分を同時に、並行して又は連続して組み合わせて使用することを指す。
用語「確定の組み合わせ」とは、有効成分（例えば、ＴＬＲ７作用薬又はエンテカビル）を確定の総用量若しくは用量比で、又は単一の実体、医薬組成物若しくは製剤の形態で同時に対象に投与することを指す。いくつかの実施形態において、例えば、同一の錠剤又は同一のカプセル又は同一の小袋に存在する。
用語「不確定の組み合わせ」とは、２種以上の有効成分を独立する実体（例えば、医薬組成物、製剤）として同時に、並行して又は連続して且つ特に時間上の制限がなく個体に投与することを指し、個体に投与される前記有効成分が治療有効量のレベルに達している。不確定の組み合わせの例として挙げられるのはカクテル療法で、例えば、２種、３種又はそれ以上の有効成分を投与する。不確定の組み合わせにおいて、前記各有効成分を完全に独立する医薬組成物として包装、販売又は投与することができる。前記「不確定の組み合わせ」は複数の「確定の組み合わせ」、又は「確定の組み合わせ」と任意の１種若しくは複数種の有効成分の独立する実体との併用を含む。
用語「医薬組成物」とは１種又は複数種の本願に係る化合物又はその薬物の組み合わせ又はその塩と薬学的に許容される添加物からなる混合物を指す。医薬組成物は対象に本願に係る化合物又はその薬物の組み合わせを投与しやすいようにしたものである。
用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
用語「薬学的に許容される塩」又はこれに似た表現とは、「薬学的に許容される」という定義の範囲内の本願に係る化合物の塩を指す。
特に説明がある場合を除いて、単数形は複数形をカバーし、また複数形は単数形をカバーしている。特に説明がある場合を除いて、用語「１つ」又は「１種」は「少なくとも１
つ」又は「少なくとも１種」を意味する。特に説明がある場合を除いて、「又は」は「及び／又は」の意味で使用される。
本明細書で、特に説明がある場合を除いて、用語「含む」又は同等な用語は開放的な表現で、列挙されている要素、成分又はステップの他に、明記していない要素、成分又はステップを含んでもよいことを意味する。
本明細書では説明と開示の目的で、特許、特許出願又は既存の刊行物のすべてがここに組み込まれる。これらの刊行物は本願の出願日前に発表されているため提供できる。これらの書類の開示日に関する声明やその内容の記載は出願人が知り得た情報に基づくもので、これらの書類の開示日やその内容が正しいと承諾するものではない。しかもどの国においても、これらの刊行物の援用で、当該刊行物が本分野の周知の常識になると認めるものではない。
「投与方式」
下記の内容は本願に係る薬物の組み合わせの投与方式を限定するものではない。
本願に係る薬物の組み合わせの有効成分はそれぞれ単独で調製されてもよいし、又はその一部若しくは全部が同時に調製されてもよい。一実施形態において、本願に係る薬物の組み合わせは１回又は複数回の投与に適する医薬組成物として製造されてもよい。
本願に係る薬物の組み合わせの有効成分はそれぞれ単独で投与されてもよいし、又はその一部若しくは全部が同時に投与されてもよい。本願に係る薬物の組み合わせの有効成分は実質的に非同時に投与されてもよいし、又はその一部若しくは全部が実質的に同時に投与されてもよい。
本願に係る薬物の組み合わせの有効成分をそれぞれ独立して、又はその一部若しくは全部を、経口、非経口（静脈内、筋肉内、局所又は皮下）を含み、これらに限定されない適切な経路で同時に投与することができる。いくつかの実施形態において、本願に係る薬物の組み合わせの有効成分をそれぞれ独立して、又はその一部若しくは全部を同時に経口投与又は注射投与することができ、例えば、静脈注射又は腹腔内注射投与する。
本願に係る薬物の組み合わせの有効成分はそれぞれ独立して、又はその一部若しくは全部は同時に、錠剤、トローチ、ピル、カプセル（例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶カプセル、マイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、粉末、エマルジョン、懸濁液、溶液、分散剤、経口又は非経口投与用の徐放性製剤用剤形を含み、これらに限定されない適切な剤形であってもよい。
本願に係る薬物の組み合わせの有効成分はそれぞれ独立して、又はその一部若しくは全部が同時に薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含んでもよい。
本願に係る薬物の組み合わせは他の治療薬をさらに含んでもよい。一実施形態において、前記他の治療薬は本分野で知られているＢ型肝炎ウイルス感染を治療する治療薬であってもよい。
いくつかの実施形態において、これを必要とする個体に有効量の本願に係る式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物を同時に、順に又は間隔をあけて投与することができる。
いくつかの実施形態において、有効量の前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩
及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物を、同じ又は異なる投与計画でこれを必要とする個体に投与することができる。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を１日に３回投与し、１日に２回投与し、１日に１回投与し、２日に１回投与し、３日に１回投与し、４日に１回投与し、５日に１回投与し、６日に１回投与し、週に１回投与し、２週に１回投与し、又は３週に１回投与する。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を毎回は０．１－１０．０ｍｇの用量、好ましくは０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ、５．１ｍｇ、５．２ｍｇ、５．３ｍｇ、５．４ｍｇ、５．５ｍｇ、５．６ｍｇ、５．７ｍｇ、５．８ｍｇ、５．９ｍｇ、６．０ｍｇ、６．１ｍｇ、６．２ｍｇ、６．３ｍｇ、６．４ｍｇ、６．５ｍｇ、６．６ｍｇ、６．７ｍｇ、６．８ｍｇ、６．９ｍｇ、７．０ｍｇ、７．１ｍｇ、７．２ｍｇ、７．３ｍｇ、７．４ｍｇ、７．５ｍｇ、７．６ｍｇ、７．７ｍｇ、７．８ｍｇ、７．９ｍｇ、８．０ｍｇ、８．１ｍｇ、８．２ｍｇ、８．３ｍｇ、８．４ｍｇ、８．５ｍｇ、８．６ｍｇ、８．７ｍｇ、８．８ｍｇ、８．９ｍｇ、９．０ｍｇ、９．１ｍｇ、９．２ｍｇ、９．３ｍｇ、９．４ｍｇ、９．５ｍｇ、９．６ｍｇ、９．７ｍｇ、９．８ｍｇ、９．９ｍｇ、１０．０ｍｇ、又は前記任意の値が形成した範囲の用量で投与する。いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を毎回は０．２－５．０ｍｇ、０．４－４．０ｍｇ、０．５－３．０ｍｇ、０．６－２．６ｍｇ、０．８－２．２ｍｇ、０．８－１．８ｍｇ、１．０－２．０ｍｇ、１．０－１．８ｍｇ、又は１．０－１．６ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を週に１回投与し、毎回は０．２－５．０ｍｇ、０．４－４．０ｍｇ、０．５－３．０ｍｇ、０．６－２．６ｍｇ、０．８－２．２ｍｇ、０．８－１．８ｍｇ、１．０－２．０ｍｇ、１．０－１．８ｍｇ、又は１．０－１．６ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態において、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩を週に１回投与し、毎回は１．０－１．８ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態において、前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物を１日に３回投与し、１日に２回投与し、１日に１回投与し、２日に１回投与し、３日に１回投与し、４日に１回投与し、５日に１回投与し、６日に１回投与し、週に１回投与し、２週に１回投与し、又は３週に１回投与する。
いくつかの実施形態において、前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物を毎回は０．００５－５．０ｍｇの用量で、好ましくは０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ、２．１ｍｇ、２．２ｍｇ、２．３ｍｇ、２．４ｍｇ、２．５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇ、３．５ｍｇ、３．６ｍｇ、３．７ｍｇ、３．８ｍｇ、３．９ｍｇ、４．０
ｍｇ、４．１ｍｇ、４．２ｍｇ、４．３ｍｇ、４．４ｍｇ、４．５ｍｇ、４．６ｍｇ、４．７ｍｇ、４．８ｍｇ、４．９ｍｇ、５．０ｍｇ又は前記任意の値が形成した範囲の用量で投与する。いくつかの実施形態において、前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物を毎回は０．０５－５．０ｍｇ、０．１０－２．０ｍｇ、０．２５－２．０ｍｇ、０．５－１．０ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態において、前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物を１日に１回投与し、毎回は０．１０－２．０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態において、前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物を１日に１回投与し、毎回は０．５ｍｇの用量で投与することができる。
いくつかの実施形態において、前記ＴＬＲ７作用薬（即ち、式Ｉ化合物）を週に１回投与し、毎回は１．０－１．８ｍｇの用量で投与する。前記エンテカビルを１日に１回投与し、毎回は０．５ｍｇの用量で投与する。
本願に係る薬物の組み合わせは顕著にＨＢＶ ＤＮＡレベルを低下させ又は他のＨＢＶ指標を改善することができ、しかも単剤と比べて、本願に係る薬物の組み合わせは顕著な増強効果を示している。これは本願に係る薬物の組み合わせは薬用価値が高いことを示している。
図１はＡＡＶマウスの血清におけるＨＢＶ ＤＮＡ複製レベルに対するＴＬＲ７作用薬の影響である。
次に、実施例を用いて本願を一層説明し、ただし本願の範囲がこれらの実施例に限定されない。本願で使用される試薬はいずれも市販品で、精製しなくても使用できる。
実施例１：ＡＡＶマウス試験
１．１．試験薬
本実施例で、前記ＴＬＲ７作用薬は
Figure 2022550387000014
 （２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）であり、製造方法は文献ＷＯ２０１６０２３５１１を参照することができる。
本実施例で、エンテカビルは一水和物で使用する。
１．２．試験方法及び群分け
６－８週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（上海斯▼ライ▲克実験動物有限公司）を用い、用量１×１０１１ｖｇの尾静脈注射により、ｒＡＡＶ８－１．３ＨＢＶウイルス（北京五加和分子医学研究所）をＣ５７ＢＬ／６マウスの体内に投与した。ウイルス注射後の２週目、４週目に、マウスの眼窩より採血し、血清を分離して、血清中のＨＢＶ ＤＮＡコピ
ー数を測定することにより、モデル作成の成否を判断した。ＨＢＶ ＤＮＡコピー数に基づいてマウスをランダムに群分けし、溶媒コントロール、ＴＬＲ７作用薬群（２０ｍｇ／ｋｇ、ｔｉｗ）、エンテカビル（ＥＴＶ）群（０．００３２（１週目、１Ｗ）と０．００１（２－６週目、２－６Ｗ）ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ）、ＴＬＲ７作用薬とＥＴＶ併用群を設置し、各群は６匹とした。各群のマウスには６週連続して胃内投与して、３週休薬した。投与の１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目及び休薬の１、２、３週目に、それぞれ眼窩採血し、血清を分離して、蛍光定量ＰＣＲ法で血清中のＨＢＶ ＤＮＡコピー数を検出した。
群：
ｉ．溶媒コントロール、
ｉｉ．単剤群：エンテカビル群、
ｉｉｉ．単剤群：ＴＬＲ７作用薬群、
ｉｖ．併用群（ｃｏｍｂｏ）：ＴＬＲ７作用薬とエンテカビル。
Figure 2022550387000015
 注：ｉ．ｇ．：胃内投与、ｑｄ：１日１回投与、ｔｉｗ：３日１回投与、６ｗ：６週。併用群の投与方法は単剤群の投与方法と一致する。
１．３．薬物の組み合わせの評価方法
金（金正均）氏法を用いて本試験の結果を評価した。金氏法はＢｕｒｇｉ氏法の算式の欠点を分析し修正を入れて得た方法で、確率加算法とも呼ばれる。
式：ｑ＝ＥＡ＋Ｂ／（ＥＡ＋ＥＢ－ＥＡ×ＥＢ）で複合効果を計算する。
ここで、ＥＡはＡ薬単独投与時の効果を表し、ＥＢはＢ薬単独投与時の効果を表し、ＥＡ＋ＢはＡ、Ｂ両方を組み合わせて投与した後の効果を表す。
ｑ値の意味は次のとおりである。０．８５以上１．１５以下は単純の和であり、１．１５を超え２０以下は増強であり、２０を超える場合は顕著な増加であり、０．５５以上０．８５未満は拮抗であり、０．５５未満は顕著な拮抗である。ｑ値は絶対値を使用する。
１．４．結果
結果は表１－２、表１－３、表１－４及び図１を参照する。
Figure 2022550387000016
 注：溶媒コントロールと比べ、＊がＰ＜０．０５を、＊＊がＰ＜０．０１を、＊＊＊がＰ＜０．００１を表す。
Figure 2022550387000017
 注：溶媒コントロールと比べ、＊がＰ＜０．０５を、＊＊がＰ＜０．０１を、＊＊＊がＰ＜０．００１を表す。
Figure 2022550387000018
 ４２日の治療期間において、エンテカビル及びＴＬＲ７作用薬の単剤群（群ｉｉ及び群ｉｉｉ）でマウスのＨＢＶ ＤＮＡが顕著に低減し、併用群（群ｉｖ）でＨＢＶ ＤＮＡが顕著に低減し、しかもｑ値の結果は併用投与が優れた相乗効果を有することを示している。
（実施例２）
１．試験薬
本実施例で、前記ＴＬＲ７作用薬は
Figure 2022550387000019
 （２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）であり、製造方法は文献ＷＯ２０１６０２３５１１を参照することができる。０．２ｍｇ／錠又は０．５ｍｇ／錠の錠剤として製造して使用する。
エンテカビルは市販のエンテカビル錠剤で、０．５ｍｇ／錠である。市販のエンテカビル錠剤はエンテカビル分散錠（潤衆（登録商標））を含み、これに限定されない。
偽薬は、ＴＬＲ７作用薬の偽薬である。
２．組み入れ対象
下記のすべての基準を満たさなければならない。
１）１８－６５歳（含む）の男性患者及び非妊娠、非授乳中の女性患者。
２）血清ウイルス学的基準：血清ＨＢｓＡｇ陽性が６ヶ月以上持続し又は慢性Ｂ型肝炎を６ヶ月罹患している証拠がある。
３）治療経験のある患者：組み入れ２４週前に病歴にはＨＢＶ ＤＮＡ阻害＜正常な検出下限と記録があり、スクリーニングでロシュ社のＨＢＶ試薬によるＨＢＶ ＤＮＡ阻害検出の定義は＜６９ＩＵ／ｍＬであり、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ≦９．０Ｋｐａ（空腹）で、ＡＬＴ≦５×ＵＬＮである。
４）初回患者：ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０５コピー／ｍＬ（又は＞２００００ＩＵ／ｍＬ）のＨＢｅＡｇ陽性慢性Ｂ型肝炎患者、又はＨＢＶ ＤＮＡ＞１０４コピー／ｍＬ（又は＞２０００ＩＵ／ｍＬ）のＨＢｅＡｇ陰性患者であり、ロシュ社のＣｏｂａｓ Ｔａｑｍａｎ二世代を用いてリアルタイム定量ＰＣＲ法で検出し、検出下限値は２０ＩＵ／ｍＬであり、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ≦１２．４Ｋｐａ（空腹）で、１×ＵＬＮ≦ＡＬＴ≦５×ＵＬＮである。前記初回患者とは、抗ＨＢＶウイルス薬治療を受けたことがなく又は関連の臨床試験に参加したことがない者をいう。
３．投与計画
ＴＬＲ７作用薬を週１回投与した。
エンテカビルを０．５ｍｇ／日の用量で、１日１回投与した。
群１は合計で１２例の対象で、そのうち８例はＴＬＲ７作用薬とエンテカビルの併用を１．２ｍｇ服用し、４例は偽薬とエンテカビルの併用を服用し、合計で２４週間服用した。
群２、群３、群４はそれぞれ３６例の対象で、ＴＬＲ７作用薬：偽薬＝５：１の比率でランダムに投与した。それぞれＴＬＲ７作用薬とエンテカビルの併用又は偽薬とエンテカビルの併用１．０ｍｇ（群２）、ＴＬＲ７作用薬とエンテカビルの併用又は偽薬とエンテカビルの併用１．５ｍｇ（群３）、ＴＬＲ７作用薬とエンテカビルの併用又は偽薬とエンテカビルの併用１．８ｍｇ（群４）を投与した。各用量群は合計で２４週間服用した。
４．有効性指標
確定指標：血清ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶ ＤＮＡなど。
検討指標：ＨＢＶ ＲＮＡ、ＨＢｃｒＡｇなど。
各群における各検出時点の指標パラメータの平均含有量及びベースラインに対する変化値の説明では平均、標準偏差、中央値、四分位数、最小値及び最大値を用い、反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を採用し、群、ベースライン値、検出時点、及び群と検出時点の交互作用項を固定効果とし、対象及び切片項をランダム効果として、各群の各検出時点の指標パラメータのベースラインに対する変化値をそれぞれ偽薬群と比較し、ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ）法で校正した。
５．結果
すべてのＴＬＲ７作用薬とエンテカビル併用群では患者におけるＨＢＶ ＤＮＡ複製が顕著に阻害されていた。ＴＬＲ７作用薬と偽薬併用群ではＨＢＶ ＤＮＡ複製に対する阻害が実現していた。エンテカビルと偽薬併用群でもＨＢＶ ＤＮＡ複製への阻害効果が認められた。
「関連出願の相互参照」
本願は２０１９年９月２９日に中国国家知識産権局に提出した中国特許出願第２０１９１０９３３５５８．８号の優先権を主張し、その全体の内容を参照して本明細書に組み込む。
本願は医薬品化学分野に属し、ＴＬＲ７作用薬を含む薬物の組み合わせに関する。具体的には、ＴＬＲ７作用薬としての式Ｉ化合物とエンテカビルを併用してＢ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物の組み合わせ及び使用に関する。

Claims (15)

  1. 式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩と、エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物とを含み、前記式Ｉ化合物は次のとおりである薬物の組み合わせ。
    Figure 2022550387000020
     （式中、Ｌ１は－Ｏ－から選ばれ、
    Ｌ２は－ＣＨ２－から選ばれ、前記－ＣＨ２－は任意選択でＲ４によって置換され、
    Ｒ１は水素、又はＣ１－１０アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－１０アルキル基は任意選択でＲ５によって置換され、
    Ｒ２は水素、シアノ基、－ＣＯＯＨ、又は－ＣＯＮＨ２から選ばれ、前記－ＣＯＯＨ、及び－ＣＯＮＨ２は任意選択でＲ６によって置換され、
    Ｂは６－１０員のアリール基、又は５－１０員のヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｌ３はＣ０－６アルキレン基、又はイミノ基から選ばれ、前記Ｃ０－６アルキレン基、及びイミノ基は任意選択でＲ７によって置換され、
    Ｒ３は水素、アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０環状炭化水素基、３－１０員の複素環状炭化水素基、６－１０員のアリール基、又は５－１０員のヘテロアリール基から選ばれ、前記アミノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０環状炭化水素基、３－１０員の複素環状炭化水素基、６－１０員のアリール基、又は５－１０員のヘテロアリール基は任意選択でＲ８によって置換され、又は、
    Ｒ３とＬ３はＢ環上の隣接する原子と飽和又は不飽和の５－８員環を形成し、前記５－８員環は任意選択でＲ９によって置換され、
    ｎは０、１、２、３、４又は５であり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、－Ｒ、－ＯＲ、＝Ｏ、－ＳＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲ２から選ばれ、Ｒは独立してＣ１－８アルキル基、Ｃ３－８環状炭化水素基、３－８員の複素環状炭化水素基、６－８員のアリール基、５－８員のヘテロアリール基から選ばれる。）
  2. 前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩は、
    ２－ブトキシ－７－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（３－（モルホリノメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ７－（３－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（３－フルオロピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル
    ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    １－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ベンジル）ピロリジン－３－オール、
    ２－ブトキシ－７－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（ジプロピルアミノ）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ７－（４－（アゼチジン－１－イルメチル）ベンジル）－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（２，６－ジメチルモルホリニル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ７－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）ベンジル）－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（（６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（３－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（１－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（４－（１－メチルピロリジン－２－イル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    １－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）－４－メチルピペラジン－２－オン、
    ７－ベンジル－２－（２－メトキシエトキシ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－（２－メトキシエトキシ）－７－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ７－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－２－（２－メトキシエトキシ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－（２－メトキシエトキシ－）－７－（（６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    １－（４－（（４－アミノ－２－（２－メトキシエトキシ）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）フェニル）－４－メチルピペラジン－２－オン、
    ２－ブトキシ－７－（（５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ４－アミノ－２－ブトキシ－７－（（６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、
    ４－アミノ－２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、
    ４－アミノ－２－ブトキシ－７－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、
    ４－アミノ－２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル、
    ４－アミノ－２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－ブトキシ－７－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（（２－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（（２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（（２－エチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、
    ２－ブトキシ－７－（（２－（ピロリジン－１－イルメチル）チアゾール－５－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン又は薬学的に許容されるその塩から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の薬物の組み合わせ。
  3. 前記薬物の組み合わせの式Ｉ化合物は式Ａ化合物から選ばれることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬物の組み合わせ。
    Figure 2022550387000021
  4. 前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はエンテカビルマレイン酸塩、エンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル水和物、エンテカビル０．５－２水和物、又はエンテカビル一水和物から選ばれ、任意選択で、前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はエンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の薬物の組み合わせ。
  5. 前記薬物の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩とエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の平均１日用量の比は１０：１－１：１０から選ばれ、任意選択で、前記平均１日用量の比は１：１．５－１：４、１：１．６－１：３．８、１：１．８－１：３．８、１：１．８－１：３．６又は１：２－１：３．５から選ばれることを特徴とする請求項１－４のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
  6. 前記薬物の組み合わせの式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩が１日に３回投与され、１日に２回投与され、１日に１回投与され、２日に１回投与され、３日に１回投与され、４日に１回投与され、５日に１回投与され、６日に１回投与され、週に１回投与され、２週に１回投与され、又は３週に１回投与されることを特徴とする請求項１－５のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
  7. 前記薬物の組み合わせの式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩が毎回０．１－１０．０ｍｇの用量で投与され、任意選択で、前記式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩が毎回０．２－５．０ｍｇ、０．４－４．０ｍｇ、０．５－３．０ｍｇ、０．６－２．６ｍｇ、０．８－２．２ｍｇ、０．８－１．８ｍｇ、１．０－２．０ｍｇ、１．０－１．８ｍｇ、又は１．０－１．６ｍｇの用量で投与されることを特徴とする請求項１－６のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
  8. 前記薬物の組み合わせのエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物が１日に３回投与され、１日に２回投与され、１日に１回投与され、又は２日に１回投与され、３日に１回投与され、４日に１回投与され、５日に１回投与され、６日に１回投与され、週に１回投与され、２週に１回投与され、又は３週に１回投与されることを特徴とする請求項１－７のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
  9. 前記薬物の組み合わせのエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物が毎回０．００５－５．０ｍｇの用量で投与され、任意選択で、前記エンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物が毎回０．０５－５．０ｍｇ、０．１０－２．０ｍｇ、０．２５－２．０ｍｇ、又は０．５－１．０ｍｇの用量で投与されることを特徴とする請求項１－８のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
  10. 前記薬物の組み合わせは確定の組み合わせであり、任意選択で前記確定の組み合わせは固体医薬組成物の形態であり、任意選択で、前記確定の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物は同一の固体医薬組成物に存在することを特徴とする請求項１－９のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
  11. 前記薬物の組み合わせは不確定の組み合わせであり、任意選択で、前記不確定の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はそれぞれ固体医薬組成物の形態であり、任意選択で、前記不確定の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はそれぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の固体医薬組成物及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の固体医薬組成物は同一の小袋に存在し、任意選択で、前記不確定の組み合わせで式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物はそれぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式Ｉ化合物又は薬学的に許容されるその塩の固体医薬組成物及びエンテカビル又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物の固体医薬組成物は同一の小袋には存在しないことを特徴とする請求項１－９のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせ。
  12. Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療する薬物を製造するための、請求項１－１１のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせの使用。
  13. 有効量の請求項１－１１のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせを、これを必要とする個体に投与することを含むＢ型肝炎ウイルス感染の治療方法。
  14. 請求項１－１１のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせから選ばれるＢ型肝炎ウイルス感染を治療するための薬物の組み合わせ。
  15. Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１－１１のいずれか一項に記載の薬物の組み合わせの使用。
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