CN117083083A - Toll样受体7激动剂和抗PD-L1抗体的药物联合 - Google Patents
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Abstract
提供了Toll样受体7激动剂和抗PD‑L1抗体的药物联合。具体而言，提供了作为TLR7激动剂的式I化合物和抗PD‑L1抗体的药物联合，及其医药用途。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2021年03月29日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第202110333959.7号中国专利申请的优先权和权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。
本申请属于医药化学领域，涉及Toll样受体7(TLR7)激动剂和抗PD-L1抗体的药物联合。具体而言，涉及作为TLR7激动剂的式I化合物和抗PD-L1抗体的药物联合，及其医药用途。
据世界卫生组织统计，全球约有2.57亿人感染有乙肝病毒(HBV)。如果肝炎病人无法得到救治，他们将面临长期致命的疾病，例如肝衰竭、肝硬化和肝癌等。
目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物包括核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物，如恩替卡韦，可以抑制HBV DNA复制。
Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保守结构基序：由微生物病原体表达的病原体相关的微生物模式(PAMP)或由坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)。通过相应的病原体相关的微生物模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)刺激Toll样受体引发信号级联导致转录因子如AP-1、NF-κB和干扰素调节因子(脉冲响应函数)的激活。这导致多种细胞反应，包括产生干扰素、促炎性细胞因子和效应细胞因子，从而产生免疫应答。迄今为止哺乳动物中有13种Toll样受体已被发现。Toll样受体1、2、4、5和6主要表达在细胞表面上，Toll样受体3、7、8和9表达在内体中。不同的Toll样受体识别不同病原体衍生的配体。对于Toll样受体7(TLR7)，它主要是由浆细胞样树突细胞(pDC)表达和配体识别而诱导干扰素α(IFN-α)的分泌。已报道了一些TLR7激动剂，如咪喹莫特(Imiquimod)、瑞喹莫德(resiquimod)、GS-9620等。WO2016023511和WO2017076346(其内容整体援引加入本申请)公开了一类新的TLR7激动剂，所述化合物展现出良好的生物活性以及选择性。
程序性死亡受体配体1(PD-L1)是程序性死亡受体1(PD-1)的配体。PD-1主要在淋巴细胞上表达并且具有两个配体，PD-L1和PD-L2。PD-L2不如PD-L1常见。PD-L1也称为分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，是由CD274基因编码的约40kDa的1型跨膜蛋白。PD-1/PD-L1途径在控制免疫应答中具有重要作用。PD-1/PD-L1信号传导的功能障碍似乎与疾病(诸如癌症和病毒感染)的引发和发展相关。敲除动物的分析已经使得理解了PD-1/PD-L1主要在诱导和调节外周耐受中起作用。因此，PD-1/PD-L1途径的治疗性阻断将有助于克服免疫耐受和癌症或感染的治疗以及增强疫苗接种(预防性或治疗性)期间的免疫性。
尽管对乙型肝炎病毒感染患者而言有许多治疗选择，仍需要更为有效的治疗剂以供临床使用。
发明内容
一方面，本申请提供一种药物联合，其包括Toll样受体7激动剂或其可药用盐和抗PD-L1抗体。进一步地，所述药物联合包括恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
另一方面，本申请提供用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，所述试剂盒包括包含Toll样受体7激动剂的药物组合物和包含抗PD-L1抗体的药物组合物，所述试剂盒还包括联合使用治疗乙型肝炎病毒感染的说明。进一步地，所述试剂盒包括恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
另一方面，本申请提供本申请的药物联合在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
另一方面，本申请提供治疗乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的药物联合。
另一方面，本申请提供本申请的药物联合在治疗乙型肝炎病毒感染中的用途。
另一方面，本申请提供用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物联合。
发明详述
一方面，本申请提供一种药物联合，其包括Toll样受体7激动剂或其可药用盐和抗PD-L1抗体。
在部分方案中，所述药物联合进一步包括恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：Toll样受体7激动剂或其可药用盐，抗PD-L1抗体，和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
在部分方案中，所述药物联合是固定组合。
在部分方案中，所述固定组合中的Toll样受体7激动剂或其可药用盐和抗PD-L1抗体存在于同一药物组合物。
在部分方案中，所述固定组合中的Toll样受体7激动剂或其可药用盐，抗PD-L1抗体，和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物存在于同一药物组合物。
在部分方案中，所述药物联合是非固定组合。
在部分方案中，所述非固定组合中的Toll样受体7激动剂或其可药用盐和抗PD-L1抗体各自呈药物组合物形式。
在部分方案中，所述非固定组合中的Toll样受体7激动剂或其可药用盐，抗PD-L1抗体，和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物各自呈药物组合物形式。
在部分方案中，所述药物联合中的Toll样受体7激动剂或其可药用盐，抗PD-L1抗体，和/或恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物各自呈药物组合物形式。
在部分方案中，所述药物联合中的Toll样受体7激动剂或其可药用盐，抗PD-L1抗体，和/或恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物各自独立包装，或者组合包装在一起。
在部分方案中，所述药物联合中的Toll样受体7激动剂或其可药用盐、抗PD-L1抗体、和/或恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物各自包装于独立试剂盒中，所述独立试剂盒还包括联合使用治疗乙型肝炎病毒感染的说明。
在部分方案中，所述药物联合中的Toll样受体7激动剂或其可药用盐、抗PD-L1抗体、和/或恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括联合使用治疗乙型肝炎病毒感染的说明。
在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：重量比为1:(100-1000)的Toll样受体7激动剂或其可药用盐和抗PD-L1抗体。在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：重量比为1:(100-1000):(0.5-5)的Toll样受体7激动剂或其可药用盐，抗PD-L1抗体，和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
在部分方案中，所述药物联合中Toll样受体7激动剂或其
可药用盐与抗PD-L1抗体的单剂量之比(以重量单位计)为1:(100-1000)。在部分方案中，所述药物联合中Toll样受体7激动剂或其可药用盐，抗PD-L1抗体与恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的单剂量之比(以重量单位计)为1:(100-1000):(0.5-5)。
在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：含单剂量为0.01mg-10mg Toll样受体7激动剂或其可药用盐的药物组合物和含200mg-2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物。其中，含抗PD-L1抗体的药物组合物可为单剂量或者多剂量。
在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：含单剂量为0.01mg-10mg Toll样受体7激动剂或其可药用盐的药物组合物，含200mg-2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物，和含单剂量为0.01mg-10mg的恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的药物组合物。其中，含抗PD-L1抗体的药物组合物为单剂量或者多剂量。
在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：重量比为1:(10-200)的Toll样受体7激动剂或其可药用盐和抗PD-L1抗体。在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：重量比为1:(10-200):(1-10)的Toll样受体7激动剂或其可药用盐，抗PD-L1抗体，和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
在部分方案中，所述药物联合中Toll样受体7激动剂或其可药用盐与抗PD-L1抗体的平均日剂量之比(以重量单位计)为1:(10-200)。在一些方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐与抗PD-L1抗体的平均日剂量之比(以重量单位计)选自1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200或任选上述比例形成的范围。在一些方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐与抗PD-L1抗体的平均日剂量之比(以重量单位计)选自1:100、1:101、1:102、1:103、1:104、1:105、1:106、1:107、1:108、1:109、1:110、1:111、1:112、1:113、1:114、1:115、1:116、1:117、1:118、1:119、1:120或任选上述比例形成的范围。在一些方案中，所述Toll样受体7激动剂或其药学上可接受的盐与抗PD-L1抗体的平均日剂量之比(以重量单位计)选自1:(100-120)、1:(102-118)、1:(104-116)或1:(108-116)。
在部分方案中，所述药物联合中Toll样受体7激动剂或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的平均日剂量之比(以重量单位计)选自1:(1-10)。在一些方案中，所述药物联合中Toll样受体7激动剂或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的平均日剂量之比(以重量单位计)选自1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5.0、1:5.1、1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9、1:6.0、1:6.1、1:6.2、1:6.3、1:6.4、1:6.5、1:6.6、1:6.7、1:6.8、1:6.9、1:7.0、1:7.1、1:7.2、1:7.3、1:7.4、1:7.5、1:7.6、1:7.7、1:7.8、1:7.9、1:8.0、1:8.1、1:8.2、1:8.3、1:8.4、1:8.5、 1:8.6、1:8.7、1:8.8、1:8.9、1:9.0、1:9.1、1:9.2、1:9.3、1:9.4、1:9.5、1:9.6、1:9.7、1:9.8、1:9.9、1:10.0或任选上述比例形成的范围。所述药物联合中Toll样受体7激动剂或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的平均日剂量之比(以重量单位计)选自1:(1.2-4.0)、1:(1.6-3.8)、1:(1.8-3.8)、1:(2.0-3.6)或1:(2.5-3.5)。
在部分方案中，所述药物联合中Toll样受体7激动剂或其可药用盐：抗PD-L1抗体：恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的平均日剂量之比(以重量单位计)选自1:(10-200):(1-10)、1:(100-120):(1.2-4.0)、1:(102-118):(1.6-3.8)、1:(104-116):(1.8-3.8)、1:(108-116):1:(2.0-3.6)。
在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：含单剂量为0.01mg-10mg Toll样受体7激动剂或其可药用盐的药物组合物和浓度为10-60mg/mL的抗PD-L1抗体的药物组合物。其中，含抗PD-L1抗体的药物组合物为单剂量或者多剂量。
在部分方案中，本申请提供一种药物联合，其包括：含单剂量为0.01mg-10mg Toll样受体7激动剂或其可药用盐的药物组合物，浓度为10-60mg/mL的抗PD-L1抗体的药物组合物，和含单剂量为0.01mg-10mg的恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的药物组合物。其中，含抗PD-L1抗体的药物组合物为单剂量或者多剂量。
另一方面，本申请提供用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，所述试剂盒包括含Toll样受体7激动剂或其可药用盐的药物组合物和含抗PD-L1抗体的药物组合物，所述试剂盒还包括联合使用治疗乙型肝炎病毒感染的说明。
在部分方案中，所述试剂盒进一步包括含恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的药物组合物。
在部分方案中，本申请提供一种试剂盒，所述试剂盒包括含Toll样受体7激动剂或其可药用盐的药物组合物，含抗PD-L1抗体的药物组合物，和含恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的药物组合物，所述试剂盒还包括联合使用治疗乙型肝炎病毒感染的说明。
另一方面，本申请提供本申请的药物联合在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
另一方面，本申请提供治疗乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本申请的药物联合。
另一方面，本申请提供本申请的药物联合在治疗乙型肝炎病毒感染中的用途。
另一方面，本申请提供用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物联合。
Toll样受体7激动剂或其可药用盐、或其药物组合物
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐选自式I化合物或其可药用盐：
所述式I化合物属于现有技术，其化学名是2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺，其制备方法和化学性质可参考WO2016023511。
在部分方案中，所述式I化合物的可药用盐选自马来酸盐或富马酸盐。
在部分方案中，所述式I化合物或其可药用盐的药物组合物选自固体药物组合物，优选自片剂或胶囊。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐呈药物组合物形式，所述药物组合物为单剂量为0.01mg-10mg的药物组合物，优选单剂量为0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.08mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10.0mg或上述任意值形成的范围的药物组合物。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐呈药物组合物形式，所述药物组合物为单剂量 为0.1mg-1.0mg的药物组合物，优选单剂量为0.2mg或0.5mg的药物组合物。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐可以选自咪喹莫特(Imiquimod)、GSK-2245035、瑞喹莫德(resiquimod)、vesatolimod(GS-9620)、telratolimod、TMX-202、DSP-0509、RG-7854、SHR2150、Loxoribine。
抗PD-L1抗体、或其药物组合物
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体为WO2016022630或CN107001463A中公开的抗PD-L1抗体。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链互补决定区(CDR)1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR3区。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：选自SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4的重链CDR1区；选自SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的重链CDR2区；选自SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6的重链CDR3区；选自SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10的轻链CDR1区；选自SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11的轻链CDR2区；选自SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12的轻链CDR3区。
在部分方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体包含：具有以SEQ ID NO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区；以及具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，具有以SEQ ID NO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
在部分方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体包含：具有以SEQ ID NO:4示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQ ID NO:5示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQ ID NO:6示出的氨基酸序列的重链CDR3区；以及具有以SEQ ID NO:10示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQ ID NO:11示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，具有以SEQ ID NO:12示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
本申请所述的各CDR区及其上述的各种变体能够特异性地识别并结合PD-L1，从而有效地阻断PD-L1和PD-1之间的信号传导。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链可变区；与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链可变区。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:13所示的重链可变区；如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:14所示的重链可变区；如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:19所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:21所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体为人源化抗体。在部分方案中，所述抗PD-L1抗体为抗PD-L1单 抗。
在部分方案中，本申请提供的抗PD-L1抗体包含选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21中的一个或多个的保守置换变体。包含所述保守置换变体的抗PD-L1人源化单抗保留了特异性地识别并结合PD-L1的能力。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体可为IgG1或IgG4抗体。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体为IgG1抗体。在部分实施方案中，所述抗PD-L1抗体为糖基化的IgG1抗体。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体包含选自13C5或5G11抗体的重链CDR区，和选自13C5或5G11抗体的轻链CDR区。在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体包含：选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的重链可变区的重链可变区，和选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的轻链可变区的轻链可变区。在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体包含：选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的重链可变区的重链可变区，和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的轻链可变区的轻链可变区。例如可以参考专利文献WO2016022630或CN107001463A的记载：13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1或hu13C5-hIgG4的重链CDR1序列为SYGMS(SEQ ID NO:4)，重链CDR2序列为SISSGGSTYYPDSVKG(SEQ ID NO:5)，重链CDR3序列为GYDSGFAY(SEQ ID NO:6)，轻链CDR1序列为ASQSVSTSSSSFMH(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2序列为YASNLES(SEQ ID NO:11)，轻链CDR3序列为QHSWEIPYT(SEQ ID NO:12)；5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4的重链CDR1序列为TYGVH(SEQ ID NO:1)，重链CDR2序列为VIWRGVTTDYNAAFMS(SEQ ID NO:2)，重链CDR3序列为LGFYAMDY(SEQ ID NO:3)，轻链CDR1序列为KASQSVSNDVA(SEQ ID NO:7)，轻链CDR2序列为YAANRYT(SEQ ID NO:8)，轻链CDR3序列为QQDYTSPYT(SEQ ID NO:9)。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体可以选自一种或多种抗PD-L1抗体。如本申请所用，术语“多种”可以是多于一种，例如，两种、三种、四种、五种或更多种。例如，在部分方案中，所述抗PD-L1抗体选自包含如下的抗PD-L1抗体：包含如SEQ ID NO:13所示的重链可变区和如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区的抗PD-L1抗体，或包含如SEQ ID NO:14所示的重链可变区和如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区的抗PD-L1抗体，或上述的组合。又例如，所述抗PD-L1抗体选自包含如下的抗PD-L1抗体：包含如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列的抗PD-L1抗体，或包含如SEQ ID NO:19所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列的抗PD-L1抗体，或包含如SEQ ID NO:21所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列的抗PD-L1抗体，或上述任选多种的组合。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体呈药物组合物形式，所述药物组合物包含单剂量为200mg-600mg的抗PD-L1抗体；优选包含单剂量为200mg、300mg、400mg、500mg或600mg的抗PD-L1抗体。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体呈药物组合物形式，所述药物组合物包含单剂量为20mg-200mg的抗PD-L1抗体；优选包含单剂量为20mg、50mg、80mg、100mg、150mg或200mg的抗PD-L1抗体。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物的总剂量为200mg-2400mg。在部分方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物的总剂量可选自200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2100mg、2400mg、或上述任意值形成的范围。在部分方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物的总剂量优选为200mg-800mg、200mg-1200mg、600mg-2100mg、或900mg-1500mg。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物进一步包含缓冲液、等渗调节剂、稳定剂和/或表面活性剂中的一种或几种。特别地，所述抗PD-L1抗体的药物组合物包含1-150mg/mL抗PD-L1抗体(例如单抗)、3-50mM缓冲液、2-150mg/mL等渗调节剂/稳定剂和0.01-0.8mg/mL表面活性剂，且pH为约4.5-6.8。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物中，以w/v计算，抗PD-L1单抗浓度为约5-150mg/mL；优选为约10-60mg/mL；更优选为约10-30mg/mL。在一些具体方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为约10mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL或约120mg/mL，优选为约10mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL或约60mg/mL，更优选为约10mg/mL、约20mg/mL或约30mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为约10mg/mL。在另一些实施方案中，抗PD-L1 单抗质量体积浓度为约30mg/mL。在另一些实施方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为约60mg/mL。
在部分方案中，所述缓冲液为组氨酸盐缓冲液。所述组氨酸盐缓冲液浓度为约5-30mM，优选为约10-25mM，更优选为约10-20mM，最优选为约10-15mM。在一些具体方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为约5mM、约10mM、约15mM、约20mM、约25mM或约30mM。在一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为约10mM。在另一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为约15mM。在另一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为约20mM。其中，所述组氨酸盐缓冲液包含组氨酸和盐酸。
在部分方案中，以w/v计算，所述等渗调节剂/稳定剂为约20-150mg/mL的蔗糖，优选为约40-100mg/mL的蔗糖，更优选为约60-80mg/mL的蔗糖。在一些具体方案中，所述蔗糖的浓度为约40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为约60mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为约70mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为约80mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为约90mg/mL。
在部分方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆188；优选聚山梨酯80或聚山梨酯20；更优选为聚山梨酯80。在一些方案中，以w/v计算，所述表面活性剂的浓度为约0.05-0.6mg/mL，优选为约0.1-0.4mg/mL，更优选为约0.2-0.3mg/mL。
在部分方案中，以w/v计算，所述表面活性剂为约0.01-0.8mg/mL的聚山梨酯80或聚山梨酯20。在一些具体方案中，所述表面活性剂为约0.05-0.6mg/mL的聚山梨酯80，优选为约0.1-0.4mg/mL的聚山梨酯80，更优选为约0.2-0.3mg/mL的聚山梨酯80，最优选为约0.2mg/mL的聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL或0.6mg/mL；优选地，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL或0.5mg/mL；更优地，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.2mg/mL、0.3mg/mL或0.4mg/mL；最优地，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.2mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.1mg/mL。在另一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.2mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.3mg/mL。在另一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.4mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80的浓度为约0.5mg/mL。
在部分方案中，所述药物组合物的水溶液pH值为4.0-6.8；优选为4.5-6.5；更优选为5.5-6.0；最优选5.5。在一些实施方案中，所述药物组合物水溶液的pH值为约4.5、约4.8、约5.0、约5.2、约5.4、约5.5、约5.6、约5.8或约6.0，优选为约5.0、约5.2、约5.4、约5.5或约5.6，更优选为约5.5。在一些实施方案中，所述药物组合物水溶液的pH值为约5.0。在一些实施方案中，所述药物组合物水溶液的pH值为约5.2。在一些实施方案中，所述药物组合物水溶液的pH值为约5.4。在一些实施方案中，所述药物组合物水溶液的pH值为约5.5。在一些实施方案中，所述药物组合物水溶液的pH值为约5.6。在一些实施方案中，所述药物组合物水溶液的pH值为约5.8。在一些实施方案中，所述药物组合物水溶液的pH值为约6.0。
在本申请的一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约5-150mg/mL、优选约10-60mg/mL、更优选约10-30mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约20-150mg/mL、优选约40-100mg/mL、更优选约60-80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.05-0.6mg/mL、优选约0.1-0.4mg/mL、更优选约0.2-0.3mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约5-30mM、优选约10-25mM、更优选约10-20mM、最优选约10-15mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约4.0-6.8、优选4.5-6.5、更优选5.5-6.0、最优选5.5。
在本申请的一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约20mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.1mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.0。
在本申请的一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约20mg/mL的抗PD-L1单抗，(b)质量体积浓度为约70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.1mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.0。
在本申请的一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约10mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约50mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.3mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约100mg/mL的抗 PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.5mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.5。
在本申请的一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约30mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约60mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.5。
在本申请的一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约10mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.4mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约20mM的组氨酸，(e)任选醋酸适量，调节组合物的pH值为约6.5。
在本申请的一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约10mg/mL的抗PD-L1单抗，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物为水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些方案中，所述药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，例如，在该过程中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本申请的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥，如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。
恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物，或其药物组合物
如本申请所用，所述恩替卡韦化学名为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，其具有如下的结构式：
在部分方案中，所述恩替卡韦的可药用盐选自马来酸盐。在部分方案中，所述恩替卡韦的可药用盐选自一马来酸盐。
在部分方案中，所述恩替卡韦溶剂合物选自恩替卡韦水合物。在部分方案中，所述恩替卡韦水合物选自恩替卡韦0.5-2水合物。在部分方案中，所述恩替卡韦水合物选自恩替卡韦一水合物。
在部分方案中，恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物选自恩替卡韦一马来酸盐、恩替卡韦一水合物、或恩替卡韦一马来酸盐一水合物。
在部分方案中，恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物呈药物组合物形式；优选地，所述药物组合物选自固体药物组合物；所述固体药物组合物优选选自片剂或胶囊。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的药物组合物选自单剂量为0.01mg-5mg的药物组合物，优选选自单剂量为0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.08mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg或上述任意值形成的范围的药物组合物。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的药物组合物选自单剂量为0.5mg的药物组合物。
如本申请所用，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物、或其药物组合物可选自市售产品。
药物联合的给药/治疗方案
在部分方案中，可以向有需要的个体同时、顺序或间隔施用有效量的所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐、所述抗PD-L1抗体和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
在部分方案中，可以向有需要的个体同时施用有效量的所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物；间隔施用有效量的所述抗PD-L1抗体。
在部分方案中，可以相同或不同的给药方案向有需要的个体施用有效量的所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐、所述抗PD-L1抗体和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐可以每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次、或每三周施用一次。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一次施用0.1-10.0mg的剂量，优选0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg、5.1mg、5.2mg、5.3mg、5.4mg、5.5mg、5.6mg、5.7mg、5.8mg、5.9mg、6.0mg、6.1mg、6.2mg、6.3mg、6.4mg、6.5mg、6.6mg、6.7mg、6.8mg、6.9mg、7.0mg、7.1mg、7.2mg、7.3mg、7.4mg、7.5mg、7.6mg、7.7mg、7.8mg、7.9mg、8.0mg、8.1mg、8.2mg、8.3mg、8.4mg、8.5mg、8.6mg、8.7mg、8.8mg、8.9mg、9.0mg、9.1mg、9.2mg、9.3mg、9.4mg、9.5mg、9.6mg、9.7mg、9.8mg、9.9mg、10.0mg、或上述任意值形成的范围的剂量。在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一次施用0.2至5.0mg、0.4至4.0mg、0.5至3.0mg、0.6至2.6mg、0.8至2.2mg、0.8至1.8mg、1.0至2.0mg、1.0至1.8mg、1.0至1.6mg、或1.2至1.5mg的剂量。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一周施用一次，每一次施用0.2至5.0mg、0.4至4.0mg、0.5至3.0mg、0.6至2.6mg、0.8至2.2mg、0.8至1.8mg、1.0至2.0mg、1.0至1.8mg、1.0至1.6mg、或1.2至1.5mg的剂量。在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一周施用一次，每一次施用1.2mg的剂量。在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一周施用一次，每一次施用1.5mg的剂量。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体可以每一周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、或每四周施用一次。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体每一次施用0.01至40mg/kg、0.1至30mg/kg、0.1至20mg/kg、0.1至15mg/kg、0.1至10mg/kg、1至15mg/kg、1至20mg/kg、1至3mg/kg、3至10mg/kg、3至15mg/kg、3至20mg/kg、3至30mg/kg、10至20mg/kg、或15至20mg/kg的剂量。在部分方案中，所述抗PD-L1抗体每一次施用60mg至2400mg、90mg至1800mg、120mg至1500mg、200mg至800mg、200mg至600mg、300mg至900mg、600mg至900mg、300mg至1200mg、600mg至1200mg、或900mg至1200mg的剂量。在部分方案中，所述抗PD-L1抗体每一次施用400mg的剂量。
在部分方案中，所述抗PD-L1抗体可以每三周施用一次，每一次施用200mg至800mg的剂量。在部分方案中，所述抗PD-L1抗体可以每三周施用一次，每一次施用400mg的剂量。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物可以每天施用一次、每天施用两次、或每两天施用一次。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物每一次施用0.005mg至5.0mg的剂量，优选0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg或上述任意值形成的范围的剂量。在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物每一次施用0.05mg至5.0mg、0.10mg至2.0mg、0.25mg至2.0mg、或0.5mg至1.0mg。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物可以每天施用一次，每次施用0.10mg至2.0mg。在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物可以每天施用一次，每次施用0.5mg。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一周施用一次，每一次施用1.2mg或1.5mg的剂量；所述抗PD-L1抗体每三周施用一次，每一次施用400mg的剂量。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一周施用一次，每一次施用1.2mg或1.5mg 的剂量；所述抗PD-L1抗体每三周施用一次，每一次施用400mg的剂量；所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物每天施用一次，每次施用0.5mg。
在部分方案中，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐和所述抗PD-L1抗体避免在同一天用药。
有需要的个体
在部分方案中，所述有需要的个体具有乙型肝炎病毒感染。
在部分方案中，所述有需要的个体为乙型肝炎患者。在部分方案中，所述有需要的个体为慢性乙型肝炎患者。
在部分方案中，所述有需要的个体的血清HBsAg呈阳性且持续6个月以上，HBeAg呈阳性或者阴性。
在部分方案中，所述有需要的个体的血清HBsAg呈阳性且持续6个月以上，HBeAg呈阳性。
在部分方案中，所述有需要的个体的血清HBsAg呈阳性且持续6个月以上，HBeAg呈阴性。
在部分方案中，所述有需要的个体选自未经治疗或者经治疗的个体。
在部分方案中，所述有需要的个体选自未经治疗的个体，所述未经治疗指既往未接受任何抗病毒治疗(总治疗周期小于12周)、或既往接受任何核苷(酸)类似物治疗但停药≥6个月，或既往接受干扰素治疗(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素)但停药≥12个月。
在部分方案中，所述有需要的个体需满足以下条件：
1)血清HBsAg阳性且持续6个月以上；
2)未经治疗，即
既往未接受任何抗病毒治疗(总治疗周期小于12周)、或既往接受任何核苷(酸)类似物治疗但停药≥6个月，或既往接受干扰素治疗(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素)但停药≥12个月；
3)HBeAg阳性患者HBV DNA>20000IU/mL，或者HBeAg阴性患者HBV DNA>2000IU/mL；
4)1×ULN≤ALT≤10×ULN。
在部分方案中，所述有需要的个体选自经治疗的个体，所述经治疗指连续服用任何核苷(酸)类似物或接受干扰素治疗(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素)且稳定治疗方案≥12周(入组前至少6个月未接受干扰素治疗)。
在部分方案中，所述有需要的个体需满足以下条件：
1)血清HBsAg阳性且持续6个月以上；
2)经治疗，即
连续服用任何核苷(酸)类似物或接受干扰素治疗(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素)且稳定治疗方案≥12周(接受本申请的药物联合前至少6个月未接受干扰素治疗)；
3)筛选期6个月前HBV DNA＜100IU/ml，筛选期HBV DNA＜100IU/mL；
4)250IU/mL≤HBsAg定量≤5000IU/mL。
在部分方案中，筛选期为接受本申请的药物联合前4周至前一天。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。
在本申请中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
除非另外特别说明，否则单数术语涵盖复数术语，并且复数术语涵盖单数术语。除非另外特别说明，否则词语“一个”或“一种”意指“至少一个”或“至少一种”。除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本申请。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
如本申请所用，所述剂量以化合物的游离形式重量计算，所述游离形式指非盐化合物和非溶剂合物。
如文本所用，术语“联合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身 的形式施用，或者以其各自的可药用盐或酯等衍生物、溶剂合物、前药或组合物的形式施用)的组合。本申请中的“药物组合”或“药物联合”可互换使用。
如本申请所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本申请的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)、Fd片段和本领域已知的其它抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本申请公开的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。在一个实施方案中，本申请公开的抗PD-L1抗体和其片段是IgG1或IgG4同种型。本发明的抗PD-L1抗体和其片段可以衍生自任何物种，其包括但不限于小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物、美洲驼和人。抗PD-L1抗体和其片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是由源自小鼠的杂交瘤细胞系产生的抗体。因此，在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是鼠类抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是嵌合抗体。在另一个实施方案中，嵌合抗体是小鼠-人嵌合抗体。在另一个实施方案中，抗体是人源化抗体。在另一个实施方案中，抗体衍生自鼠类抗体并且是人源化的。
本申请提供了结合PD-L1的分离的抗体或其片段，其中所述抗PD-L1抗体或其片段可以由杂交瘤产生，所述杂交瘤选自由WO2016022630或CN107001463公开的称为13C5、5G11的杂交瘤组成的组。在部分方案中，本发明所述的抗PD-L1抗体或其片段可由如下杂交瘤生产：例如，杂交瘤13C5、5G11，以及能够产生本申请公开的抗体或其片段的任何杂交瘤或细胞系。
本申请公开的抗体和其抗原结合片段对PD-L1是特异性的。在一个实施方案中，抗体或其片段对PD-L1是特异性的。在一个实施方案中，本申请提供的抗体和片段结合人或非人灵长类动物PD-L1，但不结合来自任何其它哺乳动物的PD-L1。在另一个实施方案中，抗体或其片段不结合小鼠PD-L1。术语“人PD-L1”、“hPD-L1”和“huPD-L1”等在本申请中可互换使用，并且是指人PD-L1和人PD-L1的变体或同种型。“特异性”意指抗体和其片段以比任何其它靶标更大的亲和力结合PD-L1。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本申请使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟本申请中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的活性物质(例如本申请的抗体或化合物)的量可根据一些因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发所需应答的能力。有效量也可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向个体物理引入包含治疗剂的组合物。抗PD-L1抗体的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“可药用盐”包括含碱根离子化合物与游离酸形成的盐或含酸根离子的化合物与游离碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐或氨基酸盐等，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。
在本申请中，术语“受试者”或“患者”或“个体”可互换使用。在一些实施方案中，术语“受试者”或“患者”或“个体”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者或患者或个体是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者或患者或个体是人。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。在本申请中，术语“单剂量”和“单位剂量”具有相同的含义，并可互换使用。
术语“多剂量”由多个单剂量组成。
在本申请中，“平均日剂量”指在一个周期内，总给药剂量与天数的比值。比如式I化合物每一周服药1次，每次1.2mg，则平均日剂量为1.2mg/7天的比值。
术语“固定组合”指活性组分(例如式I化合物或抗PD-L1抗体或恩替卡韦)以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予个体。在部分实施方案中，例如存在于同一片剂或同一胶囊或同一注射剂或同一药袋中。
术语“非固定组合”指两种以上活性组分作为独立的实体(例如药物组合物、药物制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予个体，其中所述给予个体的活性组分达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的实例是鸡尾酒疗法，例如给予2种、3种或以上的活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一种或多种活性组分的独立实体的联合使用。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性组分的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本申请的药物组合物可通过将本申请的活性组分与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
如本申请所用，所述式I化合物或其可药用盐可以通过任何适用的途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式I化合物或其可药用盐的治疗有效量包括但不限于从约0.0001到20mg/kg重量/天，例如从0.001到10mg/kg重量/天。式I化合物或其可药用盐的剂量频率由患者个体的状况决定，包括严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态，例如每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇的，例如，其中在若干天的期间内，受试者接受式I化合物或其可药用盐的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式I化合物或其可药用盐的每日剂量。
恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物可通过多种途径给药，该途径包括但不限于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。给予恩替卡韦的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，给予恩替卡韦的日剂量可为0.005毫克至10.0毫克。恩替卡韦可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，恩替卡韦以口服固体制剂每天给药一次。
在本申请中，术语“核苷(酸)类似物”包括但不限于恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或者替诺福韦或其可药用前药或其可药用盐。所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物选自恩替卡韦、恩替卡韦一马来酸盐、恩替卡韦一水合物、或恩替卡韦一马来酸盐一水合物。所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用盐选自替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯乳清酸盐、替诺福韦二吡呋酯半二磺酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯天冬氨酸盐或艾米替诺福韦富马酸盐。
术语“约”应理解为包括在平均值的三个标准偏差内或特定领域中的标准公差范围内。在某些实施方式中，约应理解为不超过0.5的变异。“约”修饰其后所有列举的值。例如，“约1、2、3”表示“约1”、“约2”、“约3”。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物联合的施用方式。
本申请的药物联合中的活性组分可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。在一个实施方案中，本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本申请的药物联合中的活性组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物联合中的活性组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。
本申请的药物联合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物联合的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物联合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括， 但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、粉末、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物联合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的辅料(例如载体和/或赋形剂)。
本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的治疗乙型肝炎病毒感染的治疗剂。
技术效果
本申请的药物组合可以显著降低血清HBsAg水平或缓解其他HBV指标；并且与单药相比，本申请的药物组合表现出显著的增强作用。其说明本申请的药物组合具有良好的药用价值。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1式I化合物、抗PD-L1抗体和恩替卡韦联合治疗乙肝
1.试验药物
式I化合物：制备成0.2mg/片或0.5mg/片规格片剂备用，所述片剂的制备方法参见WO2020216274。
抗PD-L1抗体：具有如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。所述抗PD-L1抗体制备成100mg/10mL注射液备用。
恩替卡韦：市售恩替卡韦片剂，规格0.5mg/片。市售恩替卡韦片剂包括但不限于恩替卡韦分散片(润众
)。
2.入组受试者
需满足以下所有标准：
1)18-65岁(含)男性患者和未孕、非哺乳期女性患者；
2)慢性乙型肝炎患者(CHB)，血清HBsAg阳性且持续6个月以上，HBeAg阳性或阴性，未经治疗或者经过治疗；
3)未经治疗定义为既往未接受任何抗病毒治疗(总治疗周期小于12周)，或既往接受任何核苷(酸)类似物治疗但停药≥6个月，或既往接受干扰素治疗(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素)但停药≥12个月；
4)经治疗者定义为入组筛选之前连续服用任何核苷(酸)类似物或接受干扰素治疗(包括聚乙二醇化或非聚乙二醇化干扰素)且稳定治疗方案≥12周(但入组前需满足干扰素治疗停药至少6个月)；
5)对于未经治疗患者：1×ULN≤ALT≤10×ULN，HBeAg阳性患者HBV DNA>20000IU/mL，或者HBeAg阴性患者HBV DNA>2000IU/mL；
对于经治疗患者：筛选期6个月前HBV DNA＜100IU/mL，筛选期HBV DNA＜100IU/mL，且250IU/mL≤HBsAg定量≤5000IU/mL；
6)心电图(electrocardiograph，ECG)正常。
3.用法用量
式I化合物：口服，1.2mg/次或1.5mg/次，每一周服药1次。
抗PD-L1抗体：400mg/次，生理盐水稀释至250mL，输注60(±10)min，每21天静脉输注一次。
恩替卡韦：口服，0.5mg/次，每天服药1次。
4.有效性指标
血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA等。
5.结果
表1部分入组患者情况
表2部分入组患者HBsAg相对于基线变化的log值
Claims (19)
- 一种药物联合，其包括Toll样受体7激动剂或其可药用盐和抗PD-L1抗体，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
- 如权利要求1所述的药物联合，其特征在于，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐选自式I化合物或其可药用盐：
- 如权利要求1或2所述的药物联合，其特征在于，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐呈药物组合物形式；任选地，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐的药物组合物选自单剂量为0.01mg-10mg的药物组合物。
- 如权利要求1-3任一项所述的药物联合，其特征在于，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次、或每三周施用一次。
- 如权利要求1-4任一项所述的药物联合，其特征在于，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐每一次施用0.1-10.0mg的剂量。
- 如权利要求1-5任一项所述的药物联合，其特征在于，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链可变区；与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链可变区。
- 如权利要求1-6任一项所述的药物联合，其特征在于，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
- 如权利要求1-7任一项所述的药物联合，其特征在于，所述抗PD-L1抗体呈药物组合物形式；任选地，所述抗PD-L1抗体的药物组合物选自单剂量为200mg-600mg药物组合物。
- 如权利要求1-8任一项所述的药物联合，其特征在于，所述抗PD-L1抗体每一周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、或每四周施用一次。
- 如权利要求1-9任一项所述的药物联合，其特征在于，所述抗PD-L1抗体每一次施用60mg至2400mg的剂量。
- 如权利要求1-10任一项所述的药物联合，其特征在于，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐和所述抗PD-L1抗体的重量比为1:(10-200)。
- 如权利要求1-11任一项所述的药物联合，其特征在于，所述药物联合进一步包括恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物。
- 如权利要求12所述的药物联合，其特征在于，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物每天施用一次、每天施用两次、或每两天施用一次。
- 如权利要求12或13所述的药物联合，其特征在于，所述恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物每一次施用0.005mg至5.0mg的剂量。
- 如权利要求12-14任一项所述的药物联合，其特征在于，所述Toll样受体7激动剂或其可药用盐、抗PD-L1抗体和恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物的重量比为1:(10-200):(1-10)。
- 如权利要求1-15任一项所述的药物联合，其特征在于，所述药物联合用于治疗乙型肝炎病毒感染。
- 如权利要求1-15任一项所述的药物联合在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
- 用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，其包括如权利要求1-15任一项所述的药物联合，以及联合 使用治疗乙型肝炎病毒感染的说明。
- 一种治疗乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-15任一项所述的药物联合。
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