CN114073763A - 用于预防或治疗乙型肝炎病毒感染的联用药物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药领域，涉及用于预防或治疗乙型肝炎病毒感染的联用药物，其包括抗PD‑L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。另外，本发明还提供了含抗PD‑L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合或药物组合物在制备用于预防或治疗HBV感染的药物中的用途。

Description

用于预防或治疗乙型肝炎病毒感染的联用药物
本申请要求申请号为202010818513.9，申请日为2020年08月14日，发明名称为“用于预防或治疗乙型肝炎病毒感染的联用药物”的中国在先申请的优先权，该优先权申请在此全文引用作为参考。
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及用于预防或治疗乙型肝炎病毒感染的联用药物。
背景技术
乙型肝炎是乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主的一种传染性疾病。当前，乙型肝炎病毒感染大约4亿人，是世界范围内最常见的慢性感染性疾病，是导致原发性肝细胞癌(HCC)的主要原因，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。乙型肝炎在我国的发病率较高，并且有逐年升高的趋势，我国是乙肝大国，占总人数10％约1.3亿人携带乙肝病毒，乙肝病毒感染的诊断主要是测定血清中五项标志物包括乙型肝炎表面抗原(HBs Ag)、乙型肝炎表面抗体(HBs Ab)、乙型肝炎e抗原(HBe Ag)、乙型肝炎e抗体(HBe Ab)、乙型肝炎核心抗体(HBc Ab)和乙肝病毒核酸(HBV-DNA)的含量。
尽管已有一些药物可供选择，然而由于一些药物容易带来严重的副反应或者导致耐药的产生，仍迫切需要开发新的治疗慢性乙型肝炎的药物。
发明内容
一方面，本申请提供一种用于预防或治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的药物组合，其包括：抗PD-L1抗体，和安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供一种用于预防或治疗慢性HBV感染的药物组合，其包括：抗PD-L1抗体，和安罗替尼或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供了含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合在制备用于预防或治疗HBV感染的药物的用途。
在一些实施方案中，提供含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合在制备用于预防或治疗慢性HBV感染的药物的用途。
再一方面，本申请提供了含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合用于预防或治疗HBV感染的用途。
在一些实施方案中，提供了含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合用于预防或治疗慢性HBV感染的用途。
在一些实施方案中，所述的药物组合进一步包括药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述的药物组合、用途中，进一步包括抗病毒药物；在一些实施方案中，所述的抗病毒药物为抗HBV药物；在一些实施方案中，所述的抗HBV药物包括但不限于干扰素α(包括但不限于聚乙二醇干扰素α)、核苷类抗HBV药物、和核苷酸类抗HBV药物；在一些实施方案中，所述的核苷类抗HBV感染的药物、和核苷酸类抗HBV感染的药物包括但不限于恩替卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦、阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定中的一种或多种；在一些实施方案中，所述的抗病毒药物为恩替卡韦。
再一方面，本申请还提供了一种预防或治疗HBV感染的方法，其包括向有需要的患者给予抗病毒有效量的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种预防或者治疗慢性HBV感染的方法，其包括向有需要的患者给予抗病毒有效量的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐可同时、先后或者依次序给药。
在一些实施方案中，所述预防或治疗方法包括进一步给予患者抗病毒有效量的抗病毒药物；在一些实施方案中，所述的抗病毒药物为抗HBV药物；在一些实施方案中，所述的抗HBV感染的药物包括但不限于干扰素α(包括但不限于聚乙二醇干扰素α)、核苷类抗HBV感染的药物、和核苷酸类抗HBV感染的药物；在一些实施方案中，所述的核苷类抗HBV药物、和核苷酸类抗HBV感染的药物包括但不限于恩替卡韦、替诺福韦、替诺福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦、阿德福韦酯、拉米夫定和替比夫定中的一种或多种；在一些实施方案中，所述的抗病毒药物为恩替卡韦。
再一方面，本申请提供了用于预防或治疗HBV感染的套件，其包括：抗PD-L1抗体；和安罗替尼或其药学上可接受的盐；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含在第一隔室中，以及安罗替尼或其药学上可接受的盐包含在第二隔室中，可同时、先后或者依次序给予有需要的患者。在一些实施方案中，该套件进一步包含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐联合使用用于预防或治疗HBV感染的说明。在一些实施方案中，所述套件包括：含抗PD-L1抗体的药物组合物；和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
再一方面，本申请提供了用于预防或治疗慢性HBV感染的套件，其包括：抗PD-L1抗体；和安罗替尼或其药学上可接受的盐；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含在第一隔室中，以及安罗替尼或其药学上可接受的盐包含在第二隔室中，可同时、先后或者依次序给予有需要的患者。在一些实施方案中，该套件进一步包含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐联合使用用于预防或治疗慢性HBV感染的说明。在一些实施方案中，所述套件包括：含抗PD-L1抗体的药物组合物；和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的药物组合，其包括：抗PD-L1人源化单克隆抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：含抗PD-L1抗体的药物组合物，和含安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述的药物组合物进一步含有药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：含600～2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物；在一些实施方案中，所述药物组合包括：含600～2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物，其中抗PD-L1抗体的药物组合物为单位剂量或者多剂量。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：6mg～12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物；在一些实施方案中，所述药物组合包括：单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：含600～2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物和单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中抗PD-L1抗体的药物组合物为单位剂量或者多剂量；在一些实施方案中，其包括：含600～2400mg的抗PD-L1抗体以多剂量形式提供的药物组合物和单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物；在一些实施方案中，为适用于在单个治疗周期(例如21天的一个治疗周期)内施用的制剂，包括600～2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物和84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：重量比为(0.35～29):1、(3.5～29):1、(3.5～14.5):1、或(7～14.5):1的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。其中，抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐可分开地包装或者包装在一起。其中，安罗替尼可以多个等份(例如2等份、7等份、14等份、28等份或更多等份)进行包装；抗PD-L1抗体能够以单等份或多个等份(例如2等份、4等份或更多等份)进行包装。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后或依次给药。
给予抗PD-L1抗体的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，给予抗PD-L1抗体的日剂量可为600～2400mg，在一些实施方案中，给予抗PD-L1抗体的日剂量可为600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200或2400mg。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体以胃肠外给药的方式给药；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体以静脉内给药的方式给药；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的药物组合物的浓度为10～60mg/mL；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的药物组合物的浓度为10、20、30、40、50或者60mg/mL。
在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体每1周、每2周、每3周、或者每4周施用一次；在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体每次以600～2400mg的剂量施用；在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体每3周给药一次，每次以600～2400mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg、8mg、10mg或者12mg的日剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药；在一些实施方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg、8mg、10mg或者12mg的日剂量，每日给药一次，连续用药2周，停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括抗PD-L1抗体的药物组合物和安罗替尼的药物组合物，其中抗PD-L1抗体被制备为适合第一次给药时向患者给予600～2400mg的抗PD-L1抗体的单位剂量或多剂量，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物被制备为适合连续14天、每天向患者给予6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的单位剂量。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：抗PD-L1抗体浓度为10～60mg/mL的抗PD-L1抗体的药物组合物，和单位剂量为6mg、8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：抗PD-L1抗体浓度为30mg/mL的抗PD-L1抗体的药物组合物，和单位剂量为8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：抗PD-L1抗体浓度为10mg/mL的抗PD-L1抗体的药物组合物，和单位剂量为8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合，其包括：1200mg的抗PD-L1抗体以多剂量形式提供的药物组合物，和单位剂量为8mg、10mg和/或12mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述的套件，其为适用于在单个治疗周期(例如21天的一个治疗周期)内施用的套件，包括含600～2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物和含84～168mg安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗HBV感染的方法，其包括：向有需要的患者给予抗病毒有效量的抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐同时、先后、依次给药；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体每1周、每2周、每3周、或者每4周给药一次；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体每次以600～2400mg的剂量给药；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的单次给药剂量为600、800、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2200或2400mg。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg～12mg的日剂量给药；在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以8mg～12mg的日剂量给药；在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以6mg、8mg、10mg或者12mg的日剂量给药；在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量给药；在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以连续用药2周，停1周的给药方案给药。在一些实施方案中，每3周为一个治疗周期；在一些实施方案中，21天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第一天向患者给予抗PD-L1抗体；在一些实施方案中，每3周为一个治疗周期，抗PD-L1抗体在每个周期的第一天给药，安罗替尼或其药学上可接受的盐在每个周期的第1～14天给药；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体以胃肠外给药的方式给药；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的药物组合物的浓度为10～60mg/mL；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的药物组合物的浓度为10、20、30、40、50或者60mg/mL；在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐口服给药。
抗PD-L1抗体的给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体每1周、每2周、每3周、或者每4周为一个治疗周期；在一些实施方案中，抗PD-L1抗体每周、每2周、每3周、或者每4周施用一次。
在一些实施方案中，在每个治疗周期抗PD-L1抗体的剂量为600～2400mg；在一些具体实施方案中，每个治疗周期抗PD-L1抗体的剂量为1200mg。
安罗替尼或其药学上可接受的盐
安罗替尼的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
Figure BDA0003211479350000061
所述安罗替尼的药学上可接受的盐包括但不限于安罗替尼与选自以下的酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐和马来酸盐；在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为二盐酸盐。
本申请中涉及的安罗替尼或其药学上可接受的盐的剂量，除非另有说明，均基于安罗替尼游离碱的分子量。
安罗替尼或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该给药途径包括胃肠道给药途径以及肠胃外给药途径，包括但不限于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内给药。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量可为2毫克至20毫克，在一些实施方案中，给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量可为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16毫克。安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐以口服固体制剂每天给药一次。
安罗替尼或其药学上可接受的盐的给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。例如给药期和停药期的以天数计的比值为2:(0.5～5)，2:(0.5～3)，2:(0.5～2)，或者2:(0.5～1)。在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。例如安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物
在本申请的一些实施方案中，单位剂量的安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物中包括6mg、8mg、10mg、或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物为口服固体制剂。
在本申请的一些实施方案中，按照给药2周停1周的方案给药，每3周为一个治疗周期，每个治疗周期给予所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合物的总剂量为84～168mg。在部分方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的总剂量包括选自84mg、112mg、140mg、168mg或上述任意值形成的范围。在部分方案中，所述安罗替尼或其药学上可接受的盐的总剂量包括112mg～168mg。
在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于适合口服、肠道外、局部给药的制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服的固体制剂；在一些实施方案中，所述药物组合物包括但不限于片剂、胶囊。
抗PD-L1抗体
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体为WO2016022630或CN107001463A中的抗体。
在本申请的一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体为分离的抗PD-L1抗体；在本申请的一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体为抗PD-L1人源化单克隆抗体；在本申请的一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体为分离的抗PD-L1人源化单克隆抗体；在一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体可为IgG1或IgG4抗体；在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体为IgG1抗体；在部分实施方案中，所述抗PD-L1抗体为糖基化的IgG1抗体。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR3区；与SEQID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR3区。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ IDNO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链可变区；与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：选自SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4的重链CDR1区；选自SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的重链CDR2区；选自SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6的重链CDR3区；选自SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10的轻链CDR1区；选自SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11的轻链CDR2区；选自SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12的轻链CDR3区。
在本申请的一些实施方案中，本文所述的分离的抗PD-L1抗体包含：具有以SEQ IDNO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区；以及具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，具有以SEQ ID NO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
本文所述的各CDR区及其上述的各种变体能够特异性地识别并结合PD-L1，从而有效地阻断PD-L1和PD-1之间的信号传导。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ IDNO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链可变区；与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ IDNO:13所示的重链可变区；如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ IDNO:14所示的重链可变区；如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ IDNO:17所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ IDNO:19所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ IDNO:21所示的重链氨基酸序列；如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在一个具体实施方案中，本申请提供的抗PD-L1人源化单抗包含选自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQID NO:8、SEQID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ IDNO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ IDNO.20、SEQ ID NO.21中的一个或多个的保守置换变体。包含所述保守置换变体的抗PD-L1人源化单抗保留了特异性地识别并结合PD-L1的能力。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含选自13C5或5G11抗体的重链互补决定区(CDR)，和选自13C5或5G11抗体的轻链互补决定区。在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体，其包含选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的可变重链，和选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的可变轻链。在一个实施方案中，本申请所述的抗PD-L1抗体，其包含选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变重链，和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变轻链。可以参考专利文献WO2016022630或CN107001463A的记载：13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1或hu13C5-hIgG4的HCDR1序列为SYGMS(SEQ ID NO:4)，HCDR2序列为SISSGGSTYYPDSVKG(SEQ ID NO:5)，HCDR3序列为GYDSGFAY(SEQ ID NO:6)，LCDR1序列为ASQSVSTSSSSFMH(SEQ ID NO:10)，LCDR2序列为YASNLES(SEQ ID NO:11)，LCDR3序列为QHSWEIPYT(SEQ ID NO:12)；5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4的HCDR1序列为TYGVH(SEQ ID NO:1)，HCDR2序列为VIWRGVTTDYNAAFMS(SEQ ID NO:2)，HCDR3序列为LGFYAMDY(SEQ ID NO:3)，LCDR1序列为KASQSVSNDVA(SEQ ID NO:7)，LCDR2序列为YAANRYT(SEQ ID NO:8)，LCDR3序列为QQDYTSPYT(SEQ ID NO:9)。在一实施方案中，hu5G11-hIgG1具有如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中的抗PD-L1抗体可以选自一种或多种。如本申请所用，术语“多种”可以是多于一种，例如，两种、三种、四种、五种或更多种。例如，在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体选自包含如SEQ ID NO:13所示的重链可变区和如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区，或选自包含如SEQ ID NO:14所示的重链可变区和如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区，或包含选自上述的组合。又例如，所述抗PD-L1抗体包含如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列，或包含如SEQ ID NO:19所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列，或包含如SEQ ID NO:21所示的重链氨基酸序列和如SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列，或包含选自上述任选多种的组合。
抗PD-L1抗体的药物组合物
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物含有600～2400mg的抗PD-L1抗体。在部分方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物含有选自600mg、900mg、1200mg、1500mg、1800mg、2100mg、2400mg、或上述任意值形成的范围的抗PD-L1抗体。在部分方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物含有600～2100mg、或900mg～1500mg的抗PD-L1抗体；其中所述抗PD-L1抗体的药物组合物可以多剂量或者单位剂量形式存在。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物中含有300mg、600mg或者1200mg的抗PD-L1抗体；在本申请的一些实施方案中，提供了一种配制成单位剂量的抗PD-L1抗体的药物组合物，其含有300mg、600mg或1200mg的抗PD-L1抗体。
在一个具体的实施方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物为注射用溶液剂。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物为注射用水溶液。在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物包含缓冲液、等渗调节剂、稳定剂和/或表面活性剂中的一种或多种。特别地，所述抗PD-L1抗体的药物组合物包含1～150mg/mL抗PD-L1抗体(例如单抗)、3～50mM缓冲液、2～150mg/mL等渗调节剂/稳定剂和0.01～0.8mg/mL表面活性剂，且pH为4.5～6.8。
在本申请的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体的药物组合物以w/v计算，抗PD-L1单抗浓度为5～150mg/mL；在一些实施方案中为10～60mg/mL；在一些实施方案中为10～30mg/mL。在一些具体方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL或120mg/mL；在一些实施方案中，为10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL或60mg/mL；在一些实施方案中，为10mg/mL、20mg/mL或30mg/mL。在一些实施方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为10mg/mL。在另一些实施方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为30mg/mL。在另一些实施方案中，抗PD-L1单抗质量体积浓度为60mg/mL。
在本申请的一些实施方案中，所述缓冲液为组氨酸盐缓冲液。所述组氨酸盐缓冲液浓度为5～30mM，在一些实施方案中，为10～25mM；在一些实施方案中，为10～20mM；在一些实施方案中，为10～15mM。在一些具体方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为5mM、10mM、15mM、20mM、25mM或30mM。在一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为10mM。在另一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为15mM。在另一些实施方案中，所述组氨酸盐缓冲液浓度为20mM。其中，所述组氨酸盐缓冲液包含组氨酸和盐酸。
在本申请的一些实施方案中，以w/v计算，所述等渗调节剂/稳定剂为20～150mg/mL的蔗糖；在一些实施方案中，为40～100mg/mL的蔗糖；在一些实施方案中，为60～80mg/mL的蔗糖。在一些具体方案中，所述蔗糖的浓度为40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为60mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为70mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为80mg/mL。在一些具体实施方案中，所述蔗糖的浓度为90mg/mL。
在本申请的一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆188；在一些实施方案中，选自聚山梨酯80或聚山梨酯20；在一些实施方案中，选自聚山梨酯80。在一些方案中，以w/v计算，所述表面活性剂的浓度为0.05～0.6mg/mL；在一些实施方案中，为0.1～0.4mg/mL；在一些实施方案中，为0.2～0.3mg/mL。
在本申请的一些实施方案中，以w/v计算，所述表面活性剂为0.01～0.8mg/mL的聚山梨酯80或聚山梨酯20。在一些具体方案中，所述表面活性剂为0.05～0.6mg/mL的聚山梨酯80；在一些实施方案中，为0.1～0.4mg/mL的聚山梨酯80；在一些实施方案中，为0.2～0.3mg/mL的聚山梨酯80；在一些实施方案中，为0.2mg/mL的聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL或0.6mg/mL；在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL或0.5mg/mL；在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL、0.3mg/mL或0.4mg/mL；在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.1mg/mL。在另一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.2mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.3mg/mL。在另一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.4mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物中聚山梨酯80含量为0.5mg/mL。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物的水溶液pH值选自4.0～6.8；在一些实施方案中，为4.5～6.5；在一些实施方案中，为5.5～6.0；在一些实施方案中，为5.5。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为4.5、4.8、5.0、5.2、5.4、5.5、5.6、5.8或6.0，在一些实施方案中，为5.0、5.2、5.4、5.5或5.6；在一些实施方案中，为5.5。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.0。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.2。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.4。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.5。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.6。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为5.8。在一些实施方案中，药物组合物水溶液的pH值为6.0。
在本申请的一些具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为20mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.1mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.0。本申请的一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为20mg/mL的抗PD-L1单抗，(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.1mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.0。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为50mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.3mg/ml的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为100mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.5mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为30mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为60mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为70mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.4mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸，(e)任选醋酸适量，调节组合物的pH值为6.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包含：(a)质量体积浓度为10mg/mL的抗PD-L1单抗，(b)质量体积浓度为80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为20mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为5.5。
在本申请的另一个具体实施方案中，药物组合物为水溶性注射液；在一些实施方案中，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些方案中，药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，在该过程中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本申请的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥，如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。
HBV感染
在本申请的一些实施方案中，所述HBV感染为慢性HBV感染。
在本申请的一些实施方案中，所述HBV感染的患者已接受过一种或一种以上抗HBV药物的治疗；本申请的一些实施方案中，所述的抗HBV药物，包括但不限于干扰素类药物和核苷(酸)类药物。本申请的一些实施方案中，所述核苷(酸)类药物包括但不限于恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸丙酚替诺福韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定中的一种或多种。本申请的一些实施方案中，所述干扰素类药物包括但不限于聚乙二醇化干扰素α、干扰素α的一种或多种。
本申请的一些实施方案中，所述的抗HBV药物，包括但不限于干扰和破坏病毒RNA的siRNAs、干扰HBV进入肝细胞的进入抑制剂、干扰病毒DNA蛋白形成的衣壳抑制剂、干扰HBsAg产生的HBsAg抑制剂、与病毒mRNA结合以防止病毒蛋白形成的反义RNA、治疗性疫苗、激活先天免疫系统的化合物、诱导宿主细胞程序性死亡(凋亡)的化合物的一种或多种。
在本申请的一些实施方案中，所述HBV感染患者为已接受过恩替卡韦治疗的患者。
在本申请的一些实施方案中，所述HBV感染为HBeAg阴性的HBV感染。
药物组合的给药方案
在本申请的一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后或依次给药。
在本申请的一些实施方案中，上述用途或者治疗方法中，所述抗PD-L1抗体和安罗替尼各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，所述抗体和安罗替尼分别以相同或者不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，分别以不同的给药方案进行给药。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法中，所述抗PD-L1抗体可以每1周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次。在一个具体的实施方案中，每3周给予抗PD-L1抗体一次。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体每次以600～2400mg的剂量施用。
所述安罗替尼或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量，连续用药2周，停1周的给药方案给药。
在一些实施方案中，抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗PD-L1抗体和安罗替尼具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者治疗方法中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第一天给予PD-L1抗体，在每个周期的第1-14天每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，在每个周期的第一天给予PD-L1抗体一次，在每个周期的第1-14天每天一次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述用途或者治疗方法中，其中所述抗PD-L1抗体可以包括选自0.01至40mg/kg，0.1至30mg/kg，0.1至20mg/kg，0.1至15mg/kg，0.1至10mg/kg，1至15mg/kg，1至20mg/kg，1至3mg/kg，3至10mg/kg，3至15mg/kg，3至20mg/kg，3至30mg/kg，10至20mg/kg，或15至20mg/kg的剂量给予受试者；或者以60mg至2400mg，90mg至1800mg，120mg至1500mg，300mg至900mg，600mg至900mg，300mg至1200mg，600mg至1200mg，或900mg至1200mg的剂量施用于受试者。
在所述用途或者治疗方法的一些实施方案中，21天为一个治疗周期，在每个周期的第一天给予1200mg的PD-L1抗体，在每个周期的第1～14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，每三周为一个治疗周期，以(0.35～29):1、(3.5～29):1、(3.5～14.5):1、或者(7～14.5):1的重量比向受试者给予抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐，其中，将所述抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐分别以单位剂量和多剂量进行给予。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在一些实施方案中，本申请的药物组合可安全、有效地预防或治疗HBV感染。
在一些实施方案中，本申请的药物组合可安全、有效地预防或治疗慢性乙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，本申请的药物组合可安全、有效地预防或治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病毒感染。
在一些实施方案中，本申请的药物组合治疗后，患者的HBsAg持续转阴，HBsAb持续表现为阳性，和/或HBV-DNA低于最低检测下限。
本申请中，HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb的状态(HBV抗原抗体检测)可按照本领域公知的方法进行检测，例如可使用胶体金法、时间分辨荧光分析法、化学发光免疫法、酶联免疫吸附法以及FQ-PCR法等。
本申请中，HBV-DNA主要用于评估HBV感染者病毒复制水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标，HBV-DNA的定量采用实时定量聚合酶链反应法。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中，除非另有说明，其中涉及安罗替尼或其药学上可接受的盐的量，均是指其中活性成分安罗替尼游离碱的量。
除非另有说明，术语“剂量”是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg抗PD-1抗体)。
术语“HBsAg”是指乙型肝炎表面抗原。
术语“HBsAb”是指乙型肝炎表面抗体。
术语“HBeAg”是指乙型肝炎e抗原。
术语“HBeAb”是指乙型肝炎e抗体。
术语“HBcAb”是指乙型肝炎核心抗体。
术语“HBV-DNA”是指乙肝病毒的脱氧核糖核酸或，或乙肝病毒基因。
如文本所用，术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本申请的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)、Fd片段和本领域已知的其它抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文所述的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。在一个实施方案中，本文所述的抗PD-L1抗体和其片段是IgG1或IgG4同种型。本申请的抗PD-L1抗体和其片段可以衍生自任何物种，其包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。抗PD-L1抗体和其片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是由源自小鼠的杂交瘤细胞系产生的抗体。因此，在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是鼠类抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是嵌合抗体。在另一个实施方案中，嵌合抗体是小鼠-人嵌合抗体。在另一个实施方案中，抗体是人源化抗体。在另一个实施方案中，抗体衍生自鼠类抗体并且是人源化的。
“人源化抗体”是下述抗体：所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR)；和衍生自人抗体的框架区以及恒定区。例如，本文所述的抗PD-L1抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和恒定区。因此，在一个实施方案中，本文所述的人源化抗体与所述抗体的CDR所衍生自的鼠类抗体结合PD-L1上的相同表位。在一些实施方案中，所述的抗PD-L1抗体为人源化抗体。包含本文提供的重链CDR和轻链CDR的另外的抗PD-L1抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本申请中。在一个实施方案中，适用于在本申请中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位；或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中，此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰，包括对种系序列的回复突变。例如，在一个实施方案中，本文所述的人源化抗体的VH和/或VL的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。例如，对于人源化5G11和人源化13C5的VH和VL，上述模板人抗体的框架氨基酸的几个位点被回复突变为小鼠5G11和13C5抗体中对应的氨基酸序列。在一个实施方案中，轻链可变区的位置53和/或60和/或67处的氨基酸被回复突变为在小鼠5G11或13C5轻链可变区中的所述位置处发现的对应的氨基酸。在另一个实施方案中，重链可变区的位置24和/或28和/或30和/或49和/或73和/或83和/或94处的氨基酸被回复突变为在小鼠5G11或13C5重链可变区中的所述位置处发现的对应的氨基酸。在一个实施方案中，人源化5G11抗体包含轻链可变区，其中在位置60处的氨基酸从Ser(S)突变为Asp(D)，并且在位置67处的氨基酸从Ser(S)突变为Tyr(Y)；以及重链可变区，其中在位置24处的氨基酸从Phe(F)突变为Val(V)，在位置49处的氨基酸从Ala(A)突变为Gly(G)，在位置73处的氨基酸从Thr(T)突变为Asn(N)，并且在位置83处的氨基酸从Thr(T)突变为Asn(N)。在一个实施方案中，人源化13C5抗体包含轻链可变区，其中在位置53处的氨基酸从Tyr(Y)突变为Lys(K)；以及重链可变区，其中在位置28处的氨基酸从Thr(T)突变为Ile(I)，在位置30处的氨基酸从Ser(S)突变为Arg(R)，在位置49处的氨基酸从Ser(S)突变为Ala(A)，并且在位置94处的氨基酸从Tyr(Y)突变为Asp(D)。另外的或另选的回复突变可以在本文提供的人源化抗体的框架区中进行以改进抗体的特性。本申请还包括下述人源化抗体，所述人源化抗体结合PD-L1并且包含对应于本文所述的相对于任何合适的框架序列的示例性修饰的框架修饰，以及以其它方式改进抗体特性的其它框架修饰。
本申请所提供的结合PD-L1的分离的抗体或其片段，其中所述抗体可以由杂交瘤产生，所述杂交瘤选自由本文称为13C5、5G11的杂交瘤组成的组。因此，本申请所述的抗体还包括杂交瘤13C5、5G11，以及产生本文公开的抗体的任何杂交瘤。本申请还提供了编码本文提供的抗体和其片段的分离的多核苷酸。本申请还包括包含分离的多核苷酸的表达载体，和包含所述表达载体的宿主细胞。
“分离的抗体”表示这样的抗体：其基本上不含有具有不同抗原特异性的其它抗体(例如，分离的特异性地结合PD-1的抗体基本上不含有特异性地结合除PD-1以外的抗原的抗体)。但是，分离的特异性地结合PD-1的抗体可以具有与其它抗原(诸如来自不同物种的PD-1分子)的交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含有其它细胞材料和/或化学物质。
术语“单克隆抗体”(“mAb”)表示单一分子组成的抗体分子(即，这样的抗体分子：其基本序列是基本上相同的，并且其表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力)的非天然存在的制备物。mAb是分离的抗体的一个例子。通过本领域技术人员已知的杂交瘤技术、重组技术、转基因技术或其它技术，可以生产mAb。
本文所述的抗体和其抗原结合片段对PD-L1是特异性的。在一个实施方案中，抗体或和其片段对PD-L1是特异性的。在一个实施方案中，本文所述的抗体和片段结合人或灵长类动物PD-L1，但不结合来自任何其它哺乳动物的PD-L1。在另一个实施方案中，抗体或和其片段不结合小鼠PD-L1。术语“人PD-L1”、“hPD-L1”和“huPD-L1”等在本文中可互换使用，并且是指人PD-L1和人PD-L1的变体或同种型。“特异性”意指抗体和其片段以比任何其他靶标更大的亲和力结合PD-L1。
术语“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的施用途径包括胃肠外施用途径(包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径)，例如通过注射或输注。在一些实施方案中，本文中使用的短语“胃肠外施用”或“胃肠外给药”可互换使用，通常是指通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)通过非胃肠外途径施用；在某些实施方案中，口服施用；其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用，例如，鼻内、阴道内、直肠内、舌下或局部施用。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症。
术语“药学上可接受的盐”，包括游离碱与酸形成的盐或酸与游离碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐；在一些实施方案中，为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述酸与游离碱的摩尔量之比为1:0.2～1:5；在一些实施方案中，为1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。
在本文中，术语“个体”、“受试者”或“患者”可互换使用。在一些实施方案中，术语“受试者”或“患者”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者或患者是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者或患者是人。
术语“单位剂量”，是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单位剂量；或者每瓶注射液为单位剂量。在本文中，术语“单剂量”和“单位剂量”具有相同的含义，并可互换使用。
术语“多剂量”由多个单位剂量组成。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有(comprise、comprises和comprising)”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
在本文中，除非另有说明，本文所使用的表示成分的量、测量值或反应条件的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当与百分比相连时，术语“约”可以表示例如±0.1％、优选±0.05％、更优选±0.01％。
除非上下文另有明确指示，单数术语涵盖复数的指示对象，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。实施例中抗PD-L1抗体可按WO2016022630中所述方法制得，经亲和层析后，按常规的抗体纯化方法得到含有该抗体的洗脱液。
实施例1
具有明确的血液学、病因学和临床诊断的18-65周岁的慢性乙型肝炎患者(例如：HBsAg阳性超过6个月)，其HBeAg为阴性；给予抗PD-L1抗体hu5G11-hIgG1的注射剂和盐酸安罗替尼胶囊，其具体的给药剂量和方案为：
抗PD-L1抗体hu5G11-hIgG1的注射剂：1200mg抗PD-L1抗体注射液(规格：600mg/20ml)用生理盐水稀释至250mL，输注时间60±5min(输注时间以开始输注抗PD-L1抗体注射剂为起点，抗PD-L1抗体注射剂输注结束且生理盐水(建议用20mL)冲管结束为终点)。抗PD-L1抗体注射剂在第一天给药，每21天给药一次，即21天为一个治疗周期(d1/q3w)。
盐酸安罗替尼胶囊(活性成分为安罗替尼二盐酸盐)：每日1次(抗PD-L1抗体注射剂开始输注±5min内空腹口服)，每次1粒(12mg)。连续口服2周停1周，即21天为一治疗周期，在每个周期的第1～14天给药。无特殊情况，建议每天固定时间服用。(即，盐酸安罗替尼胶囊：12mg/qd，d1-14/q3w)。研究者可根据疾病的状况以及安全性等方面，调整盐酸安罗替尼胶囊的剂量，例如：12mg、10mg、8mg。
治疗一段时间(如3个月、6个月、12个月、15个月)后，分别评估患者的HBsAg和HBV-DNA的变化，以及评估细胞因子(如IL-2、IFN-γ)的变化；和不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率和严重程度，以及异常实验室检查指标。
该研究目前仍在进行中，其中有1位慢性乙肝患者，在给予本申请的联用药物之前，一直服用恩替卡韦，HBeAg为阴性，HBsAg阳性；联用药物治疗12个月后(该患者在入组后，治疗期间同时仍在服用恩替卡韦)，受试者的HBsAg的定量值显著降低，并且达到持续转阴；HBsAb由给药前的阴性转变为阳性，对HBV病毒表现出一定的抵抗力；HBV DNA显著降低，低于最低检测下限，具体低于1.0E1 IU/mL。上述结果表明联用药物可以安全、有效地治疗乙型肝炎。
<110> 正大天晴药业集团股份有限公司
<120> 用于预防或治疗乙型肝炎病毒感染的联用药物
<130> 2021
<150> CN202010818513.9
<151> 2020-08-14
<160> 21
<170> PatentIn version 3.3
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
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165 170 175
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 19
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asp Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Asp Ser Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 20
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 20
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Ser Ser Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
85 90 95
Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 21
<211> 442
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<400> 21
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Arg Gly Val Thr Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Arg Leu Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
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275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
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325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
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355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440

Claims (10)

1.含抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐的药物组合在制备用于预防或治疗HBV感染的药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中抗PD-L1抗体和安罗替尼或其药学上可接受的盐各自呈药物组合物的形式，可同时、先后或者依次序给药。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中每3周为一个治疗周期，每个治疗周期的第一天给予600～2400mg的PD-L1抗体，在每个周期的第1-14天每天给予6mg、8mg、10mg和/或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述药物组合进一步包括抗HBV药物。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中HBV感染的患者已接受过一种或一种以上抗HBV药物的治疗。
6.根据权利要求1-5任一所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ IDNO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
7.根据权利要求1-6任一所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：选自SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4的重链CDR1区；选自SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5的重链CDR2区；选自SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6的重链CDR3区；选自SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10的轻链CDR1区；选自SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11的轻链CDR2区；选自SEQ ID NO:9或SEQ IDNO:12的轻链CDR3区。
8.根据权利要求1-7任一所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体包含：具有以SEQ ID NO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区；以及具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，具有以SEQ IDNO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
9.根据权利要求1-8任一所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链可变区；与SEQID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链可变区。
10.根据权利要求1-9任一所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体包含：选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变重链，和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的可变轻链。
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