TWI806236B

TWI806236B - 用於治療肺癌之包含ｋｒａｓｇ１２ｃ抑制劑及ｐｄ-ｌ１結合拮抗劑的方法及組成物

Info

Publication number: TWI806236B
Application number: TW110142055A
Authority: TW
Inventors: 瑪麗伊凡杰利斯塔; 馬克安德魯馬慊; 珍妮佛李休茲曼; 鼎堃林; 史蒂芬羅伊朱; 桑迪亞維納亞克曼德里克
Original assignee: 美商建南德克公司
Priority date: 2020-11-13
Filing date: 2021-11-11
Publication date: 2023-06-21
Also published as: KR20230088780A; CN116568305A; MX2023005530A; AU2021378793A9; IL301268A; TW202224683A; EP4243827A1; WO2022103904A1; US20220152029A1; CA3201519A1; AU2021378793A1; JP2023549486A

Abstract

本文提供組合療法 (組成物) 及其用於治療肺癌之方法及用途，其中該等組合療法包含如本文所述之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 PD-L1 結合拮抗劑 (例如，阿替利珠單抗)。

Description

用於治療肺癌之包含　KRASG12C　抑制劑及　PD-L1　結合拮抗劑的方法及組成物

本文提供包含 KRas ^G12C抑制劑（例如化合物 1）及 PD-L1 結合拮抗劑（例如阿替利珠單抗）之組合療法以及一種使用此類組合療法及 KRas ^G12C抑制劑之方法。

Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 ( KRAS) 是 RAS/MAPK 訊號轉導途徑之核心組成部分，是一種細胞內蛋白質網絡，其傳遞細胞外生長因子訊號以調節細胞增殖、分化及存活。 KRAS突變可導致幾個胺基酸的改變，包括甘胺酸12 (G12)、甘胺酸 13 及麩醯胺酸 61，通常見於實性瘤中，並與腫瘤發生及侵襲性腫瘤生長相關（Der 等人 Proc Natl Acad Sci U S A 1982;79:3637-40；Parada 等人 Nature 1982;297:474-8；Santos 等人 Nature 1982;298:343-7；Taparowsky 等人. Nature 1982;300:762-5；Capon 等人 Nature 1983;304:507-13）。導致 G12 變為半胱胺酸 (G12C) 之致癌 KRAS突變在非-小細胞肺癌 (NSCLC) (~12%)、結腸直腸癌 (CRC) (~4%) 及其他腫瘤類型 (≤4%) 中普遍存在（Bailey 等人 Nature 2016;531:47-52；Campbell 等人 Nat Genet 2016;48:607-16；Giannakis 等人 Cell Reports 2016;15:857-65；Hartmaier 等人 Genome Med 2017;9(16)；Jordan 等人 Cancer Discov 2017;7:596-609）。

攜帶 KRas ^G12C突變之晚期腫瘤（以下稱為 KRas ^G12C陽性腫瘤），包括 NSCLC、CRC 及其他實性瘤，不可治癒且預後不良（Roman 等人 2018；Wan 等人 2019）。此外，晚期 KRas ^G12C- 陽性癌症患者可能自選擇化療及靶向療法中獲益有限，因此限制了有效可用治療選擇（Roman 等人 2018）。

因此，需要有效的療法及組合療法來治療癌症諸如攜帶 KRas ^G12C突變的 NSCLC。

本文提供此項技術中之該等及其他問題之解決方案。

在一個態樣中，本文提供了一種組合療法，其包含如本文所述的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及如本文所述的 PD-L1 結合拮抗劑。

在一個此種實施例中，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。在另一此種實施例中，化合物 1 是其己二酸鹽。在另一此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予，且阿替利珠單抗在該第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予。在再一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係在第一 21 天週期的第 1 至 21 天以約 50 mg 至 500 mg 之量 QD 投予，且阿替利珠單抗係在該第一 21 天週期的第 1 天以約 1200 mg 之量 Q3W 投予。

在另一態樣中，本文提供一種治療患有此種肺癌之患者的由 KRas ^G12C突變介導的肺癌的方法，該方法包含投予有效量的組合療法，該組合療法包含本文所述的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及本文所述的 PD-L1 結合拮抗劑。

在另一態樣中，本文提供了一種治療患有此類癌症之患者的包含KRas ^G12C突變的 NSCLC 的方法，該方法包含向患者投予有效量的組合療法，該組合療法包含：(a) 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予；以及 (b) 阿替利珠單抗，在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予。

在另一態樣中，本文提供了一種治療患有 NSCLC 之患者的 NSCLC 的方法，該方法包含向患者投予包含有效量的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 PD-L1 結合拮抗劑的治療方案。

在另一態樣中，本文提供了包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗的組合療法用於治療本文所述的肺癌的用途 (U1)。

在另一態樣中，本文提供了包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗的組合療法在製備用於治療肺癌的藥物中的用途 (U5)。

相關申請案的交叉引用

本申請案主張 2020 年 11 月 13 日遞交之美國臨時專利申請案第 63/113,606 號的優先權，該臨時申請案的整體及所有目的以引用方式併入本申請案。序列表

本申請案包含序列表，該序列表已經以 ASCII 格式以電子方式提交，且全文以引用方式併入本文中。該 ASCII 複本創建於 2021 年 10 月 18 日，命名為 P36528-Sequence_listing_ST25.txt，且大小為 9546 位元組。定義

本文使用以下縮寫：

CAS	化學文摘服務	IHC	免疫組織化學
CDR	互補決定區	ORR	總體反應率/客觀反應率
CR	完全反應	OS	總存活期
DNA	脫氧核糖核酸	PD-1	程序性死亡 1
DOR	反應持續時間	PD-L1	程序性死亡配體 1
Fab	片段抗原結合	PD-L2	程序性死亡配體 2
Fc	可結晶的片段	PFS	疾病無惡化存活期
FFPE	福馬林固定及石蠟包埋	PR	部分反應
FR	框架	RNA	核糖核酸
HVR	高度變異區	SLD	最長直徑的總和
NSCLC	非小細胞肺癌	NGS	下一代定序

除非另做定義，否則本文所用之全部技術及科學術語與彼等具有本發明所屬領域具有通常知識者通常理解之相同含義。參見，例如，《微生物學及分子生物學辭典（第二版）》（Singleton 等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第 2 版，J. Wiley & Sons 編輯 (New York, NY 1994)）；《分子選殖，實驗室手冊》（Sambrook 等人，MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)）。類似於或等效於本文所述之彼等的任意方法、裝置及材料均可用於實施本發明。

提供下述定義以便於理解本文中頻繁使用之某些術語，但非意圖限制本揭露之範疇。本文中參考之全部參考文獻均藉由引用以其整體併入。

如本文所用，除非另做指定，否則當術語「約」及「大約」指組成物或劑型之成分的劑量、量、或重量百分比時，意指本領域具有通常知識者所公知的提供與自該指定之劑量、量或重量百分比獲得之藥理效應等效的劑量、量或重量百分比。該等效劑量、量或重量百分比可處於該指定劑量、量或重量百分比之 30%、20%、15%、10%、5%、1% 或更小範圍以內。

如本文所用的「KRas ^G12C抑制劑」是指與在對應於殘基 12 的位置處包含 Gly 至 Cys 突變的突變 KRas 蛋白特異性結合的共價抑制劑。

「化合物 1」指具有以下結構的化合物：

具有化學名稱 1-((S)-4-((R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。在一個實施例中，化合物 1 是己二酸鹽。

術語「醫藥上可接受」是指在投予動物（例如人）時不產生不利的、過敏或其他不良反應（在適當情況下）的分子實體及組成物。

本發明之化合物可以呈鹽的形式，諸如醫藥上可接受之鹽。「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。「藥學上可接受之酸加成鹽」意指保有游離鹼的生物有效性及特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處，與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等無機酸形成的鹽，並且有機酸可以選自脂族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環、羧基及磺基類的有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、福馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、撲酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。在一個實施例中，該鹽由己二酸形成。

術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」包括衍生自無機鹼之鹼加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。特定鹼加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之有機非毒性鹼之鹽包括一級、二級及三級胺、取代的胺包括天然存在之取代的胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂及其類似物。特定有機非毒性鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩血酸胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。

在一些實施例中，鹽選自鹽酸鹽、溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、重硫酸鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸鹽、昔奈酸鹽 (xinafoate)、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、糖酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、甘醇酸鹽、棕櫚酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、糠酸鹽(例如2-糠酸鹽或3-糠酸鹽)、萘二磺酸鹽 (napadisylate) (萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥基乙基磺酸鹽 (isothionate) (2-羥基乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、D-苦杏仁酸鹽、L-苦杏仁酸鹽、桂皮酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽 (esylate)、丙二酸鹽、三甲苯磺酸鹽 (mesitylate) (2-均三甲苯磺酸鹽)、萘磺酸鹽 (napsylate) (2-萘磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽 (camsylate) (樟腦-10-磺酸鹽，例如 (1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽)、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、馬尿酸鹽 (2-(苯甲醯基胺基)乙酸鹽)、乳清酸鹽 (orotate)、二甲苯酸鹽 (xylate) (對二甲苯-2-磺酸鹽) 及撲酸鹽 (2,2’-二羥基-1,1’-二萘基甲烷-3,3’二羧酸鹽)。

術語「抑制」及「減少」或此等術語之任何變體包括任何可量測的減少或完全抑制以達到期望結果。例如，可能存在約、至多約或至少約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多或其中可推導出的任何範圍的減少，與正常相比活性降低。

術語「PD-L1 結合拮抗劑」、「PD-L1 抑制劑」及「PD-L1 阻斷抗體」在本文中可互換使用，並且係指一種分子，其減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其任一種或多種結合配偶體（諸如 PD-1 和/或 B7-1）之交互作用引起的訊號轉導。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 與其結合配偶體之結合的分子。在具體方面，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 和/或 B7-1 之結合。在一些實例中，PD‑L1 結合拮抗劑包括抗 PD-L1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽以及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其一種或多種結合配偶體（諸如，PD-1 或 B7-1）之交互作用引起的信號轉導的其他分子。在一個實例中，PD-L1 結合拮抗劑減少了由 T 淋巴細胞上表現的細胞表面蛋白所介導或藉由其表現的負共刺激信號 (藉由 PD-L1 介導的信號傳導)，從而減輕了功能障礙 T 細胞的功能障礙（例如，增強效應子對抗原識別的應答）。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑與 PD-L1 結合。在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體（例如，抗 PD-L1 拮抗劑抗體）。例示性抗 PD-L1 拮抗劑抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736（度伐利尤單抗）、MSB0010718C（阿維魯單抗，avelumab）、SHR-1316、CS1001、恩弗利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。在一較佳態樣中，PD-L1 結合拮抗劑為阿替利珠單抗。

術語「程序性死亡配體 1」和「PD-L1」在本文中係指天然序列人 PD-L1 多肽。天然序列 PD-L1 多肽依照 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7 提供。例如，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-1（同功型 1）中列出的胺基酸序列。在另一實例中，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-2（同功型 2）中列出的胺基酸序列。在另一實例中，天然序列 PD-L1 可以具有如 Uniprot 登錄號 Q9NZQ7-3（同功型 3）中列出的胺基酸序列。PD-L1 在本領域中也稱為「計畫性細胞死亡 1 配體 1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」及「PDL1」。

當提到可變域中的殘基時，一般使用 Kabat 編號系統（大約是輕鏈的殘基 1-107 和重鏈的殘基 1-113）（例如，Kabat 等人， Sequences of Immunological Interest.第 5 版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區域中的殘基時，通常使用「EU 編號系統」或「EU 索引」（例如，Kabat 等人報導的 EU 索引，同上）。「如 Kabat 中的 EU 索引」是指人 IgG1 EU 抗體的殘基編號。

為了本文的目的，「阿替利珠單抗」是結合 PD-L1 並且包括 SEQ ID NO: 1 之重鏈序列和 SEQ ID NO: 2 之輕鏈序列的 Fc 工程改造的、人源化的、非醣基化的 IgG1κ 免疫球蛋白。使用 Fc 區域胺基酸殘基的 EU 編號，阿替利珠單抗在重鏈 (N297A) 的 297 位包含單一胺基酸取代（天冬醯胺取代為丙胺酸），這導致非醣基化抗體與 Fc 受體的結合極小。阿替利珠單抗還描述於 WHO 藥物資訊（國際非專利藥物名稱），擬定 INN：List 112, Vol. 28, No. 4, 發佈於 2015 年 1 月 16 日（參見第 485 頁）。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含：(a) VH，其包含序列 SEQ ID NO: 1 或與該序列具有至少 95% 序列同一性（例如，至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性）之胺基酸序列；(b) VL，其包含序列 SEQ ID NO: 2 或與該序列具有至少 95% 序列同一性（例如，至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性）之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 及如 (b) 中所定義之 VL。

在一個實施例中，抗 PD-L1 抗體包含阿替利珠單抗，其包含： (a) 重鏈 (VH) 胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 1)，及 (b) 輕鏈 (VL) 胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 2)。

術語「癌症」是指由身體一部分中的異常細胞不受控制的分裂引起的疾病。在一種情況下，該癌症為肺癌。在另一情況下，癌症為 NSCLC。如本文所用，「癌症」是指特徵在於具有 KRas ^G12C突變的癌症。

如本文所用，「治療」包含用有效量的治療劑（例如，阿替利珠單抗或化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽）或治療劑的組合（例如，阿替利珠單抗與化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽）進行有效的癌症治療。治療可以是一線治療（例如，患者可能先前未接受過治療或未接受過既往全身療法），或者是二線或晚期治療。例如，若與本文所述之癌症相關之一種或多種症狀得到減輕或消除，包括但不限於減少癌細胞增殖（或破壞癌細胞）、減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量及/或延長患者之存活期，則患者得以成功「治療」。

術語「遲滯疾病之進展」是指延遲、阻滯、減緩、延緩、穩定及/或推遲本文所述之癌症的發展。該遲滯可具有不同之時間長度，取決於本文所述之癌症及/或被治療之患者的病史。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著之遲滯實際上可涵蓋預防，蓋因該患者未發展出癌症。

在本文中，「有效量」是指達成治療結果的本文描述之治療劑（例如，阿替利珠單抗及/或化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽）之量。在一些實例中，治療劑或治療劑組合的有效量是達到如本文提供的臨床終點的藥劑或藥劑組合之量。本文之有效量可根據諸如疾病狀態、患者年齡、性別及體重、以及該試劑於該患者體內引起所欲反應之因素而改變。有效量亦係該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。在一些實施例中，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制（亦即，減緩或終止）癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制（亦即，減緩或終止）腫瘤轉移；抑制（亦即，減緩或終止）腫瘤生長；及/或減輕與該疾病相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次投藥中投予。本文所述之藥物、化合物、醫藥組成物、或組合療法的有效量可為足以直接或間接地完成治療處理的量。

「客觀反應率 (Objective response rate)」或「ORR」指研究者根據 RECIST v1.1 確定的具有經證實之間隔≥ 4 週之兩次連續完全反應或部分反應的患者百分比。

「反應持續時間」或「DOR」指自檔案化客觀緩解首次出現至研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。

「疾病無惡化存活期」或「PFS」指自註冊至首次記錄研究者根據 RECIST v1.1 確定的疾病惡化發生之日或任何原因造成之死亡的時間，以先發生者為準。

如本文所用，「完全反應」及「CR」是指所有靶點病變的消失及（若適用）腫瘤標記物水準的正常化。

如本文所用，「部分反應」或「PR」指一個或多個非‑靶點病灶持續存在及/或（若適用）腫瘤標記物水準維持高於正常限值。PR 亦可指靶點病灶直徑之和減小 ≥ 30%，不存在 CR、新病灶以及非靶點病灶之明確惡化。

「投予期 (administration period)」或「週期 (cycle)」指包含投予本文所述之一種或多種藥劑（例如，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗）的時間段以及視情況之不包含投予本文所述之一種或多種藥劑的時間段。例如，一個週期總計可以是 21 天，並且包括在該週期的每一天投予一種或多種本文所述之藥劑（例如化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗）。在另一實例中，一個週期總長度可以是 28 天，並且包括投予一種或多種本文所述之藥劑（例如化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗）持續 21 天及 7 天的中止期。「中止期 (rest period)」指不投予本文所述之藥劑（例如，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗）中至少一者的時間段。在一個實施例中，中止期指其中本文所述之藥劑（例如，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗）中無一被投予的時間段。如本文所提供，在一些情況下，中止期包含投予另一藥劑，該另一藥劑並非化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽或阿替利珠單抗。在此類情況下，於中止期投予另一試劑應不對投予本文所述之試劑造成干擾或損害。在一種情況下，如本文所用的週期是指沒有中止期的 21 天週期。

「給藥方案」指投予本文所述之試劑的包含一個或多個周期的時間段，其中每個周期可包含於不同時間點以不同之量投予本文所述之試劑。

「QD」指每天一次投予本文所述的藥劑。

「BID」指每天兩次投予本文所述的藥劑。

「Q3W」是指每三週一次投予本文所述的藥劑。

「PO」指口服投予本文所述試劑。

「IV」指靜脈內投予本文所述的任何藥劑。

分級之不良事件指如藉由 NCI CTCAE 建立之嚴重程度分級表。在一個實施例中，不良事件根據下表分級。

等級	嚴重程度
1	輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷性觀察；或未指示干預
2	中度；指示進行最小、局部或非侵襲性干預；或與限制年齡‑相適應的日常生活之工具性活動 ^a
3	重度或具有醫學意義，但不會立即危及‑生命；指示住院治療或延長住院時間；致殘；或限制日常生活之自我‑護理活動 ^{b, c}
4	指示有危及生命之後果或亟需干預 ^d
5	與不良事件有關之死亡 ^d

術語「患者」係指人患者。患者可以是成年人。

本文中之術語「抗體」特定言之，涵蓋單株抗體（包括全長單株抗體）、多株抗體、多特異性抗體（例如雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展現所需生物活性。在一個實例中，抗體為全長單株抗體。

如本文所用，術語 IgG「同功型」或「亞型」係指由其恆定區的化學和抗原特性所定義之免疫球蛋白的任何亞型。

根據其重鏈恆定域之胺基酸序列，抗體（免疫球蛋白）可歸類為不同的類別。有五大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG 和 IgM，且彼等中的幾種可進一步分為亞型（同功型），例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1 和 IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、γ、ɛ、γ 及 μ。不同類別之免疫球蛋白的次單位結構及三維構型為熟知的且一般描述於例如 Abbas等人, Cellular and Mol. Immunology, 第 4 版. (W.B.Saunders, Co., 2000) 所述。抗體可以是較大融合分子的一部分，其藉由抗體與一種或多種其他蛋白質或肽的共價或非共價締合形成。

術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用以指呈其基本上完整形式、不為如下文所定義之抗體片段的抗體。該等術語指包含 Fc 區的抗體。

本文中的術語「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區域的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異 Fc 區域。在一個方面，人 IgG 重鏈 Fc 區從 Cys226 或 Pro230 延伸至重鏈的羧基端。但是，由宿主細胞產生的抗體可能經歷重鏈 C 端的一種或多種，特別是一種或兩種胺基酸之轉譯後切割。因此，由宿主細胞藉由表現編碼全長重鏈的特定核酸分子而產生的抗體可包括全長重鏈，或者可包括全長重鏈的切割變異體。重鏈的最後兩個 C 端胺基酸為甘胺酸 (G446) 及離胺酸 (K447)。因此，可以存在或可以不存在 Fc 區域之 C 端離胺酸 (Lys447) 或 C 端甘胺酸 (Gly446) 及離胺酸 (Lys447)。除非另有說明，否則包括 Fc 區域之重鏈之胺基酸序列在本文中表示不含 C 端離胺酸 (Lys447)。在一個方面，包含在本文公開的抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外的 C 端甘胺酸-離胺酸二肽（G446 和 K447）。在一個方面，包含在本文公開的抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外的 C 端甘胺酸殘基 (G446)。在一個方面，包含在本文公開的抗體中的包括本文指定的 Fc 區域的重鏈包含額外 C 端離胺酸殘基 (K447)。在一個實施例中，Fc 區包含重鏈的單個胺基酸取代 N297A。除非本文另有說明，否則 Fc 區域或恆定區中胺基酸殘基之編號根據 EU 編號系統 (也稱為 EU 指數) 進行，如 Kabat 等人所述 (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) (另見上文)。

「裸抗體」係指未與異源部分 (例如，細胞毒性部分) 或放射性標記結合之抗體。裸抗體可存在於醫藥組成物中。

「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳地包含其抗原‑結合區。在一些情況下，本文所述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括 Fab、Fab'、F(ab’) ₂及 Fv 片段；二價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子（例如 scFvs）；及由抗體片段形成之多特異性抗體。

如本文所用的術語「單株抗體」係指獲自實質上同源抗體群體之抗體，即包含群體的個體抗體是相同的和/或結合相同的表位，除了例如含有天然生成之突變或於單株抗體製劑生產過程中產生的可能的變異體抗體之外，此等變異體通常係以少量存在。與通常包括針對不同決定位 (抗原決定基) 之不同抗體之多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之每個單株抗體係針對於抗原上的單一決定位。因此，修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同質之抗體群體，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。例如，意欲根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術來製造，包括但不限於融合瘤方法、重組 DNA 方法、噬菌體展示方法、及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物之方法。

如本文所用，術語「高度變異區」或「HVR」是指抗體可變域中序列高度可變並決定抗原結合特異性的各個區，例如「互補決定區」(「CDR」)。

通常，抗體包括六個 CDR：三個在 VH 中 (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，及三個在 VL 中 (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。在本文中，例示性 CDR 包括： (a) 高度可變環存在於胺基酸殘基 26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、及 96-101 (H3) 處 (Chothia 及 Lesk， J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))； (b) CDR 存在於胺基酸殘基 24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、及 95-102 (H3)處 (Kabat et al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))；及 (c) 抗原接觸存在於胺基酸殘基 27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、及 93-101 (H3) 處 (MacCallum 等人 J. Mol. Biol.262: 732-745 (1996))。

除非另有說明，否則 CDR 根據 Kabat 等人在上述文獻中所述之方法來確定。本領域之技術人員將理解，也可以根據 Chothia 在上述文獻、McCallum 在上述文獻中所述之方法或任何其他科學上接受之命名系統來確定 CDR 名稱。

「框架」或「FR」係指互補決定區 (CDR) 之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，CDR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2-CDR-H2(CDR-L2)-FR3-CDR-H3(CDR-L3)-FR4。

術語「如 Kabat 中的可變域殘基編號」或「如 Kabat 中的胺基酸位置編號」及其變體是指用於上文的 Kabat 等人中抗體彙編的重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用該編號系統，實際線性胺基酸序列可包含較少或額外的胺基酸，其對應於可變域的 FR 或 HVR 的縮短或插入。例如，重鏈可變域可包括在 H2 的殘基 52 之後單個胺基酸插入（根據 Kabat 為殘基 52a）及在重鏈 FR 殘基 82 之後的插入殘基（例如，根據 Kabat 為殘基 82a、82b、及 82c 等）。可藉由比對給定抗體之序列同源性區域與「標準」Kabat 編號序列來確定該抗體之殘基的 Kabat 編號。

術語「包裝插頁」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予途徑、組合療法、禁忌症及/或警告等資訊。

如本文所用，「與……組合」是指投予除另一種治療方式之外的一種治療方式，例如，包括投予 PD-1 軸結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗）及化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽的治療方案。因此，「與……組合」係指在向患者投予一種治療方式之前、之中或之後投予另一種治療方式。

與一種或多種其他藥物「同時」投予的藥物與一種或多種其他藥物在同一治療週期、在治療的同一天，以及視情況與一種或多種其他藥物同時投予。例如，對於每三週給予一次的癌症療法，同時投予的藥物各自在 3 週週期的第 1 天投予。 組合療法

本文提供了包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）與 PD-L1 結合拮抗劑的組合療法（組成物）。

在一些實例中，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。本文涵蓋且描述多種抗PD-L1抗體。在本文的任意實例中，分離的抗 PD-L1 抗體可以結合人 PD-L1，例如，UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9NZQ7-1 中所示的人 PD-L1，或其變異體。在一些實例中，抗 PD-L1 抗體能夠抑制 PD-L1 和 PD-1 之間及/或 PD-L1 和 B7-1 之間的結合。在一些實例紅，抗 PD-L1 抗體為單株抗體。在一些情況下，抗 PD-L1 抗體為選自由以下所組成之群組的抗體片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 及 (Fab')2 片段。在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為人源化抗體。在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為人抗體。例示性抗 PD-L1 抗體包括阿替利珠單抗、MDX-1105、MEDI4736（度伐利尤單抗）、MSB0010718C（阿維魯單抗，avelumab）、SHR-1316、CS1001、恩弗利單抗 (envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利單抗 (cosibelimab)、洛達利單抗 (lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007 和 HS-636。可用於本發明方法的抗 PD-L1 抗體的實例及其製備方法描述於國際專利申請公開號 WO 2010/077634 和美國專利號 8,217,149，其各自藉由引用的方式以其整體併入本文。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含： (a) 分別為 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 3)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 4) 及 RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 5) 之 HVR-H1、HVR-H2 及 HVR-H3 序列，及 (b) 分別為 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 6)、SASFLYS (SEQ ID NO: 7) 及 QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 8) 之 HVR-L1、HVR-L2 及 HVR-L3 序列。

在一個實施例中，抗 PD-L1 抗體包含： (a) 重鏈可變區 (VH) 包含以下胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 9)，且 (b) 輕鏈可變區 (VL) 包含以下胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 10)。

在一些情況下，抗 PD-L1 抗體包含：(a) VH，其包含序列 SEQ ID NO: 9 或與該序列具有至少 95% 序列同一性（例如，至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 的序列同一性）之胺基酸序列；(b) VL，其包含序列 SEQ ID NO: 10 或與該序列具有至少 95% 序列同一性（例如，至少 95%、96%、97%、98% 或 99% 序列同一性）之胺基酸序列；或 (c) 如 (a) 中所定義之 VH 及如 (b) 中所定義之 VL。

在一個實施例中，抗 PD-L1 抗體包含阿替利珠單抗，其包含： (a) 重鏈胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 1)，及 (b) 輕鏈胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 2)。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為阿維魯單抗（CAS 登錄號：1537032-82-8)。阿維魯單抗(Avelumab)，亦稱為 MSB0010718C，是人單株 IgG1 抗 PD-L1 抗體 (Merck KGaA, Pfizer)。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為度伐利尤單抗（CAS 登錄號：1428935-60-7)。度伐利尤單抗，亦稱為 MEDI4736，是 WO 2011/066389和US 2013/034559 所述之 Fc 優化的人單株 IgG1 κ 抗 PD-L1 抗體 (MedImmune, AstraZeneca)。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體是 MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為 BMS-936559，為 WO 2007/005874 中所述之抗 PD-L1 抗體。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為 LY3300054 (Eli Lilly)。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為 STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014 是人抗 PD-L1 抗體。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體為 KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035 是生成自駱駝噬菌體展示文庫之單域抗體 (dAB)。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體包含可切割部分或連接子，當被切割時（例如，藉由腫瘤微環境中的蛋白酶），該部分或連接子活化抗體抗原結合結構域以使其能夠結合其抗原，例如，藉由除去非結合的空間部分。在一些實例中，抗 PD-L1 抗體是 CX-072 (CytomX Therapeutics)。

在一些實例中，抗 PD-L1 抗體包含 US 20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美國專利號 9,205,148、WO 2013/181634 或 WO 2016/061142 所述之抗 PD-L1 抗體的六個 HVR 序列（例如，三個重鏈 HVR 和三個輕鏈 HVR）和/或重鏈可變域和輕鏈可變域。

在還一具體方面，抗 PD-L1 抗體具有降低的或最小的效應子功能。在還一具體方面，最小的效應子功能來自「較少效應子 Fc 突變」或無醣基化突變。在還一實例中，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。在還一實例中，較少效應子 Fc 突變是恆定區中的 N297A 取代。在一些實例中，分離的抗 PD-L1 抗體是無醣基化的。抗體的醣基化通常是 N-連接或 O-連接。N-連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基的側鏈相聯。三肽序列，天冬醯胺酸-X-絲胺酸和天冬醯胺酸-X-蘇胺酸，其中 X 是除脯胺酸外的任何胺基酸，是將碳水化合物部分與天冬醯胺酸側鏈酶促相聯的識別序列。因此，多肽中這些三肽序列中任一個的存在產生潛在的醣基化位點。O-連接的醣基化係指 N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一種糖與羥基胺基酸（最常見的是絲胺酸或蘇胺酸）相聯，儘管 5-羥基脯胺酸或 5-羥基離胺酸亦可使用。藉由改變胺基酸序列以除去上述三肽序列中的一種（對於 N-連接的醣基化位點），可以方便地從抗體上除去醣基化位點。可以藉由用另一胺基酸殘基（例如，甘胺酸、丙胺酸或保守取代）取代醣基化位點內的天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基來進行改變。

在一個態樣中，本文提供一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）與阿替利珠單抗之組合療法。在一個實施例中，本文所述的組合療法可用於治療本文所述之某些類型的肺癌。

在一個態樣中，本文提供了一種組合療法，其包含在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽、及抗 PD-L1 抗體。

在一個態樣中，本文提供一種組合療法，其包含在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以及在該第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予的阿替利珠單抗。

在本文所述組合療法的一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以固定劑量 QD 投予形式投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽被配製為錠劑或膠囊。在一個此種實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽被配製為薄膜包衣錠劑（及以此種形式投予）。

在本文所述組合療法的一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 5mg-600mg、5mg-500mg、5mg-400mg、5mg-300mg、5mg-250mg、5mg-200mg、5mg-150mg、5mg-100mg、5mg-50mg、5mg-25mg、25mg-600mg、25mg-500mg、25mg-400mg、25mg-300mg、25mg-250mg、25mg-200mg、25mg-150mg、25mg-100mg、25mg-50mg、50mg-600mg、50mg-500mg、50mg-400mg、50mg-300mg、50mg-250mg、50mg-200mg、50mg-150mg 或 50mg-100mg 之量 QD 投予。在另一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg 或 500mg 之量投予。在另一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50mg、100mg、200mg、300mg 或 400mg 之量投予。在另一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50mg、100mg、200mg 或 400mg 之量投予。在一個較佳的實施例中，本文描述的組合療法的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以己二酸鹽形式投予。在此類實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之量以相對於游離鹼形式之量投予。在一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以本文所述之量（例如 50mg、100mg、200mg 或 400mg）BID 投予。

在本文描述的組合療法的一個實施例中，PD-L1 結合拮抗劑根據藥品仿單投予。在一較佳的實施例中，PD-L1 結合拮抗劑為阿替利珠單抗。

作為一般性建議，向人投予的治療有效量之 PD-L1 結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗）在約 0.01 至約 50 mg/kg 患者體重的範圍內，無論藉由單次投予還是多次投予。

在一些例示性實施例中，例如，PD-L1 結合拮抗劑以約 0.01 至約 45 mg/kg、約 0.01 至約 40 mg/kg、約 0.01 至約 35 mg/kg、約 0.01 至約 30 mg/kg、約 0.01 至約 25 mg/kg、約 0.01 至約 20 mg/kg、約 0.01 至約 15 mg/kg、約 0.01 至約 10 mg/kg、約 0.01 至約 5 mg/kg、或約 0.01 至約 1 mg/kg 的劑量每日、每週、每兩週、每三週、或每四週投予一次。

在一種情況下，PD-L1 結合拮抗劑以約 100 mg、約 200 mg、約 300 mg、約 400 mg、約 500 mg、約 600 mg、約 700 mg、約 800 mg、約 900 mg、約 1000 mg、約 1100 mg、約 1200 mg、約 1300 mg、約 1400 mg 或約 1500 mg 之劑量投予至人。在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑可以每三週約 1000 mg 至約 1400 mg（例如，每三週約 1100 mg 至約 1300 mg，例如約 1150 mg 至約 1250 mg）之劑量投予。

在一個較佳的實施例中，本文所述的組合療法包含本文所述的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗，其中阿替利珠單抗以每 2 週 (Q2W) 約 840 mg、每 3 週 (Q3W) 約 1200 mg 或每 4 週 (Q4W) 約 1680 mg 的劑量靜脈內投予至患者。在一個較佳的實施例中，本文所述的組合療法包含本文所述的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗，其中阿替利珠單抗以約 1200 mg Q3W 的劑量靜脈內投予至患者。在一個此種實施例中，本文所述的組合療法包含以約 50 mg、100 mg、200 mg 或 400 mg PO QD 的劑量投予的本文所述的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，以及阿替利珠單抗，其中阿替利珠單抗以約 1200 mg Q3W 的劑量靜脈內投予至患者。

在一個實施例中，本文所述的組合療法用於治療包含 KRas ^G12C突變的肺癌。在一個具體實施例中，組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸酯）及阿替利珠單抗，其中組合療法用於治療如本文所述包含 KRas ^G12C突變的肺癌。在一個此種實施例中，肺癌為非小細胞肺癌 (NSCLC)。在另一此種實施例中，肺癌是腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。肺癌可為 I 期或 II 期肺癌。在一個實施例中，肺癌為 III 期或 IV 期肺癌。

在另一態樣中，本文提供了一種可用於治療包含 KRas ^G12C突變的肺癌的組合療法，其中該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸酯）及阿替利珠單抗。在一個此種實施例中，肺癌為 NSCLC。

在又一態樣中，本文提供了一種可用於治療包含 KRas ^G12C突變的肺癌的組合療法，其中所述組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸酯），其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予，且阿替利珠單抗在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予。在一個較佳的實施例中，肺癌為 NSCLC。

在又一態樣中，本文提供了一種可用於治療包含 KRas ^G12C突變的肺癌的組合療法，其中所述組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸酯），其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 以約 50mg-400mg 之量投予，且阿替利珠單抗在第一 21 天週期的第 1 天以約 1200mg 之量 Q3W 投予。在一個較佳的實施例中，肺癌為 NSCLC。 治療方法

本文亦提供了治療患有肺癌之患者的由 KRas ^G12C突變介導的肺癌的方法。在一個態樣中，本文提供一種治療患有肺癌的患者的由 KRas ^G12C突變介導的此種肺癌的方法，該方法包含投予有效量的組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及 PD-L1 結合拮抗劑。在一個態樣中，本文提供一種治療患有此種肺癌的患者的由 KRas ^G12C突變介導的肺癌的方法，該方法包含投予有效量的組合療法，該組合療法包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及阿替利珠單抗。在一個實施例中，該等方法進一步包括 7 天的中止期。

在本文提供之方法的一個實施例中，肺癌為非小細胞肺癌 (NSCLC)。在本文提供之方法的另一實施例中，肺癌是腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在一個此種實施例中，癌症是肺腺癌。在另一此種實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在另一實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在又另一實施例中，肺癌是腺瘤、類癌瘤或未分化癌。肺癌可為 I 期或 II 期肺癌。在一個實施例中，肺癌為 III 期或 IV 期肺癌。

本文亦提供一種治療患有此種癌症之患者的包含 KRas ^G12C突變的 NSCLC 的方法，其中該方法包含向患者投予本文所述之包含給藥方案的組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予阿替利珠單抗。在本文提供的方法的一個實施例中，該方法用於治療腺癌。在本文提供的方法的一個實施例中，該方法包含 2 或更多個週期。在一個此種實施例中，該等方法進一步包括各週期之間 7 天的中止期。

在本文所述方法的一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以固定劑量 QD 投予形式投予。在一個實施例中，投予為口服投予 (PO)，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽被配製為錠劑或膠囊。在一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以 5mg-600mg、5mg-500mg、5mg-400mg、5mg-300mg、5mg-250mg、5mg-200mg、5mg-150mg、5mg-100mg、5mg-50mg、5mg-25mg、25mg-600mg、25mg-500mg、25mg-400mg、25mg-300mg、25mg-250mg、25mg-200mg、25mg-150mg、25mg-100mg、25mg-50mg、50mg-600mg、50mg-500mg、50mg-400mg、50mg-300mg、50mg-250mg、50mg-200mg、50mg-150mg 或 50mg-100mg 之量 QD 投予。在另一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg 或 500mg 之量投予。在另一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50mg、100mg、200mg、300mg 或 400mg 之量投予。在另一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽以約 50mg、100mg、200mg 或 400mg 之量投予。在一個較佳的實施例中，本文描述的組合療法的化合物 1 以己二酸鹽形式投予。在此類實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之量以相對於游離鹼形式之量投予。

在本文所述方法的一個實施例中，例如，阿替利珠單抗以約 0.01 至約 45 mg/kg、約 0.01 至約 40 mg/kg、約 0.01 至約 35 mg/kg、約 0.01 至約 30 mg/kg、約 0.01 至約 25 mg/kg、約 0.01 至約 20 mg/kg、約 0.01 至約 15 mg/kg、約 0.01 至約 10 mg/kg、約 0.01 至約 5 mg/kg、或約 0.01 至約 1 mg/kg 之劑量每日、每週、每兩週、每三週、或每四週投予一次。

在一種情況下，阿替利珠單抗以約 100 mg、約 200 mg、約 300 mg、約 400 mg、約 500 mg、約 600 mg、約 700 mg、約 800 mg、約 900 mg、約 1000 mg、約 1100 mg、約 1200 mg、約 1300 mg、約 1400 mg 或約 1500 mg 之劑量投予至人。在一些情況下，阿替利珠單抗可以每三週約 1000 mg 至約 1400 mg （例如，每三週約 1100 mg 至約 1300 mg，例如約 1150 mg 至約 1250 mg）之劑量投予。

在本文所述方法的一個較佳實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽如本文所述進行投予，並且阿替利珠單抗以約 1200 mg Q3W 之劑量靜脈內投予至患者。

本文亦提供一種治療患有此種癌症之患者的包含 KRas ^G12C突變的 NSCLC 的方法，其中該方法包含向患者投予本文所述之包含給藥方案的組合療法，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天，以約 50mg-500mg 之量 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；以及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天，以約 1200mg 之量 Q3W 投予阿替利珠單抗。在本文提供的方法的一個實施例中，該方法用於治療腺癌。

本文提供的方法可包括投予本文所述之組合療法作為給藥方案的一部分。在一個此種實施例中，給藥方案包含一或多個週期。在另一實施例中，給藥方案包含至少 2 個週期。在另一態樣中，本文提供包含 2、3、4、5、6、8、10、12、16、18、20、24、30、36、42、48、54、60、66 或 72 個週期的給藥方案。在又一實施例中，給藥方案包含約 2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18、2-12 或 2-6 個週期。在一個實施例中，給藥方案包括以任意數量的週期投予本文所述之組合療法，直至所需的反應（例如 PFS、OS、ORR、及/或 DOR）達到所需的結果（例如相較於本文的對照組 PFS、OS、ORR、及/或 DOR 提升）。在另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到產生毒性或患者經歷一個或多個阻止進一步投予的不良事件 (AE)。在又另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到疾病惡化。

在本文所述方法的一個實例中，向受試者投予阿替利珠單抗總計 1 至 50 劑，例如，1 至 50 劑、1 至 45 劑、1 至 40 劑、1 至 35 劑、1 至 30 劑、1 至 25 劑、1 至 20 劑、1 至 15 劑、1 至 10 劑、1 至 5 劑、2 至 50 劑、2 至 45 劑、2 至 40 劑、2 至 35 劑、2 至 30 劑、2 至 25 劑、2 至 20 劑、2 至 15 劑、2 至 10 劑、2 至 5 劑、3 至 50 劑、3 至 45 劑、3 至 40 劑、3 至 35 劑、3 至 30 劑、3 至 25 劑、3 至 20 劑、3 至 15 劑、3 至 10 劑、3 至 5 劑、4 至 50 劑、4 至 45 劑、4 至 40 劑、4 至 35 劑、4 至 30 劑、4 至 25 劑、4 至 20 劑、4 至 15 劑、4 至 10 劑、4 至 5 劑、5 至 50 劑、5 至 45 劑、5 至 40 劑、5 至 35 劑、5 至 30 劑、5 至 25 劑、5 至 20 劑、5 至 15 劑、5 至 10 劑、10 至 50 劑、10 至 45 劑、10 至 40 劑、10 至 35 劑、10 至 30 劑、10 至 25 劑、10 至 20 劑、10 至 15 劑、15 至 50 劑、15 至 45 劑、15 至 40 劑、15 至 35 劑、15 至 30 劑、15 至 25 劑、15 至 20 劑、20 至 50 劑、20 至 45 劑、20 至 40 劑、20 至 35 劑、20 至 30 劑、20 至 25 劑、25 至 50 劑、25 至 45 劑、25 至 40 劑、25 至 35 劑、25 至 30 劑、30 至 50 劑、30 至 45 劑、30 至 40 劑、30 至 35 劑、35 至 50 劑、35 至 45 劑、35 至 40 劑、40 至 50 劑、40 至 45 劑、或 45 至 50 劑。在一個較佳的實施例中，該等劑量係靜脈內投予。

在某些實施例中，本文所述組合療法的治療劑（例如化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗）可以以此項技術中已知之任何合適方式投予。例如，阿替利珠單抗可以與化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽依次（在不同天）或同時（在同一天或在同一治療週期期間）投予。在一個實施例中，阿替利珠單抗在投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後投予。在一些情況下，阿替利珠單抗在投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後投予，可以在同一天投予。在一個實施例中，阿替利珠單抗可以在同一天投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後投予。例如，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽可以在各週期的第 1 天投予投予阿替利珠單抗之前在各週期的第 1 天投予，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽接著在 21 天週期的接下來的 20 天 QD 投予。

在一個較佳的實施例中，阿替利珠單抗係靜脈內投予。在一個實例中，阿替利珠單抗可以靜脈內投予超過 60 分鐘；如果可以耐受第一輸注，則所有後續輸注可以遞送超過 30 分鐘。在一些實例中，PD-1 軸結合拮抗劑不以靜脈內推注或團注投予。

在一個實施例中，阿替利珠單抗根據表 1 投予。表 1:

首次輸注

後續輸注

在阿替利珠單抗輸注之前，不允許採用任何預先用藥。應量測輸注之前 60 分鐘內的生命徵象 (脈搏數、呼吸頻率、血壓及體溫)。阿替利珠單抗應在 60 (±15) 分鐘內輸注。若臨床指示，則應在輸注期間每 15 (±5) 分鐘量測一次生命徵象，並在輸注後 30 (±10) 分鐘量測生命徵象。告知患者輸注後症狀延遲的可能性，並且如果患者出現此等症狀，應要求患者與其研究醫師聯繫。

若患者進行任何先前輸注出現與輸注相關的反應，則可根據研究者的判斷，對後續劑量進行抗組胺藥、退熱藥和/或止痛藥的預先用藥。應測量輸注之前 60 分鐘內的生命徵象。若對先前的輸注耐受性良好，未有輸注相關反應，則應在 30 (± 10) 分鐘內輸注阿替利珠單抗，或者若患者在先前的輸注中發生輸注相關反應，則應在 60 (± 15) 分鐘內完成。若患者在先前的輸注出現輸注相關的反應，或若臨床指示，則應在輸注期間以及輸注後 30 (± 10) 分鐘測量生命徵象。

本文亦提供了治療患有肺癌之患者的肺癌的方法，其中該方法包含向患者投予包含有效量的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如己二酸鹽）及 PD-L1 結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗）的治療方案。在此類方法的一個實施例中，化合物 1 是己二酸鹽並且 PD-L1 結合拮抗劑是阿替利珠單抗。在此類方法的另一實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽如本文所述進行 QD 投予且以本文所述之量（例如 50mg-500mg）投予。在此類方法的另一實施例中，阿替利珠單抗按本文描述進行 Q3W 投予且以本文描述之量（例如 1200 mg）投予。在此類方法中，可如本文所述投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗。

在一些情況下，治療方案包括投予一或多種額外療法，其中額外療法是一或多種副作用限製劑（例如，旨在減輕治療副作用的發生及/或嚴重程度的藥劑，諸如止吐劑、皮質類固醇（例如，潑尼鬆或同等藥劑，例如，以 1-2 mg/kg/天的劑量）、激素替代藥物等）。

如本文所提供之患者必須被評價並且具有如本文所述的 KRas ^G12C突變的確認測試結果。本文所述已診斷為 NSCLC 之患者必須具有已知的伴隨第二致癌驅動因素（例如，對於 NSCLC：致敏 EGFR 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK 融合、RET 融合；或對於結腸或直腸腺癌：BRAF V600E 突變，ERBB2 擴增）。在一個實施例中，使用 NGS（例如藉由the Foundation Medicine, Inc. (FMI) NGS 測定）確定此類第二致癌驅動因素。

在一個實施例中，本文所述之患者沒有已知及未治療的或活性中樞神經系統 (CNS) 轉移（進展或需要抗驚厥藥或皮質類固醇進行症狀控制）。可以使用本文所述之方法治療患者，其中此類患者具有經治療的 CNS 轉移病史，其中此類患者具有：(1) 在 CNS 之外可測量或可評價的疾病；(2) 無顱內出血或脊髓出血病史；(3) 沒有持續需要皮質類固醇作為 CNS 轉移的療法，在投予≥本文所述的組合療法前停用皮質類固醇 2 週，並且沒有持續的歸因於 CNS 轉移的症狀；(4) 如本文所述，在第 1 週期的第 1 天之前 7 天內沒有立體定向輻射或在 14 天內沒有全腦輻射；及 (5) 在完成 CNS 定向療法與篩查放射學研究之間沒有期中進展的證據。

在一個實施例中，本文所述之患者未接受過 KRas ^G12C特異性抑制劑的在先治療。

在另一實施例中，本文所述之患者在投予本文所述的組合療法之前的 3 週內未接受化學療法、免疫療法或生物製劑療法作為抗癌療法的治療，或在投予本文所述之組合療法之前的 2 週內未接受內分泌療法的治療，但以下情況除外： (a) 使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動劑或拮抗劑治療內分泌敏感癌症（例如前列腺癌、子宮內膜癌、激素受體陽性乳腺癌）的激素療法； (b) 經監管機構批准的激酶抑制劑可在投予本文所述的組合療法前最多 2 週使用，前提是任何與藥物相關的毒性已完全解決；或者 (c) 在投予本文所述的組合療法之前的 3 週內或五個半衰期內用研究藥劑治療，以較短者為準。

在另一實施例中，本文所述之患者在開始投予本文所述之組合療法之前 4 週內未接受放射療法（除如上所述的對骨轉移的姑息性放射治療及對 CNS 轉移的放射之外）作為癌症療法。在又一實施例中，本文所述之患者在投予本文所述之組合療法前 2 週內未接受對骨轉移的姑息性放射治療。

在另一實施例中，本文所述之患者未患有自身免疫性疾病或免疫缺陷的活動或病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、心肌炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、炎症性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫病、Sjögren 症候群、吉蘭-巴雷症候群或多發性硬化症，但以下情況除外： (a) 有自身免疫性甲狀腺功能減退病史且正在使用甲狀腺替代激素之患者； (b) 接受胰島素治療方案的受控 1 型糖尿病患者； (c) 僅具有濕疹、乾癬、慢性單純性苔蘚或白斑具有皮膚病學表現之患者（例如，排除牛皮癬性關節炎之患者）符合用阿替利珠單抗治療，前提是滿足以下所有條件： (i) 皮疹必須覆蓋＜10% 的身體表面積 (ii) 疾病在第 1 天時控制良好，並且僅需使用低效的局部皮質類固醇 (iii) 在過去的 12 個月內，未發生需要補骨脂素加紫外線 A 輻射、胺甲喋呤、類維生素A、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑、高效藥或口服皮質類固醇的基礎疾病的急性加重 (d) 特發性肺纖維化病史，組織性肺炎（例如，閉塞性細支氣管炎），藥物性肺炎或特發性肺炎，或活動性肺炎的證據； (e) 在投予阿替利珠單抗之前且在用阿替利珠單抗治療期間在 4 週內或 5 個藥物消除半衰期（以較長者為準）內用系統性免疫抑製藥物治療（包括但α不限於皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤、沙利度胺及抗 TNF 藥劑），如本文所述，但以下除外： (i) 接受急性小劑量系統性免疫抑制劑藥物或一次性脈沖劑量的系統性免疫抑制劑藥物（例如，對對比劑過敏為 48 小時的皮質類固醇）之患者；或 (ii) 接受礦皮質素（例如，氟可體松），用於慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 或哮喘的皮質類固醇，或用於體位性低血壓或腎上腺功能不全的小劑量皮質類固醇之患者。

本文還提供一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗的本文所述之組合療法用於治療如本文所述之肺癌之用途 (U1)。在一個實施例中，其是包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗之組合療法用於治療本文所述之肺癌的用途 (U2)。

本文還提供了本文所述的包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗之組合療法用於治療本文所述之肺癌的用途 (U3)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予阿替利珠單抗。

本文還提供了本文所述的包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗之組合療法用於治療本文所述之肺癌的用途 (U4)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予約 50 mg 至 500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予約 1200 mg 阿替利珠單抗。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。

本文還提供一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗的本文所述之組合療法用於製造供治療如本文所述之肺癌之藥物的用途 (U5)。

本文還提供了本文所述的包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗之組合療法用於製造供治療本文所述之肺癌之藥物的用途 (U6)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予阿替利珠單抗。

本文還提供了本文所述的包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗之組合療法用於製造供治療本文所述之肺癌之藥物的用途 (U7)，該組合療法包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予約 50 mg 至 500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予約 1200 mg 阿替利珠單抗。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。

在本文所述用途的此類實施例中，肺癌可以是 NSCLC。在本文所述用途的另一此種實施例中，本文所述患者被診斷患有 NSCLC、腺癌、鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌或由 KRas ^G12C突變介導的 SCLC。

組合治療之研發具備挑戰，包含，例如，選擇用於組合療法之試劑，該等劑可導致改進之功效同時保持可接受之毒性。一個具體挑戰需要區分該組合之增量毒性。在本文所述之方法的一個實施例中，本文所述之組合療法（例如，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗）以包含交錯之給藥排程的給藥方案投予。在一個此种實施例中，患者具有相較於對照（例如 SOC 療法，用本文所述之一種藥劑（例如化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽或阿替利珠單抗）單獨治療）減少數量或等級的不良事件（AE）。

通常可理解，當發生不良事件時，存在四個選擇：(1) 繼續按原樣進行治療視情況搭配伴隨治療；(2) 調整給藥方案中一種或多種試劑的劑量；(3) 在給藥方案中暫停一種或多種試劑的投予；或 (4) 在給藥方案中中止一種或多種試劑的投予。在一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之量未經修改。在另一實施例中，投予的阿替利珠單抗之量未經修改。在一個實施例中，在中斷阿替利珠單抗的投予的情況下，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽的下一次投予發生在與恢復阿替利珠單抗的投予的同一天。在一個實施例中，化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽不與食物一起投予（即患者在投予前至少 2 小時及投予後至少 1 小時不應進食）。

在一個實施例中，本文所述之患者經歷胃腸道毒性作為等級小於或等於 2 的 AE。在一個此種實施例中，胃腸道毒性係腹瀉、噁心或嘔吐。在另一實施例中，本文所述之患者經歷光毒性。在此種實施例中，患者應該在戶外塗抹防曬霜並穿戴防護服。

亦可以對本文所述之患者投予伴隨療法，包括：(a) 抗癲癇藥物或華法林；(b) 口服避孕藥或其他允許的維持療法；(c) 止吐藥及止瀉藥，前提是在使用研究藥物進行初始治療前不應預防性投予此類藥物；(d) 按照標準臨床實踐投予的止痛藥；(e) 用於骨轉移或骨質減少/骨質疏鬆症的雙磷酸鹽及狄諾塞麥療法；及/或 (f) 多種維生素、鈣以及維生素 C、D 計 E 補充劑。

本文所述之患者可能不會同時接受包括下列之療法：(1) 強/中度 CYP3A4 抑制劑（例如阿扎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、克拉黴素、泰利黴素、紅黴素、醋竹桃黴素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿瑞匹坦、考尼伐坦、氟伏沙明、地爾硫卓、奈法唑酮、米貝拉地爾、維拉帕米及葡萄柚汁或葡萄柚補充劑）或 (2) 強/中度 CYP3A4 誘導劑（例如利福平、卡馬西平、苯妥英、奧卡西平、苯巴比妥、依法韋侖、奈韋拉平、依曲韋林、莫達非尼、金絲桃素 (St. John's Wort) 及環丙孕酮）。

在另一實施例中，本文所述之患者不投予任何下列療法： (a) 在投予本文所述之組合療法之前3 週內或五個半衰期內（以較短者為準）或在此種治療期間進行的任何其他研究性療法（不包括化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽或阿替利珠單抗）； (b) 用於治療癌症的伴隨療法，無論是經 FDA 批准的還是實驗性的，包括化學療法、放射療法、免疫療法、生物製劑療法、草藥療法或激素療法，但以下情況除外： (i) 使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動劑或拮抗劑治療內分泌敏感癌症（例如前列腺癌、子宮內膜癌、激素受體陽性乳腺癌）的激素療法； (ii) 激素替代療法或口服避孕藥； (c) 明確進行性疾病的放射療法，但在出現如下系統性反應的情況下，新的腦轉移除外：已證明其系統性疾病得到控制（定義為已獲得臨床獲益 [即 PR、CR 或 SD 3 ≥個月]），但已發展為可用放射治療的腦轉移之患者，將被允許在研究期間繼續接受化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽的療法，直至他們經歷其疾病的系統性進展及/或大腦中的進一步進展（基於研究人員的評估）。 (d) 奎尼丁或其他抗心律失常藥； (e) (E) 自第 1 週期第 1 天前的 7 天開始或增加劑量的造血群落刺激因子（CSF；例如，粒細胞 CSF；惠爾血添 (filgrastim)，粒細胞/巨噬細胞 CSF；沙格司亭 (sargramostim)、倍血添 (pegfilgrastim)、紅血球生成素、達貝泊汀 (darbepoetin) 及血小板生成素）； (f) 在本文所述組合療法投予前 4 週內及阿替利珠單抗最終劑量後 5 個月內的減毒活疫苗 (e.g., FluMist®)； (g) 在投予本文所述之組合療法之前及期間的 4 週內或 5 個藥物消除半衰期（以較長者為準）內系統性免疫刺激劑（包括但不限於干擾素及 IL 2）。 患者分層

在此類方法之一個實施例中，患者被診斷為患有包含本文所述之 KRas ^G12C突變的癌症。在另一此種實施例中，患者被診斷為患有表現 PD-L1 的癌症。此類診斷可以自取自患者的一或多個樣品並如本文所述進行測試來做出。在一個實施例中，樣品係取自受試者的腫瘤樣品。在一個此種實施例中，在投予本文所述之任何治療之前採集樣品。在另一此种實施例中，在投予本文所述之至少一種藥劑之前採集樣品。在一些實施例中，可以在用本文所述之組合療法治療期間以指定的時間間隔採集腫瘤樣品以評估治療。

確定腫瘤或癌症是否包含 KRas ^G12C突變可藉由評估編碼 K-Ras 蛋白的核苷酸序列、藉由評估 K-Ras 蛋白的胺基酸序列或藉由評估推定的 K-Ras 突變體蛋白的特徵的方式進行。野生型人類 K-Ras 的序列 (例如登錄號 NP203524) 是本領域已知的。在一個此種實施例中，使用例如免疫組織化學 (IHC) 或NGS 定序評估來自本文所述患者之樣品的 KRas ^G12C突變。

可以評估根據本文所述之任意方法及所用組成物治療的患者的 PD-L1 表現。方法及所用組成物可包括確定獲自患者的生物學樣品（例如，腫瘤樣品）中 PD-L1 的表現量。在其他實例中，已在開始治療之前或開始治療之後確定獲自患者的生物學樣品（例如，腫瘤樣品）中 PD-L1 的表現量。可以使用任何合適的方法確定 PD-L1 表現。例如，可以如美國專利申請第 15/787,988 號及第 15/790,680 號中所述確定 PD-L1 表現。可以使用任何合適的腫瘤樣品，例如，福馬林固定和石蠟包埋 (FFPE) 的腫瘤樣品、存檔腫瘤樣品、新鮮的腫瘤樣品或冷凍的腫瘤樣品。

例如，PD-L1 表現可根據表現可檢測的 PD-L1 表現水平的腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣品的百分比確定，作為表現可檢測的 PD-L1 表現水平的腫瘤樣品中腫瘤浸潤免疫細胞的百分比，和/或表現可檢測的 PD-L1 表現水平的腫瘤樣品中腫瘤細胞的百分比。應當理解，在任何前述實例中，腫瘤浸潤免疫細胞所佔的腫瘤樣品的百分比可以是腫瘤浸潤免疫細胞在獲自患者的腫瘤樣品切片中所覆蓋的腫瘤面積的百分比，例如，如藉由使用抗 PD-L1 抗體（例如，SP142 抗體）的 IHC 所評估。可以使用任何合適的抗 PD-L1 抗體，包括例如，SP142 (Ventana)、SP263 (Ventana)、22C3 (Dako)、28-8 (Dako)、E1L3N (Cell Signaling Technology)、4059 (ProSci, Inc.)、h5H1 (Advanced Cell Diagnostics) 和 9A11。在一些實例中，抗 PD-L1 抗體是 SP142。在其他實例中，抗 PD-L1 抗體是 SP263。

在一些實例中，獲自患者的腫瘤樣品在以下項中具有可檢測的 PD-L1 表現量：在腫瘤樣品中小於 1% 的腫瘤細胞中、在腫瘤樣品中 1% 或更多的腫瘤細胞中、在腫瘤樣品中 1% 至小於 5% 的腫瘤細胞中、在腫瘤樣品中 5% 或更多的腫瘤細胞中、在腫瘤樣品中 5% 至小於 50% 的腫瘤細胞中、或在腫瘤樣品中 50% 至更多的腫瘤細胞中。

在一些實例中，獲自患者的腫瘤樣品在腫瘤浸潤免疫細胞中具有可檢測的 PD-L1 表現量，該腫瘤浸潤免疫細胞包含小於 1% 的腫瘤樣品、多於 1% 的腫瘤樣品、1% 至小於 5% 的腫瘤樣品、多於 5% 的腫瘤樣品、5% 至少於 10% 的腫瘤樣品、或多於 10% 的腫瘤樣品。

在一些實例中，可以分別根據表 A 及/或表 B 中所示的診斷評估標準對腫瘤樣品在腫瘤浸潤的免疫細胞及/或腫瘤細胞中的 PD-L1 陽性進行評分。

表 A 腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) IHC 診斷標準

PD-L1 診斷評估	IC 評分
缺少任何可識別的 PD-L1 染色或存在腫瘤浸潤免疫細胞中可識別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍增生基質所佔腫瘤區域的＜1％	IC0
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可識別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍增生基質所佔腫瘤區域的 ≥1% 至＜5%	IC1
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可識別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍增生基質所佔腫瘤區域的 ≥5% 至＜10%	IC2
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可識別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍增生基質所佔腫瘤區域的 ≥10%	IC3

表 B 腫瘤細胞 (TC) IHC 診斷標準

PD-L1 診斷評估	TC 評分
缺少任何可識別的 PD-L1 染色或＜1% 的腫瘤細胞中存在可識別的任何強度的 PD-L1 染色	TC0
≥1% 至＜5% 的腫瘤細胞中存在可識別的任何強度的 PD-L1 染色	TC1
≥5% 至＜50% 的腫瘤細胞中存在可識別的任何強度的 PD-L1 染色	TC2
≥50% 的腫瘤細胞中存在可識別的任何強度的 PD-L1 染色	TC3

本文亦提供藉由投予本文所述之組合療法而於本文所述之患者體內抑制腫瘤生長或產生腫瘤消退之方法。在一個實施例中，本文提供一種抑制具有本文所述之肺之患者的腫瘤生長之方法，該方法如本文所述藉由在一或多個 21 天週期內投予包含投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗之組合療法來進行。

在一個實施例中，本文提供一種產生或改善患有本文所述之肺癌之患者的腫瘤消退之方法，該方法如本文所述藉由在一或多個 21 天週期內投予包含投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽與阿替利珠單抗之組合療法來進行。套組

本文所述之組合療法可提供為包含一種或多種本文所述用於投予之藥劑之套組。在一個實施例中，套組包括用於與本文所述之阿替利珠單抗組合投予之化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）。在另一實施例中，套組包括與阿替利珠單抗包裝在一起的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽），其中該套組包含分開的各藥劑之配製劑量。

本文亦提供一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及 PD-L1 結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗）的製品或套組。在一些情況下，製品進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含用於使用 PD-L1 結合拮抗劑治療或延緩肺癌進展之說明。在一個此種實施例中，肺癌為 NSCLS。在一個實施例中，該製品進一步包含藥品仿單，該藥品仿單包含用於使用阿替利珠單抗與化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）組合來治療患者的 NSCLC 或延緩其進展之說明。

在一些情況下，PD-L1 結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗）及化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）在同一容器或分開的容器中。合適的容器包括，例如，瓶、小瓶、袋和注射器。容器可以由多種材料形成，例如，玻璃、塑料（例如，聚氯乙烯或聚烯烴）或金屬合金（例如，不銹鋼或赫史特合金）。在一些實例中，容器保持製劑，並且在容器上或與容器相關的標籤可指示使用方向。製品或套組可以進一步包括從商業和用戶角度出發期望的其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器和帶有使用說明的包裝說明書。在一些實例中，製品進一步包括一種或多種其他試劑（例如，額外化學治療劑或抗腫瘤劑）。用於一種或多種藥劑的合適容器包括，例如，瓶、小瓶、袋及注射器。

本文所述中任何製品或套組可包括根據本文描述之方法向患者投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽（例如化合物 1 己二酸鹽）及/或 PD-L1 結合拮抗劑（例如，阿替利珠單抗）之說明。 生物標記

在一個實施例中，在患者中測量化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽對 KRas ^G12C的烷基化。在一個此種實施例中，使用樣品進行測量並測試本文提供之 KRas ^G12C的烷基化。在另一實施例中，對來自周邊血液的 ctDNA 生物標記（例如 KRas ^G12C）進行評估。在再一實施例中，確定 DNA、RNA 及蛋白質的改變，包括 DNA 突變狀態及拷貝數； RNA 表現量、定位及剪接；以及蛋白質表現（例如，PD-L1）。

在一個實施例中，透過配對的治療前及治療中新鮮腫瘤生檢的分析，進行 KRAS/MAPK 標靶基因（例如 DUSP6、 SPRY4）、途徑組分（例如 pERK、pS6）及相關生物標記（例如，Ki67）的調節。 實施例

以下為提供本文之發明的示例性實施例。

實施例 1：一種組合療法，其包含： (a) 化合物 1

或其醫藥上可接受之鹽，及； (b) PD-L1 結合拮抗劑。

實施例 2：如實施例 1 之組合療法，其中該 PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。

實施例 3：如實施例 1 或 2 之組合療法，其中該抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。

實施例 4：如實施例 1-3 中任一項之組合療法，其中化合物 1 為其己二酸鹽。

實施例 5：如實施例 1-4 中任一項之組合，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予，且阿替利珠單抗在該第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予。

實施例 6：如實施例 1-5 中任一項之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以錠劑或膠囊形式口服投予。

實施例 7：如實施例 1-6 中任一項之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 50 mg 至 500 mg 之量投予。

實施例 8：如實施例 1-7 中任一項之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg 或 500 mg 之量投予。

實施例 9：如實施例 3-8 中任一項之組合療法，其中阿替利珠單抗係以約 1000 mg 至約 1400 mg Q3W 之量投予。

實施例 10：如實施例 9 之組合療法，其中阿替利珠單抗係以約 840 mg Q2W、約 1200 mg Q3W 或約 1680 mg Q4W 之量投予。

實施例 11：如實施例 9 或 10 之組合療法，其中阿替利珠單抗係以約 1200 mg Q3W 之劑量靜脈內投予患者。

實施例 12：如實施例 1-11 中任一項之組合療法，其用於包含 KRas ^G12C突變之肺癌。

實施例 13：如實施例 12 之組合療法，其中該肺癌為非小細胞肺癌 (NSCLC)。

實施例 14：一種組合療法，其包含： (a) 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予，及； (b) 阿替利珠單抗，其在該第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予。

實施例 15：如實施例 14 之組合療法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在第一 21 天週期的第 1 至 21 天係以約 50 mg 至 500 mg 之量 QD 投予，且阿替利珠單抗在該第一 21 天週期的第 1 天係以約 1200 mg 之量 Q3W 投予。

實施例 16：一種治療患有肺癌之患者的由 KRas ^G12C突變介導之該肺癌的方法，該方法包含投予有效量之組合療法，該組合療法包含： (a) 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，及； (b) PD-L1 結合拮抗劑。

實施例 17：如實施例 16 所述之方法，其中，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。

實施例 18：如實施例 16 或 17 之方法，其中抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。

實施例 19：如實施例 16-18 中任一項之方法，其中化合物 1 為其己二酸鹽。

實施例 20：如實施例 18-19 中任一項之方法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予，且阿替利珠單抗在該第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予。

實施例 21：如實施例 16-20 中任一項之方法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以錠劑或膠囊形式口服投予。

實施例 22：如實施例 16-21 中任一項之方法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 50 mg 至 500 mg 之量投予。

實施例 23：如實施例 16-22 中任一項之方法，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽係以約 5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg 或 500 mg 之量投予。

實施例 24：如實施例 18-23 中任一項之方法，其中阿替利珠單抗係以約 1000 mg 至約 1400 mg Q3W 之量投予。

實施例 25：如實施例 18-24 中任一項之方法，其中阿替利珠單抗係以約 840 mg Q2W、約 1200 mg Q3W 或約 1680 mg Q4W 之量投予。

實施例 26：如實施例 18-25 中任一項之方法，其中阿替利珠單抗係以約 1200 mg Q3W 之劑量靜脈內投予患者。

實施例 27：如實施例 16-26 中任一項之組合療法，其中該肺癌為 NSCLC。

實施例 28：如實施例 16-26 中任一項之組合療法，其中該肺癌為腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。

實施例 29：一種治療患有此種癌症之患者的包含KRas ^G12C突變的 NSCLC 的方法，該方法包含向患者投予有效量的組合療法，該組合療法包含： (a) 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽，其中化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予，且； (b) 阿替利珠單抗，其在該第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予。

實施例 30：如實施例 29 所述之方法，其中： (i) 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在第一 21 天週期的第 1 至 21 天係以約 50 mg 至 500 mg QD 之量投予；且 (ii) 阿替利珠單抗在該第一 21 天週期的第 1 天係以 1200 mg 之量 Q3W 投予。

實施例 31：如實施例 18-30 中任一項之方法，其中阿替利珠單抗在投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之後投予。

實施例 32：一種治療患有 NSCLC 之患者之 NSCLC 的方法，該方法包含向患者投予包含有效量的化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及 PD-L1 結合拮抗劑的治療方案。

實施例 33：如實施例 32 之方法，其中化合物 1 為己二酸鹽。

實施例 34：如實施例 32 或實施例 33 之方法，其中該 PD-L1 結合拮抗劑為阿替利珠單抗。

實施例 35：如實施例 32-34 中任一項之方法，其中： (i) 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽在第一 21 天週期的第 1 至 21 天係以約 50 mg 至 500 mg QD 之量投予；且 (ii) 阿替利珠單抗在該第一 21 天週期的第 1 天係以 1200 mg 之量 Q3W 投予。

實施例 36：如實施例 16-35 中任一項之方法，其中其中該患者被診斷為不具有選自由以下所組成之群組的突變：致敏 EGFR 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK 融合及 RET 融合或其組合。

實施例 37：一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗的組合療法用於治療本文所述的肺癌的用途 (U1)。

實施例 38：如實施例 37 之用途，進一步包含給藥方案，該給藥方案包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予阿替利珠單抗

實施例 39：如實施例 38 之用途，其進一步包含 (i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予約 50 mg 至 500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予約 1200 mg 阿替利珠單抗。

實施例 40：一種包含化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽及阿替利珠單抗的組合療法在製備用於治療肺癌的藥物中的用途 (U5)。

實施例 41：如實施例 40 之用途，其進一步包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予阿替利珠單抗。

實施例 42：如實施例 41 之用途，其進一步包含：(i) 在第一 21 天週期的第 1 至 21 天 QD 投予約 50 mg 至 500 mg 化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 在第一 21 天週期的第 1 天 Q3W 投予約 1200 mg 阿替利珠單抗。在一個此類實施例中，給藥方案包括如本文所述之 2 個或更多個週期。

實施例 43：如實施例 16-36 中任一項之方法或如實施例 37-42 中任一項之用途，其中在該患者中測量藉由化合物 1 或其醫藥上可接受之鹽之 KRas ^G12C的烷基化。

以下實例是通過說明而非限制性的方式呈現。實例

實例 1：臨床前協同作用：

將化合物 1 的己二酸鹽與抗 PD-L1 療法組合的非臨床資料亦顯示出協同作用，相較於單獨使用任一治療，小鼠中的腫瘤減少更大。

在 CRISPR 工程改造的 CT26.KRAS12C-選殖 #12:B2G9小鼠結腸直腸 (CRC) 同基因腫瘤模型中評估了化合物 1 的己二酸鹽與抗 PD-L1 單株抗體 (mAb) 的組合。

測試劑。化合物 1 的己二酸鹽在 0.5％(w/v)甲基纖維素中濃度為 7.5mg/mL 的溶液中。抗 PD-L1 mAb（Mu IgG1 抗 PD-L1（6E11）；以下稱為抗 PD-L1）在組胺酸緩衝液 #8（20 nM 醋酸組胺酸、240 nM 蔗糖、0.02% Tween 20™，pH 5.5）中的溶液中。口服給藥的媒劑對照是 0.5% (w/v) 甲基纖維素。測試劑儲存在設置為保持 4℃-7℃ 溫度範圍的冰箱中。所有治療及媒劑對照給藥溶液每週製備一次，持續三週。

9-10 週齡的雌性 Balb/c 小鼠獲自 Charles River Laboratory (Hollister, CA)，平均體重為 22 g。僅將看起來健康且沒有明顯異常的動物用於研究。小家鼠結腸癌 CT26 細胞獲自美國典型培養物保藏中心 (Rockville, MD)。CT26.KRAS12C-選殖 #12:B2G9 源自 CT26 細胞中 G12C 的 CRISPR 敲入。細胞在體外培養，以對數生‑長期收穫，並以 1:1 的比率重懸於含有 Matrigel (BD Biosciences; San Jose, CA) 的 Hank 平衡鹽溶液 (HBSS) 中。然後將細胞皮下植入 70 只 Balb/c 小鼠的右側胸腔中。每隻小鼠注射 100 μL 體積的 0.1 × 10 ⁶個細胞。監測腫瘤直至其達到 159-228 mm ³的平均腫瘤體積。基於腫瘤體積將小鼠分成六組，每組 n=8 隻小鼠。在給藥開始時，所有六組的平均腫瘤體積為 198 mm ³。

給予小鼠媒劑（100 µL 0.5% MC 及 100 µL 0.5% MCT）、50 mg/kg 化合物 1 的己二酸鹽（以游離鹼當量‑表示）。MC 媒劑及化合物 1 的己二酸鹽藉由管飼以 100 μL 體積 QD 口服 (PO) 投予 21天。同位素對照 mAb 及抗 PD-L1 mAb 對於第一劑量以 10 mg/kg 靜脈內 (IV) 投予，然後對於後續劑量根據每週兩次 (BIW) 排程以 5 mg/kg 腹膜內 (IP) 投予。

在研究過程中每週記錄兩次腫瘤大小及小鼠體重。當腫瘤體積超過 2000 mm ³時或若體重減輕是其起始體重的 20%，立即對≥小鼠實施安樂死。

治療	劑量水準 (mg/kg) ^a	途徑	排程	給藥天數	劑量濃度 (mg/mL) ^a	劑量體積 (mL/kg)
媒劑	0, 10/5	PO	QD, BIW	21	0, 2.5	4, 4
己二酸鹽化合物 1	30	PO	PO	21	7.5	4
抗 PD-L1 (6E11)	10/5	PO	BIW	21	2.5	4
化合物 1 + 抗 PD-L1	30 + 10/5	PO	QD, BIW	21	7.5, 2.5	4, 4

劑量準備以及腫瘤及體重測量。所有濃度皆基於本研究中使用的裸鼠品系 25 g 的平均體重計算。使用 Ultra Cal‑IV 卡尺（型號 54 - 10 - 111; Fred V. Fowler Co.; Newton, MA）在兩個維度（長度及寬度）上測量腫瘤體積，並使用 Excel, version 14.2.5 (Microsoft Corporation; Redmond WA) 進行分析。使用以下公式計算腫瘤體積：腫瘤大小 (mm ³)＝（較長測量值×較短測量值 ²）× 0.5

注‑意到抗腫瘤反應，部分反應 (PR) 定義為自初始腫瘤體積減少＞ 50%，且完全反應 (CR) 定義為腫瘤體積減少 100%。

使用 Adventura Pro AV812 秤 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ) 測量動物體重。使用以下公式計算重量變化百分比：體重變化 (%) ＝[(當前體重/初始體重) – 1) × 100]

藉由計算相關組的每日平均基線校正 AUC 與原始（即未轉換）量表在共同時間段內的擬合之間的百分比差異，獲得療效估計。

在單獨使用化合物 1 的己二酸鹽 (30 mg/kg, PO, QD) 治療後，相較於抗 PD-L1（10 mg/kg，IV，第一劑量，然後 5 mg/kg，IP，BIW），在荷人 NCI-H2122 NSCLC 異種移植物的裸鼠中評估了抗腫瘤療效。單藥 (SA) 治療導致腫瘤生長抑制 (TGI)。用化合物 1 的己二酸鹽進行 SA 治療產生 123% 的 TGI，部分反應 (PR) 為 3/8。相對於媒劑對照，使用用抗 PD-L1 進行 SA 治療導致 -38% TGI 及 1/8 PR（參見圖 1、圖 4）。化合物 1 的己二酸鹽與抗 PD-L1 的組合導致 147% 的 TGI 以及 2/8 的 PR 及 5/8 的 CR（參見圖 1 及圖 2）。如藉由體重變化百分比確定的，所有治療皆具有良好耐受性（參見圖 4）。

Balb/c 小鼠中CT26.KRAS12C‑選殖 #12:B2G9 同基因結腸直腸 (CRC) 腫瘤中化合物 1 的己二酸鹽單獨給藥或與抗 PD-L1 組合給藥的抗腫瘤活性總結：

治療	劑量水準 (mg/kg)	TI	PR	CR	% TGI （估計）	% TGI （較低的 CI）	% TGI （較高的 CI）
媒劑	0, 10/5	8/8	0	1	0	0	0
己二酸鹽化合物 1	30	8/8	3	0	123	67	234
抗 PD-L1 (6E11)	10/5	8/8	1	0	-38	-943	75
化合物 1 + 抗 PD-L1	30 + 10/5	8/8	2	5	147	109	346
CI ＝置信區間；CR ＝完全反應；PR ＝部分反應；QD ＝每天一次；TI ＝腫瘤發生率。註：% TGI ＝基於 AUC 的腫瘤生長抑制百分比（參見方程的資料分析部分）。

在 CT26.KRAS12C-選殖 #12:B2G9 同基因 CRC 腫瘤模型中進行了組合抗腫瘤功效研究。與 CT26 腫瘤模型 (REF) 中檢查點抑制劑產生的資料一致，單藥抗 PD-L1 未能抑制腫瘤生長 (-38% TGI, 1/8 PR)。用化合物 1 的己二酸鹽單藥治療會使腫瘤 (123% TGI) 消退，且 PR 為 3/8。相比之下，化合物 1 的己二酸鹽與抗 PD-L1 的組合導致腫瘤消退改善（147% TGI），且大多數腫瘤以 2/8 PR 及 5/8 CR 反應，7/8（87.5%）在第 69 天顯示出持久的反應。（參見圖 1 及圖 2）。該等資料表明，將化合物 1 的己二酸鹽與檢查點抑制（例如抗 PD-L1）組合，可以改善 CT26.KRAS12C 突變同基因腫瘤模型中的抗腫瘤活性。

實例 2：

晚期或轉移性 NSCLC（沒有已知的具有可用靶向療法的致癌驅動因素）的初始系統性治療選擇包括 PD-1/PD-L1 抑制劑，有或沒有化學療法（Gong, 等人 J Immunother Cancer 2018;6:8）。隨後的治療選擇可能包括含鉑化學療法組合，然後是疾病控制持續時間有限的單藥化學療法（NCCN Guidelines 2.2020 (a) 版.Non-Small Cell Lung Cancer）。儘管少數患者達成了長期疾病控制，但一般而言，晚期或轉移性 NSCLC 仍然是不治之症。最近的資料表明， KRAS突變狀態可能與對單藥 PD-1 抑制劑療法的反應有關，並且無論 KRAS突變狀態如何，化學療法加 PD-1 抑制劑可能皆有效（Gadgeel S, 等人 Annals of Oncology, Volume 30, Issue Supplement_11, December 2019 ESMO Immuno-Oncology Congress 2019.LBA5；Herbst RS,等人 Ann Oncol 30, Issue Supplement_11, December 2019.ESMO Immuno-Oncology Congress 2019.LBA4）。

KRAS是高達 25% 的癌症中最常見的突變癌基因，並且與對選擇標準治療療法的抗性及總體不良預後有關。儘管已經開發出選擇性抑制劑作為靶向 RAS/MAPK 途徑中其他節點的抗癌療法，但在最近發現 switch II 口袋之前，KRAS 癌蛋白被認為無成藥性（Ostrem, 等人 Nature 2013;503:548-51）。根據此發現，正在早期臨床開發中評價旨在靶向 KRAS，且特定而言 KRAS ^G12C 突變的共價小分子抑制劑。

其他 KRAS ^G12C 抑制劑。AMG 510 (sotorasib) 是小分子，藉由將 KRAS ^G12C鎖定在其非活性的 GDP 結合狀態來不可逆地抑制其。AMG-510 目前正在進行的臨床研究中進行探究。彼等研究中之患者在進入研究之前接受了轉移性疾病的中位 3（範圍，0 至 11）前線抗癌療法。總體而言，56.6% 之患者報告了與治療相關的不良事件； 11.6% 之患者出現治‑療相關的 3 級或 4 級事件，且 1.6% 之患者出現治療相關的嚴重不良事件。超過一名患者發生的 3 級事件包括 ALT 升高、腹瀉、貧血、AST 升高及鹼性磷酸酶升高。一名患者經歷了 4 級治療相關的 ALT 升高，且一名患者由於 3 級治療相關的 ALT 及 AST 升高而停用 AMG 510。儘管報告了抗腫瘤活性，但存在與 AMG-510 相關的不良事件。在 32.2% 的 NSCLC 患者中，患者具有確認的客觀反應，並且患者的中位反應持續時間為 10.9 個月（範圍，1.1+ 至 13.6）。據報導，NSCLC 患者的中位 PFS 為 6.3 個月（範圍，0.0+ 至 14.9+）（Hong 等人. New Eng J Med 2020;383:1207-17）。

MRTX849 是突變選擇性小分子 KRAS ^G12C 抑制劑，其正在一項針對具有 KRAS ^G12C 突變的晚期實性瘤患者的臨床研究中進行評價。最近報導了總計 17 名患者（包括10名 NSCLC 患者及 4 名 CRC 患者）的資料，其中 12 名患者接受過至少一次治療中腫瘤評估（包括 6 名 NSCLC 患者及 4 名 CRC 患者）。大多數患者在進入研究前已接受過 3 種或更多的在先抗癌方案（17 名患者中的 12 名，71%）。10% 之患者報告了以下與治療相關的不良＞事件：腹瀉、噁心、AST 升高、嘔吐、疲勞、ALT 升高、肌酐升高、腹脹、腹痛、ALP 升高、貧血、食慾下降、脫水、口乾、味覺障礙、呼吸困難、QT 延長、低鎂血症及皮疹。3 級事件包括疲勞、食慾下降及呼吸困難（各 1 名患者）。在評估的所有劑量水準上，6 名 NSCLC 患者中的 3 名及 4 名 CRC 患者中的 1 名達成了具有 PR 的抗腫瘤活性（Jänne 等人 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics October 2019）。

化合物 1。化合物 1 對 KRAS ^G12C 的特異性及其作用機制導致對 KRAS ^G12C 的有效及不可逆抑制，並期望達成廣泛的治療指數，將抗腫瘤活性最大化，同時將治療相關的毒性最小化。針對 KRAS ^G12C -陽性癌症的特定療法可能為攜帶 KRAS ^G12C 的晚期癌症患者提供更可耐受及更有效的治療選擇。如在本實例中使用的，除非另有說明，否則化合物 1 係指如本文所述的化合物 1 的己二酸鹽。

一種改善 KRAS ^G12C抑制劑功效的策略側重於越來越多的證據表明 KRAS 抑制可以促進 T 細胞浸潤並調節腫瘤微環境以促進癌細胞殺傷（Canon 等人 Nature 2019;575:217-23）。因此，此方法旨在將 KRAS ^G12C抑制劑與其他針對癌症免疫循環中關鍵事件的抗癌療法相組合（Chen 及 Mellman, Immunity 2013;39:1-10），以共同增強抗癌免疫反應。

體外及體內藥理學研究表明，化合物 1 是 KRAS ^G12C 的高效選擇性共價抑制劑，對 KRAS ^G12C -陽性細胞系的生長抑制選擇性較 KRAS ^G12C -陰性癌細胞系高 20,000 倍。化合物 1 的作用機制研究表明，除了 KRAS 標靶基因（如 DUSP6及 SPRY4）外，下游 MAPK 途徑組分（如磷酸化 (p)ERK 及 pS6）亦受到抑制，並在 KRAS ^G12C -陽性癌細胞系中觀察到凋亡誘導。此外，化合物 1 具有強效單藥活性，並在 KRAS ^G12C -陽性肺腫瘤的許多非臨床異種移植模型中抑制腫瘤生長。該等體外及體內藥理學研究支持使用化合物 1 治療局部晚期或轉移性 KRAS ^G12C - 陽性實性瘤患者。

迄今為止完成的非臨床毒理學研究的結果提供了對化合物 1 毒性特徵的可靠表徵，並支持在癌症患者中投予化合物 1。完成了全面的非臨床毒性研究，以評價化合物 1 的潛在單劑量及重複劑量口服毒性、遺傳毒性、光毒性及安全藥理學。由於健康動物中不存在 KRAS ^G12C 突變，因此沒有用於 KRAS ^G12C 抑制之藥理學相關的非臨床物種。

阿替利珠單抗。阿替利珠單抗是人源化 IgG1 單株抗體，靶向 PD‑L1 並抑制 PD-L1 與其受體 PD-1 及 B7-1（亦稱為 CD80）之間的相互作用，此兩種受體皆用作 T 細胞上表現的抑制性受體。阿替利珠單抗對 PD‑L1 結合的治療性阻斷已顯示出增強腫瘤特異性 T 細胞反應的大小及品質，從而改善抗腫瘤活性（Fehrenbacher 等人 2016；Rosenberg 等人 2016）。阿替利珠單抗與 Fc 受體的結合最小，因此消除了可檢測的 Fc 效應子功能及相關的抗體介導的活化效應子 T 細胞清除。

阿替利珠單抗在非臨床模型及癌症患者中皆顯示出抗腫瘤活性，並且正在研究作為多種惡性腫瘤的潛在療法。阿替利珠單抗正在作為晚期癌症及輔助療法環境中的單藥進行研究，以及與化學療法、靶向療法及癌症免疫療法組合。

阿替利珠單抗被批准（作為單藥及/或與其他抗癌療法組合）用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌、NSCLC、小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、黑素瘤及肝細胞癌.

利用阿替利珠單抗之組合療法的基本原理。腫瘤免疫療法領域中出現的臨床資料表明，側重於增強 T 細胞對癌症的反應的療法可以導致包括 NSCLC 在內的轉移性癌症患者的顯著存活期獲益（Chen 及 Mellman 2013；Sun 等人 2020）。在轉移性 NSCLC 中，相較於標準化學療法，PD-L1/PD-1 抑制劑作為單一療法及/或與化學療法組合顯示出存活期顯著改善，此導致該等藥劑被批准用於治療 NSCLC 並驗證了 PD-L1/PD-1 途徑對在 NSCLC 中達成臨床獲益之抑制（Borghaei 等人 New Eng J Med 2015;373:1627-39；Herbst 等人；Reck 等人 N Eng J Med 2016;375:1823-33；Rittmeyer 等人 Lancet 2017;389:255-65；Gandhi 等人 New Eng J Med 2018;31;378:2078-92；Socinski 等人 New Eng J Med 2018;378:2288-301；West 等人 Lancet Oncol 2019;20:924-37）。此外，PD-L1 及 PD-1 抑制劑的安全特徵似乎較許多化學療法組合更容易耐受，此與大量的毒性相關，並且老年人及體能狀態不佳之患者通常耐受性差。

針對晚期癌症的有效免疫療法的一個潛在障礙可能是腫瘤中的免疫抑制微環境。有證據表明突變體 KRAS 活性可能在促進免疫抑制微環境中發揮作用（Cullis 等人 Cold Spring Harb Perspect Med 2018;8:a031849）並且抑制突變體 KRAS 活性可能有助於調節免疫微環境。

基於來自非臨床模型的機制及療效資料，化合物 1 將與阿替利珠單抗組合投予晚期或轉移性 KRAS ^G12C-陽性 NSCLC 患者。在各 21 天週期的第 1 天，阿替利珠單抗與化合物 1 組合的劑量將為 1200 mg IV。化合物 1 是口服、共價、抗癌治療劑，其選擇性地抑制 KRAS ^G12C ，但不抑制 KRAS、KRAS 的野生型形式或 RAS 家族的其他成員中的其他突變。非臨床研究表明，用化合物 1 治療 KRAS ^G12C - 陽性癌細胞系或腫瘤異種移植模型會導致 KRAS 途徑訊號傳導降低、增殖抑制及細胞凋亡誘導。

本研究將基於以下終點評估化合物 1 與阿替利珠單抗組合的活性：客觀反應率 (ORR)；反應持續時間 (DOR)；及無進展存活期 (PFS)。

生物標記。本研究將鑑定及/或評價下列生物標記：預測對化合物 1 作為單藥或與阿替利珠單抗組合的反應（即，預測性生物標記），活性的早期替代物，與進展為更嚴重的疾病狀態相關（即，預後生物標記），與對 KRAS ^G12C抑制劑（例如，化合物 1）的獲得性抗性相關，與發生不良事件的易感性相關或可以導致不良事件監測或調查的改進（即，安全性生物標記），可以提供化合物 1 與阿替利珠單抗組合之活性的證據（即藥效學 [PD] 生物標記），或可以增加疾病生物學及藥物安全性的知識及理解。相應的生物標記終點包括血液、血漿及腫瘤組織中探索性生物標記與安全性、PK、活性或其他生物標記終點之間的關係。

研究參數。不符合參與本研究標準（篩選失敗）之患者可根據研究者的判斷，有資格獲得至多兩次重新篩選的機會（每位參與者共進行三次篩選）。若患者在之前簽署同意書後 30 天內重新篩選，則無需重新簽署同意書。對於重新篩選之患者，必須重新評價所有合格標準，並且應根據適用情況重複篩選評估以滿足本文所述的合格標準。

該研究由至多 28 天的篩選期、一個治療期及一個安全隨訪期組成，在此期間，將在其研究藥物的最終劑量後或直至他們接受另一種抗癌療法（以先發生者為準）的特定治療期對患者的安全性結果進行隨訪。提供單獨同意書之患者可以藉由循環腫瘤 DNA (ctDNA) 的中央測試來篩查 KRas ^G12C突變狀態。

在研究者確定不存在不可接受之毒性及明確的疾病進展的情況下，患者可以繼續用化合物 1 治療直至研究結束。

在整個研究期間以及在研究治療的最終劑量後或直至開始進行另一種抗癌療法之前（以先發生者為準）的特定治療期內，將密切監測所有病患的不良事件。不良事件將根據 NCI CTCAE v5.0 分級。

化合物 1 的起始劑量將為 50 mg PO QD。單患者劑量遞增族群將以化合物 1 的遞增劑量水準進行治療。

患者包括局部晚期、復發性或轉移性無法治癒的 KRas ^G12C陽性 NSCLC 患者，該等患者有疾病進展或對至少一種可能包括單藥或具有研究或批准的 PD-L1/PD-1 抑制劑之組合療法的在先系統性療法不耐受。

來自組織及循環腫瘤 DNA 評估的 KRas ^G12C 突變狀態。大約 12% 的 NSCLC、4% 的 CRC、2% 的胰腺癌及許多其他實性瘤（每一種的患病率為 ≤4%）含有 KRas ^G12C突變。化合物 1 是強效且高度選擇性的抑制劑，其靶向 KRas ^G12C，但不靶向 KRAS、KRAS 的野生形式或 RAS 家族的其他成員中的其他突變。因此，僅具有攜帶 KRas ^G12C突變的腫瘤之患者才有資格投予本文所述的組合療法。 KRAS突變狀態可以使用 FoundationOne ^®CDx (F1CDx) 測定法、美國食品及藥物管理局 (FDA) 批准的廣泛伴隨診斷 (CDx) 測定法、FoundationOne ^®液體 CDx (F1L CDx) 測定法以及在經過臨床實驗室改進修正案 (CLIA) 驗證或等效認證的實驗室中執行之其他 FDA 批准的 (FDA 2020) 或經過充分驗證的實驗室開發的測試來確定。先前的研究表明 KRas ^G12C突變的發生是早期事件（Jamal-Hanjani 等人 N Engl J Med 2017;376:2109-21），表明檔案組織的分析是選擇 KRas ^G12C -陽性腫瘤患者進行化合物 1 治療的充分替代物。

藥效途徑調節。化合物 1 是一種 KRas ^G12C抑制劑，其藉由 KRas ^G12C的烷基化抑制下游 MAPK 訊號傳導，從而將其鎖定在非活性 GDP 結合狀態。在非臨床模型中，藉由化合物 1 進行的 KRas ^G12C烷基化水準及 MAPK 途徑抑制的程度與對化合物 1 的反應相關。治療前及治療中的腫瘤組織收集將能夠評估 MAPK 途徑抑制及抗腫瘤活性與化合物 1 治療的相關性。可以使用 MAPK 標靶基因（例如 DUSP6、 SPRY4）的 RNA 分析或磷酸化下游標誌物（例如 pERK、pS6）的免疫組織化學 (IHC) 分析來評估 MAPK 途徑抑制的程度。此外，治療中的腫瘤組織生檢可以直接評估藉由化合物 1 進行的 KRas ^G12C烷基化水準。該等 PD 生物標記的評估可能會為未來的劑量選擇提供資訊。

與對化合物 1 的抗性相關的基 因定序。DNA 定序技術，諸如靶向下一代定序 (NGS) 及全外顯子組定序，可以提供獨特的機會來鑑定對化合物 1 的反應及/或抗性的生物標記。癌症相關基因的定序可能導致對化合物 1 的抗性的從頭及獲得性機制的鑑定。

蛋白質、 RNA 及 DNA 分析。評價腫瘤細胞中的訊號活性（例如，MAPK、PI3K/AKT）級腫瘤微環境中的免疫活性（例如，PD-L1）可以為化合物 1 作為單藥或在組合療法中治療的敏感性或抗性提供有價值的見解。藉由 IHC 評估的 PD-L1 表現可經執行用於分析基於 PD-L1 表現的亞組中的抗腫瘤活性。

除了蛋白質的突變活化外，RNA 的表現量或 DNA 的改變亦可能調節訊號傳導途徑的活性。腫瘤的 RNA 剖析研究將允許對納入研究之患者進行內在亞型化。對亞型與患者結果之間潛在關聯的分析可以鑑定最有可能對化合物 1 產生反應之患者亞族群。

用於體細胞腫瘤突變分析的血漿樣品及其他生物標記。越來越多的證據表明，自癌症患者的血液樣品中獲得的無細胞 DNA 含有 ctDNA，其代表了腫瘤細胞的 DNA 及突變狀態（Diehl 等人 2008；Maheswaran 等人 2008）。已驗證測定法可檢測血漿中的癌症相關突變（例如 KRAS）。該等測定的結果可能與藉由分析腫瘤樣品確定的突變狀態相關。使用 ctDNA 來監測對治療的反應是非常有趣的領域，並且可以允許在臨床環境中使用一種早期、非侵入性及可量化的方法來鑑定特定療法的候選者並監測癌症的突變狀態隨著時間的改變（Wan 等人 Nat Rev Cancer 2017;17:223-38）。在研究治療期間及患者在用化合物 1 治療時進展後不同時間收集的 ctDNA 的分析可能有助於鑑定反應機制及對研究治療的獲得性抗性。

用於下一代定序的血液樣品。新一代定序 (NGS) 技術可以產生大量的定序資料。由於腫瘤發生過程，腫瘤 DNA 可能含有已報告及未報告的染色體改變。為了幫助控制先前未報告的基因組改變中的定序調用，將採集劑量前血液樣品以確定改變是否是體細胞的。

疾病進展時的可選腫瘤生檢樣品。理解對 KRAS ^G12C抑制劑的抗性機制對於組合療法的開發至關重要，並可能為開發下一代抑制劑以預防抗性提供機會。值得注意的實例包括在用 EGFR 抑制劑治療後進展之患者中發生的 EGFR的 T790M 把關獲得性突變以及在用 BRAF 抑制劑治療後進展之 BRAF突變黑素瘤癌症中 MAPK 途徑的重新活化。

在所有支組中，可以在疾病進展時收集腫瘤組織以進行額外的探索性生物標記分析。該等分析可能包括但不限於 DNA 基 RNA NGS 或基於蛋白質的方法，以評估與常見分子及生物學途徑相關的癌症相關基因及生物標記。

入選標準。患者必須滿足以下研究入組條件：簽署知情同意書時年齡 ≥18 歲；根據 RECIST v1.1，可評價或可測量的疾病； 0 或 1 之東部腫瘤協作組 (ECOG) 體能狀態；預期壽命 ≥12 週；在研究治療開始前 14 天內有足夠的血液學及器官功能，定義如下： ○ 中性粒細胞絕對≥計數 1200/µL； ○ 血紅素 ≥9 g/dL； ○ 血小板計≥數 100,000/µL； ○ 總膽紅≤素×1.5 ULN； ○ 血清白蛋白≥ 2.5 g/dL； ○ AST 及 ALT ≤2.5 ×ULN，以下情況除外： ■ 有記錄的肝轉移患者可能具有 AST 及/≤或×ALT 5.0 ULN。 ○ 根據 Cockcroft-Gault 腎小球濾過率估計值的血清肌酐酸 ≤1.5 × ULN 或肌酐清除率≥ 50 mL/min：（140 -歲）×（體重以千克計）×（若是雌性為 0.85） 72×（血清肌酐以 mg/dL 計）對於有生育能力的女性：同意禁欲 (避免異性性交) 或避孕，並且同意不捐贈卵子，其定義如下：對於未進行手術消毒的男性：同意禁欲（避免異性性交）或避孕，並且同意不捐贈精子，其定義如下：生物標記資格的確認：來自中央血液檢測或者血液或腫瘤組織局部檢測的有效結果，證明存在 KRas ^G12C突變（例如，在 CLIA 或同等認證的實驗室執行的基於經驗證的聚合酶鏈反應 (PCR) 或 NGS 測定）。

附加入選標準。 經組織學記錄的、局部晚期、復發性或轉移性不可治癒的 NSCLC，沒有已知的伴隨第二致癌驅動因素（例如，致敏 EGFR 突變、ALK 重排、ROS1 重排、BRAF V600E 突變、NTRK 融合、RET 融合），由 FMI NGS 測定或在當地 CLIA 認證或同等認證的實驗室進行的申辦者批准的基於經驗證 PCR 的或 NGS 測定來確定 ○ 疾病進展或對至少 1 種在先系統性療法不耐受。此可能包括單藥或利用研究或批准的 PD-L1/PD-1 抑制劑的組合療法。淋巴細胞計數 ≥ 0.5 x 109/L (500/μL) 研究治療開始前 14 天內的充分病毒血清學檢測，定義如下： ○ 篩選時 HIV 檢測呈陰性； ○ 篩選時 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 呈陰性； ○ 篩選時 B 型肝炎表面抗體 (HBsAb) 檢測呈陽性； ○ 篩選時 C 型肝炎病毒 (HCV) 抗體檢測呈陰性。

一般排除標準。符合以下任何標準之患者將被排除：無法或不願意吞嚥藥片；無法依從研究及隨訪程序；吸收不良症候群或其他干擾腸道吸收的疾病；已知且未經治療的或活性中樞神經系統 (CNS) 轉移；具有 CNS 轉移治療病史之患者，若他們符合以下標準： ○ CNS 以外可測量或可評估的疾病； ○ 無顱內出血或脊髓出血史； ○ 無持續使用皮質類固醇治療 CNS 轉移的要求，在投予本文所述之藥劑前 ≥2 週停用皮質類固醇，且無持續性症狀歸因於 CNS 轉移； ○ 在第 1 週期的第 1 天之前 7 天內沒有立體定向放射或在 14 天內沒有全腦放射； ○ 在完成 CNS 定向治療與射線照相檢查之間沒有過渡進展的證據；軟腦膜疾病或癌性腦膜炎；需要反復引流（每兩週一次或更頻繁）的不受控制之胸膜積水、心包積液或腹水； ○ 可能允許留置胸腔或腹腔導管，前提是患者已自手術中充分恢復，血流動力學穩定且症狀改善；任何可能影響患者安全的活性感染，或在第 1 週期的第 1 天之前 7 天內需要靜脈注射抗生素的嚴重感染；肝臟疾病的臨床顯著病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎，當前酗酒或肝硬化；已知的 HIV 感染；不受控的高鈣血症（＞1.5 mmol/L 離子鈣或鈣＞ 12 mg/dL 或校正的血清鈣 ≥ULN）或症狀性高鈣血症，需要繼續使用雙磷酸鹽治療或地諾單抗；在第 1 週期的第 1 天前 4 週內發生重大外傷或重大外科手術；患有慢性腹瀉、短腸症候群或顯著上消化道手術（包括胃切除術）、炎症性腸病史（例如克隆氏症或潰瘍性結腸炎）或任何活性腸道炎症（包括憩室炎）之患者；用任何 KRAS ^G12C抑制劑的在先治療在投予本文所述之藥劑之前的 3 週內用化學療法、免疫療法或生物製劑療法作為抗癌療法進行治療，或在投予本文所述之藥劑之前的 2 週內進行內分泌療法，但以下情況除外： ○ 使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動劑或拮抗劑治療內分泌敏感癌症（例如前列腺癌、子宮內膜癌、激素受體陽性乳腺癌）的激素療法； ○ 經監管機構批准的激酶抑制劑最多可在研究治療開始前 2 週使用；在投予本文所述之藥劑前的 3 週內或五個半衰期（以較短者為準）內用研究藥劑治療。在投予本文所述之藥劑前的 4 週內進行的作為癌症療法的放射療法（除了對骨轉移的姑息性放射治療及對 CNS 轉移的放射治療之外）；在投予化合物 1 前 2 週內對骨轉移進行姑息性放療；在先抗癌療法的不良事件尚未解決；篩選前 5 年內有其他惡性腫瘤病史；有臨床顯著心血管功能障礙的病史或活性，包括： ○ 在投予本文所述之藥劑前 6 個月內有中風或短暫性腦缺血發作的病史； ○ 在投予本文所述之藥劑前 6 個月內有心肌梗塞病史； ○ 紐約心臟協會 III 級或 IV 級心臟病或需要藥物的充血性心力衰竭 ○ 不受控制的心律失常，需要藥物的室性心律失常病史或活性室性心律失常； ○ 有症狀或不穩定心絞痛的冠心病； ○ 先天性長 QT 症候群或藉由使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 間期 470＞ms； ○ 當前接受已知延長 QT 間期的藥物治療；懷孕或母乳哺育，或打算在研究期間或化合物 1 之最終劑量後 6 個月內懷孕；自身免疫性疾病或免疫缺陷的活動或病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自身免疫性肝炎、心肌炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、炎症性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫病、Sjögren 症候群、吉蘭-巴雷症候群或多發性硬化症，但以下情況除外： ○ 有自身免疫性甲狀腺功能減退病史且正在使用甲狀腺替代激素之患者； ○ 接受胰島素治療方案的受控 1 型糖尿病患者； ○ 有皮膚病表現的濕疹、乾癬、慢性單純性苔蘚或白斑患者，只有滿足以下所有條件： ■ 皮疹必須覆蓋身體表面積的＜ 10%； ■ 疾病在第 1 天時控制良好，並且僅需使用低效的局部皮質類固醇； ■ 在過去的 12 個月內，未發生需要補骨脂素加紫外線 A 輻射、胺甲喋呤、類維生素A、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑、高效藥或口服皮質類固醇的基礎疾病的急性加重；特發性肺纖維化病史，組織性肺炎（例如，閉塞性細支氣管炎），藥物性肺炎或特發性肺炎，或活性肺炎的證據；在第一劑量之前且在用阿替利珠單抗治療期間在 4 週內或 5 個藥物消除半衰期（以較長者為準）內用系統性免疫抑製藥物治療（包括但α不限於皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤、沙利度胺及抗 TNF 藥劑），但以下情況除外： ○ 接受急性小劑量系統性免疫抑制劑藥物或一次性脈沖劑量的系統性免疫抑制劑藥物（例如，對對比劑過敏為 48 小時的皮質類固醇）之患者； ○ 接受礦皮質素（例如，氟可體松），用於慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 或哮喘的皮質類固醇，或用於體位性低血壓或腎上腺功能不全的小劑量皮質類固醇之患者

具有下表中列出的任何免疫缺陷或自身免疫性疾病病史之患者被排除在參與研究之外。此種排除可能的例外情況可能是具有特應性疾病或兒童關節痛等實體病史之患者，其中患者對自身免疫性疾病的臨床懷疑程度低。有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史且接受穩定劑量甲狀腺替代激素治療之患者可能有資格參加此研究。此外，不排除在治療感染因子後緩解的急性傳染病的短暫自身免疫表現（例如，急性萊姆關節炎）。

*自身免疫性疾病及免疫缺陷*
急性播散性腦脊髓炎	大皰性表皮鬆解症	奧德氏甲狀腺炎
阿狄森氏病	妊娠期類天皰瘡	天皰瘡
ANKA 陽性血管炎	巨細胞動脈炎	惡性貧血
強直性脊柱炎	腎小球腎炎	結節性多動脈炎
抗磷脂抗體症候群	古德帕斯特症候群	多關節炎
再生障礙性貧血	格雷夫斯病	多軟骨炎
自身免疫性溶血性貧血	吉蘭 - 巴雷症候群	多腺體自身免疫症候群
自身免疫性肝炎	橋本氏病	多發性肌炎
自身免疫性甲狀旁腺功能減退症	IgA 腎病	原發性膽汁性肝硬化
自身免疫性垂體炎	炎症性腸病	乾癬
自身免疫性心肌炎	間質性膀胱炎	瑞特症候群
自身免疫性卵巢炎	川崎病	壞疽性膿皮病
自身免疫性睾丸炎	蘭伯特 - 伊頓肌無力症候群	反應性關節炎
自身免疫性血小板減少性紫癜	紅斑狼瘡	類風濕關節炎
白塞氏病	萊姆病 —— 慢性	結節病
大皰性天皰瘡	美尼爾氏症候群	硬皮病
乳糜瀉	混合性結締組織病	修格蘭氏症候群
慢性疲勞症候群	莫倫氏潰瘍	僵硬人症候群
慢性脫髓鞘性神經炎	嗎啡	高安氏動脈炎
查格 - 施特勞斯氏症候群	多發性硬化症	潰瘍性結腸炎
克隆氏症	重症肌無力	白斑
皮肌炎	神經性肌強直	Vogt-Kovanagi-Harada 病
1 型糖尿病	斜視眼陣攣肌陣攣症候群	韋格納肉芽腫
自主神經功能障礙	視神經炎

研究治療製劑、包裝及處理。

化合物 1。化合物 1 將作為活性藥物成分 (API) 粉劑膠囊 (PIC) 製劑以三種濃度提供：5 mg、25 mg 及 100 mg（游離鹼當量）。此外，還將提供劑量強度為 100 mg（游離鹼當量）的薄膜包衣錠劑製劑供臨床使用。化合物 1 藥品應儲存在 86°F (30℃) 或以下，並防止受潮。

對於在家中投予的化合物 1 劑量，應向患者分配足夠數量的膠囊或錠劑以持續到下一次就診或通過一個週期。除非患者去診所就診，否則患者將自行投予本文提供的化合物 1。除非另有指示，否則患者應在每天大致相同的時間服用化合物 1。根據指定的劑量水準及排程，將指導患者服用膠囊或錠劑的數量及強度。

除非另有說明，否則化合物 1 應空腹服用，即應在投予劑量前至少 2 小時及投予劑量後 1 小時避免進食。對水的攝入量沒有限制。重要的是，化合物 1 膠囊或錠劑將用最少 240 mL（8 液體盎司）的水整個吞下（而不是咀嚼）。若患者錯過任何劑量的化合物 1 或吐出膠囊或錠劑，則應指導患者跳過該劑量並以下一個排定劑量繼續給藥。錯過的劑量將不會被彌補。

阿替利珠單抗。阿替利珠單抗將作為靜脈注射製劑在 1200 mg/20 mL 小瓶中提供。阿替利珠單抗將在投予化合物 1 後在各 21 天週期的第 1 天藉由靜脈輸注以 1200 mg 的固定劑量投予。阿替利珠單抗投予的開始應在口服投予化合物 1 後約 30分鐘。阿替利珠單抗投藥均在受監控的環境中進行，其中可立即獲得訓練有素的人員及足夠的設備和藥物以控制可能發生的嚴重反應。此處將會按照表 1 中概述的說明投予阿替利珠單抗輸注。不允許對阿替利珠單抗進行劑量調整。

若由於給定週期中的不良事件而暫停阿替利珠單抗投予，則在可以恢復阿替利珠單抗投予之前不應開始下一給藥週期。因此，當前週期可能會延長超過 21 天，而患者可能會繼續接受化合物 1。下一週期的第 1 天應對應於恢復阿替利珠單抗投予的時間點。

組合療法。伴隨療法由除本文所述之藥劑之外的患者自首次投予本文所述之至少一種藥劑之前 7 天至最後投予本文所述之至少一種藥劑所使用的任何藥物（例如，處方藥、非處方藥、疫苗、草藥或順勢療法藥物、營養補充劑）組成。

允許的療法。患者可能會服用 (a) 抗癲癇藥物或華法林；(b) 合格標準中規定的口服避孕藥或其他允許的維持療法；(c) 在使用研究藥物進行初始治療之前，不應預防性地投予止吐藥及止瀉藥；(d) 止痛藥；(e) 用於骨轉移或骨質減少或骨質疏鬆症的雙磷酸鹽及狄諾塞麥療法；或多種維生素、鈣以及維生素 C、D 計 E 補充劑是允許的。

預防性療法。由於與 CYP 酶及化合物 1 相關的作用而需謹慎給藥的藥物包括，例如，(1) 強/中度 CYP3A4 抑制劑，包括但不限於以下：阿扎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、克拉黴素、泰利黴素、紅黴素、醋竹桃黴素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿瑞匹坦、考尼伐坦、氟伏沙明、地爾硫卓、奈法唑酮、米貝拉地爾、維拉帕米及葡萄柚汁或葡萄柚補充劑；(2) 強/中度 CYP3A4 誘導劑，包括但不限於以下：利福平、卡馬西平、苯妥英、奧卡西平、苯巴比妥、依法韋侖、奈韋拉平、依曲韋林、莫達非尼、金絲桃素（聖約翰草）及環丙孕酮。只要在投予本文所述之任何藥劑之前的 14 天內 INR 及/或 aPTT 在治療範圍內（根據機構標準），就允許將全劑量口服或腸胃外抗凝劑用於治療目的，並且在開始研究治療之前≥ 1 週，患者已接受穩定劑量的抗凝劑治療。藥物清單並不全面。

其他謹慎服用的藥物。系統性皮質類固醇、免疫抑制藥物及 TNFα 抑制劑。

禁用療法。在首次投予本文所述之藥劑期間及之前至少 7 天，禁止使用以下伴隨療法：在首次投予本文所述的藥劑之前的 3 週或五個半衰期（以較短者為準）內的研究性療法；用於治療癌症的伴隨療法，無論是經 FDA 批准的還是實驗性的，包括化學療法、放射療法、免疫療法、生物製劑療法、草藥療法或激素療法，但以下情況除外： ○ 使用促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動劑或拮抗劑治療內分泌敏感癌症（例如前列腺癌、子宮內膜癌、激素受體陽性乳腺癌）的激素療法； ○ 激素替代療法或口服避孕藥。明確進行性疾病的放射療法，但在出現系統性反應的情況下，新的腦轉移除外：已證明其系統性疾病得到控制之患者（定義為已獲得臨床獲益 [即 PR、CR 或 SD 3 ≥個月]），但已發展為可用放射治療的腦轉移之患者，將被允許在研究期間繼續接受化合物 1 的療法，直至他們經歷其疾病的系統性進展及/或大腦中的進一步進展（基於研究人員的評估）；奎尼丁或其他抗心律失常藥；自第 1 週期第 1 天前的 7 天開始或增加劑量的造血群落刺激因子（CSF；例如，粒細胞 CSF；惠爾血添、粒細胞/巨噬細胞 CSF；沙格司亭、倍血添、紅血球生成素、達貝泊汀及血小板生成素；在首次投予本文所述的藥劑前 4 週內、在阿替利珠單抗治療期間及阿替利珠單抗之最終劑量後 5 個月的減毒活疫苗（例如，FluMist®）；在首次投予本文所述之藥劑之前及研究治療期間的 4 週內或 5 個藥物消除半衰期（以較長者為準）內系統性免疫刺激劑（包括但不限於干擾素及 IL 2）。

與化合物 1 相關的風險。化合物 1 的投予與腹瀉、噁心、嘔吐、口腔黏膜刺激、最小至輕度轉胺酶升高及光毒性相關。

與阿替利珠單抗相關的風險。阿替利珠單抗與風險相關，風險為諸如以下：輸注相關反應 (IRR) 及免疫介導的肝炎、肺炎、結腸炎、胰腺炎、糖尿病、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、腎上腺功能不全、垂體炎、吉蘭-巴雷症候群、肌無力症候群或重症肌無力、腦膜腦炎、心肌炎、腎炎及肌炎。免疫介導的反應可能涉及任何器官系統，並可能導致吞噬細胞的淋巴組織細胞增生 (HLH) 及巨噬細胞活化症候群 (MAS)。

儘管使用免疫調節劑觀察到的大多數免疫介導的不良事件皆是輕微的及自限性的，但應及早發現此類事件並及時治療以避免潛在的嚴重並發症（Di Giacomo 等人 2010）。與阿替利珠單抗及化合物 1 組合使用相關的潛在重疊毒性是胃腸道毒性及肝轉胺酶升高。

治療中斷。若化合物 1 由於毒＞性而自先前的研究治療中保留 21 天，則不應重新開始研究治療。對於與研究治療毒性或疾病進展無關的意外並發醫療事件，化合物 1 可暫停長達 21 天。

不良事件。如本文所定義的不良事件是指在本文所述的組合療法中投予本文所述的藥劑的臨床研究受試者中發生的任何不利的醫學事件，而不管因果歸因如何。術語「重度」及「嚴重」不是同義詞。嚴重程度係指不良事件的強度（例如，根據輕度、中度或重度，或根據 NCI CTCAE 分級）；該事件本身可能具有相對較小的醫學意義（例如，嚴重頭痛，沒有任何進一步的發現）。

要監測的不良事件包括噁心、嘔吐、腹瀉、口腔炎、黏膜炎、肝炎或 ALT 或 AST 升高、膽紅素升高或臨床黃疸、系統性紅斑狼瘡、腎炎、提示超敏反應的事件、輸注介導的反應、細胞激素釋放症候群 (CRS)、流感樣疾病及噬血細胞性淋巴組織細胞增生症 (HLH)、巨噬細胞激活症候群 (MAS)、心房顫動、心肌炎、心包炎、血管炎、肌炎、葡萄膜炎、視網膜炎、視神經炎、自身免疫性溶血性貧血、史蒂文斯-約翰遜症候群、大皰性皮炎及中毒性表皮壞死松解症。

在整個說明書及請求項中，除非上下文另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」。應當理解的是，本文所述之實施例包括「由...構成」及/或「實質上由...構成」的實施例。

基本上，在提供值的範圍的情況下，應理解為，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限及下限範圍內每個介入值與任何其他所述或介入的範圍均在本文涵蓋的範圍內，直至下限單位的十分之一。這些小範圍的上限和下限也可以獨立地包括在較小的範圍界定中，在此還涵蓋了所述範圍內任何明確排除的限制。在所述範圍包括一個或兩個限制的情況下，排除所包括的限制的一個或兩個的範圍也包括在本文中。

得益於前述說明書及相關圖示呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。

圖 1A示出單劑 (SA) 劑量的 μ 抗 PD-L1 mAb 在 Balb/c 小鼠的 CT26.KRAS12C-選殖 #12:B2G9 同基因結腸直腸 (CRC) 腫瘤中的效果。圖 1B示出在與圖 1A 相同的模型中 SA 劑量的本文所述的化合物 1 的己二酸鹽的效果。圖 1C示出將化合物 1 的己二酸鹽與抗 PD-L1 mAb 組合給藥的效果。圖 2示出用單獨給藥或與抗 PD-L1 組合給藥的化合物 1 的己二酸鹽處理的 CT26.KRAS12C-選殖 #12:B2G9 同基因結腸直腸 (CRC) 荷瘤 Balb/c小鼠的腫瘤體積。圖 3示出用單獨給藥及與抗 PD-L1 組合給藥的化合物 1 的己二酸鹽處理的 Balb/c 小鼠中 CT26.KRAS12C-Clone#12:B2G9 同基因結腸直腸 (CRC) 腫瘤的個體體重資料。圖 4示出用單獨給藥或與抗 PD-L1 組合給藥的化合物 1 的己二酸鹽處理的 Balb/c 小鼠中的 CT26.KRAS12C-選殖 #12:B2G9 同基因結腸直腸 (CRC) 腫瘤的個體腫瘤體積資料。

<![CDATA[<110>  美商建南德克公司 (GENENTECH INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  用於治療肺癌之包含 KRASG12C 抑制劑及 PD-L1 結合拮抗劑的方法及組成物]]>
          <![CDATA[<130>  P36528-WO]]>
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          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
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          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105

Claims

一種組合，其包含：(a)化合物1
或其醫藥上可接受之鹽，其在第一個21天週期的第1至21天每日一次(QD)投予；及(b)阿替利珠單抗(atezolizumab)，其在該第一個21天週期的第1天、每3週1次(Q3W)投予。
如請求項1之組合，其中化合物1為其己二酸鹽。
如請求項1之組合，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係以錠劑或膠囊形式口服投予。
如請求項1之組合，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係以約50mg至500mg之量投予。
如請求項1之組合，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係以約5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400 mg或500mg之量投予。
如請求項1之組合，其中阿替利珠單抗係以約1000mg至約1400mg Q3W之量投予。
如請求項6之組合，其中阿替利珠單抗係以約840mg Q2W、約1200mg Q3W或約1680mg Q4W之量投予。
如請求項6之組合，其中阿替利珠單抗係以約1200mg Q3W之劑量靜脈內投予患者。
如請求項1之組合，其用於治療包含KRas^G12C突變之肺癌。
如請求項9之組合，其中該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
一種組合的用途，其用於製備供治療患有由KRas^G12C突變介導之肺癌之患者之該肺癌的藥物，其中該組合包含：(a)化合物1
或其醫藥上可接受之鹽，其在第一個21天週期的第1至21天每日一次(QD)投予；及(b)阿替利珠單抗(atezolizumab)，其在該第一個21天週期的第1天、每3週一次(Q3W)投予。
如請求項11之用途，其中化合物1為其己二酸鹽。
如請求項11之用途，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係以錠劑或膠囊形式口服投予。
如請求項11之用途，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係以約50mg至500mg之量投予。
如請求項11之用途，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽係以約5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg之量投予。
如請求項11之用途，其中阿替利珠單抗係每3週一次(Q3W)、以約1000mg至約1400mg之量投予。
如請求項11之用途，其中阿替利珠單抗係以約840mg之量、每2週一次(Q2W)，約1200mg之量、每3週一次(Q3W)，或約1680mg之量、每4週一次(Q4W)投予。
如請求項11之用途，其中阿替利珠單抗係以約1200mg之劑量、每 3週一次(Q3W)靜脈內投予該患者。
如請求項11至18中任一項之用途，其中該肺癌為NSCLC。
如請求項11至18中任一項之用途，其中該肺癌為腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。
一種組合的用途，其用於製備供治療患有包含KRas^G12C突變之NSCLC之患者之此種癌症的藥物，其中該組合包含：(a)化合物1
或其醫藥上可接受之鹽，其在第一個21天週期的第1至21天每日一次(QD)投予；且(b)阿替利珠單抗，其在該第一個21天週期的第1天、每3週一次(Q3W)投予。
如請求項21之用途，其中：(i)化合物1或其醫藥上可接受之鹽在該第一個21天週期的第1至21天係以每日一次(QD)約50mg至500mg之量投予；且(ii)阿替利珠單抗在該第一個21天週期的第1天係每3週一次 (Q3W)以1200mg之量投予。
如請求項11至18、21及22中任一項之用途，其中阿替利珠單抗在投予化合物1或其醫藥上可接受之鹽之後投予。
如請求項21之用途，其中該患者被診斷為不具有選自由以下所組成之群組的突變：致敏EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突變、NTRK融合及RET融合、或其組合。
如請求項11至18、21及22中任一項之用途，其中在該患者中測量化合物1或其醫藥上可接受之鹽對KRas^G12C的烷基化。