KR20230088780A

KR20230088780A - 폐암 치료를 위한 krasg12c 억제제 및 pd-l1 결합 길항제를 포함하는 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20230088780A
Application number: KR1020237016533A
Authority: KR
Inventors: 마리 에반겔리스타; 마크 앤드류 머챈트; 제니퍼 리 슈츠만; 팅-군 마크 린; 스테파니 로이어 주; 산드햐 비나야크 만들레카
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2020-11-13
Filing date: 2021-11-11
Publication date: 2023-06-20
Also published as: CA3201519A1; AU2021378793A1; MX2023005530A; US20220152029A1; TW202224683A; AU2021378793A9; WO2022103904A1; CN116568305A; TWI806236B; JP2023549486A; EP4243827A1; IL301268A

Abstract

폐암을 치료하기 위한 병용 요법(조성물) 및 방법 및 이의 용도가 본원에 제공되며, 이 때 병용 요법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 그리고 PD-L1 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함한다.

Description

폐암 치료를 위한 KRASG12C 억제제 및 PD-L1 결합 길항제를 포함하는 방법 및 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

이 출원은 2020년 11월 13일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/113,606에 대한 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

발명의 분야

KRas^G12C 억제제(예를 들어, 화합물 1) 및 PD-L1 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙)를 포함하는 병용 요법 및 이러한 병용 요법과 KRas^G12C억제제를 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

서열 목록

본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록이 포함되어 있으며 이는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다. 2021년 10월 18일에 생성된 상기 ASCII 사본의 파일명은 P36528-Sequence_listing_ST25.txt이고 크기는 9546바이트이다.

발명의 배경

Kirsten 쥐 육종 바이러스 종양유전자 상동체(KRAS)는 세포 증식, 분화 및 생존을 조절하는 세포외 성장 인자 신호를 전송하는 단백질의 세포내 네트워크인 RAS/MAPK 신호 전달 경로의 중심 구성 요소이다. KRAS의 돌연변이는 고형 종양에서 일반적으로 발견되고 종양 형성 및 공격적인 종양 성장과 관련된, 글리신 12(G12), 글리신 13 및 글루타민 61을 비롯한 여러 아미노산에서 변경을 초래할 수 있다(Der 외, Proc Natl Acad Sci USA 1982 79:3637-40; Parada 등 Nature 1982; 297:474-8 Santos 등 Nature 1982;298:343-7 Taparowsky 등 Nature 1982;300:762-5 Capon 등 Nature 1983;304:507-13). G12에서 시스테인(G12C)으로 변화시키는 발암성 KRAS 돌연변이는 비소세포폐암(NSCLC)(~12%), 결장직장암(CRC)(~4%) 및 기타 종양 유형에서 널리 퍼져 있다(≤ 4 %) (Bailey 외, Nature 2016;531:47-52; Campbell 외, Nat Genet 2016;48:607-16; Giannakis 외, Cell Reports 2016;15:857-65; Hartmaier 외, Genome Med 2017;9(16); Jordan 등 Cancer Discov 2017;7:596-609).

NSCLC, CRC 및 기타 고형 암을 포함하는 KRas^G12C 돌연변이가 있는 진행기의 종양(이하 KRas^G12C-양성 종양이라 함)은 난치성이고 예후가 좋지 않다(Roman 외, 2018; Wan 외, 2019). 또한, 진행 단계의 KRas^G12C 양성 암 환자는 스크리닝된 화학 요법 및 표적화된 요법들로부터 얻는 이점이 제한적일 수 있으므로 효과적인 치료 옵션이 제한된다(Roman 외, 2018).

따라서 KRas^G12C 돌연변이를 가지고 있는 NSCLC와 같은 암을 치료하기 위한 효과적인 요법 및 병용 요법이 필요하다.

발명의 요약

본 기술분야의 상기 문제 및 다른 문제에 대한 해결책이 본원에 제공된다.

한 양상에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 본원에 기재된 PD-L1 결합 길항제를 포함하는 병용 요법이 본원에 제공된다.

이러한 한 실시양상에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙이다. 또 다른 이러한 실시형태에서, 화합물 1은 이의 아디페이트 염이다. 또 다른 이러한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되고 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여된다. 또한 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50 mg 내지 500 mg의 양으로 QD 투여되고, 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg의 양으로 Q3W 투여된다.

또 다른 양상에서 본원은 KRas^G12C돌연변이에 의해 매개되는 폐암을 갖는 환자에서 이러한 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 본원에 기재된 PD-L1 결합 길항제를 포함하는 병용 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에서 본원은 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 NSCLC를 가진 환자에서 이러한 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 (a) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에서 본원은 NSCLC를 갖는 환자에서 NSCLC를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 PD-L1 결합 길항제의 유효량을 포함하는 치료 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에서 본원은 본원에 기재된 바와 같은 폐암 치료를 위한, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 그리고 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법의 용도(U1)를 제공한다.

또 다른 양상에서 본원은 폐암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 그리고 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법의 용도(U5)를 제공한다.

도면의 간단한 설명
도 1A는 Balb/c 마우스에서 CT26.KRAS12C-클론#12:B2G9 동계 결장직장(CRC) 종양에서 mu 항-PD-L1 mAb의 단일 제제(SA) 용량의 효과를 예시한다. 도 1B는 도 1A과 동일한 모델에서 본원에 기술된 화합물 1의 아디페이트 염의 효과 SA 용량을 예시한다. 도 1C는 항-PD-L1 mAb와 함께 화합물 1의 아디페이트 염을 투여한 효과를 예시한다.
도 2는 화합물 1의 아디페이트 염 단독 투여 및 항-PD-L1과의 병용 투여로 치료된 CT26.KRAS12C-클론#12:B2G9 동계 결장직장(CRC) 종양 보유 Balb/c 마우스의 종양 부피를 예시한다.
도 3은 화합물 1의 아디페이트 염 단독 투여 및 항-PD-L1과의 병용 투여로 치료된 Balb/c 마우스에서의 CT26.KRAS12C-클론#12:B2G9 동계 결장직장(CRC) 종양의 개별 체중 데이터를 예시한다.
도 4는 화합물 1의 아디페이트 염 단독 투여 및 항-PD-L1과의 병용 투여로 치료된 Balb/c 마우스에서의 CT26.KRAS12C-클론#12:B2G9 동계 결장직장(CRC) 종양의 개별 종양 부피 데이터를 보여준다.

발명의 상세한 설명

정의

다음 약어가 본원에서 사용된다:

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다. 예를 들어, Singleton 외, DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrook 외, MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)을 참조하라. 본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법, 장치 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.

다음 정의는 본원에서 자주 사용되는 특정 용어의 이해를 돕기 위해 제공되며 본 발명 내용의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고문헌으로 포함된다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분들의 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 지칭할 때, 특정 용량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 얻은 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자에게 인식되는 용량, 양 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 등가 용량, 양 또는 중량 퍼센트는 명시된 용량, 양 또는 중량 퍼센트의 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% 또는 그 미만일 수 있다.

본원에 사용된 "KRas^G12C 억제제"는 잔기 12에 상응하는 위치에서 Gly에서 Cys로의 돌연변이를 포함하는 돌연변이 KRas 단백질에 특이적으로 결합하는 공유 결합 억제제를 지칭한다.

"화합물 1"은 다음 구조를 갖는 화합물을 지칭하며:

화학명은 1-((S)-4-((R)-7-(6-아미노-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온이다. 한 실시형태에서, 화합물 1은 아디페이트 염이다.

용어 "약학적으로 허용되는"은 동물, 예를 들어 인간에게 적절히 투여시 불리하거나, 알러지성이거나 또는 다른 부적합한 반응을 생성시키지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다.

본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염과 같은 염의 형태일 수 있다. "약학적으로 허용되는 염"에는 산 및 염기 부가 염이 모두 포함된다. "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등) 및 유기산(이는 유기산들의 지방족, 지환족, 방향족, 방향성 지방족, 헤테로고리, 카르복실 및 설폰계, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 사과산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 계피산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등에서 선택될 수 있음)으로 형성되는 염을 지칭한다. 한 실시형태에서, 염은 아디프산으로 형성된다.

용어 "약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 특정 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 무독성 염기에서 유래한 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한 치환 아민, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함된다. 특정 유기 무독성 염기에는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이 포함된다.

일부 실시형태에서, 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 바이설페이트, 벤젠설포네이트, 에탄설포네이트, 말로네이트, 지나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, 팔미테이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 푸로에이트(예를 들어, 2-푸로에이트 또는 3-푸로에이트), 나파디실레이트(나프탈렌-1,5-디설포네이트 또는 나프탈렌-1-(설폰산)-5-설포네이트), 에디실레이트(에탄-1,2-디설포네이트 또는 에탄-1-(설폰산)-2- 설포네이트), 이소티오네이트(2-하이드록시에틸설포네이트), 2-메시틸렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 2,5-디클로로벤젠설포네이트, D-만델레이트, L-만델레이트, 신나메이트, 벤조에이트, 아디페이트, 에실레이트, 말로네이트, 메시틸레이트(2-메시틸렌설포네이트), 나프실레이트 (2-나프탈렌설포네이트), 캄실레이트(캄포-10-설포네이트, 예를 들어 (1S)-(+)-10-캄포설폰산 염), 글루타메이트, 글루타레이트, 히푸레이트(2-(벤조일아미노)아세테이트), 오로테이트, 자일레이트(p -자일렌-2-설포네이트), 및 파모익(2,2'-디하이드록시-1,1'-디나프틸메탄-3,3'-디카르복실레이트)에서 선택된다.

"억제하는" 및 "감소시키는"이라는 용어 또는 이들 용어의 변형은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정 가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들어, 정상에 비해 약, 최대 약, 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 그 이상, 또는 이로부터 도출할 수 있는 임의의 범위의 활성 감소일 수 있다.

용어 "PD-L1 결합 길항제", "PD-L1 억제제" 및 "PD-L1 차단 항체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, PD-L1의 이의 결합 파트너 중 하나 이상, 예를 들어 PD-1 및/또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 예들에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특정 양상에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 PD-1 및/또는 B7-1에 결합하는 것을 억제한다. 일부 예들에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 결합 파트너 중 하나 이상, 예를 들어 PD-1 및/또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 경우에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1을 통하여 T 림프구 매개된 신호 전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동 자극 신호를 감소시켜, 이상기능 T 세포의 기능이상을 더 적게 한다(예를 들어, 항원 인지에 대한 효과기 반응을 강화). 일부 예들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-1에 결합한다. 일부 예들에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체(예를 들어, 항-PD-L1 길항제 항체)이다. 예시적인 항-PD-L1 길항제 항체는 아테졸리주맙, MDX-1105, MEDI4736(더발루맙), MSB0010718C(아벨루맙), SHR-1316, CS1001, 엔바폴리맙, TQB2450, ZKAB001, LP-002, CX-072, IMC-001, KL-A167, APL-502, 코시벨리맙, 로다폴리맙, FAZ053, TG-1501, BGB-A333, BCD-135, AK-106, LDP, GR1405, HLX20, MSB2311, RC98, PDL-GEX, KD036, KY1003, YBL-007, 및 Hs-636을 포함한다. 바람직한 양상에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 아테졸리주맙이다.

용어 "예정된 사멸 리간드 1" 및 "PD-L1"은 본원에서 천연 서열 인간 PD-L1 폴리펩티드를 지칭한다. 천연 서열 PD-L1 폴리펩티드는 Uniprot 수탁 번호 Q9NZQ7로 제공된다. 예를 들어, 천연 서열 PD-L1은 Uniprot 수탁 번호 Q9NZQ7-1(이소형 1)에 기재된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 다른 예에서, 천연 서열 PD-L1은 Uniprot 수탁 번호 Q9NZQ7-2(이소형 2)에 기재된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 또 다른 예에서, 천연 서열 PD-L1은 Uniprot 수탁 번호 Q9NZQ7-3(이소형 3)에 기재된 아미노산 서열을 가질 수 있다. PD-L1은 또한 당업계에서 "예정된 세포 사멸 1 리간드 1," "PDCD1LG1," "CD274," "B7-H," 및 "PDL1"로 지칭된다.

Kabat 넘버링 체계는 일반적으로 가변 도메인의 잔기 (대략 경쇄의 잔기 1-107과 중쇄의 잔기 1-113) 를 나타낼 때 사용된다 (가령, Kabat 외, 서열s of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). "EU 넘버링 체계" 또는 "EU 색인"은 면역글로불린 중쇄 불변 영역에서 잔기를 지칭할 때 일반적으로 사용된다 (예컨데, 상기 Kabat 외의 문헌에서 보고된 EU 색인). "Kabat에서와 같은 EU 색인"은 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 넘버링을 나타낸다.

본원의 목적을 위해, "아테졸리주맙"은 PD-L1에 결합하는 Fc 조작, 인간화, 비당화 IgG1 카파 면역글로불린이고, 서열 번호 1의 중쇄 서열 및 서열 번호 2의 경쇄 서열을 포함한다. 아테졸리주맙은 Fc 영역 아미노산 잔기의 EU 넘버링을 사용하여 중쇄(N297A)의 위치 297에서 단일 아미노산 치환(아스파라긴에서 알라닌으로)을 포함하며, 이는 Fc 수용체에 대한 최소 결합을 갖는 비당화된 항체를 발생시킨다. 아테졸리주맙은 또한 WHO 약물 정보(제약 물질에 대한 국제 일반명칭), 추천 INN: 2015년 1월 16일 발행된 List. 112, Vol. 28, No. 4에 기재되어 있다(485페이지 참조).

일부 예들에서, 항-PD-L1 항체는 (a) 서열 번호 1의 서열 또는 이에 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH; (b) 서열 번호 2의 서열 또는 이에 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는 (c) (a)의 VH 및 (b)의 VL을 포함한다.

한 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함하는 아테졸리주맙을 포함한다:

(a) 중쇄(VH) 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호 1), 및

(b) 경쇄(VL) 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호 2).

용어 "암"은 신체의 일부에서 비정상 세포의 통제되지 않은 분열로 인해 발생하는 질환을 지칭한다. 한 예에서, 암은 폐암이다. 또 다른 예에서, 암은 NSCLC이다. 본원에서 사용된 "암"은 KRas^G12C 돌연변이를 갖는 것으로 특성화되는 암을 지칭한다.

본원에 사용된 "치료하는 단계"는 유효량의 치료제(예를 들어, 아테졸리주맙 또는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 또는 치료제들의 조합(예를 들어, 아테졸리주맙 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)을 사용한 효과적인 암 치료를 포함한다. 치료는 1차 치료(예를 들어, 환자가 이전에 치료를 받지 않았거나 선행 전신 요법을 받지 않았을 수 있음), 또는 2차 또는 그 이후의 치료일 수 있다. 예를 들어, 암세포의 증식 (또는 파괴) 감소, 질환으로 인한 증상 감소, 질환을 앓고 있는 사람들의 삶의 질 증가, 질환 치료에 필요한 다른 약물의 용량 감소, 및/또는 개체의 생존 연장을 비롯하여 (그러나 이에 제한되는 것은 아님), 본원에 기재된 암과 관련된 하나 이상의 증상이 완화되거나 제거되는 경우, 환자는 성공적으로 "치료된다"

질환의 "진행 지연"이라는 용어는 본원에 기재된 암의 발달을 지연, 방해, 둔화, 지체, 안정화 및/또는 지연시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 본원에 기재된 암 및/또는 치료받는 환자의 병력에 따라 다양한 길이의 시간일 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은, 사실상, 환자에서 암이 발병하지 않는다는 점에서, 예방을 포함할 수 있다.

여기서, "유효량"은 치료 결과를 달성하는 본원에 기재된 치료제(예를 들어, 아테졸리주맙 및/또는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 양을 의미한다. 일부 실시예에서, 치료제 또는 치료제 조합물의 유효량은 본원에 제공된 바와 같은 임상 평가변수를 달성하는 제제 또는 제제들의 조합물의 양이다. 본원의 유효량은 환자의 질환 상태, 나이, 성별 및 체중과 같은 인자 및 환자에서 원하는 반응을 유도하는 제제의 능력에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 치료상 유익한 효과가 치료의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 양이다. 일부 실시형태들에서, 유효량의 약물은 암 세포수 감소; 종양 크기 감소; 말초 기관으로의 암 세포 침윤 억제(즉, 둔화 또는 정지); 종양 전이를 억제(즉, 둔화 또는 정지); 종양 성장을 억제(즉, 둔화 또는 정지); 및/또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 효과를 가질 수 있다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 약물, 화합물 약학 조성물, 또는 병용 요법의 유효량은 직접 또는 간접적으로 치료적 치료를 달성하기에 충분한 양이다.

"객관적 반응률" 또는 "ORR"은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정한, ₃4주 간격으로 연속 2회에 걸쳐 완전 반응 또는 부분 반응을 보인 환자의 백분율을 지칭한다.

"반응 지속기간" 또는 "DOR"은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 결정한, 보고된 객관적 반응의 최초 발생시부터 질환 진행시 또는 임의의 원인으로 인한 사망시 중 먼저 일어나는 시점까지의 시간을 지칭한다.

"무진행 생존" 또는 "PFS"는 RECIST v1.1을 사용하여 연구자가 결정한, 등록시부터 질환 진행 발생이 처음 기록된 일자 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 먼저 일어나는 시점까지의 시간을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "완전 반응" 및 "CR"은 모든 대상 병변의 소멸 및 (해당되는 경우) 종양 마커 수준의 정상화를 지칭한다.

본원에서 사용되는 "부분 반응" 및 "PR"은 하나 이상의 대상이 아닌 병변의 지속 및/또는 (해당되는 경우) 종양 마커 수준이 정상 한계를 초과하여 유지되는 것을 지칭한다. PR은 또한 CR, 새로운 병변, 및 대상이 아닌 병변의 명백한 진행이 없는 경우, 대상 병변 직경 합계의 ≥30% 감소를 지칭한다.

"투여 기간" 또는 "주기"는 본원에 기재된 하나 이상의 제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙)의 투여를 포함하는 기간 및 본원에 기재된 하나 이상의 제제의 투여가 없는 것을 포함하는 선택적인 기간을 지칭한다. 예를 들어, 주기는 총 21일일 수 있고 해당 주기의 각 일차에 본원에 기재된 하나 이상의 제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙)의 투여를 포함한다. 또 다른 예에서, 주기는 총 길이가 28일 일 수 있고 21일 동안의 본원에 기재된 하나 이상의 제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙) 투여 및 7일의 휴식 기간을 포함할 수 있다. "휴식 기간"은 본원에 기재된 제제 중 적어도 하나(즉, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙)가 투여되지 않는 기간을 지칭한다. 한 실시형태에서, 휴식 기간은 본원에 기재된 제제(즉, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙) 어느 것도 투여되지 않는 기간을 지칭한다. 본원에 제공된 휴식 기간은 일부 경우에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아테졸리주맙이 아닌 다른 제제의 투여를 포함할 수 있다. 그러한 경우, 휴식 기간 동안 다른 제제의 투여는 본원에 기재된 제제의 투여를 방해하거나 해를 끼치지 않아야 한다. 한 예에서, 본원에서 사용되는 주기는 휴식 기간이 없는 21일 주기를 지칭한다.

"투여 요법"은 1회 이상의 주기를 포함하는 본원에 기재된 제제의 투여 기간을 지칭하며, 이때 각 주기는 본원에 기재된 제제의 상이한 시간 또는 상이한 양의 투여를 포함할 수 있다.

"QD"는 본원에 기재된 제제의 1일 1회 투여를 지칭한다.

"BID"는 본원에 기재된 제제의 1일 2회 투여를 지칭한다.

"Q3W"는 본원에 기재된 제제의 3주마다 1회 투여를 지칭한다.

"PO"는 본원에 기재된 제제의 경구 투여를 지칭한다.

"IV"는 본원에 기재된 임의의 제제의 정맥내 투여를 지칭한다.

등급화된 이상 반응은 NCI CTCAE에 의해 설정된 중증도 등급 척도를 나타낸다. 한 실시형태에서, 이상 반응은 하기 표에 따라 등급화된다.

"환자"라는 용어는 인간 환자를 지칭한다. 환자는 성인일 수 있다.

본원에서 용어 "항체"는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 구체적으로 단클론 항체 (전장 단클론 항체 포함), 다클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포괄한다. 한 예에서, 항체는 전장 단클론 항체이다.

본원에서 사용되는 용어 IgG "이소형" 또는 "하위분류"는 그의 불변 영역들의 화학적 및 항원성 특징에 의해 정의된 면역글로불린의 임의의 하위분류들을 의미한다.

그 중쇄 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 항체 (면역글로불린)는 상이한 분류에 할당될 수 있다. 5가지 주요 분류의 면역글로불린이 존재한다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들 중 몇 가지는 하위분류(이소형), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더 세분될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 분류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, γ, ε, γ, 및 μ로 불린다. 상이한 분류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 잘 알려져 있으며 일반적으로 예를 들어, Abbas 외 Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (W.B. Saunders, Co., 2000)에 기재되어 있다. 항체는 하나 이상의 다른 단백질 또는 펩티드와 항체의 공유 또는 비공유 결합에 의해 형성된 더 큰 융합 분자의 일부일 수 있다.

본원에서 사용된 용어들 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 상호교환적으로 아래에서 정의된 바와 같은 항체 단편이 아니라, 이의 실질적으로 무손상 형태의 항체를 지칭한다. 이 용어는 Fc 영역을 포함하는 항체를 말한다.

본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 한 양상에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226, 또는 Pro230에서 중쇄의 카르복실-말단까지 연장된다. 그러나, 숙주 제포에 의해 생성된 항체는 중쇄의 C-말단으로부터 하나 이상, 특히 1개 또는 2개의 아미노산의 번역후 절단을 거칠 수 있다. 따라서, 전장 중쇄를 인코딩하는 특이성 핵산 분자의 발현에 의해 숙주 세포에 의해 생성되는 항체는 전장 중쇄를 포함할 수 있고, 또는 전장 중쇄의 절단된 변이체를 포함할 수 있다. 이는 중쇄의 최종 2개의 C-말단 아미노산이 글리신(G446) 및 리신(K447)인 경우일 수 있다. 따라서, Fc 영역의 C-말단 리신(Lys447), 또는 C-말단 글리신(Gly446) 및 리신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. Fc 영역을 포함하는 중쇄의 아미노산 서열은 본원에서 달리 지시가 없는 한, C-말단 리신(Lys447) 없이 표시된다. 하나의 양상에서, 본원에 개시된 항체에 포함되는 본원에 특정된 Fc 영역을 포함하는 중쇄는 또 다른 C-말단 글리신-리신 디펩티드(G446 및 K447)를 포함한다. 하나의 양상에서, 본원에 개시된 항체에 포함되는 본원에 특정된 Fc 영역을 포함하는 중쇄는 또 다른 C-말단 글리신 잔기(G446)를 포함한다. 하나의 양상에서, 본원에 개시된 항체에 포함되는 본원에 특정된 Fc 영역을 포함하는 중쇄는 또 다른 C-말단 리신 잔기(K447)를 포함한다. 한 실시형태에서, Fc 영역은 중쇄의 단일 아미노산 치환 N297A를 함유한다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 EU 넘버링 체계, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 소위 EU 색인에 따른다.

"네이키드(naked) 항체"는 이질성 모이어티 (예로써, 세포독성 모이어티) 또는 방사성표지에 접합되지 않은 항체를 말한다. 상기 네이키드 항체는 약학 조성물에 존재할 수 있다.

"항체 단편"은 바람직하게는 이들의 항원-결합 영역을 포함하는 무손상 항체의 일부를 포함한다. 일부 예들에서, 본원에 기재된 항체 단편은 항원-결합 단편이다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체(linear antibodies); 단쇄 항체 분자(예를 들어, scFvs); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "단클론 항체"는 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 획득된 항체를 말하는데, 예를 들어, 개별 항체는 동일한 집단 및/또는 같은 에피토프에 결합하는 집단을 포함하는데, 다만, 변이체 항체, 예를 들어, 자연 발생적 돌연변이 또는 단클론 항체 제재를 만드는 동안 발생되는 돌연변이를 가진 변이체 항체 가능성이 있으며, 이러한 변이체들은 일반적으로 소량으로 존재한다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 단클론 항체 제제의 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 따라서, 수식어 "단클론(monoclonal)"은 실질적으로 동질성 항체 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 제조를 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들면, 본 발명에 따른 단클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지-디스플레이 방법 그리고 인간 면역 글로불린 좌위의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자삽입 동물을 이용하는 방법들을 비롯한 (그러나 이에 제한되지 않음) 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변적이고, 항원 결합 특이성을 결정하는 항체 가변 도메인 영역들 각각, 예를 들면, "상보성 결정 영역들" ("CDR들")을 지칭한다.

일반적으로, 항체들은 6개의 HVR: VH에 3개(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3), 및 VL에 3개(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 CDR들은 다음을 포함한다:

(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 나타나는 초가변 루프 (Chothia 및 Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));

(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3)에서 나타나는 CDR (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)); 및

(c)아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 및 93-101 (H3)에서 나타나는 항원 접촉부 (MacCallum 외 J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)).

달리 지시되지 않는 한, CDR들은 상기 Kabat 외의 문헌에 따라 결정된다. 당업자는 CDR 표시가 또한 상기 Chothia, 상기 McCallum의 문헌, 또는 임의의 다른 과학적으로 허용되는 명명법에 따라 결정될 수 있음을 이해할 것이다.

"프레임워크" 또는 "FR"은 상보성 결정 영역(CDR) 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, CDR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 다음의 순서로 나타난다: FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2- CDR-H2(CDR-L2)-FR3- CDR-H3(CDR-L3)-FR4.

용어 "Kabat에서와 같은 가변 도메인 잔기 넘버링" 또는 "Kabat와 같은 아미노산 위치 넘버링", 및 이의 변형은 Kabat 외, 상기 문헌들에서 항체 컴파일에 관한 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 사용되는 넘버링 체계를 의미한다. 이 넘버링 체계를 사용하여, 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 HVR의 단축 또는 삽입에 상응하도록 몇개 더 적은 수의 아미노산을, 또는 추가의 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인은 H2의 잔기 52 다음에 단일 아미노산 삽입(Kabat에 따른 잔기 52a)과 중쇄 FR 잔기 82 다음에 삽입된 잔기(가령, Kabat에 따른 잔기 82a, 82b, 및 82c, 등등)를 포함할 수 있다. Kabat의 잔기 넘버링은 "표준" Kabat 넘버링 서열과 항체의 서열의 상동성 영역을 정렬하여 주어진 항체에 대하여 결정될 수 있다.

"약품 설명서"라는 용어는 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 투여량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료 제품의 상용 패키지에 관례적으로 포함된 지침을 지칭하는 데 사용된다.

본원에서 사용되는 "~와 병용하여"는 또 다른 치료 방식, 예를 들어, PD-1 축 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙) 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 치료 요법 외에 하나의 치료 방식의 투여를 지칭한다. 따라서, "~와 병용하여"는 환자에게 하나의 치료 방식을 기타 치료 방식의 투여 전, 동안, 또는 후에 투여하는 것을 지칭한다.

하나 이상의 다른 약물과 "동시" 투여되는 약물은 하나 이상의 다른 약물과 동일한 치료 주기 동안, 동일한 치료일에, 그리고 선택적으로 하나 이상의 다른 약물과 동시에 투여된다. 예를 들어, 3주마다 시행되는 암 치료의 경우, 동시에 투여되는 약물은 각각 3주 주기의 1일차에 투여된다.

병용 요법

본원은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 1 아디페이트) 및 PD-L1 결합 길항제를 포함하는 병용 요법(조성물)을 제공한다.

일부 예들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 다양한 항-PD-L1 항체가 고려되며 본원에 기재되어 있다. 본원에서 임의의 예에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1, 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZQ7.1에서 도시된 바와 같은 인간 PD-L1, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다. 일부 예들에서, 항-PD-L1 항체는 PD-L1과 PD-1 사이 및/또는 PD-L1과 B7-1 사이의 결합을 억제 할 수 있다. 일부 예들에서, 항-PD-L1 항체는 단클론 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 F(ab')₂ 단편으로 구성된 그룹에서 선택된 항체 단편이다. 일부 예들에서, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 예들에서, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, MDX-1105, MEDI4736(더발루맙), MSB0010718C(아벨루맙), SHR-1316, CS1001, 엔바폴리맙, TQB2450, ZKAB001, LP-002, CX-072, IMC-001, KL-A167, APL-502, 코시벨리맙, 로다폴리맙, FAZ053, TG-1501, BGB-A333, BCD-135, AK-106, LDP, GR1405, HLX20, MSB2311, RC98, PDL-GEX, KD036, KY1003, YBL-007, 및 Hs-636을 포함한다. 본 발명의 방법에 유용한 항-PD-L1 항체의 예 및 이의 제조 방법은 국제 특허 출원 공보 제 WO 2010/077634호 및 미국 특허 제8,217,149호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 원용된다.

일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다:

(a) 각각 GFTFSDSWIH(서열 번호 3), AWISPYGGSTYYADSVKG(서열 번호 4) 및 RHWPGGFDY(서열 번호 5)의 HVR-H1, HVR-H2 및 HVR-H3 서열, 및

(b) 각각 RASQDVSTAVA(서열 번호 6), SASFLYS(서열 번호 7) 및 QQYLYHPAT(서열 번호 8)의 HVR-L1, HVR-L2 및 HVR-L3 서열.

한 실시양상에서, 항-PD-L1 항체는 다음을 포함한다:

(a) 다음 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH): EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열 번호 9), 및

(b)다음 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL): DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열 번호 10).

일부 예들에서, 항-PD-L1 항체는 (a) 서열 번호 9의 서열 또는 이에 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VH; (b) 서열 번호 10의 서열 또는 이에 적어도 95% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는 (c) (a)의 VH 및 (b)의 VL을 포함한다.

(a) 다음의 중쇄 아미노산 서열: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호 1), 및

(b) 다음의 경쇄 아미노산 서열: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호 2).

일부 예에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙(CAS 등록 번호: 1537032-82-8)이다. MSB0010718C로도 공지된 아벨루맙은 인간 단클론 IgG1 항-PD-L1 항체(Merck KGaA, Pfizer)이다.

일부 예에서, 항-PD-L1 항체는 더발루맙(CAS 등록 번호: 1428935-60-7)이다. MEDI4736으로도 공지된 더발루맙은 WO 2011/066389 및 US 2013/034559에 기재된 Fc 최적화 인간 단클론 IgG1 카파 항-PD-L1 항체(MedImmune, AstraZeneca)이다.

일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 MDX-1105(Bristol Myers Squibb)이다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다.

일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 LY3300054(Eli Lilly)이다.

일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 STI-A1014(Sorrento)이다. STI-A1014는 인간 항-PD-L1 항체이다.

일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 KN035(Suzhou Alphamab)이다. KN035는 낙타 파지 디스플레이 라이브러리로부터 생성된 단일 도메인 항체(dAB)이다.

일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 절단될 때(예를 들어, 종양 미세 환경에서 프로테아제에 의해) 항체 항원 결합 도메인을 활성화하여, 예를 들어 비 결합 입체 모이어티를 제거함으로써 이의 항원에 결합하도록 하는 절단성 모이어티 또는 링커를 포함한다. 일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 CX-072(CytomX Therapeutics)이다.

일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 6개의 HVR 서열(예를 들어, 3개의 중쇄 HVR 및 3개의 경쇄 HVR) 및/또는 US 20160108123, WO 2016/000619, WO 2012/145493, 미국 특허 9,205,148, WO 2013/181634, 또는 WO 2016/061142에 기재된 항-PD-L1 항체로부터의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 추가의 특정 양상에서, 상기 항-PD-L1 항체는 감소된 또는 최소의 효과기 기능을 갖는다. 다른 추가의 특정 양상에서, 상기 최소의 효과기 기능은 "효과기-없는 Fc 돌연변이" 또는 비당화 돌연변이로부터 발생한다. 또 다른 추가 예에서, 효과기-없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 또는 D265A/N297A 치환이다. 다른 추가의 경우에서, 상기 효과기 없는 Fc 돌연변이는 불변 영역에서 N297A 치환이다. 일부 경우에서, 단리된 항-PD-L1 항체는 탈글리코실화된다. 항체들의 당화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 잔기의 부착을 지칭한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 탄수화물 잔기가 효소적으로 부착하기 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드에 이러한 트리펩티드 서열 중 하나가 존재하면 잠재적인 당화 부위가 생성된다. O-연결된 당화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나가 하이드록시아미노산(가장 일반적으로 세린 또는 트레오닌)에 부착되는 것을 말하며 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시리신도 사용될 수 있다. 항체로부터의 당화 부위 제거는 (N-연결된 당화 부위에 대해) 상기 기재된 트리펩티드 서열들 중 하나가 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 이루어진다. 상기 변경은 당화 부위 내의 아스파라긴, 세린 또는 트레오닌 잔기를 다른 아미노산 잔기로 치환(예를 들어, 글리신, 알라닌 또는 보존적 치환)함으로써 이루어질 수 있다.

한 양상에서 본원은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트) 및 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법을 제공한다. 한 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 본원에 기재된 특정 유형의 폐암의 치료에 유용하다.

한 양상에서, 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 항-PD-L1 항체를 포함하는 병용 요법이 본원에 제공된다.

한 양상에서, 본원은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법을 제공한다.

본원에 기재된 병용 요법의 한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 고정 용량 QD 투여로서 투여된다. 한 실시형태에서, 투여는 경구(PO)이고, 여기서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐로 제형화된다. 이러한 한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 필름 코팅 정제로 제형화(및 투여)된다.

본원에 기재된 병용 요법의 한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg-600 mg, 5 mg-500 mg, 5 mg-400 mg, 5 mg-300 mg, 5 mg-250 mg, 5 mg-200 mg, 5 mg-150 mg, 5 mg-100 mg, 5 mg-50 mg, 5 mg-25 mg, 25 mg-600 mg, 25 mg-500 mg, 25 mg-400 mg, 25 mg-300 mg, 25 mg-250 mg, 25 mg-200 mg, 25 mg-150 mg, 25 mg-100 mg, 25 mg-50 mg, 50 mg-600 mg, 50 mg-500 mg, 50 mg-400 mg, 50 mg-300 mg, 50 mg-250 mg, 50 mg-200 mg, 50 mg-150 mg, 또는 50 mg-100 mg의 양으로 QD 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 또는 400 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg의 양으로 투여된다. 한 바람직한 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트 염으로서 투여된다. 이러한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 유리 염기 형태에 상대적인 양으로 투여된다. 한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 양(예를 들어, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 400 mg)으로 BID 투여된다.

본원에 기재된 병용 요법의 한 실시형태에서, PD-L1 결합 길항제는 약품 설명서에 따라 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 아테졸리주맙이다.

일반적인 제안으로서, 인간에게 투여된 PD-L1 결합 길항제 항체(예를 들어, 아테졸리주맙)의 치료적 유효량은, 1회 또는 그 이상의 투여에 의해 환자 체중당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg의 범위일 것이다.

일부 예시적인 실시형태들에서, 상기 PD-L1 결합 길항제 항체는, 예를 들어 매일, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 약 0.01 내지 약 45 mg/kg, 약 0.01 내지 약 40 mg/kg, 약 0.01 내지 약 35 mg/kg, 약 0.01 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.01 내지 약 15 mg/kg, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 1 mg/kg의 용량으로 투여된다.

한 예에서, PD-L1 결합 길항제는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg 또는 약 1500 mg의 용량으로 인간에게 투여된다. 일부 예에서, PD-L1 결합 길항제는 3주마다 약 1000 mg 내지 약 1400 mg(예를 들어, 3주마다 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 3주마다 약 1150 mg 내지 약 1250 mg)의 용량으로 투여될 수 있다.

한 바람직한 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하며, 이 때 아테졸리주맙은 2주마다(Q2W) 약 840 mg, 3주마다(Q3W) 약 1200 mg, 또는 4주마다(Q4W) 약 1680 mg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여된다. 한 바람직한 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하며, 이 때 아테졸리주맙은 Q3W 약 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여된다. 이러한 한 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg의 용량으로 PO QD 투여되는 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하며, 이 때 아테졸리주맙은 Q3W 약 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여된다.

한 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법은 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 폐암을 치료하는데 사용된다. 한 특정 실시형태에서, 병용 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트) 및 아테졸리주맙을 포함하고, 여기서 병용 요법은 본원에 기재된 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 폐암을 치료하기 위한 것이다. 이러한 한 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐 암종(NSCLC)이다. 또 다른 이러한 실시형태에서, 폐암은 선암종, 편평 세포 폐암종 또는 대세포 폐암종이다. 폐암은 1기 또는 2기 폐암일 수 있다. 한 실시형태에서, 폐암은 3기 또는 4기 폐암이다.

또 다른 양상에서 본원은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트) 및 아테졸리주맙을 포함하는 KRas^G12C돌연변이를 포함하는 폐암의 치료에 유용한 병용 요법을 제공한다. 이러한 한 실시형태에서, 폐암은 NSCLC이다.

또한 또 다른 양상에서 본원은 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 폐암의 치료에 유용한 병용 요법을 제공하며, 이 때 병용 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트)를 포함하고, 이 때 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되고 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여된다. 한 바람직한 실시형태에서, 폐암은 NSCLC이다.

또한 또 다른 양상에서 본원은 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 폐암의 치료에 유용한 병용 요법을 제공하며, 이 때 병용 요법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트)를 포함하고, 이 때 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50 mg-400 mg의 양으로 QD 투여되고 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg의 양으로 Q3W 투여된다. 한 바람직한 실시형태에서, 폐암은 NSCLC이다.

치료 방법

또한 폐암 환자에서 KRas^G12C 돌연변이에 의해 매개되는 폐암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 양상에서 본원은 KRas^G12C 돌연변이에 의해 매개되는 폐암을 가지는 환자에서 이러한 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 1 아디페이트) 및 PD-L1 결합 길항제를 포함하는 병용 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 한 양상에서 본원은 KRas^G12C 돌연변이에 의해 매개되는 폐암을 가지는 환자에서 이러한 폐암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 (예를 들어, 화합물 1 아디페이트) 및 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 한 실시양상에서, 상기 방법은 7일의 휴식 기간을 추가로 포함한다.

본원에 제공된 방법들의 한 실시형태에서, 폐암은 비소세포 폐 암종(NSCLC)이다. 본원에 제공된 방법들의 또 다른 실시형태에서, 폐암은 선암종, 편평 세포 폐암종 또는 대세포 폐암종이다. 이러한 한 실시형태에서, 암은 폐 선암종이다. 또 다른 이러한 실시형태에서, 폐암은 소세포 폐 암종이다. 또 다른 실시형태에서, 폐암은 소세포 폐 암종이다. 또한 또 다른 실시형태에서, 폐암은 선 종양, 카르시노이드 종양 또는 미분화 암종이다. 폐암은 1기 또는 2기 폐암일 수 있다. 한 실시형태에서, 폐암은 3기 또는 4기 폐암이다.

또한 본원은 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 NSCLC를 갖는 환자에서 이러한 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 때 이러한 방법은 (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 및 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 방법의 한 실시형태에서, 상기 방법은 선암종을 치료하기 위해 사용된다. 본원에 제공된 방법의 한 실시형태에서, 상기 방법은 2회 이상의 주기를 포함한다. 이러한 한 실시예에서, 상기 방법은 주기들 사이에 7일의 휴식 기간을 추가로 포함한다.

본원에 기재된 방법들의 한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 고정 용량 QD 투여로서 투여된다. 한 실시형태에서, 투여는 경구(PO)이고, 여기서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐로 제형화된다. 한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 5 mg-600 mg, 5 mg-500 mg, 5 mg-400 mg, 5 mg-300 mg, 5 mg-250 mg, 5 mg-200 mg, 5 mg-150 mg, 5 mg-100 mg, 5 mg-50 mg, 5 mg-25 mg, 25 mg-600 mg, 25 mg-500 mg, 25 mg-400 mg, 25 mg-300 mg, 25 mg-250 mg, 25 mg-200 mg, 25 mg-150 mg, 25 mg-100 mg, 25 mg-50 mg, 50 mg-600 mg, 50 mg-500 mg, 50 mg-400 mg, 50 mg-300 mg, 50 mg-250 mg, 50 mg-200 mg, 50 mg-150 mg, 또는 50 mg-100 mg의 양으로 QD 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 또는 400 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg의 양으로 투여된다. 한 바람직한 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법의 화합물 1은 아디페이트 염으로서 투여된다. 이러한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 유리 염기 형태에 상대적인 양으로 투여된다.

본원에 기재된 방법들의 한 실시형태에서, 아테졸리주맙은, 예를 들어 매일, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 약 0.01 내지 약 45 mg/kg, 약 0.01 내지 약 40 mg/kg, 약 0.01 내지 약 35 mg/kg, 약 0.01 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.01 내지 약 15 mg/kg, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 1 mg/kg의 용량으로 투여된다.

한 예에서, 아테졸리주맙은 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg 또는 약 1500 mg의 용량으로 인간에게 투여된다. 일부 예에서, 아테졸리주맙은 3주마다 약 1000 mg 내지 약 1400 mg(예를 들어, 3주마다 약 1100 mg 내지 약 1300 mg, 예를 들어, 3주마다 약 1150 mg 내지 약 1250 mg)의 용량으로 투여될 수 있다.

본원에 기재된 방법의 한 바람직한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같이 투여되고 아테졸리주맙은 Q3W 약 1200 mg의 용량으로 환자에게 정맥내 투여된다.

또한 본원은 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 NSCLC를 갖는 환자에서 이러한 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 때 이러한 방법은 (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약 50 mg-500 mg의 양으로 QD 투여하는 단계; 및 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙을 약 1200 mg의 양으로 Q3W 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 방법의 한 실시형태에서, 상기 방법은 선암종을 치료하기 위해 사용된다.

본원에 제공된 방법은 본원에 기재된 병용 요법의 투여를 투약 요법의 일부로서 포함할 수 있다. 이러한 한 실시형태에서, 투약 요법은 1회 이상의 주기를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 투약 요법은 적어도 2주기를 포함한다. 또 다른 양상에서, 본원은 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66, 또는 72 주기를 포함하는 투약 요법을 제공한다. 또한 또 다른 실시형태에서, 투약 요법은 약 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18, 2-12 또는 2-6주기를 포함한다. 한 실시형태에서, 투약 요법은 원하는 반응(예를 들어, PFS, OS, ORR 및/또는 DOR)이 원하는 결과(예를 들어, 본원에 기재된 대조군 대비 PFS, OS, ORR, 및/또는 DOR의 증가)에 도달할 때까지 본원에 기재된 병용 요법을 임의의 수의 주기로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 투약 요법은 독성이 발생할 때까지 또는 그렇지 않으면 환자가 추가 투여를 방해하는 하나 이상의 이상 반응(AE)을 경험할 때까지 임의의 수의 주기로 본원에 기재된 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다. 또한 또 다른 실시형태에서, 투약 요법은 질환이 진행할 때까지 임의의 수의 주기로 본원에 기재된 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 방법들의 한 실시형태에서, 환자는 총 1 내지 50회 용량의 아테졸리주맙, 예를 들어, 1 내지 50회 용량, 1 내지 45회 용량, 1 내지 40회 용량, 1 내지 35회 용량, 1 내지 30회 용량, 1 내지 25회 용량, 1 내지 20회 용량, 1 내지 15회 용량, 1 내지 10회 용량, 1 내지 5회 용량, 2 내지 50회 용량, 2 내지 45회 용량, 2 내지 40회 용량, 2 내지 35회 용량, 2 내지 30회 용량, 2 내지 25회 용량, 2 내지 20회 용량, 2 내지 15회 용량, 2 내지 10회 용량, 2 내지 5회 용량, 3 내지 50회 용량, 3 내지 45회 용량, 3 내지 40회 용량, 3 내지 35회 용량, 3 내지 30회 용량, 3 내지 25회 용량, 3 내지 20회 용량, 3 내지 15회 용량, 3 내지 10회 용량, 3 내지 5회 용량, 4 내지 50회 용량, 4 내지 45회 용량, 4 내지 40회 용량, 4 내지 35회 용량, 4 내지 30회 용량, 4 내지 25회 용량, 4 내지 20회 용량, 4 내지 15회 용량, 4 내지 10회 용량, 4 내지 5회 용량, 5 내지 50회 용량, 5 내지 45회 용량, 5 내지 40회 용량, 5 내지 35회 용량, 5 내지 30회 용량, 5 내지 25회 용량, 5 내지 20회 용량, 5 내지 15회 용량, 5 내지 10회 용량, 10 내지 50회 용량, 10 내지 45회 용량, 10 내지 40회 용량, 10 내지 35회 용량, 10 내지 30회 용량, 10 내지 25회 용량, 10 내지 20회 용량, 10 내지 15회 용량, 15 내지 50회 용량, 15 내지 45회 용량, 15 내지 40회 용량, 15 내지 35회 용량, 15 내지 30회 용량, 15 내지 25회 용량, 15 내지 20회 용량, 20 내지 50회 용량, 20 내지 45회 용량, 20 내지 40회 용량, 20 내지 35회 용량, 20 내지 30회 용량, 20 내지 25회 용량, 25 내지 50회 용량, 25 내지 45회 용량, 25 내지 40회 용량, 25 내지 35회 용량, 25 내지 30회 용량, 30 내지 50회 용량, 30 내지 45회 용량, 30 내지 40회 용량, 30 내지 35회 용량, 35 내지 50회 용량, 35 내지 45회 용량, 35 내지 40회 용량, 40 내지 50회 용량, 40 내지 45회 용량, 또는 45 내지 50회 용량을 투여받는다. 한 바람직한 실시형태에서, 상기 용량은 정맥내 투여된다.

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법의 치료제들(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙)은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아테졸리주맙은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로(다른 일차에) 또는 동시에(동일한 날 또는 동일한 치료 주기 동안) 투여될 수 있다. 한 실시형태에서, 아테졸리주맙은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후에 투여된다. 일부 경우에, 아테졸리주맙은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 투여되며 동일한 날에 투여될 수 있다. 한 실시형태에서, 아테졸리주맙은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 동일한 날에 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 각 주기의 1일차에 아테졸리주맙 투여 전 각 주기의 1일차에 투여될 수 있으며, 이 후 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 상기 21일 주기의 다음 20일 동안 QD 투여된다.

바람직한 실시형태에서, 아테졸리주맙은 정맥내 투여된다. 일례에서, 아테졸리주맙은 60분에 걸쳐 정맥내 투여될 수 있고; 제1 주입이 허용되면, 모든 후속 주입은 30분에 걸쳐 전달될 수 있다. 일부 예들에서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 정맥내 푸시(push) 또는 볼루스(bolus)로 투여되지 않는다.

한 실시양상에서, 아테졸리주맙은 표 1에 따라 투여된다.

표 1:

또한 본원은 폐암을 가지는 환자에서 이러한 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 아디페이트 염) 및 PD-L1 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙)의 유효량을 포함하는 치료 요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법의 한 실시형태에서, 화합물 1은 아디페이트 염이고 PD-L1 결합 길항제는 아테졸리주맙이다. 이러한 방법의 또 다른 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 양(예를 들어, 50 mg-500 mg)으로 본원에 기재된 바와 같이 QD로 투여된다. 이러한 방법의 또 다른 실시형태에서, 아테졸리주맙은 본원에 기재된 양(예를 들어, 1200 mg/kg)으로 본원에 기재된 바와 같이 Q3W로 투여된다. 이러한 방법에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙은 본원에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.

일부 경우에, 치료 투약법은 하나 이상의 추가 요법의 투여를 포함하고, 이 때 추가 요법은 하나 이상의 부작용 제한제(예를 들어, 치료 부작용의 발생 및/또는 중증도를 감소시키는 제제, 예를 들어, 항오심제), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손 또는 당량, 예를 들어, 1-2 mg/kg/일의 용량), 호르몬 대체 약물(들) 등이다.

본원에 제공된 환자는 평가를 받아야 하며 본원에 제시된 KRas^G12C 돌연변이에 대한 확인된 테스트 결과가 있어야 한다. NSCLC로 진단된 본원에 기재된 환자는 공지된 제2 동시 발암 동인(예를 들어, NSCLC의 경우: 민감화 EGFR 돌연변이, ALK 재배열, ROS1 재배열, BRAF V600E 돌연변이, NTRK 융합, RET 융합, 또는 결장 또는 직장의 선암종: BRAF V600E 돌연변이, ERBB2 증폭)을 갖지 않아야 한다. 한 실시형태에서, 이러한 제2 발암 동인은 NGS를 사용하여 결정된다(예를 들어, Foundation Medicine, Inc.(FMI) NGS 분석에 의해).

한 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 알려지거나 치료되지 않은 또는 활성 중추신경계(CNS) 전이(증상 조절을 위해 항경련제 또는 코르티코스테로이드를 필요로 하거나 진행 중임)를 갖지 않는다. 환자는 본원에 기재된 방법을 사용하여 치료될 수 있으며, 이 때 이러한 환자는 다음과 같은 CNS 전이 치료 이력이 있다: (1) CNS 외부에서 측정가능하거나 평가가능한 질환; (2) 두개내 출혈 또는 척수 출혈의 병력 없음; (3) CNS 전이에 대한 요법으로서 지속적인 코르티코스테로이드가 필요 없고, 본원에 기재된 바와 같은 병용 요법의 투여 전 ₃2주 동안 코르티코스테로이드를 중단하고 CNS 전이로 인해 진행 중인 증상이 없음; (4) 본원에 기재된 주기 1의 1일차 이전 7일 이내에 정위 방사선 또는 14일 이내에 전뇌 방사선 없음; 및 (5) CNS 지시 요법의 완료와 스크리닝 방사선 연구 사이에 중간 진행의 증거가 없음.

한 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 KRas^G12C 특이적 억제제로 선행 치료를 받은 적이 없다.

또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 다음을 제외하고, 본원에 기재된 병용 요법의 투여 전 3주 이내에 항암 요법으로서 화학요법, 면역요법 또는 생물학적 요법으로, 또는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 전 2주 이내에 내분비 요법으로 치료를 받지 않았다:

(a) 내분비 민감성 암(예를 들어, 전립선암, 자궁내막암, 호르몬 수용체 양성 유방암)에 대한 성선자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제 또는 길항제를 사용한 호르몬 요법;

(b) 약물 관련 독성이 완전히 해결된 경우 본원에 기재된 병용 요법을 투여하기 최대 2주 전에 사용할 수 있는 규제 당국에 의해 승인된 키나제 억제제; 또는

(c) 본원에 기재된 병용 요법의 투여 전 3주 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 내에 연구 제제로 치료.

또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 개시 전 4주 이내에 암 요법으로서 방사선 요법(상기 기재된 골 전이에 대한 완화 방사선 및 CNS 전이에 대한 방사선 제외)을 받지 않았다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 본원에 기재된 병용 요법의 투여 전 2주 이내에 골 전이에 대한 완화 방사선을 받지 않았다.

또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 심근염, 전신성 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질항체증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 또는 다발성 경화증을 포함하나 이에 제한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력을 가지지 않으나, 다음은 예외이다:

(a) 자가면역 관련 갑상선 기능저하증의 병력이 있고 갑상선 대체 호르몬을 투여받고 있는 환자;

(b) 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자;

(c) 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부과적 징후만 있는 백반증이 있는 환자(예를 들어, 건선성 관절염 환자는 제외됨)는 다음 조건이 모두 충족되는 경우 아테졸리주맙 치료에 적격이다:

(i) 발진은 체표면적의 < 10%를 차지해야 함

(ii) 질환은 1일차에 잘 통제되며, 저역가 국소 코르티코스테로이드만 필요함

(iii) 지난 12개월 이내에 소랄렌 + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 또는 고역가 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 기저 조건의 급성 악화가 발생하지 않았음

(d) 특발성 폐섬유증, 폐색성 기관지염(예를 들어, 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 활동성 폐렴의 증거;

(e) 본원에 기재된 바와 같이 아테졸리주맙의 투여 전 4주 또는 5 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 그리고 아테졸리주맙으로 치료하는 동안 전신성 면역억제 약물(코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항-TNF-a 제제를 포함하나 이에 제한되지 않음)로 치료, 다음은 예외:

(i) 급성 저용량 전신 면역억제 약물 또는 1회 펄스 용량의 전신 면역억제 약물(예를 들어, 조영제 알레르기에 대한 코르티코스테로이드 48시간)을 투여받은 환자; 또는

(ii) 무기질 코르티코이드(예를 들어, 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드, 또는 기립성 저혈압 또는 부신피질 기능부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자.

추가로 본원에 기재된 바와 같은 폐암의 치료를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법의 용도(U1)이 본원에 제공된다. 한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 폐암의 치료를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법의 용도(U2)가 본원에 제공된다.

추가로 본원에 기재된 바와 같은 폐암의 치료를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법의 용도(U3)이 본원에 제공되며, 이 방법은: (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 및 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법을 포함한다.

추가로 본원에 기재된 바와 같은 폐암의 치료를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법의 용도(U4)가 본원에 제공되며, 이 방법은: (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50-500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 및 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg/kg의 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법을 포함한다. 이러한 한 실시형태에서, 투약 요법은 본원에 기재된 바와 같은 2회 이상의 주기를 포함한다.

추가로 본원에 기재된 바와 같은 폐암 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법의 용도(U5)가 본원에 제공된다.

추가로 본원에 기재된 바와 같은 폐암 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법의 용도(U6)이 본원에 제공되며, 이 방법은: (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 및 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법을 포함한다.

추가로 본원에 기재된 바와 같은 폐암 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 포함하는 본원에 기재된 병용 요법의 용도(U7)이 본원에 제공되며, 이 방법은: (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50-500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 및 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg/kg의 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법을 포함한다. 이러한 한 실시형태에서, 투약 요법은 본원에 기재된 바와 같은 2회 이상의 주기를 포함한다.

본원에 기재된 용도의 이러한 실시형태에서, 폐암은 NSCLC 일 수 있다. 본원에 기재된 용도의 또 다른 이러한 실시양상에서, 본원에 기재된 환자는 KRas^G12C돌연변이에 의해 매개된 NSCLC, 선암종, 편평 세포 폐암종, 대세포 폐암종 또는 SCLC로 진단된다.

병용 치료법의 개발은, 예를 들어, 허용 가능한 독성을 유지하면서 개선된 효능을 유도할 수 있는 병용 요법을 위한 제제의 선택을 포함하는 도전 과제를 제기한다. 한 가지 특별한 문제는 해당 병용의 점진적인 독성을 구별할 필요가 있다는 것이다. 본원에 기재된 방법의 한 실시형태에서, 본원에 기재된 병용 요법(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙)은 시차를 둔 투여 일정을 포함하는 투약 요법으로 투여된다. 한 이러한 실시형태에서, 환자는 본원에 기재된 하나의 제제(예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아테졸리주맙) 만으로 치료시 이상 반응(AE)의 수 또는 등급이 대조군(예를 들어, SOC 요법)과 비슷하게 감소된다.

일반적으로 이상 반응이 발생하면 다음 네 가지 옵션이 존재하는 것으로 이해된다: (1) 선택적 동시 요법과 함께 하던 치료를 계속함; (2) 투약 요법에서 하나 이상의 제제의 용량을 조정; (3) 투약 요법에서 하나 이상의 제제의 투여를 유보; 또는 (4) 투약 요법에서 하나 이상의 제제의 투여를 중단. 한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 변경되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 투여되는 아테졸리주맙의 양은 변경되지 않는다. 한 실시형태에서, 아테졸리주맙의 투여가 중단되는 경우, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 다음 투여는 아테졸리주맙의 투여가 재개되는 동일한 날에 일어난다. 한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 음식물 없이 투여된다(즉, 환자는 투여 전 적어도 2시간 및 투여 후 1시간 동안 먹지 않아야 한다).

한 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 위장 독성을 2등급 이하의 AE로서 경험한다. 이러한 한 실시형태에서, 위장 독성은 설사, 메스꺼움 또는 구토이다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 광독성을 경험한다. 이러한 실시형태에서, 환자는 자외선 차단제와 보호복을 야외에서 착용해야 한다.

본원에 기재된 환자는 또한 다음을 포함하는 동시 요법들이 투여될 수 있다: (a) 항발작 약물 또는 와파린; (b) 경구 피임약 또는 기타 허용된 유지 요법; (c) 항구토제 및 항설사제(단, 이러한 약물은 연구 약물의 초기 치료 전에 예방적으로 투여되어서는 안 됨); (d) 표준 임상 실습에 따라 투여되는 진통제; (e) 골전이 또는 골감소증/골다공증에 대한 비스포스포네이트 및 데노수맙 요법; 및/또는 (f) 종합 비타민, 칼슘, 비타민 C, D, E 보충제.

본원에 기재된 환자는 (1) 강력/중간 강도의 CYP3A4 억제제(예를 들어, 아타자나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 클래리트로마이신, 텔리트로마이신, 에리트로마이신, 트롤레안도마이신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 아프레피탄트, 코니밥탄, 플루복사민, 딜티아젬, 네파조돈, 미베프라딜, 베라파밀 및 자몽 주스 또는 자몽 보충제) 또는 (2) 강력/중간 강도의 CYP3A4 유도제(예를 들어, 리팜핀, 카르바마제핀, 페니토인, 옥스카바제핀, 페노바르비탈, 에파비렌즈, 네비라핀, 에트라비린, 모다피닐, 하이퍼포린(St. John's Wort), 및 사이프로테론)을 포함하는 요법을 병용할 수 없다.

또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 환자는 다음 요법 중 어느 것도 투여받지 않는다:

(a) 본원에 기재된 병용 요법의 투여 전 3주 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 이내 또는 이러한 치료 동안의 임의의 다른 연구 요법(화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아테졸리주맙 제외);

(b) 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 생물학적 요법, 약초 요법 또는 호르몬 요법을 포함하여, FDA에 의해 또는 실험으로 승인된 암 치료를 위한 동시 요법, 다음을 제외:

(i) 내분비 민감성 암(예를 들어, 전립선암, 자궁내막암, 호르몬 수용체 양성 유방암)에 대한 성선자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제 또는 길항제를 사용한 호르몬 요법;

(ii) 호르몬 대체 요법 또는 경구 피임법;

(c) 다음과 같은 전신 반응 환경에서 새로운 뇌 전이를 제외한 명백한 진행성 질환에 대한 방사선 요법: 전신 질환의 조절이 입증되었으나(임상적 이점을 제공받은 것으로 정의됨[즉, ₃3개월 동안 PR, CR 또는 SD]), 방사선으로 치료할 수 있는 뇌 전이가 발생한 환자는 연구 기간 동안 해당 질환의 전신 진행 및/또는 뇌에서의 추가 진행(연구자 평가 기준)을 경험할 때까지 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 계속 투여받을 수 있을 것이다.

(d) 퀴니딘 또는 기타 항부정맥제;

(e) 1주기 1일의 7일전부터 조혈 콜로니 자극 인자(CSF; 예를 들어, 과립구 CSF; 필그라스팀, 과립구/대식세포 CSF; 사르그라모스팀, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 다베포에틴 및 트롬보포이에틴)의 개시 또는 용량 증가;

(f) 본원에 기술된 병용 요법의 투여 전 4주 이내 및 아테졸리주맙의 최종 투여 후 5개월 동안의 약독화 생백신(예를 들어, FluMist®);

(g) 본원에 기술된 병용 요법의 투여 전 4주 또는 5 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내, 및 투여 동안 전신 면역자극제(인터페론 및 IL 2를 포함하나 이에 제한되지 않음).

환자 계층화

이러한 방법의 한 실시양상에서, 환자는 본원에 기술된 바와 같은 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 암으로 진단된다. 또 다른 이러한 실시양상에서, 환자는 PD-L1을 발현하는 암을 갖는 것으로 진단된다. 이러한 진단은 본원에 기술된 바와 같이 환자 및 테스트로부터 채취한 하나 이상의 샘플로부터 이루어질 수 있다. 한 실시형태에서, 샘플은 대상체로부터 채취한 종양 샘플이다. 이러한 한 실시형태에서, 샘플은 본원에 기재된 임의의 요법 투여 전에 채취된다. 또 다른 이러한 실시형태에서, 샘플은 본원에 기재된 적어도 하나의 약제의 투여 전에 채취된다. 일부 실시형태에서, 치료를 평가하기 위해 본원에 기재된 병용 요법으로 치료하는 동안 소정의 간격으로 종양 샘플을 채취할 수 있다.

종양 또는 암이 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 것은 K-Ras 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 평가하거나, K-Ras 단백질의 아미노산 서열을 평가하거나, 추정되는 K-Ras 돌연변이 단백질의 특성을 평가함으로써 수행될 수 있다. 야생형 인간 K-Ras의 서열(예를 들어, 수탁 번호 NP203524)은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 한 실시형태에서, 본원에 기재된 환자로부터 얻은 샘플은, 예를 들어, 면역조직화학(IHC) 또는 NGS 시퀀싱을 사용하여 KRas^G12C 돌연변이에 대해 평가된다.

PD-L1의 발현은 본원에 기재된 임의의 방법 및 용도를 위한 조성물에 따라 치료되는 환자에서 평가될 수 있다. 상기 방법 및 용도를 위한 조성물은 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플(예를 들어, 종양 샘플)에서 PD-L1의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 상기 환자로부터 수득한 생물학적 샘플(예를 들어, 종양 샘플)에서 PD-L1의 발현 수준은 치료 개시 전 또는 치료 개시 후에 결정되었다. PD-L1 발현은 임의의 적합한 접근법을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, PD-L1 발현은 미국 특허 출원 제 15/787,988 및 15/790,680호에 기재된 바와 같이 결정할 수 있다. 임의의 적합한 종양 샘플은 포르말린 고정 및 파라핀 포매(FFPE) 종양 샘플, 보관 종양 샘플, 냉장 종양 샘플, 또는 냉동 종양 샘플일 수 있다.

예를 들어, PD-L1 발현은 종양 샘플 내에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 발현하는 종양 침윤성 면역 세포가 차지하는 백분율의 관점에서 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 발현하는 종양 샘플에서 종양 침윤성 면역 세포의 백분율로서, 및/또는 PD-L1의 검출가능한 발현 수준을 발현하는 종양 샘플 내 종양 세포의 백분율로서 결정될 수 있다. 임의의 선행하는 예들에서, 종양 샘플 내에서 종양 침윤성 면역 세포가 차지하는 백분율은, 예를 들어 항-PD-L1 항체(예를 들어, SP142 항체)를 이용한 IHC로 평가할 때, 환자로부터 수득한 샘플의 절편에서 종양 침윤성 면역 세포에 의해 커버되는 종양 구역의 백분율의 관점에서일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, SP142 (Ventana), SP263 (Ventana), 22C3 (Dako), 28-8 (Dako), E1L3N (Cell Signaling Technology), 4059 (ProSci, Inc.), h5H1 (Advanced Cell Diagnostics), 및 9A11를 비롯한 임의의 적합한 항-PD-L1 항체가 사용될 수 있다. 일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 SP142이다. 일부 예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 SP263이다.

일부 예들에서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 PD-L1의 검출가능한 발현 수준이 상기 종양 샘플 내 종양 세포의 1% 미만, 상기 종양 샘플 내 종양 세포의 1% 이상, 상기 종양 샘플 내 종양 세포의 1% 내지 5% 미만, 상기 종양 샘플 내 종양 세포의 5% 이상, 상기 종양 샘플 내 종양 세포의 5% 내지 50% 미만, 또는 상기 종양 샘플에서 종양 세포의 50% 이상이다.

일부 예들에서, 상기 환자로부터 수득한 종양 샘플은 종양 침윤성 면역 세포 내 PD-L1의 검출가능한 발현 수준이 상기 종양 샘플의 1% 미만, 상기 종양 샘플의 1% 초과, 상기 종양 샘플의 1% 내지 5% 미만, 상기 종양 샘플의 5% 초과, 상기 종양 샘플의 5% 내지 10% 미만, 또는 상기 종양 샘플의 10% 초과를 포함한다.

일부 예들에서, 종양 샘플은 각각 표 A 및/또는 표 B에 제시된 진단 평가 기준에 따라 종양 침윤설 면역 세포 및/또는 종양 세포에서 PD-L1 양성에 대해 점수를 매길 수 있다.

표 A. 종양 침윤 면역 세포 (IC) IHC 진단 기준

표 B. 종양 세포 (TC) IHC 진단 기준

또한, 본원에 기재된 병용 요법을 투여함으로써 본원에 기재된 환자에서 종양 성장을 억제하거나 종양을 퇴행시키는 방법이 제공된다. 한 실시형태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같이 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 1회 이상의 21일 주기로 투여하는 것을 포함하는 병용요법을 투여함으로써, 본원에 기재된 폐암을 갖는 환자에서 종양 성장을 억제하는 방법이 제공된다.

한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 1회 이상의 21일 주기로 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 아테졸리주맙을 투여하는 것을 포함하는 병용 요법을 투여함으로써 본원에 기재된 폐암을 갖는 환자에서 종양을 퇴행시키거나 개선하는 방법이 본원에 제공된다.

키트

본원에 기재된 병용 요법은 투여를 위해 본원에 기재된 하나 이상의 투여 제제를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 한 실시형태에서, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 아테졸리주맙과 병용 투여하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트)을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키트는 아테졸리주맙과 함께 포장된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트)을 포함하고, 여기서 키트는 각 제제의 개별 제형 투여량을 포함한다.

또한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트) 및 PD-L1 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙)을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 본원에 제공된다. 일부 예들에서, 제조 물품은 폐암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위해 PD-L1 결합 길항제를 사용하기 위한 지침을 포함하는 약품 설명서를 추가로 포함한다. 이러한 한 실시형태에서, 폐암은 NSCLS이다. 한 실시형태에서, 제조 물품은 환자의 NSCLC 진행을 치료하거나 지연시키기 위해 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트)과 아테졸리주맙을 병용하기 위한 지침을 포함하는 약품 설명서를 추가로 포함한다.

일부 예들에서, PD-L1 결합 길항제 (예를 들어, 아테졸리주맙) 및 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트)은 동일한 용기 또는 별도의 용기에 있다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백 및 주사기를 포함한다. 용기는 다양한 재료, 가령, 유리, 플라스틱 (예를 들어, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리올레핀) 또는 금속 합금 (예를 들어, 스테인리스 강 또는 하스텔로이)으로 형성 될 수 있다. 일부 예들에서, 용기는 제제를 보유하며 용기 위의 라벨 또는 용기와 관련된 라벨은 사용지침을 표시할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 지침서가 있는 약품 설명서를 비롯하여, 상업적 및 사용자 관점에서 필요한 다른 물질을 추가로 포함 할 수 있다. 일부 예들에서, 제조 물품은 하나 이상의 또 다른 제제(예를 들어, 추가 화학요법제, 또는 항-종양제)를 추가로 포함한다. 하나 이상의 제제에 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 백, 및 주사기를 포함한다.

본원에 기재된 임의의 제조 물품 또는 키트는 본원에 기재된 임의의 방법들에 따라 환자에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화합물 1 아디페이트) 및/또는 PD-L1 결합 길항제(예를 들어, 아테졸리주맙)를 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.

바이오마커

한 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 KRas^G12C의 알킬화가 환자에서 측정된다. 이러한 한 실시형태에서, 이러한 측정은 샘플을 사용하여 수행되고 본원에 제공된 바와 같이 KRas^G12C의 알킬화에 대해 테스트된다. 또 다른 실시형태에서, 말초 혈액으로부터 ctDNA 바이오마커(예를 들어, KRas^G12C)의 평가가 수행된다. 또 다른 실시형태에서, DNA 돌연변이 상태 및 사본 수를 포함하는 DNA, RNA 및 단백질의 변경; RNA 발현 수준, 국재화 및 스플라이싱; 및 단백질 발현(예를 들어, PD-L1)이 결정된다.

한 실시형태에서, 한 쌍의 치료 전 및 치료 중의 신선한 종양 생검들의 분석을 통해 KRAS/MAPK 표적 유전자(예를 들어, DUSP6, SPRY4), 경로 성분(예를 들어, pERK, pS6) 및 관련 바이오마커(예를 들어, Ki67)의 조절이 수행된다.

실시형태

본 발명의 예시적인 실시형태가 아래에 제공된다.

실시형태 1: 다음을 포함하는 병용 요법:

(a) 화합물 1

또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및

(b) PD-L1 결합 길항제.

실시형태 2: 실시형태 1에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체인, 병용 요법.

실시형태 3: 실시형태 1 또는 2에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인, 병용 요법.

실시형태 4: 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1은 이의 아디페이트 염인, 병용 요법.

실시형태 5: 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되고 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는, 병용 요법.

실시형태 6: 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐로서 경구 투여되는, 병용 요법.

실시형태 7: 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 500 mg의 양으로 투여되는, 병용 요법.

실시형태 8: 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 양으로 투여되는, 병용 요법.

실시형태 9: 실시형태 3 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 아테졸리주맙은 약 1000 mg 내지 약 1400 mg의 양으로 Q3W 투여되는, 병용 요법.

실시형태 10: 실시형태 9에 있어서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 양으로 Q2W, 약 1200 mg의 양으로 Q3W, 또는 약 1680 mg의 양으로 Q4W 투여되는, 병용 요법.

실시형태 11: 실시형태 9 또는 10에 있어서, 아테졸리주맙은 환자에게 약 1200 mg의 용량으로 Q3W 정맥내 투여되는, 병용 요법.

실시형태 12: 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 폐암에 사용하기 위한, 병용 요법.

실시형태 13: 실시형태 12에 있어서, 상기 폐암은 비소세포 폐 암종(NSCLC)인, 방법.

실시형태 14: 다음을 포함하는 병용 요법:

(a) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 그리고

(b) 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는 아테졸리주맙.

실시형태 15: 실시형태 14에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50 mg-500 mg의 양으로 QD 투여되고, 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg의 양으로 Q3W 투여되는, 병용 요법.

실시형태 16: KRas^G12C 돌연변이에 의해 매개되는 폐암을 갖는 환자에서 이러한 폐암을 치료하는 방법으로서, 다음을 포함하는 병용 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:

(a) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및

(b) PD-L1 결합 길항제.

실시형태 17: 실시형태 16에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체인, 방법.

실시형태 18: 실시형태 16 또는 17에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인, 방법.

실시형태 19: 실시형태 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1은 이의 아디페이트 염인, 방법.

실시형태 20: 실시형태 18 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되고 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는, 방법.

실시형태 21: 실시형태 16 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐로서 경구 투여되는, 방법.

실시형태 22: 실시형태 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 mg 내지 500 mg의 양으로 투여되는, 방법.

실시형태 23: 실시형태 16 내지 22중 어느 하나에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 양으로 투여되는, 방법.

실시형태 24: 실시형태 18 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 아테졸리주맙은 약 1000 mg 내지 약 1400 mg의 양으로 Q3W 투여되는, 방법.

실시형태 25: 실시형태 18 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 아테졸리주맙은 약 840 mg의 양으로 Q2W, 약 1200 mg의 양으로 Q3W, 또는 약 1680 mg의 양으로 Q4W 투여되는, 방법.

실시형태 26: 실시형태 18 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 아테졸리주맙은 환자에게 약 1200 mg의 용량으로 Q3W 정맥내 투여되는, 방법.

실시형태 27: 실시형태 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 폐암은 NSCLC인, 병용 요법.

실시형태 28: 실시형태 16 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 폐암은 선암종, 편평세포 폐암종 또는 대세포 폐암종인, 병용 요법.

실시형태 29: KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 NSCLC를 갖는 환자에서 이러한 암을 치료하는 방법으로서, 다음을 포함하는 병용 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:

(b) 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는 아테졸리주맙.

실시형태 30: 실시형태 29에 있어서:

(i) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일1 주기의 1 내지 21일차에 약 50 mg-500 mg의 양으로 QD 투여되고; 그리고

(ii) 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 양으로 Q3W 투여되는, 방법.

실시형태 31: 실시형태 18 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 아테졸리주맙은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후에 투여되는, 방법.

실시형태 32: NSCLC를 갖는 환자에서 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 PD-L1 결합 길항제의 유효량을 포함하는 치료 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.

실시형태 33: 실시형태 32에 있어서, 화합물 1은 아디페이트 염인, 방법.

실시형태 34: 실시형태 32 또는 실시형태 33에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 아테졸리주맙인, 방법.

실시형태 35: 실시형태 32 내지 34 중 어느 하나에 있어서:

(i) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50 mg-500 mg의 양으로 QD 투여되고; 그리고

실시형태 36: 실시형태 16 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 환자는 민감화 EGFR 돌연변이, ALK 재배열, ROS1 재배열, BRAF V600E 돌연변이, NTRK 융합 및 RET 융합으로 이루어진 군 또는 이들의 조합으로부터 선택된 돌연변이를 갖지 않는 것으로 진단되는, 방법.

실시형태 37: 본원에 기재된 바와 같은 폐암 치료를 위한, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 그리고 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법의 용도(U1).

실시형태 38: 실시형태 37에 있어서, (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 그리고 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법을 추가로 포함하는, 용도.

실시형태 39: 실시형태 38에 있어서, (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50-500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 그리고 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg의 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.

실시형태 40: 폐암 치료용 약제를 제조하기 위한, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 그리고 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법의 용도(U5).

실시형태 41: 실시형태 40에 있어서, (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 그리고 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.

실시형태 42: 실시형태 41에 있어서, (i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50-500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계; 그리고 (ii) 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg의 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도. 이러한 한 실시형태에서, 투약 요법은 본원에 기재된 바와 같은 2회 이상의 주기를 포함한다.

실시형태 43: 실시형태 16 내지 36 중 어느 하나 또는 실시형태 37 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 환자에서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 KRas^G12C의 알킬화가 측정되는, 방법 또는 용도.

다음 실시예는 제한이 아닌 예시로 제공된다.

실시예

실시예 1: 전임상 시너지 효과:

화합물 1의 아디페이트 염을 항-PD-L1 요법과 병용한 것의 비임상 데이터는 또한 단독 요법 사용시에 비해 마우스에서 종양을 더 많이 감소시켜 상승작용적 효과를 나타냈다.

화합물 1의 아디페이트 염과 항-PD-L1 단클론 항체(mAb)의 병용을 CRISPR-조작된 CT26.KRAS12C-클론#12:B2G9 마우스 결장직장(CRC) 동계 종양 모델에서 평가하였다.

테스트 제제. 화합물 1의 아디페이트 염은 0.5%(w/v) 메틸셀룰로오스 중 7.5 mg/mL 농도의 용액으로 존재하였다. 항-PD-L1 mAb(Mu IgG1 항-PD-L1(6E11); 이하 항-PD-L1이라고 함)는 히스티딘 완충액 #8(20nM 히스티딘 아세테이트, 240nM 수크로스, 0.02% Tween 20™, pH 5.5) 중의 용액이었다. 경구 투여된 비히클 대조군은 0.5%(w/v) 메틸셀룰로스였다. 테스트 제제는 4℃내지 7℃의 온도 범위를 유지하도록 설정된 냉장고에 보관하였다. 모든 치료 및 비히클 대조군 투약 용액은 3주 동안 주 1회 준비되었다.

9-10주령의 암컷 Balb/c 마우스를 Charles River Laboratory(Hollister, CA)에서 구입하였으며, 평균 체중은 22g이었다. 건강해 보이고 명백한 이상이 없는 동물만을 연구에 사용했다. Mus musculus 결장 암종 CT26 세포는 미국 표준 균주(Rockville, MD)에서 구입했다. CT26.KRAS12C-클론#12:B2G9는 CT26 세포에서 G12C의 CRISPR 녹인에서 유래한다. 세포를 시험관내에서 배양하고, 대수기 성장에서 수확하고, Matrigel(BD Biosciences; San Jose, CA)을 함유하는 Hank 균형 염 용액(HBSS)에 1:1 비율로 재현탁시켰다. 그런 다음 세포를 Balb/c 마우스 70마리의 오른쪽 옆가슴에 피하 이식했다. 각 마우스에 100mL 부피의 0.1×10⁶ 개 세포를 주입했다. 159-228 mm³의 평균 종양 부피에 도달할 때까지 종양을 모니터링하였다. 마우스를 그룹당 n=8 마우스로 종양 부피에 기초하여 6개의 그룹으로 분배하였다. 모든 6개 그룹의 평균 종양 부피는 투약 시작 시 198 mm³였다.

마우스에게 비히클(100μL 0.5% MC 및 100μL 0.5% MCT), 화합물 1의 아디페이트 염 50 mg/kg(유리 염기 당량으로 표시)을 제공했다. MC 비히클 및 화합물 1의 아디페이트 염을 100mL 부피로 21일 동안 위관 영양법에 의해 QD 경구(PO) 투여하였다. 동위원소 대조군 mAbs 및 항-PD-L1 mAbs를 제1 용량에 대해 10 mg/kg으로 정맥내(IV) 투여한 다음, 후속 투약에서 주 2회(BIW) 일정에 따라 5 mg/kg으로 복강내(IP) 투여했다.

연구 기간에 걸쳐 종양 크기와 마우스 체중을 매주 2회 기록했다. 종양 부피가 2000 mm³를 초과하거나 체중 감소가 시작 체중의 ₃20%인 경우 마우스를 즉시 안락사시켰다.

용량 준비 및 종양 및 체중 측정. 모든 농도는 본 연구에 사용된 누드 마우스 계통의 평균 체중 25g을 기준으로 계산되었다. Ultra Cal-IV 캘리퍼스(모델 54 - 10 - 111; Fred V. Fowler Co.; Newton, MA)를 사용하여 종양 부피를 2차원(길이 및 너비)으로 측정하고 엑셀, 버전 14.2.5(Microsoft Corporation; Redmond WA)를 사용하여 분석하였다. 종양 부피는 다음 식으로 계산되었다:

종양 크기(mm³) = (더 긴 측정값 x 더 짧은 측정값²) x 0.5

항종양 반응은 초기 종양 부피로부터 >50% 감소로 정의되는 부분 반응(PR)과 종양 부피의 100% 감소로 정의되는 완전 반응(CR)으로 기록되었다.

Adventura Pro AV812 저울(Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ)을 사용하여 동물 체중을 측정하였다. 다음 식을 사용하여 체중 변화율을 계산했다:

체중 변화(%) = [(현재 체중/초기 체중) - 1) x 100]

공통의 기간에 걸쳐 최초(즉, 변환되지 않은) 척도에서 관련 그룹 핏들의 일일 평균 기준선-교정된 AUC 사이의 퍼센트 차이를 계산하여 효능 추정치를 얻었다.

화합물 1의 아디페이트 염(30 mg/kg, PO, QD) 단독 치료 후 인간 NCI-H2122 NSCLC 이종이식편을 보유한 누드 마우스에서의 항-종양 효능을 항-PD-L1(10 mg/kg, IV, 제1 용량, 이후 5 mg/kg, IP, BIW)과 비교하여 평가하였다. 단일 제제(SA) 치료는 종양 성장 억제(TGI)를 가져왔다. 화합물 1의 아디페이트 염을 사용한 SA 치료는 123% TGI를 가져왔으며 3/8에서 부분 반응(PR)이 있었다. 항-PD-L1을 사용한 SA 치료는 비히클 대조군에 비해 ~38% TGI를 초래하였으며 PR은 1/8이었다(도 1, 도 4 참조). 화합물 1의 아디페이트 염과 항-PD-L1의 병용은 147% TGI를 가져왔으며 PR은 2/8이고 CR은 5/8이었다(도 1 및 도 2 참조). 체중의 백분율 변화에 의해 결정된 바와 같이 모든 치료는 내약성이 우수하였다(도 4 참조).

Balb/c 마우스에서 CT26.KRAS12C-클론#12:B2G9 동계 결장직장(CRC) 종양에서 단독으로 또는 항-PD-L1과 병용 투여된 화합물 1의 아디페이트 염의 항종양 활성 요약:

병용 항종양 효능 연구는 CT26.KRAS12C-클론#12:B2G9 동계 CRC 종양 모델에서 수행되었다. CT26 종양 모델(REF)에서 면역관문 억제제로 생성된 데이터와 일치하게, 항-PD-L1 단일 제제는 종양 성장을 억제하지 못했다(-38% TGI, 1/8 PR). 화합물 1의 아디페이트 염을 사용한 단일 제제 치료는 종양을 퇴행시켰으며(123% TGI) PR은 3/8이었다. 대조적으로, 화합물 1의 아디페이트 염과 항-PD-L1의 병용은 개선된 종양 퇴행(147% TGI)을 가져왔고 대부분의 종양은 2/8의 PR 및 5/8의 CR로 반응하여 7/8(87.5%)이 69일까지 지속적인 반응을 보였다. (도 1 및 도 2 참조). 이들 데이터는 화합물 1의 아디페이트 염을 항-PD-L1과 같은 체크포인트 억제와 병용하면 CT26.KRAS12C 돌연변이체 동계 종양 모델에서 항종양 활성이 개선될 수 있음을 입증한다.

실시예 2:

진행 단계 또는 전이성 NSCLC(이용 가능한 표적 요법이 있는 알려진 발암성 동인 없이)에 대한 초기 전신 치료 옵션에는 PD-1/PD-L1 억제제가 포함되며 화학 요법이 수반되거나 수반되지 않는다(Gong, 외, J Immunother Cancer 2018;6:8). 후속 치료 옵션에는 백금 함유 화학요법 병용 후 질환 통제 기간이 제한된 단일 제제 화학요법이 포함될 수 있다(NCCN 가이드라인 버전 2.2020 (a). 비소세포 폐암). 소수의 환자가 장기적으로 질환을 조절하게 되지만, 일반적으로 진행 단계 또는 전이성 NSCLC는 여전히 난치병이다. 최근 데이터는 KRAS 돌연변이 상태가 단일 제제 PD-1 억제제 요법에 대한 반응과 관련이 있을 수 있으며 화학 요법과 PD-1 억제제가 KRAS 돌연변이 상태에 관계없이 효과적일 수 있음을 시사한다( Gadgeel S, 외, Annals of Oncology, Volume 30, Issue Supplement_11, December 2019 ESMO Immuno-Oncology Congress 2019. LBA5; Herbst RS, 외, Ann Oncol 30, Issue Supplement_11, December 2019. ESMO Immuno-Oncology Congress 2019. LBA4).

KRAS는 최대 25%의 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 발암유전자이며 스크리닝된 표준 치료 요법에 대한 내성 및 전반적인 불량한 예후와 관련이 있다. 선택적 억제제는 RAS/MAPK 경로의 다른 노드를 표적으로 하는 항암 요법으로 개발되었지만, KRAS 종양 단백질은 최근 스위치 II 포켓이 발견될 때까지 약효가 없는 것으로 간주되었다(Ostrem, 외, Nature 2013;503:548-51). 이 발견으로 KRAS, 특히 KRAS ^G12C 돌연변이를 표적으로 하는 공유 결합 소분자 억제제가 초기 임상 개발에서 평가 중에 있다.

기타 KRAS ^G12C 억제제. AMG 510(소토라십)은 KRAS^G12C를 비활성 GDP 결합 상태로 고정시켜 비가역적으로 억제하는 소분자이다. AMG-510은 현재 진행 중인 임상 연구에서 조사되고 있다. 해당 연구의 환자는 연구에 참여하기 전에 전이성 질환에 대해 중간값 3차(범위, 0 내지 11차)의 선행 항암 요법을 받았다. 전반적으로 치료 관련 이상 반응은 환자의 56.6%에서 보고되었다; 환자의 11.6%는 치료와 관련된 3등급 또는 4등급 사건을 경험했고, 환자의 1.6%는 치료와 관련된 심각한 이상 반응을 경험했다. 한 명 이상의 환자에서 발생하는 3등급 이상 반응에는 ALT 증가, 설사, 빈혈, AST 증가 및 알칼리성 포스파타제 증가가 포함되었다. 1명의 환자는 4등급 치료 관련 ALT 증가를 경험했고 1명의 환자는 3등급 치료 관련 ALT 및 AST 증가로 인해 AMG 510을 중단했다. 항종양 활성이 보고되었지만 AMG-510과 관련된 이상 반응이 존재한다. 환자는 NSCLC 환자의 32.2%에서 확인된 객관적 반응을 보였고 반응 지속기간 중앙값은 환자에서 10.9개월(범위, 1.1+ 내지 13.6)이었다. 중앙 PFS는 NSCLC 환자에서 6.3개월(범위, 0.0+ 내지 14.9+)인 것으로 보고되었다(Hong 외, New Eng J Med 2020;383:1207-17).

MRTX849는 KRAS ^G12C 돌연변이가 있는 진행성 고형 종양 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 평가되고 있는 돌연변이 선택적 소분자 KRAS ^G12C 억제제이다. 총 17명의 환자(NSCLC 환자 10명 및 CRC 환자 4명 포함)의 데이터가 최근 보고되었으며, 이 중 12명의 환자는 치료 중 종양 평가(NSCLC 환자 6명 및 CRC 환자 4명 포함)를 한 번 이상 받았다. 대부분의 환자는 연구에 참여하기 전에 3차 이상의 선행 항암 투약법을 받았다(17명의 환자 중 12명, 71%). 환자의 >10%에서 다음과 같은 치료 관련 이상 반응이 보고되었다: 설사, 메스꺼움, AST 증가, 구토, 피로, ALT 증가, 크레아티닌 증가, 복부 팽만, 복통, ALP 증가, 빈혈, 식욕 감소, 탈수, 구강 건조, 미각 이상, 호흡 곤란, QT 연장, 저마그네슘혈증, 및 발진. 3등급 사건에는 피로, 식욕 감소 및 호흡곤란(각각 1명의 환자)이 포함되었다. PR에 따른 항종양 활성은 평가된 모든 용량 수준에 걸쳐 NSCLC 환자 6명 중 3명과 CRC 환자 4명 중 1명에서 달성되었다(J

nne 외, 2019년 10월 AACR-NCI-EORTC 국제 분자 표적 및 암 치료학 회의).

화합물 1. KRAS ^G12C 에 대한 화합물 1의 특이성과 이의 작용 기전은 KRAS ^G12C 의 강력하고 비가역적인 억제를 유도하고, 치료 관련 독성을 최소화하면서 항종양 활성을 최대화하는 광범위한 치료 지수를 가능하게 할 것으로 기대된다. KRAS ^G12C 양성 암을 표적으로 하는 특정 치료법은 KRAS ^G12C 가 있는 진행성 암 환자에게 더 내약성이고 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있다. 본 실시예에서 사용된 바와 같이, 화합물 1은 달리 명시되지 않는 한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 아디페이트 염을 지칭한다.

KRAS^G12C억제제의 효능을 개선하기 위한 한 가지 전략은 KRAS 억제가 T 세포 침윤을 촉진하고 암 세포 사멸을 촉진하기 위해 종양 미세 환경을 조절할 수 있다는 증거가 증가하고 있음에 초점을 두고 있다(Canon 외, Nature 2019;575:217-23). 따라서 이 접근법은 항암 면역 반응을 집합적으로 향상시키기 위해 KRAS^G12C 억제제를 암 면역 주기에 따라 중요한 사건들을 표적으로 하는 다른 항암 요법과 병용하는 것을 목표로 한다(Chen and Mellman, Immunity 2013;39:1-10).

시험관내 및 생체내 약리학 연구는 화합물 1이 KRAS ^G12C -양성에 대한 성장 억제에서 KRAS ^G12C -음성 암 세포주에 비해 20,000배 이상의 선택성을 나타내어, KRAS ^G12C 의 매우 강력하고 선택적인 공유 결합 억제제임을 입증한다. 화합물 1을 사용한 작용 기전 연구는 DUSP6 및 SPRY4와 같은 KRAS 표적 유전자 외에도 다운스트림 MAPK 경로 성분들, 예를 들어, 인산화된 (p)ERK 및 pS6이 억제되고 KRAS ^G12C -양성 암 세포주에서 아폽토시스 유도가 관찰됨을 입증한다. 또한, 화합물 1은 강력한 단일 제제 활성을 가지며 KRAS ^G12C -양성 폐 종양의 다수의 비임상 이종이식편 모델에서 종양 성장을 억제한다. 이들 시험관내 및 생체내 약리학 연구는 국소 진행성 또는 전이성 KRAS ^G12C -양성 고형 종양 환자의 치료를 위한 화합물 1의 사용을 뒷받침한다.

지금까지 완료된 비임상 독성학 연구의 결과는 화합물 1의 독성 프로파일의 강력한 특성화를 제공하고 암 환자에서의 화합물 1의 투여를 뒷받침한다. 포괄적인 비임상 독성 연구를 완료하여 화합물 1의 잠재적인 단일 및 반복 투여 경구 독성, 유전 독성, 광독성 및 안전성 약리학을 평가했다. 건강한 동물에서는 KRAS ^G12C 돌연변이가 존재하지 않기 때문에, KRAS ^G12C 억제에 대해 약리학적으로 관련된 비임상 종은 없다.

아테졸리주맙. 아테졸리주맙은 PD-L1을 표적으로 하고 PD-L1과 그 수용체인 PD-1 및 B7-1(CD80이라고도 함) 사이의 상호작용을 억제하는 인간화 IgG1 단클론 항체이다. 아테졸리주맙에 의한 PD-L1 결합의 치료적 차단은 종양 특이적 T 세포 반응의 크기와 질을 향상시켜 항종양 활성을 개선하는 것으로 나타났다(Fehrenbacher 외, 2016; Rosenberg 외, 2016). 아테졸리주맙은 Fc 수용체에 대해 최소한으로 결합하여 검출 가능한 Fc 효과기 기능 및 활성화된 효과기 T 세포의 관련 항체 매개 제거를 제거한다.

아테졸리주맙은 비임상 모델과 암 환자 모두에서 항종양 활성을 나타내며 다양한 악성 종양의 잠재적 치료법으로서 연구 중에 있다. 아테졸리주맙은 화학요법, 표적화 요법 및 암 면역 요법과 병용할 뿐만 아니라 진행성 암 및 보조 요법 설정에서 단일 제제로서 연구 중에 있다.

아테졸리주맙은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암, NSCLC, 소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 흑색종 및 간세포 암종의 치료를 위해 (단일 제제 및/또는 다른 항암 요법과의 병용으로) 승인되었다.

아테졸리주맙과의 병용 요법의 근거. 종양 면역 요법 분야에서 나타나는 임상 데이터는 암에 대한 T 세포 반응을 강화하는 데 중점을 둔 요법들이 NSCLC를 포함한 전이성 암 환자의 생존에 상당한 이점을 줄 수 있음을 보여주었다(Chen and Mellman 2013; Sun 외, 2020). 전이성 NSCLC에서, PD-L1/PD-1 억제제 단독 요법 및/또는 화학 요법과의 병용 요법은 표준 화학 요법과 비교하여 생존율에서 상당한 개선을 입증했으며, 그 결과 NSCLC 치료에 있어 이러한 약제가 승인되었으며 NSCLC에서 임상적 이점을 달성하기 위한 PD-L1/PD-1 경로의 억제를 검증했다. (Borghaei 외, New Eng J Med 2015;373:1627-39; Herbst 외,; Reck 외, N Eng J Med 2016;375:1823-33; Rittmeyer 외, Lancet 2017;389:255-65; Gandhi 외, New Eng J Med 2018;31;378:2078-92; Socinski 외, New Eng J Med 2018;378:2288-301; West 외, Lancet Oncol 2019;20:924-37). 또한, PD-L1 및 PD-1 억제제의 안전성 프로파일은 당한 독성과 관련이 있고 종종 노인 및 신체기능 상태가 좋지 않은 환자에서 내약성이 좋지 못한, 많은 화학 요법 병용보다 더 내약성이 있는 것으로 보인다.

진행성 암에 대한 효과적인 면역 요법에 대한 가능한 장애물들 중 하나는 종양의 면역억제 미세환경일 수 있다. 돌연변이체 KRAS 활성이 면역억제 미세 환경을 촉진하는 역할을 할 수 있고(Cullis 외, Cold Spring Harb Perspect Med 2018;8:a031849) 돌연변이체 KRAS 활성을 억제하면 면역 미세 환경을 조절하는 데 도움이 될 수 있다는 증거가 존재한다.

비임상 모델의 메커니즘 및 효능 데이터에 기초하여, 화합물 1은 진행성 또는 전이성 KRAS^G12C-양성 NSCLC 환자에게 아테졸리주맙과 병용 투여될 것다. 화합물 1과 병용된 아테졸리주맙의 용량은 각 21일 주기의 1일차에 1200 mg IV 일 것이다. 화합물 1은 KRAS ^G12C 를 선택적으로 억제하지만, KRAS의 다른 돌연변이, KRAS의 야생형 형태 또는 RAS 계열의 다른 구성원을 억제하지 않는 경구, 공유, 항암 치료제이다. 비임상 연구는 KRAS ^G12C 양성 암 세포주 또는 종양 이종이식 모델을 화합물 1로 치료하면 KRAS 경로 신호전달 감소, 증식 억제 및 아폽토시스 유도를 가져옴을 입증한다

본 연구는 아테졸리주맙과 병용된 화합물 1의 활성을 다음과 같은 평가변수들에 기초하여 평가할 것이다: 객관적 반응률(ORR) 반응 지속기간(DOR) 및 무진행 생존(PFS).

바이오마커. 본 연구는 단일 제제로서 또는 아테졸리주맙과 병용되는 화합물 1에 대한 반응을 예측하는(즉, 예측성 바이오마커), 보다 중증의 질환 상태로의 진행과 관련된(즉, 예후 바이오마커), KRAS^G12C 억제제(예를 들어, 화합물 1)에 대한 후천적 내성과 관련된, 이상 반응 발생에 대한 감수성과 관련된, 또는 이상 반응 모니터링 또는 조사를 개선할 수 있는(즉, 안전성 바이오마커), 아테졸리주맙과 병용시 화합물 1 활성에 대한 증거를 제공할 수 있는(즉, 약력학[PD] 바이오마커), 또는 질환 생물학 및 약물 안전성에 대한 지식과 이해를 높일 수 있는 바이오마커들을 식별하고/하거나 평가할 것이다. 상응하는 바이오마커 평가변수들에는 혈액, 혈장 및 종양 조직의 탐색적 바이오마커와 안전성, PK, 활성 또는 기타 바이오마커 평가변수들 간의 관계가 포함된다.

연구 매개변수. 이러한 연구 참여 기준을 충족하지 않는 환자는(스크리닝 탈락) 연구자의 재량에 따라 최대 2회의 재스크리닝 기회(참가자당 총 3회의 스크리닝)에 대한 자격이 있을 수 있다. 환자는 이전에 서면 동의서에 서명한 후 30일 이내에 재스크리닝을 받는 경우 서면 동의서에 다시 서명할 필요가 없다. 재스크리닝 환자의 경우, 모든 적격성 기준을 재평가해야 하며 본원에 기재된 적격성 기준을 충족하기 위해 적용가능한 경우 스크리닝 평가를 반복해야 한다.

본 연구는 최대 28일의 스크리닝 기간, 치료 기간, 그리고 안전성 추적 기간으로 이루어지는데, 이 기간 동안 환자들은 연구 약물의 최종 투여 후 소정의 치료 기간 동안 또는 이들이 또 다른 항암 요법을 받게 되는 때까지(둘 중 먼저 발생하는 시점까지) 안전성 결과에 관하여 추적관찰 될 것이다. 별도의 동의를 제공한 환자는 순환 종양 DNA(ctDNA) 중앙 검사를 통해 KRas^G12C돌연변이 상태를 스크리닝할 수 있다.

연구자가 결정하여 허용불가능한 독성 및 명백한 질환 진행이 없을 때, 환자는 연구 종료시까지 화합물 1로 치료를 계속할 수 있다.

모든 환자는 연구 전반에 걸쳐 그리고 연구 치료제의 최종 투여 후 소정의 치료 기간 동안 또는 또 다른 항암 요법이 개시될 때까지(둘 중 먼저 발생하는 시점까지) 이상 반응에 대해 면밀히 모니터 될 것이다. 이상 반응은 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급화될 것이다.

화합물 1의 시작 용량은 50 mg PO QD일 것이다. 단일 환자 용량 증량 코호트는 증가하는 화합물 1의 용량 수준으로 치료될 것이다.

환자에는, 질환이 진행되거나 단일 제제 또는 연구 또는 승인된 PD-L1/PD-1 억제제와의 병용 요법을 포함할 수 있는 적어도 하나의 선행 전신 요법에 대해 내약성이 없으며 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 난치성 KRas^G12C양성 NSCLC가 있는 환자들이 포함된다.

조직 및 순환 종양 DNA 평가로부터의 KRas ^G12C 돌연변이 상태. NSCLC의 약 12%, CRC의 4%, 췌장암의 2% 및 기타 많은 고형 종양(각각에서 유병률≤4%)이 KRas^G12C 돌연변이를 가지고 있다. 화합물 1은 KRas^G12C를 표적으로 하는 강력하고 매우 선택적인 억제제이지만, KRAS의 다른 돌연변이, KRAS의 야생형 또는 RAS 계열의 다른 구성원은 표적하지 않는다. 따라서, KRas^G12C 돌연변이를 보유하고 있는 종양을 가진 환자만이 본원에 기재된 병용 요법의 투여에 적합하다. KRAS 돌연변이 상태는 FoundationOne® CDx(F1CDx) 분석, 미국 식품의약국(FDA) 승인 광범위 동반 진단(CDx) 분석, FoundationOne® Liquid CDx(F1L CDx) 분석 및 기타 FDA 승인(FDA 2020) 또는 임상 실험실 개선 수정안(CLIA)으로 검증되거나 이와 균등하게 인증된 실험실에서 수행된 잘 검증된 실험실 개발 테스트를 사용하여 결정될 수 있다. 이전 연구는 KRas^G12C돌연변이의 발생이 초기 사건임을 나타내는데(Jamal-Hanjani 외, N Engl J Med 2017;376:2109-21), 이는 보관 조직의 분석이 화합물 1로 치료하기 위한 KRas^G12C-양성 종양 환자를 스크리닝하기에 충분한 대용물임을 시사하는 것이다.

약력학적 경로 조절. 화합물 1은 KRas^G12C을 알킬화시켜 다운스트림 MAPK 신호 전달을 억제함으로써 이를 비활성 GDP 결합 상태로 고정시키는 KRas^G12C 억제제이다. 비임상 모델에서, 화합물 1에 의한 KRas^G12C 알킬화 수준 및 MAPK 경로 억제 정도는 화합물 1에 대한 반응과 상관관계가 있다. 치료 전 및 치료 중에 종양 조직을 수집하여 MAPK 경로 억제 및 항종양 활성과 화합물 1 치료의 상관관계를 평가할 수 있을 것이다. MAPK 경로 억제 정도는 MAPK 표적 유전자(예를 들어, DUSP6, SPRY4)의 RNA 분석 또는 인산화된 다운스트림 마커(예를 들어, pERK, pS6)의 면역조직화학(IHC) 분석을 사용하여 평가할 수 있다. 또한, 치료 중 종양 조직 생검으로 화합물 1에 의한 KRas^G12C 알킬화 수준을 직접적으로 평가할 수 있다. 이러한 PD 바이오마커의 평가는 향후 용량 선택에 관한 정보를 제공할 수 있다.

화합물 1에 대한 내성과 관련된 유전자의 시퀀싱. 표적화된 차세대 시퀀싱(NGS) 및 전체 엑솜 시퀀싱과 같은 DNA 시퀀싱 기술은 화합물 1에 대한 반응 및/또는 내성의 바이오마커를 식별할 수 있는 고유한 기회를 제공할 수 있다. 암 관련 유전자의 시퀀싱은 화합물 1에 대한 새로운 및 획득된 내성 메커니즘을 식별할 수 있다.

단백질, RNA, 및 DNA 분석. 종양 미세환경에서 종양 세포의 신호전달 활성(예를 들어, MAPK, PI3K/AKT) 및 면역 활성(예를 들어, PD-L1)의 평가는 단일 제제 또는 병용 요법으로서의 화합물 1 치료에 대한 민감성 또는 내성에 대한 귀중한 통찰력을 제공할 수 있다. PD-L1 발현에 기초한 하위그룹들의 항종양 활성 분석을 위해 PD-L1 발현의 IHC 평가가 수행될 수 있다.

단백질의 돌연변이 활성화 이외에도, RNA의 발현 수준이나 DNA의 변경 또한 신호전달 경로의 활성을 조절할 수 있다. 종양을 RNA 프로파일링하여 연구에 등록된 환자들을 내재적 하위유형으로 분류할 수 있다. 하위유형과 환자 결과 사이의 잠재적 연관성을 분석하여 화합물 1에 반응할 가능성이 가장 높은 환자들의 하위 집단들을 식별할 수 있다.

체세포 종양 돌연변이 분석을 위한 혈장 샘플 및 기타 바이오마커. 암 환자의 혈액 표본에서 얻은 세포-유리 DNA에, 종양 내 세포의 DNA 및 돌연변이 상태를 나타내는 ctDNA가 포함되어 있다는 증거가 증가하고 있다(Diehl 외, 2008; Maheswaran 외, 2008). 혈장에서 암 관련 돌연변이(예를 들어, KRAS)를 검출하기 위한 분석법들이 검증된 바 있다. 이들 분석법들의 결과는 종양 표본 분석에서 결정된 돌연변이 상태와 상관 관계가 있을 수 있다. 치료에 대한 반응을 모니터링하기 위해 ctDNA를 사용하는 것이 큰 관심 분야이며, 이를 사용하면 임상 환경에서 조기에 비침습적이며 정량화할 수 있는 방법으로 특정 요법의 후보를 식별하고 시간이 지남에 따라 암의 돌연변이 상태를 모니터링할 수 있다(Wan 외, Nat Rev Cancer 2017;17:223-38). 화합물 1에 대하여 연구 치료 동안 그리고 환자가 질환이 진행된 후 다양한 시간에 수집된 ctDNA의 분석은 연구 치료에 대한 반응 및 획득된 내성의 메커니즘을 식별하는 데 도움을 줄 수 있다.

차세대 시퀀싱을 위한 혈액 샘플. 차세대 시퀀싱(NGS) 기술은 대량의 시퀀싱 데이터를 생성할 수 있다. 종양 DNA는 종양 형성 과정으로 인한 보고된 염색체 변경과 보고되지 않은 염색체 변경을 모두 포함할 수 있다. 이전에 보고되지 않은 게놈 변경에서 시퀀싱 콜을 제어하는 데 도움이 되도록, 이러한 변경이 체세포인지 여부를 확인하기 위해 투여 전 혈액 샘플을 채취할 것이다.

질환 진행 시 선택적 종양 생검 샘플. KRAS^G12C억제제에 대한 내성 메커니즘을 이해하는 것은 병용 요법 개발에 매우 중요하며 내성을 예방하기 위한 차세대 억제제를 개발할 수 있는 기회를 제공할 수 있다. 주목할 만한 예로는 EGFR 억제제로 진행하는 환자의 EGFR에서의 T790M 게이트키퍼 획득 돌연변이 및 BRAF 억제제로 진행하는 BRAF-돌연변이체 흑색종 암에서 MAPK 경로의 재활성화가 있다.

모든 시험군에서, 추가 탐색 바이오마커 분석을 수행하기 위해 질환 진행 시 종양 조직을 수집할 수 있다. 이러한 분석에는 일반적인 분자 및 생물학적 경로와 관련된 암 관련 유전자 및 바이오마커를 평가하기 위한 DNA 및 RNA NGS 또는 단백질 기반 방법이 포함될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.

포함 기준. 환자는 연구 참가를 위해 다음 기준을 충족해야 한다:

●사전 동의서에 서명할 당시의 나이 ≥18 세

●RECIST v1.1에 따라 평가가능한 또는 측정가능한 질환;

●0 또는 1의 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 전신 활동도 점수;

●기대 수명 ≥ 12주;

●연구 치료의 개시 이전 14 일 이내에 다음과 같이 정의되는 적절한 혈액학적 기능 및 장기 기능:

o 절대 호중구 수 ₃1200/μL;

o 헤모글로빈 ₃9 g/dL;

o 혈소판 수 ₃100,000/μL;

o 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN;

o 혈청 알부민 ₃2.5 g/dL;

o AST 및 ALT ≤2.5 × ULN, 다음은 예외:

■ 간 전이를 앓는 문서화된 환자는 AST 및/또는 ALT ≤5.0 × ULN을 가질 수도 있다.

o 콕크로프트-가울트 사구체 여과율 추정치에 기초한 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 50 mL/분:

(140 - 나이) × (체중(kg)) × (여성의 경우 0.85)

72 × (혈청 크레아티닌(mg/dL))

●가임기 여성의 경우: 아래 정의된 바와 같이, 금욕을 유지하거나(이성간 성교를 자제) 또는 피임법을 이용하고, 난자를 공여하는 것을 자제함에 동의;

●외과적으로 불임이 아닌 남성의 경우: 아래 정의된 바와 같이, 금욕을 유지하거나(이성간 성교를 자제) 또는 피임법을 이용하고, 정자를 공여하는 것을 자제함에 동의;

●바이오마커 적격성 확인: KRas^G12C 돌연변이의 존재를 문서화하는 혈액의 중앙 테스트 또는 혈액 또는 종양 조직의 국소 테스트에서 유효한 결과(예를 들어, CLIA 또는 이와 동등하게 공인된 실험실에서 수행된 검증된 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기반 또는 NGS 분석).

추가적인 포함 기준.

●FMI NGS 분석에 의해 또는 현지 CLIA 인증 또는 이와 동등하게 인증된 실험실에서 수행된 후원자 승인 검증 PCR 기반 또는 NGS 분석에 의해 결정된, 알려진 제2의 동시 발암 동인(예를 들어, 민감화 EGFR 돌연변이, ALK 재배열, ROS1 재배열, BRAF V600E 돌연변이, NTRK 융합, RET 융합)이 없는, 조직학적으로 문서화된, 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 난치성 NSCLC

o 적어도 1개의 선행 전신 요법에 대한 질환 진행 또는 불내성. 여기에는 단일 제제 또는 연구용 또는 승인된 PD-L1/PD-1 억제제와의 병용 요법이 포함될 수 있다.

●림프구 수 ≥0.5 x 109/L(500/≤ μL)

●연구 치료 시작 이전 14 일 이내에 다음과 같이 정의되는 적절한 바이러스 혈청학:

o 스크리닝 검사 시 HIV 검사 음성;

o 스크리닝시 B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 검사 음성;

o 스크리닝시 B형 간염 표면 항체 (HBsAb) 검사 양성;

o 스크리닝시 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 검사 음성.

일반적인 제외 기준. 다음 기준 중 어느 하나를 충족시키는 환자는 제외된다:

●알약을 삼키지 못하거나 또는 삼키는 데 주저함;

●연구 및 추적 조사 절차를 준수할 능력이 없음;

●흡수장애 증후군, 또는 장내 흡수를 방해하는 기타 장애;

●공지되고 치료되지 않은 또는 활성 중추신경계(CNS) 전이;

●CNS 전이의 치료 이력이 있는 환자는 다음 기준 모두를 충족할 경우 적격이다:

o CNS 외부의 측정가능한 또는 평가가능한 질환;

o 두개내 출혈 또는 척수 출혈의 병력이 없음;

o CNS 전이에 대한 요법으로서 코르티코스테로이드에 대한 진행 중인 요건 없음(코르티코스테로이드는 본원에 기재된 제제의 투여 이전 ≥ 2주 동안 중단되었으며 CNS 전이로 인해 진행 중인 증상 없음);

o 1주기의 1일차 이전 14일 이내에 전뇌 방사선 또는 7일 이내에 정위 방사선 없음;

o CNS-지시된 요법 완료와 스크리닝 방사선촬영 연구 사이에 중간 진행 증거 없음;

●연수막 질환 또는 암종성 수막염;

●격주로 또는 더 자주 반복적인 배액 절차가 필요한, 통제되지 않는 흉막 삼출, 심낭 삼출 또는 복수;

o 환자가 상기 절차로부터 적절하게 회복하고, 혈역학적으로 안정되고 징후적으로 개선되는 경우, 유치 흉막 또는 복부 카테터가 허용될 수 있다;

●환자 안전에 영향을 미칠 수 있는 활동성 감염, 또는 1주기의 1일차 이전 7일 이내에 IV 항생제가 필요한 심각한 감염;

●바이러스 또는 기타 간염, 현재 알코올 남용, 또는 간경변을 포함한 임상적으로 유의한 간 질환 병력;

●공지된 HIV 감염;

●통제되지 않은 고칼슘혈증(> 1.5 mmol/L의 이온화 칼슘 또는 칼슘 >12 mg/dL 또는 교정된 혈청 칼슘 ₃ULN) 또는 지속적 비스포스포네이트 요법 또는 데노수맙의 사용을 요하는 증상관련 고칼슘혈증;

●1주기의 1일차 이전 4 주 이내에 유의미한 외상성 손상 또는 대수술 절차;

●만성 설사, 단장 증후군 또는 위 절제술을 포함한 상당한 상부 위장관 수술, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염) 또는 임의의 활동성 장 염증(게실염 포함) 병력이 있는 환자;

●KRAS_G12C 억제제로 선행 치료

●본원에 기재된 제제의 투여 전 3주 이내에 항암 요법으로서 화학 요법, 면역 요법 또는 생물학적 요법으로 치료하거나, 본원에 기재된 제제의 투여 전 2주 이내에 내분비 요법으로 치료, 다음은 예외:

o 내분비 민감성 암(예를 들어, 전립선암, 자궁내막암, 호르몬 수용체 양성 유방암)에 대한 성선자극호르몬 분비 호르몬(GnRH) 작용제 또는 길항제를 사용한 호르몬 요법;

o 연구 치료를 시작하기 최대 2주 전에 사용할 수 있는, 규제 당국의 승인을 받은 키나제 억제제;

●본원에 기재된 제제의 투여 전 3주 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 내에 연구 제제로 치료.

●본원에 기재된 제제의 투여 전 4주 이내의 암 요법으로서의 방사선 요법(골 전이에 대한 완화 방사선 및 CNS 전이에 대한 방사선 제외);

●화합물 1의 투여 이전 2 주 이내에 골 전이에 대한 완화 방사선;

●해결되지 않은 선행 항암 요법의 이상 반응;

●스크리닝 이전 5년 이내에 다른 악성 종양의 병력;

●다음을 포함하는, 임상적으로 유의한 활동성 심혈관 기능장애의 병력:

o 본원에 기재된 제제의 투여 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력;

o 본원에 기재된 제제의 투여 전 6개월 이내에 심근경색 병력;

o 뉴욕 심장 학회 분류 III 또는 IV의 심장 질환 또는 투약이 필요한 울혈성 심부전

o 통제되지 않는 부정맥, 투약이 필요한 활동성 심실 부정맥의 병력;

o 증상이 있는 관상 동맥 심장 질환 또는 불안정한 협심증;

o 프리데리시아 식을 사용하여 교정된 선천성 QT 연장 증후군 또는 QT 간격(QTcF) >470 ms;

o QT 간격을 연장하는 것으로 널리 알려져 있는 약제를 이용한 현재 치료;

●연구 중 또는 화합물 1의 최종 투여 후 6개월 이내에 임신 또는 수유 중이거나, 임신을 계획;

●중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 심근염, 전신성 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질항체증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 또는 다발성 경화증을 포함하나 이에 제한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력, 다음은 예외:

o 자가면역 관련 갑상선 기능저하증의 병력이 있고 갑상선 대체 호르몬을 투여받고 있는 환자;

o 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자;

o 다음 조건을 모두 충족하는, 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부과적 징후만 있는 백반증이 있는 환자:

■ 발진은 체표면적의 < 10%를 차지해야 함;

■ 병은 1일차에 잘 통제되며, 저역가 국소 코르티코스테로이드만 필요함;

■ 지난 12개월 이내에 소랄렌 + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 또는 고역가 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 기저 조건의 급성 악화가 발생하지 않았음;

●특발성 폐섬유증, 폐색성 기관지염(예를 들어, 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 활동성 폐렴의 증거;

●제1 투여 전 4주 또는 5 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 그리고 아테졸리주맙으로 치료하는 동안 전신성 면역억제 약물(코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항-TNF-a 제제를 포함하나 이에 제한되지 않음)로 치료, 다음은 예외:

o 급성 저용량 전신 면역억제 약물 또는 1회 펄스 용량의 전신 면역억제 약물(예를 들어, 조영제 알레르기에 대한 코르티코스테로이드 48시간)을 투여받은 환자;

o 무기질 코르티코이드(예를 들어, 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드, 또는 기립성 저혈압 또는 부신피질 기능부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자

아래 표에 나열된 면역 결핍 또는 자가 면역 질환의 병력이 있는 환자는 연구 참여에서 제외된다. 이러한 제외에 대한 가능한 예외는 아토피 질환이나 소아 관절통과 같은 병력이 있는 환자로, 자가면역 질환에 대한 임상적 의심이 낮은 환자일 수 있다. 안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬에 대한 자가면역-관련 갑상선기능저하증의 병력이 있는 환자는 본 연구에 적격일 수 있다. 또한, 감염원 치료 시 해결되는 급성 감염성 질환의 일시적인 자가면역 발현도 제외되지 않는다(예를 들어, 급성 라임(Lyme) 관절염).

연구 치료제 제제, 포장 및 취급.

화합물 1. 화합물 1은 세 가지 강도: 5 mg, 25 mg 및 100 mg(유리 염기 당량)으로 활성 약학 성분(API) (캡슐 중 분말)(PIC) 제제로서 공급될 것이다. 또한, 100 mg(유리 염기 당량) 용량 강도의 필름 코팅된 정제 제제도 임상용으로 공급될 예정이다. 화합물 1 완제 의약품은 86°F(30°C) 이하에서 보관하고 습기로부터 보호해야 한다.

가정에서 투여되는 화합물 1 투약을 위해, 충분한 수의 캡슐 또는 정제가 다음 방문 때까지 또는 한 주기 동안 지속되도록 환자에게 분배되어야 한다. 환자는 클리닉을 방문하는 경우를 제외하고 본원에 제공된 화합물 1을 자가 투여할 것이다. 달리 지시하지 않는 한, 환자는 화합물 1을 매일 거의 같은 시간에 복용해야 한다. 환자는 그들의 배정된 용량 수준 및 일정에 따라서, 섭취하는 캡슐 또는 정제의 횟수와 강도에 관해 지시를 받을 것이다.

달리 지시되지 않는 한, 화합물 1은 공복에 복용해야 한다, 즉, 음식은 투여 전 적어도 2시간과 투여 후 1시간 동안 피해야 한다. 물 섭취에는 제한이 없다. 중요하게도, 화합물 1 캡슐 또는 정제는 최소 240mL(8 액량 온스)의 물과 함께 통째로(씹지 않고) 삼킨다. 환자가 화합물 1의 임의의 투여를 놓치거나 캡슐 또는 정제를 토하는 경우, 환자에게 해당 투여를 건너뛰고 다음 일정의 투여로 투약을 재개하도록 지시해야 한다. 놓친 투여는 보충되지 않는다.

아테졸리주맙. 아테졸리주맙은 1200 mg/20 mL 바이알에 IV 제형으로 공급될 것이다.아테졸리주맙은 화합물 1의 투여 후, 각 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 고정 용량으로 IV 주입으로 투여될 것이다. 아테졸리주맙 투여는 화합물 1의 경구 투여 후 약 30분에 시작되어야 한다. 아테졸리주맙의 투여는 훈련된 직원과 잠재적인 심각한 반응들을 관리하기에 적절한 장비 및 의약품에 즉시 접근할 수 있는 모니터링 환경에서 수행된다. 아테졸리주맙 주입은 본원 표 1에 요약된 지침에 따라 투여할 것이다. 아테졸리주맙에 대한 용량 변경은 허용되지 않는다.

주어진 주기에서 이상 반응으로 인해 아테졸리주맙 투여가 보류되는 경우, 아테졸리주맙 투여를 재개할 수 있을 때까지 다음 투약 주기를 시작해서는 안 된다. 이와 같이, 현재 주기는 지난 21일까지 연장될 수 있으며, 환자는 화합물 1을 계속 받을 수 있다. 다음 주기의 1일차는 아테졸리주맙 투여가 재개되는 시점과 일치해야 한다.

동시 요법. 동시 요법은 본원에 기재된 적어도 하나의 제제의 마지막 투여 전 7일부터 본원에 기재된 적어도 하나의 제제의 최종 투여까지 본원에 기재된 제제 이외에 환자가 사용하는 모든 약물(예를 들어, 처방약, 일반의약품, 백신, 약초 또는 동종 요법, 영양 보조제)로 구성된다.

허용된 요법. 환자는 (a) 항발작 약물 또는 와파린; (b) 경구 피임약 또는 적격성 기준에 명시된 바와 같은 기타 허용된 유지 요법; (c) 항구토제 및 항설사제(이는 연구 약물의 초기 치료 전에 예방적으로 투여되어서는 안 됨); (d) 표준 임상 실습에 따라 투여되는 진통제; (e) 골전이 또는 골감소증 또는 골다공증에 대한 비스포스포네이트 및 데노수맙 요법; 또는 (f) 종합 비타민, 칼슘, 비타민 C, D, E 보충제를 섭취할 수 있다.

예방 요법. CYP 효소 및 화합물 1과 관련된 효과로 인해 예방 조치로 제공되는 약물에는, 예를 들어, (1) 다음: 아타자나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 에리트로마이신, 트롤레안도마이신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 아프레피탄트, 코니밥탄, 플루복사민, 딜티아젬, 네파조돈, 미베프라딜, 베라파밀, 및 자몽 주스 또는 자몽 보충제를 포함하는(그러나 이에 제한되지 않음) 강력한/중간 강도의 CYP3A4 억제제; (2) 다음: 리팜핀, 카바마제핀, 페니토인, 옥스카바제핀, 페노바르비탈, 에파비렌즈, 네비라핀, 에트라비린, 모다피닐, 하이퍼포린(St. John's Wort) 및 사이프로테론을 포함하는(그러나 이에 제한되지 않음) 강력한/중간 강도의 CYP3A4 유도제가 포함된다. INR 및/또는 aPTT가 본원에 기재된 임의의 제제 투여 전 14일 이내에 치료 한계(기관 표준에 따름) 내에 있고 환자가 연구 치료 시작 전 ₃1주일 동안 항응고제를 안정적으로 투약 중인 경우 치료 목적을 위한 전체 용량의 경구 또는 비경구 항응고제의 사용. 약제 목록은 포괄적이지 않다.

주의해서 투여하는 기타 약물. 전신 코르티코스테로이드, 면역억제제 및 TNF-a 억제제

금기 요법. 다음과 같은 동시 요법은 본원에 기재된 제제의 제1 투여 동안 그리고 그 이전 적어도 7일 동안 사용이 금지된다:

●본원에 기재된 제제의 최초 투여 전 3주 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 내 연구 요법;

●화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 생물학적 요법, 약초 요법 또는 호르몬 요법을 포함하여, FDA에 의해 또는 실험으로 승인된 적 암 치료를 위한 동시 요법, 다음을 제외:

o 호르몬 대체 요법 또는 경구 피임법.

●전신 반응 환경에서 새로운 뇌 전이를 제외한 명백한 진행성 질환에 대한 방사선 요법: 전신 질환의 조절이 입증되었으나(임상적 이점을 제공받은 것으로 정의됨[즉, ≥3개월 동안 PR, CR 또는 SD]), 방사선으로 치료할 수 있는 뇌 전이가 발생한 환자는 연구 기간 동안 해당 질환의 전신 진행 및/또는 뇌에서의 추가 진행(연구자 평가 기준)을 경험할 때까지 화합물 1을 계속 투여받을 수 있을 것이다;

●퀴니딘 또는 기타 항부정맥제;

●1주기 1일차 7일전부터 조혈 콜로니 자극 인자(CSF; 예를 들어, 과립구 CSF; 필그라스팀, 과립구/대식세포 CSF; 사르그라모스팀, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 다베포에틴 및 트롬보포이에틴)의 개시 또는 용량 증가

●본원에 기재된 제제의 제 1 투여 전 4주 이내, 아테졸리주맙의 치료 동안, 최종 아테졸리주맙 투여 후 5개월 동안의 약독화 생백신(예를 들어, FluMist®);

●본원에 기재된 제제의 제1 투여 전 4주 또는 5 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내 및 연구 치료 동안 전신 면역자극제(인터페론 및 IL 2를 포함하나 이에 제한되지 않음).

화합물 1과 관련된 위험. 화합물 1의 투여는 설사, 메스꺼움, 구토, 구강 점막 자극, 최소 내지 경미한 트랜스아미나제 상승 및 광독성과 관련이 있었다.

아테졸리주맙과 관련된 위험. 아테졸리주맙은 다음과 같은 위험과 관련이 있었다: 주입 관련 반응(IRR) 및 면역 매개 간염, 폐렴, 대장염, 췌장염, 진성 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증, 부신 기능 부전, 뇌하수체염, 길랭-바레 증후군, 근무력증 증후군 또는 중증 근무력증, 수막 뇌염, 심근염, 신염 및 근염. 면역 매개 반응은 임의의 기관계와 관련될 수 있으며, 혈구탐식성 림프조직구증가증(HLH) 및 대식세포 활성화 증후군(MAS)을 유발할 수 있다.

면역조절제에서 관찰된 대부분의 면역 매개 이상 반응은 경미하였으며 자기 제한적이지만, 이러한 반응은 잠재적인 주요 합병증을 피하기 위해 조기에 인식하고 즉시 치료해야 한다(Di Giacomo 외, 2010). 아테졸리주맙 및 화합물 1의 병용과 관련된 잠재적 중복 독성은 위장 독성 및 상승된 간 트랜스아미나제이다.

치료 중단. 화합물 1이 독성으로 인해 이전 연구 치료로부터 > 21일 동안 유지되는 경우, 연구 치료를 다시 시작해서는 안 된다. 화합물 1은 연구 치료제 독성 또는 질환 진행과 관련되지 않은 예상치 못한 동시 발생 의료 사건에 대해 최대 21일 동안 유예될 수 있다.

이상 반응. 본원에 정의된 이상 반응은 인과관계와 관계없이 본원에 기재된 동시 요법에서 본원에 기재된 제제를 투여한 임상 연구 대상체에서 발생하는 뜻하지 않은 의학적 사건 발생을 지칭한다. "중증"과 "심각한"이라는 용어는 동의어가 아니다. 중증도는 이상 반응의 강도(예를 들어, 경증, 중등도 또는 중증으로 평가되거나 NCI CTCAE에 따라 평가됨)를 지칭하며; 반응 자체는 의학적 중요성이 비교적 경미할 수 있다(예를 들어, 추가 소견이 없는 심한 두통).

모니터링해야 할 이상 반응으로는 메스꺼움, 구토, 설사, 구내염, 점막염, 간염 또는 ALT 또는 AST 상승, 빌리루빈 상승 또는 임상적 황달, 전신성 홍반성 루푸스, 신염, 과민 반응을 시사하는 사건, 주입 매개 반응, 사이토카인 방출 증후군(CRS), 인플루엔자-유사 질환 및 혈구탐식성 림프조직구 증가증(HLH), 대식세포 활성화 증후군(MAS), 심방세동, 심근염, 심낭염, 혈관염, 근염, 포도막염, 망막염, 시신경염, 자가면역 용혈성 빈혈, 스티븐스-존슨 증후군, 수포성 피부염 및 독성 표피 괴사가 포함된다.

본원 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다 (comprise, comprises, comprising)"는 문맥에서 달리 요구하는 경우를 제외하고는 비배타적인 의미로 사용된다. 본원에 기재된 실시예는 "~로 구성된" 및/또는 "본질적으로 구성되는" 실시형태를 포함하는 것으로 이해된다.

수치 범위가 제공될 경우, 내용상 명백히 달리 언급이 없는 한 상기 범위의 상한과 하한 사이의 각 중간 수치는 하한 단위의 10분의 1까지, 그리고 상기 언급된 범위 내의 그 외 임의의 언급된 또는 중간 수치는 본 발명에 포함됨을 이해하여야 한다. 이러한 보다 작은 범위들의 상한과 하한은 독립적으로 보다 작은 범위들에 포함될 수 있으며, 또한 언급된 범위에서 명시적으로 제외되는 한도를 조건으로 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 한도값 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함되는 이들 한도값들 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위 또한 본 발명에 포함된다.

전술한 설명 및 관련 도면에 제시된 개시내용의 이점을 갖는 본원에 제시된 발명들의 많은 변형 및 기타 실시형태들은 이들 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 그러므로, 본 발명은 개시된 특정 실시형태들에 제한되지 않으며 변형들 그리고 기타 실시형태들은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 함을 이해하여야 한다. 본원에서는 특정 용어가 사용되지만 제한의 목적이 아니라 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다.

SEQUENCE LISTING <110> Genentech, Inc. <120> METHODS AND COMPOSITIONS COMPRISING A KRASG12C INHIBITOR AND A PD-L1 BINDING ANTAGONIST FOR TREATING LUNG CANCER <130> P36528-WO <150> 63/113,606 <151> 2020-11-13 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 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Claims

다음을 포함하는 병용 요법:
(a) 화합물 1

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
(b) PD-L1 결합 길항제.
제1항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체인 병용 요법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인 병용 요법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 이의 아디페이트 염인 병용 요법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되고 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는 것인 병용 요법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐로서 경구 투여되는 것인 병용 요법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 mg-500 mg의 양으로 투여되는 것인 병용 요법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 양으로 투여되는 것인 병용 요법.
제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아테졸리주맙은 약 1000 mg 내지 약 1400 mg의 양으로 Q3W 투여되는 것인 병용 요법.
제9항에 있어서, 아테졸리주맙은
약 840 mg의 양으로 Q2W 투여되거나,
약 1200 mg의 양으로 Q3W 투여되거나, 또는
약 1680 mg의 양으로 Q4W 투여되는 것인
병용 요법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 아테졸리주맙은 환자에게 약 1200 mg의 용량으로 Q3W 정맥내 투여되는 것인 병용 요법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 폐암에 사용하기 위한 병용 요법.
제12항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암종(NSCLC)인 병용 요법.
다음을 포함하는 병용 요법:
(a) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및

(b) 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는 아테졸리주맙.
제14항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50 mg-500 mg의 양으로 QD 투여되고, 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg의 양으로 Q3W 투여되는 것인 병용 요법.
KRas^G12C 돌연변이에 의해 매개되는 폐암을 갖는 환자에서 이러한 폐암을 치료하는 방법으로서, 다음을 포함하는 병용 요법의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
(a) 화합물 1

,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
(b) PD-L1 결합 길항제.
제16항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙인 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1은 이의 아디페이트 염인 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되고 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는 것인 방법.
제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐로서 경구 투여되는 것인 방법.
제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 mg-500 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 아테졸리주맙은 약 1000 mg 내지 약 1400 mg의 양으로 Q3W 투여되는 것인 방법.
제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 아테졸리주맙은
약 840 mg의 양으로 Q2W 투여되거나,
약 1200 mg의 양으로 Q3W 투여되거나, 또는
약 1680 mg의 양으로 Q4W 투여되는 것인
방법.
제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 아테졸리주맙은 환자에게 약 1200 mg의 용량으로 Q3W 정맥내 투여되는 것인 방법.
제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 NSCLC인 병용 요법.
제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암은 선암종, 편평세포 폐암종 또는 대세포 폐암종인 병용 요법.
KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 NSCLC을 갖는 환자에서 이러한 암을 치료하는 방법으로서,
(a) 화합물 1

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
(b) 제1 21일 주기의 1일차에 Q3W 투여되는 아테졸리주맙
을 포함하는 병용 요법의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
이 때 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 QD 투여되는 것인 방법.
제29항에 있어서,
(i) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50 mg-500 mg의 양으로 QD 투여되고,
(ii) 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 양으로 Q3W 투여되는 것인 방법.
제18항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 아테졸리주맙은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
NSCLC를 갖는 환자에서 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 PD-L1 결합 길항제의 유효량을 포함하는 치료 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제32항에 있어서, 화합물 1은 아디페이트 염인 방법.
제32항 또는 제33항에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 아테졸리주맙인 방법.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50 mg-500 mg의 양으로 QD 투여되고,
(ii) 아테졸리주맙은 제1 21일 주기의 1일차에 1200 mg의 양으로 Q3W 투여되는 것인 방법.
제16항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 민감성 EGFR 돌연변이, ALK 재배열, ROS1 재배열, BRAF V600E 돌연변이, NTRK 융합 및 RET 융합 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이를 갖지 않는 것으로 진단되는, 방법.
본원에 기재된 바와 같은 폐암 치료를 위한,
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
아테졸리주맙
을 포함하는 병용 요법의 용도(U1).
제37항에 있어서,
(i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계, 및
(ii) 제1 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법
을 추가로 포함하는 용도.
제38항에 있어서,
(i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50-500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계, 및
(ii) 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg의 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 용도.
폐암 치료용 약제를 제조하기 위한,
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
아테졸리주맙
을 포함하는 병용 요법의 용도(U5).
제40항에 있어서,
(i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계, 및
(ii) 제1 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계
를 추가로 포함하는 용도.
제41항에 있어서,
(i) 제1 21일 주기의 1 내지 21일차에 약 50-500 mg의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 QD 투여하는 단계, 및
(ii) 제1 21일 주기의 1일차에 약 1200 mg의 아테졸리주맙을 Q3W 투여하는 단계
를 추가로 포함하고,
이러한 실시형태에서, 투약 요법은 본원에 기재된 바와 같은 2회 이상의 주기를 포함하는 것인 용도.
제16 내지 제36항 중 어느 한 항의 방법 또는 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항의 용도에 있어서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 KRas^G12C의 알킬화가 환자에서 측정되는 것인 방법 또는 용도.