CN116568305A - 用于治疗肺癌的方法以及包含krasg12c抑制剂和pd-l1结合拮抗剂的组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了组合疗法(组合物)及其用于治疗肺癌的方法和用途，其中所述组合疗法包含如本文所述的化合物1或其药用盐以及PD‑L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)。

Description

用于治疗肺癌的方法以及包含KRASG12C抑制剂和PD-L1结合 拮抗剂的组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年11月13日提交的美国临时专利申请号63/113,606的优先权，其内容全文据此出于所有目的以引用方式并入本文。

技术领域

本文提供包含KRas^G12C抑制剂(例如化合物1)和PD-L1结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)的组合疗法以及使用此类组合疗法和KRas^G12C抑制剂的方法。

序列表

本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且据此全文以引用方式并入本文。所述ASCII副本创建于2021年10月18日，命名为P36528-Sequence_listing_ST25.txt，大小为9546个字节。

背景技术

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是RAS/MAPK信号转导途径的核心组分，RAS/MAPK信号转导途径是一种传递细胞外生长因子信号来调节细胞增殖、分化和存活的细胞内蛋白质网络。KRAS中的突变可导致几种氨基酸的改变，包括甘氨酸12(G12)、甘氨酸13和谷氨酰胺61，这些氨基酸常见于实体瘤并与肿瘤发生和侵袭性肿瘤生长相关(Der等人，Proc Natl Acad Sci U S A 1982；79:3637-40；Parada等人，Nature1982；297:474-8；Santos等人，Nature 1982；298:343-7；Taparowsky等人，Nature 1982；300:762-5；Capon等人，Nature 1983；304:507-13)。导致从G12变为半胱氨酸(G12C)的致癌KRAS突变在非-小细胞肺癌(NSCLC)(～12％)、结直肠癌(CRC)(～4％)和其他肿瘤类型(≤4％)中很普遍(Bailey等人，Nature 2016；531:47-52；Campbell等人，Nat Genet 2016；48:607-16；Giannakis等人，Cell Reports 2016；15:857-65；Hartmaier等人，Genome Med 2017；9(16)；Jordan等人，Cancer Discov 2017；7:596-609)。

携带KRas^G12C突变的晚期肿瘤(以下简称KRas^G12C阳性肿瘤)(包括NSCLC、CRC和其他实体瘤)无法治愈且预后不良(Roman等人，2018；Wan等人，2019)。此外，患有晚期KRas^G12C-阳性癌症的患者可能从选择的化学疗法和靶向疗法中获得有限的益处，因此限制了有效的可用治疗选择(Roman等人，2018)。

因此，需要有效的疗法和组合疗法来治疗癌症，诸如携带KRas^G12C突变的NSCLC。

发明内容

本文提供了本领域中这些和其他问题的解决方案。

一方面，本文提供了一种组合疗法，其包含如本文所述的化合物1或其药用盐和如本文所述的PD-L1结合拮抗剂。

在一个此类实施例中，抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。在另一个此类实施例中，化合物1是其己二酸盐。在另一个此类实施例中，在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐，且在第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。在另一个实施例中，在第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐，且在第一21天周期的第1天以约1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

在另一个方面，本文提供了一种治疗患有由KRas^G12C突变介导的肺癌的患者的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含如本文所述的化合物1或其药用盐和如本文所述的PD-L1结合拮抗剂。

在另一个方面，本文提供了一种治疗患有包含KRas^G12C突变的NSCLC的患者的此类癌症的方法，该方法包括向患者施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含：(a)化合物1或其药用盐，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；且(b)在第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

在另一方面，本文提供了一种治疗患有NSCLC的患者的NSCLC的方法，该方法包括向患者施用包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂的治疗方案。

在另一方面，本文提供了包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌的用途(U1)。

在另一方面，本文提供了包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法在制造用于治疗肺癌的药物中的用途(U5)。

附图说明

图1A示出了单一药剂(SA)剂量的mu抗PD-L1 mAb在Balb/c小鼠的CT26.KRAS12C-克隆#12：B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤中的作用。图1B示出了SA剂量的本文描述的化合物1的己二酸盐在与图1A相同的模型中的作用。图1C示出了化合物1的己二酸盐与抗PD-L1 mAb组合给药的作用。

图2示出了用化合物1的己二酸盐单独给药或与抗PD-L1组合给药处理的携带CT26.KRAS12C-克隆#12：B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤的Balb/c小鼠的肿瘤体积。

图3示出了用化合物1的己二酸盐单独给药和与抗PD-L1组合给药处理的Balb/c小鼠中CT26.KRAS12C-克隆#12：B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤的个体体重数据。

图4显示了用化合物1的己二酸盐单独给药或与抗PD-L1组合给药处理的Balb/c小鼠中CT26.KRAS12C-克隆#12：B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤的个体肿瘤体积数据。

具体实施方式

定义

本文使用以下缩写：

除非另外定义，否则本文所用的所有科学技术术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。参见例如：Singleton等人，DICTIONARY OFMICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，第2版，J.Wiley&Sons(New York,NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING,A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)。与本文所述的方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本发明的实践中。

提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的一些术语，并无限制本公开范围之意。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“约”和“大约”在指组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比时，意指本领域普通技术人员公认的提供与由指定剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。等效剂量、量或重量百分比可在指定剂量、量或重量百分比的30％、20％、15％、10％、5％、1％或更少的范围内。

如本文所用，“KRas^G12C抑制剂”指特异性结合至突变体KRas蛋白的共价抑制剂，该蛋白包含在对应于残基12的位置处的Gly至Cys突变。

“化合物1”是指具有以下结构的化合物：

其具有以下化学名：1-((S)-4-((R)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。在一个实施例中，化合物1为己二酸盐。

术语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物当视情况而定施用于动物(诸如，例如，人)时不产生不利的、过敏的或其他不良反应。

发明的化合物可以是盐的形式，诸如药用盐。“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些盐，所述盐保留了游离碱的生物有效性和性质，并且在生物学上或其他方面均不是非预期的，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。在一个实施例中，该盐由己二酸形成。

术语“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的盐，所述无机碱诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。具体的碱加成盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼苯胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。具体的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。

在一些实施例中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(例如，2-糠酸盐或3-糠酸盐))萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、异硫氰酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、甲基苯磺酸盐(2-间苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如，(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)和帕莫酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘甲烷-3,3'-二羧酸酯)。

术语“抑制”和“减少”，或这些术语的任何变型，包括任何可测量的降低或完全抑制，以达到预期结果。例如，可以降低约、至多约、或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可衍生的任何范围，与正常相比活性减少。

术语“PD-L1结合拮抗剂”、“PD-L1抑制剂”和“PD-L1阻断抗体”在本文可互换使用并且是指降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如PD-1和/或B7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体的结合的分子。在具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1至PD-1和/或B7-1的结合。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他降低、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其结合配偶体中的一者或多者(诸如PD-1和/或B7-1)相互作用产生的信号转导的分子。在一种情况下，PD-L1结合拮抗剂减少由或通过T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L1的信号传导所介导的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的响应)。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂与PD-L1结合。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。示例性抗PD-L1拮抗剂抗体包括阿特珠单抗、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))、MSB0010718C(阿维单抗(avelumab))、SHR-1316、CS1001、恩沃利单抗(envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利单抗(cosibelimab)、洛达利单抗(lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007和HS-636。在优选的方面，PD-L1结合拮抗剂为阿特珠单抗。

术语“程序性死亡配体1”和“PD-L1”在本文中是指天然序列人PD-L1多肽。天然序列PD-L1多肽以Uniprot登录号Q9NZQ7提供。例如，天然序列PD-L1可以具有如Uniprot登录号Q9NZQ7-1(异构体1)中所述的氨基酸序列。在另一示例中，天然序列PD-L1可以具有如Uniprot登录号Q9NZQ7-2(异构体2)中所述的氨基酸序列。在又一示例中，天然序列PD-L1可以具有如Uniprot登录号Q9NZQ7-3(异构体3)中所述的氨基酸序列。PD-L1在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体1”、“PDCD1LG1”、“CD274”、“B7-H”和“PDL1”。

当提及可变结构域中的残基(大约是轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时，通常使用Kabat编号系统(例如，Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.第5版，美国卫生与公众服务部，国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时，通常使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如，上述Kabat等人所报道的EU索引)。“Kabat所述的EU索引”是指人类IgG1 EU抗体的残基编号。

出于本文的目的，“阿特珠单抗”为Fc工程化的、人源化的、非糖基化的IgG1κ免疫球蛋白，其结合PD-L1并且包含SEQ ID NO:1的重链序列和SEQ ID NO:2的轻链序列。阿特珠单抗在重链上的位置297处包含单个氨基酸取代(天冬酰胺到丙氨酸)(N297A)，使用Fc区氨基酸残基的EU编号，这导致与Fc受体结合最小的非糖基化抗体。阿特珠单抗也在以下文献中描述：WHO药物信息(国际药用物质非专利名称)，提议的INN：清单112，第28卷，第4期，在2015年1月16日发表(见第485页)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含(a)VH，其包含与SEQ ID NO:1的序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:1的序列；(b)VL，其包含与SEQ ID NO:2的序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:2的序列；或(c)如(a)中所述的VH和如(b)中所述的VL。

在一个实施例中，抗PD-L1抗体包含阿特珠单抗，其包含：

(a)以下重链(VH)氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:1)，和

(b)以下轻链(VL)氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:2)。

术语“癌症”是指由部分身体中异常细胞不受控制的分裂引起的疾病。在一种情况下，癌症为肺癌。在另一种情况下，癌症为NSCLC。如本文所用，“癌症”是指以具有KRas^G12C突变为特征的癌症。

如本文所用，“治疗”包括利用有效量的治疗剂(例如，阿特珠单抗或化合物1或其药用盐)或治疗剂的组合(例如，阿特珠单抗和化合物1或其药用盐)进行的有效癌症治疗。治疗可以是一线治疗(例如，患者可能之前未治疗或不曾接受过既往全身性疗法)，或者二线或后续治疗。例如，如果减轻或消除了与本文所述的癌症相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞增殖(或破坏癌细胞)、减轻由疾病引起的症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的生存期，则该患者成功得到“治疗”。

术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的癌症的进展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于本文所述癌症的病史和/或待治疗的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症。

在本文中，“有效量”是指本文所述的治疗剂(例如阿特珠单抗和/或化合物1或其药用盐)达到治疗结果的量。在一些实例中，治疗剂或治疗剂组合的有效量是达到本文提供的临床终点的药剂或药剂组合的量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。在一些实施例中，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即，减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即，减慢或停止)肿瘤生长；和/或缓解与疾病相关联的症状中的一种或多种。有效量可以一次或多次施用。本文所述的药物、化合物、药物组合物或组合疗法的有效量可以是足以直接或间接地进行治疗的量。

“客观应答率”或“ORR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的在两个连续的≥ 4周的时期内发生确认的完全应答或部分应答的患者百分比。

“应答持续时间”或“DOR”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从首次发生有记录的客观应答到疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

“无进展生存期”或“PFS”是指研究者根据RECIST v1.1确定的从入组到首次记录的发生疾病进展的日期或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

如本文所用，“完全应答”和“CR”是指所有靶病灶消失和(如果适用)肿瘤标志物水平正常化。

如本文所用，“部分应答”和“PR”是指一个或多个非-靶病灶持续存在和/或(如果适用)肿瘤标志物水平保持在正常限值以上。PR也可以指靶病灶直径之和减小≥ 30％，在不存在CR的情况下，出现新病灶，以及非靶病灶发生明确进展。

“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的一种或多种药剂(例如，化合物1或其药用盐和阿特珠单抗)的时间段以及不包括施用本文所述的药剂中的一种或多种的任选的时间段。例如，一个周期总共可以是21天并且包括在该周期的每一天施用一种或多种本文所述的药剂(例如化合物1或其药用盐和阿特珠单抗)。在另一个实例中，一个周期的长度总共可以是28天并且包括在21天内施用本文所述的一种或多种药剂(例如化合物1或其药用盐和阿特珠单抗)和7天休息期。“休息期”是指不施用本文所述的药剂(即，化合物1或其药用盐和阿特珠单抗)中的至少一种的时间段。在一个实施例中，休息期是指不施用本文所述的任何药剂(即，化合物1或其药用盐和阿特珠单抗)的时间段。在一些情况下，本文所提供的休息期可包括施用另一种并非化合物1或其药用盐或阿特珠单抗的药剂。在此类情况下，在休息期期间施用另一种药剂不应干扰或损害本文所述的药剂的施用。在一个情况下，本文所用的周期是指没有休息期的21天周期。

“给药方案”是指本文所述的药剂的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的药剂。

“QD”是指每天一次施用本文所述的药剂。

“BID”是指每天两次施用本文所述的药剂。

“Q3W”是指每3周一次施用本文所述的药剂。

“PO”是指口服施用本文所述的药剂。

“IV”是指静脉内施用本文所述的任何药剂。

分级的不良事件是指通过NCI CTCAE确定的严重程度分级等级。在一个实施例中，不良事件根据下表进行分级。

术语“患者”是指人类患者。患者可以是成年人。

本文的术语“抗体”具体地覆盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。在一种情况下，抗体为全长单克隆抗体。

如本文所用，术语IgG“同种型”或“亚类”是指由免疫球蛋白恒定区的化学和抗原特征定义的免疫球蛋白的任何亚类。

根据其重链恒定结构域的氨基酸序列，可以将抗体(免疫球蛋白)分为不同的类别。免疫球蛋白主要分为五类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、γ、ε、γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的，并在例如以下文献中有一般描述：Abbas等人，《细胞和分子免疫学》(Cellularand Mol.Immunology)，第4版(W.B.Saunders,Co.,2000)。抗体可以是较大融合分子的一部分，该融合分子是通过抗体与一个或多个其他蛋白质或肽的共价或非共价缔合形成的。

术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，是指其基本上完整形式的抗体而不是如下文定义的抗体片段。该术语是指包含Fc区的抗体。

本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，该C末端区包含恒定区的至少一部分。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个方面，人IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基末端。然而，由宿主细胞产生的抗体可以经历对来自重链的C末端的一个或多个，特别是一个或两个氨基酸的翻译后切割。因此，由宿主细胞通过表达编码全长重链的特定核酸分子产生的抗体可以包括全长重链，或者所述抗体可以包括全长重链的切割变体。这可能是重链的最后两个C末端氨基酸为甘氨酸(G446)和赖氨酸(K447)的情况。因此，Fc区的C末端赖氨酸(Lys447)或C末端甘氨酸(Gly446)和赖氨酸(Lys447)可以存在或可以不存在。如果没有另做指示，则包括Fc区的重链的氨基酸序列在本文中表示为没有C末端赖氨酸(Lys447)。在一方面，包括如本文所指定的Fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的C末端甘氨酸-赖氨酸二肽(G446和K447)。在一方面，包括如本文所指定的Fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的C末端甘氨酸残基(G446)。在一方面，包括如本文所指定的Fc区的重链包含在根据本文公开的抗体中，该重链包含额外的C末端赖氨酸残基(K447)。在一个实施例中，Fc区含有重链的单个氨基酸取代N297A。除非本文另外规定，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，EU编号系统也称为EU索引，如在Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所述。

“裸抗体”是指不缀合至异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于药物组合物中。

“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选包含其抗原结合区。-在一些情况下，本文所述的抗体片段是抗原结合片段。抗体片段的示例包括Fab、Fab'、F(ab')₂和Fv片段；双体抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。

如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从实质上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的变异抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制备的生产过程中出现，此类变体通常以少量形式存在)之外，包含该群体的单个抗体是相同的和/或结合相同的表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法，以及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法。

如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域中在序列上高变并确定抗原结合特异性的各个区域，例如“互补决定区”(“CDR”)。

通常，抗体包含六个CDR；三个在VH中(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且三个在VL中的(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。本文中的示例性CDR包括：

(a)在氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)处发生的高可变环(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；

(b)在氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))处发生的CDR；以及

(c)在氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)和93-101(H3)处发生的抗原接触(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732-745(1996))。

除非另有说明，否则CDR根据Kabat等人所述的方法（同上）确定。本领域技术人员将理解，也可以根据Chothia（同上）、McCallum（同上）所述的方法或任何其他在科学上接受的命名系统来确定CDR名称。

“框架”或“FR”是指除互补决定区(CDR)之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由以下四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，CDR和FR序列通常在VH(或VL)中以如下序列出现：FR1-CDR-H1(CDR-L1)-FR2-CDR-H2(CDR-L2)-FR3-CDR-H3(CDR-L3)-FR4。

术语“Kabat所述的可变结构域残基编号”或“Kabat所述的氨基酸位置编号”及其变型是指在上述Kabat等人的文献中提出的用于重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用该编号系统，实际线性氨基酸序列可能包含较少或附加的氨基酸，其对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或插入。例如，重链可变结构域可在H2的残基52之后包括单个氨基酸插入片段(根据Kabat编号的残基52a)以及重链FR残基82之后的插入残基(例如，根据Kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源性区域进行比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。

术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、禁忌症和/或警告的信息。

如本文所用，“与……组合”是指除了施用一种治疗模式外，还施用另一种治疗模式，例如，包括施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和化合物1或其药用盐的治疗方案。这样，“与……组合”是指在向患者施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。

与一种或多种其他药物“同时”施用的药物是在同一治疗周期内，在与一种或多种其他药物的治疗的同一天，以及任选地与一种或多种其他药物同时施用。例如，对于每3周给予的癌症治疗，同时施用的药物各自在3周周期的第1天施用。

组合疗法

本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和PD-L1结合拮抗剂的组合疗法(组合物)。

在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。本文考虑并描述了多种抗PD-L1抗体。在本文的任何情况下，分离的抗PD-L1抗体可以结合人PD-L1，例如UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7-1中所示的人PD-L1，或其变体。在一些情况下，抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与B7-1之间的结合。在一些情况下，抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一些情况下，抗PD-L1抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab’)2片段组成的组的抗体片段。在一些情况下，抗PD-L1抗体是人源化抗体。在一些情况下，抗PD-L1抗体是人抗体。示例性抗PD-L1抗体包括阿特珠单抗、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)、MSB0010718C(阿维单抗)、SHR-1316、CS1001、恩沃利单抗、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利单抗、洛达利单抗、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007和HS-636。可用于本发明方法的抗PD-L1抗体的示例及其制备方法在国际专利申请公开号WO 2010/077634和美国专利号8,217,149中描述，其各自通过引用整体并入本文。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含：

(a)分别是GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:3)、AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:4)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:5)的HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，和

(b)分别是RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:6)、SASFLYS(SEQ ID NO:7)和QQYLYHPAT(SEQID NO:8)的HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列。

在一个实施例中，抗PD-L1抗体包含：

(a)包含以下氨基酸序列的重链可变区(VH)：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:9)，和

(b)包含以下氨基酸序列的轻链可变区(VL)：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:10)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含(a)VH，其包含与SEQ ID NO:9的序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:9的序列；(b)VL，其包含与SEQ ID NO:10的序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:10的序列；或(c)如(a)中所述的VH和如(b)中所述的VL。

在一个实施例中，抗PD-L1抗体包含阿特珠单抗，其包含：

(a)以下重链氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:1)，和

(b)以下轻链氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:2)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为阿维单抗(CAS登记号：1537032-82-8)进行制备。阿维单抗，也称为MSB0010718C，是人单克隆IgG1抗PD-L1抗体(Merck KGaA，Pfizer)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为德瓦鲁单抗(CAS登记号：1428935-60-7)进行制备。德瓦鲁单抗，也称为MEDI4736，为WO 2011/066389和US 2013/034559中所述的Fc优化的人单克隆IgG1κ抗PD-L1抗体(MedImmune，阿斯利康)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为MDX-1105(百时美施贵宝)。MDX-1105，也称为BMS-936559，为WO 2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为LY3300054(礼来公司(Eli Lilly))。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为STI-A1014(索伦托公司(Sorrento))。STI-A1014是人抗PD-L1抗体。

在一些情况下，抗PD-L1抗体为KN035(苏州康宁杰瑞公司(Suzhou Alphamab))。KN035是从骆驼噬菌体展示文库生成的单结构域抗体(dAB)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含可裂解的部分或接头，当被(例如，通过肿瘤微环境中的蛋白酶)裂解时，该部分或接头激活抗体抗原结合结构域以使其结合其抗原，例如，通过移除非结合空间部分进行。在一些情况下，抗PD-L1抗体为CX-072(CytomXTherapeutics)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含来自以下专利中描述的抗PD-L1抗体的六个HVR序列(例如，三个重链HVR和三个轻链HVR)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域：US20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美国专利号9,205,148、WO 2013/181634或WO 2016/061142。

在更进一步具体方面，抗PD-L1抗体具有降低的或最小的效应子功能。在更进一步具体方面，最小的效应子功能来自“无效应子的Fc突变”或无糖基化突变。在更进一步的情况下，无效应子Fc突变是恒定区中的N297A或D265A/N297A取代。在更进一步的情况下，无效应子Fc突变是恒定区中的N297A取代。在一些情况下，分离的抗PD-L1抗体是无糖基化的。抗体的糖基化通常是N-连接或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸，其中X是脯氨酸以外的任何氨基酸，是将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中这些三肽序列中任一个的存在产生潜在的糖基化位点。O-联糖基化是指糖N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一个与羟基氨基酸(最通常为丝氨酸或苏氨酸，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸)的连接。通过改变氨基酸序列以去除上述三肽序列之一(对于N-连接的糖基化位点)，可以方便地从抗体去除糖基化位点。可以通过将糖基化位点内的天冬酰胺、丝氨酸或苏氨酸残基取代为另一个氨基酸残基(例如，甘氨酸、丙氨酸或保守取代)来进行变异。

在一方面，本文提供了包含化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)和阿特珠单抗的组合疗法。在一个实施例中，本文所述的组合疗法可用于治疗本文所述的某些类型的肺癌。

在一方面，本文提供了一种组合疗法，其包含在第一21天周期的第1至21天每天一次施用的化合物1或其药用盐和抗PD-L1抗体。

在一方面，本文提供了一种组合疗法，其包含在第一21天周期的第1至21天每天一次施用的化合物1或其药用盐和在第一21天周期的第1天每3周一次施用的阿特珠单抗。

在本文所述的组合疗法的一个实施例中，化合物1或其药用盐以固定剂量每天一次施用的形式来施用。在一个实施例中，通过口服(PO)施用，其中化合物1或其药用盐被配制为片剂或胶囊剂。在一个此类实施例中，化合物1或其药用盐被配制(和施用)为薄膜包衣片剂。

在本文所述组合疗法的一个实施例中，化合物1或其药用盐以约5mg-600mg、5mg-500mg、5mg-400mg、5mg-300mg、5mg-250mg、5mg-200mg、5mg-150mg、5mg-100mg、5mg-50mg、5mg-25mg、25mg-600mg、25mg-500mg、25mg-400mg、25mg-300mg、25mg-250mg、25mg-200mg、25mg-150mg、25mg-100mg、25mg-50mg、50mg-600mg、50mg-500mg、50mg-400mg、50mg-300mg、50mg-250mg、50mg-200mg、50mg-150mg或50mg-100mg的量每天一次施用。在另一个实施例中，化合物1或其药用盐以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用。在另一个实施例中，化合物1或其药用盐以约50mg、100mg、200mg、300mg或400mg的量给药。在另一个实施例中，化合物1或其药用盐以约50mg、100mg、200mg或400mg的量施用。在一个优选的实施例中，本文所述组合疗法的化合物1或其药用盐作为己二酸盐施用。在此类实施例中，化合物1或其药用盐的量以相对于游离碱形式的量施用。在一个实施例中，化合物1或其药用盐以本文所述的量(例如，50mg、100mg、200mg或400mg)每天两次施用。

在本文所述的组合疗法的一个实施例中，根据包装插页施用PD-L1结合拮抗剂。在一个优选实施例中，PD-L1结合拮抗剂是阿特珠单抗。

作为一般性提议，向人施用的PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的治疗有效量将在约0.01至约50mg/kg患者体重的范围内，无论通过一次或多次施用。

在一些示例性实施例中，PD-L1结合拮抗剂以约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg或约0.01至约1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。

在一种情况下，PD-L1结合拮抗剂以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg的剂量向人施用。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂可以以约1000mg至约1400mg的剂量每三周施用(例如，每三周约1100mg至约1300mg，例如，每三周约1150mg至约1250mg)。

在一个优选的实施例中，本文所述的组合疗法包含本文所述的化合物1或其药用盐和阿特珠单抗，其中阿特珠单抗以每2周(Q2W)约840mg、每3周(Q3W)约1200mg，或每4周(Q4W)约1680mg的剂量向患者静脉内施用。在一个优选的实施例中，本文所述的组合疗法包含如本文所述的化合物1或其药用盐和阿特珠单抗，其中以约1200mg的剂量每3周一次向患者静脉内施用阿特珠单抗。在一个此类实施例中，本文所述的组合疗法包含以约50mg、100mg、200mg或400mg的剂量每天一次口服施用的如本文所述的化合物1或其药用盐，以及阿特珠单抗，其中阿特珠单抗以约1200mg的剂量每3周一次向患者静脉内施用。

在一个实施例中，本文所述的组合疗法用于治疗包含KRas^G12C突变的肺癌。在一个特定的实施例中，组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)和阿特珠单抗，其中组合疗法用于治疗包含如本文所述的KRas^G12C突变的肺癌。在一个此类实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在另一个此类实施例中，肺癌是腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。肺癌可为I期或II期肺癌。在一个实施例中，肺癌为III期或IV期肺癌。

在另一方面，本文提供了可用于治疗包含KRas^G12C突变的肺癌的组合疗法，其中组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)和阿特珠单抗。在一个此类实施例中，肺癌是NSCLC。

在另一方面，本文提供了可用于治疗包含KRas^G12C突变的肺癌的组合疗法，其中组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)，其中化合物1或其药用盐在第一21天周期的第1至21天每天一次施用，并且阿特珠单抗在第一21天周期的第1天每3周一次施用。在一个优选的实施例中，肺癌是NSCLC。

在另一方面，本文提供了可用于治疗包含KRas^G12C突变的肺癌的组合疗法，其中组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)，其中化合物1或其药用盐在第一21天周期的第1至21天以约50mg-400mg的量每天一次施用，并且阿特珠单抗在第一21天周期的第1天以约1200mg的量每3周一次施用。在一个优选的实施例中，肺癌是NSCLC。

治疗方法

本文还提供了治疗在患有肺癌的患者中的由KRas^G12C突变介导的肺癌的方法。在一个方面，本文提供了一种治疗患有由KRas^G12C突变介导的肺癌的患者的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和PD-L1结合拮抗剂。在一个方面，本文提供了一种治疗患有由KRas^G12C突变介导的肺癌的患者的此类肺癌的方法，该方法包括施用有效量的组合疗法，该组合疗法包含化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和阿特珠单抗。在一个实施例中，该方法进一步包括7天的休息期。

在本文提供的方法的一个实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在本文提供的方法的另一个实施例中，肺癌为腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一个此类实施例中，癌症为肺腺癌。在另一个此类实施例中，肺癌为小细胞肺癌。在另一个实施例中，肺癌为小细胞肺癌。在再一个实施例中，肺癌为腺瘤、类癌瘤或未分化癌。肺癌可为I期或II期肺癌。在一个实施例中，肺癌为III期或IV期肺癌。

本文还提供了一种治疗患有包含KRas^G12C突变的NSCLC的患者的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用包含给药方案的本文所述的组合疗法，所述给药方案包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。在本文提供的方法的一个实施例中，该方法用于治疗腺癌。在本文提供的方法的一个实施例中，该方法包括2个或更多个周期。在一个此类实施例中，该方法进一步包括在周期之间7天的休息期。

在一个实施例中，化合物1或其药用盐以固定剂量每天一次施用的形式来施用。在一个实施例中，通过口服(PO)施用，其中化合物1或其药用盐被配制为片剂或胶囊剂。在一个实施例中，化合物1或其药用盐以5mg-600mg、5mg-500mg、5mg-400mg、5mg-300mg、5mg-250mg、5mg-200mg、5mg-150mg、5mg-100mg、5mg-50mg、5mg-25mg、25mg-600mg、25mg-500mg、25mg-400mg、25mg-300mg、25mg-250mg、25mg-200mg、25mg-150mg、25mg-100mg、25mg-50mg、50mg-600mg、50mg-500mg、50mg-400mg、50mg-300mg、50mg-250mg、50mg-200mg、50mg-150mg或50mg-100mg的量每天一次施用。在另一个实施例中，化合物1或其药用盐以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用。在另一个实施例中，化合物1或其药用盐以约50mg、100mg、200mg、300mg或400mg的量给药。在另一个实施例中，化合物1或其药用盐以约50mg、100mg、200mg或400mg的量施用。在一个优选的实施例中，本文所述组合疗法的化合物1以己二酸盐形式施用。在此类实施例中，化合物1或其药用盐的量以相对于游离碱形式的量施用。

在本文所述方法的一个实施例中，阿特珠单抗以约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg或约0.01至约1mg/kg的剂量施用，例如，每天、每周、每两周、每三周或每四周施用。

在一种情况下，阿特珠单抗以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg或约1500mg的剂量向人施用。在一些情况下，阿特珠单抗可以以约1000mg至约1400mg的剂量每三周施用(例如，每三周约1100mg至约1300mg，例如，每三周约1150mg至约1250mg)。

在本文所述方法的一个优选实施例中，化合物1或其药用盐如本文所述施用并且以约1200mg的剂量每3周一次向患者静脉内施用阿特珠单抗。

本文还提供了一种治疗患有包含KRas^G12C突变的NSCLC的患者的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用包含给药方案的本文所述的组合疗法，所述给药方案包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次以约50mg-500mg的量施用化合物1或其药用盐；且(ii)在第一21天周期的第1天每3周一次以1200mg的量施用阿特珠单抗。在本文提供的方法的一个实施例中，该方法用于治疗腺癌。

本文提供的方法可以包括施用本文所述的组合疗法作为给药方案的一部分。在一个此类实施例中，给药方案包含一个或多个周期。在另一个实施例中，给药方案包含至少2个周期。在本文提供的另一方面，给药方案包含2、3、4、5、6、8、10、12、16、18、20、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。在又一个实施例中，给药方案包含约2-72、2-66、2-60、2-54、2-48、2-42、2-36、2-30、2-24、2-18、2-12或2-6个周期。在一个实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用本文所述的组合疗法，直到预期应答(例如PFS、OS、ORR和/或DOR)达到预期结果(例如与本文所述的对照相比PFS、OS、ORR和/或DOR的增加)。在另一个实施例中，给药方案包括在任何数量的周期中施用本文所述的组合疗法，直到出现毒性或患者另外经历一个或多个阻止进一步施用的不良事件(AE)。在又一个实施例中，给药方案包括以任意数量的周期施用本文所述的组合疗法直到疾病进展。

在本文所述方法的一个实施例中，向患者施用总计1至50个剂量的阿特珠单抗，例如，1至50个剂量、1至45个剂量、1至40个剂量、1至35个剂量、1至30个剂量、1至25个剂量、1至20个剂量、1至15个剂量、1至10个剂量、1至5个剂量、2至50个剂量、2至45个剂量、2至40个剂量、2至35个剂量、2至30个剂量、2至25个剂量、2至20个剂量、2至15个剂量、2至10个剂量、2至5个剂量、3至50个剂量、3至45个剂量、3至40个剂量、3至35个剂量、3至30个剂量、3至25个剂量、3至20个剂量、3至15个剂量、3至10个剂量、3至5个剂量、4至50个剂量、4至45个剂量、4至40个剂量、4至35个剂量、4至30个剂量、4至25个剂量、4至20个剂量、4至15个剂量、4至10个剂量、4至5个剂量、5至50个剂量、5至45个剂量、5至40个剂量、5至35个剂量、5至30个剂量、5至25个剂量、5至20个剂量、5至15个剂量、5至10个剂量、10至50个剂量、10至45个剂量、10至40个剂量、10至35个剂量、10至30个剂量、10至25个剂量、10至20个剂量、10至15个剂量、15至50个剂量、15至45个剂量、15至40个剂量、15至35个剂量、15至30个剂量、15至25个剂量、15至20个剂量、20至50个剂量、20至45个剂量、20至40个剂量、20至35个剂量、20至30个剂量、20至25个剂量、25至50个剂量、25至45个剂量、25至40个剂量、25至35个剂量、25至30个剂量、30至50个剂量、30至45个剂量、30至40个剂量、30至35个剂量、35至50个剂量、35至45个剂量、35至40个剂量、40至50个剂量、40至45个剂量或45至50个剂量。在一个优选的实施例中，剂量是静脉内施用的。

在某些实施例中，本文所述组合疗法的治疗剂(例如化合物1或其药用盐和阿特珠单抗)可以本领域已知的任何合适的方式施用。例如，阿特珠单抗可以与化合物1或其药用盐相继(在不同天)或同时(在同一天或在同一治疗周期期间)施用。在一个实施例中，阿特珠单抗在施用化合物1或其药用盐之后施用。在一些情况下，可以在同一天施用化合物1或其药用盐的施用之后施用阿特珠单抗。在一个实施例中，在施用化合物1或其药用盐之后可以在同一天施用阿特珠单抗。例如，化合物1或其药用盐可以在每个周期的第1天施用，然后在每个周期的第1天施用阿特珠单抗，其中化合物1或其药用盐然后在21天周期的接下来20天内每天一次施用。

在一个优选的实施例中，阿特珠单抗是静脉内施用的。在一个实例中，阿特珠单抗可以历经60分钟静脉内施用；如果可以耐受第一次输液，则所有后续输液可历经30分钟递送。在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂不作为静脉推注或快速注射施用。

在一个实施例中，阿特珠单抗根据表1施用。

表1：

/>

本文还提供了治疗在患有肺癌的患者中的此类癌症的方法，其中该方法包括向患者施用包含有效量的化合物1或其药用盐(例如己二酸盐)和PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的治疗方案。在此类方法的一个实施例中，化合物1是己二酸盐并且PD-L1结合拮抗剂是阿特珠单抗。在此类方法的另一个实施例中，化合物1或其药用盐如本文所述每天一次并且以本文所述的量(例如50mg-500mg)施用。在此类方法的另一个实施例中，阿特珠单抗如本文所述每3周一次并且以本文所述的量(例如1200mg)施用。在此类方法中，化合物1或其药用盐和阿特珠单抗可如本文所述施用。

在一些情况下，治疗方案包括一种或多种额外疗法，其中额外疗法为一种或多种副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的发生和/或严重程度的药剂，诸如抗恶心剂、皮质类固醇(例如，泼尼松或等价物，例如，剂量为1至2mg/kg/天)、激素替代药物等)。

本文提供的患者必须进行评估并具有如本文所述的KRas^G12C突变的确认测试结果。本文描述的诊断为NSCLC的患者不得具有已知的伴随第二致癌驱动因素(例如，对于NSCLC：致敏EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK融合、RET融合；或对于结肠或直肠腺癌：BRAF V600E突变，ERBB2扩增)。在一个实施例中，此类第二致癌驱动因素使用NGS确定(例如通过Foundation Medicine,Inc.(FMI)NGS测定确定)。

在一个实施例中，本文描述的患者没有已知的且未治疗的或活跃的中枢神经系统(CNS)转移(进展或需要抗惊厥药或皮质类固醇进行症状控制)。可以使用本文所述的方法治疗患者，其中此类患者具有治疗过的CNS转移史，其中此类患者具有：(1)CNS以外的可测量或可评估的疾病；(2)无颅内出血或脊髓出血史；(3)没有使用皮质类固醇治疗CNS转移的持续要求，其中在施用如本文所述的组合疗法前≥2周中止皮质类固醇，并且没有因CNS转移引起的持续症状；(4)在如本文所述的第1周期第1天之前的7天内未进行立体定向辐射或14天内未进行全脑辐射；(5)在完成CNS定向疗法与筛选影像学研究之间无中期进展的临床证据。

在一个实施例中，本文所述的患者未接受过KRas^G12C特异性抑制剂的先前治疗。

在另一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前3周内未接受化学疗法、免疫疗法或生物疗法作为抗癌疗法的治疗，或在施用本文所述的组合疗法之前2周内未接受内分泌疗法作为抗癌疗法的治疗，但以下情况除外：

(a)使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂对内分泌敏感的癌症(例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)进行的激素疗法；

(b)由监管机构批准的激酶抑制剂可以在施用本文所述的组合疗法前最多2周使用，前提是任何药物相关的毒性已经彻底解决；或

(c)在施用本文所述的组合疗法之前的3周内或五个半衰期内用研究药剂进行治疗，以时间较短者为准。

在另一个实施例中，本文所述的患者在开始施用本文所述的组合疗法之前的4周内未接受放射疗法作为癌症疗法(除了如上所述的对骨转移的姑息性放射和对CNS转移的放射)。在又一个实施例中，本文所述的患者在施用本文所述的组合疗法之前2周内未接受对骨转移的姑息性放射。

在另一个实施例中，本文所述的患者不具有自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、心肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：

(a)有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受甲状腺替代激素的患者；

(b)正在接受胰岛素方案的1型糖尿病得到控制的患者；

(c)患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风(例如，银屑病关节炎患者除外)的患者符合阿特珠单抗治疗的资格，前提是满足以下所有条件：

(i)皮疹必须覆盖<10％的身体表面积

(ii)疾病在第1天被良好控制并且仅需要低效局部皮质类固醇

(iii)在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化

(d)具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或活动性肺炎的证据；

(e)在本文所述的施用阿特珠单抗之前和阿特珠单抗治疗期间的4周或5个药物消除半衰期内(以较长者为准)用全身免疫抑制药物(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗TNF-α药剂)治疗，但以下情况除外：

(i)接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者；或者

(ii)接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法用于治疗本文所述的肺癌的用途(U1)。在一个实施例中是本文所述的包含化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法用于治疗本文所述的肺癌的用途(U2)。

本文进一步提供了包含给药方案的本文所述的包含化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法用于治疗本文所述的肺癌的用途(U3)，该给药方案包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

本文进一步提供了包含给药方案的本文所述的包含化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法用于治疗本文所述的肺癌的用途(U4)，该给药方案包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用约50至500mg化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用约1200mg阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。

本文进一步提供了本文所述的包含化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法在制备用于治疗本文所述的肺癌的药物中的用途(U5)。

本文进一步提供了包含给药方案的本文所述的包含化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法在制备用于治疗本文所述的肺癌的药物中的用途(U6)，该给药方案包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

本文进一步提供了包含给药方案的本文所述的包含化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法在制备用于治疗本文所述的肺癌的药物中的用途(U7)，该给药方案包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用约50至500mg化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用约1200mg阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。

在本文所述用途的此类实施例中，肺癌可以是NSCLC。在本文所述用途的另一个此类实施例中，本文所述患者被诊断患有NSCLC、腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌或由KRas^G12C突变介导的SCLC。

组合疗法的开发提出了挑战，包括例如可改善功效同时保持可接受的毒性的组合疗法的药剂的选择。一个特定的挑战是需要区分该组合的增量毒性。在本文所述的方法的一个实施例中，本文所述的组合疗法(例如化合物1或其药用盐和阿特珠单抗)以包含交错给药时间表的给药方案施用。在一个此类实施例中，与对照(例如，SOC疗法，用单独的本文所述的一种药剂治疗(例如化合物1或其药用盐或阿特珠单抗))相比，患者具有减少的不良事件(AE)的数量或等级。

如普遍所知，当发生不良事件时，存在四种选择：(1)用任选的伴随疗法继续原来的治疗；(2)调整一种或多种药剂在给药方案中的剂量；(3)暂停该给药方案中的一种或多种药剂的施用；或(4)中止该给药方案中的一种或多种药剂的施用。在一个实施例中，化合物1或其药用盐的量没有改变。在另一个实施例中，阿特珠单抗的施用量没有改变。在一个实施例中，在阿特珠单抗施用中断的情况下，化合物1或其药用盐的下一次施用发生在阿特珠单抗施用恢复的同一天。在一个实施例中，化合物1或其药用盐在没有食物的情况下施用(即患者不应在给药前至少2小时和施用后至少1小时内进食)。

在一个实施例中，本文描述的患者经历了胃肠道毒性，AE等级小于或等于2。在一个此类实施例中，胃肠道毒性是腹泻、恶心或呕吐。在另一个实施例中，本文所述的患者经历了光毒性。在此类实施例中，患者在户外应该涂防晒霜和穿防护服。

本文所述的患者也可以施用伴随疗法，包括：(a)抗癫痫药物或华法林；(b)口服避孕药或其他允许的维持疗法；(c)止吐药和止泻药，前提是此类药物不应在研究药物初始治疗前预防性施用；(d)根据标准临床实践施用的止痛药；(e)用于骨转移或骨质减少/骨质疏松症的双膦酸盐和狄诺塞麦疗法；和/或(f)多种维生素剂、钙和维生素C、D和E补充剂。

本文所述患者不得同时采用包括以下的疗法：(1)强/中度CYP3A4抑制剂(例如阿扎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、醋竹桃霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿瑞匹坦、考尼伐坦、氟伏沙明、地尔硫卓、奈法唑酮、米贝拉地尔、维拉帕米和葡萄柚汁或葡萄柚补充剂)或(2)强/中度CYP3A4诱导剂(例如利福平、卡马西平、苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林、莫达非尼、贯叶金丝桃素(圣约翰草)和环丙孕酮)。

在另一个实施例中，本文所述的患者未施用以下任何疗法：

(a)在施用本文所述组合疗法之前3周或五个半衰期内(以较短者为准)或在此类治疗期间的任何其他研究疗法(不包括化合物1或其药用盐或阿特珠单抗)；

(b)旨在治疗癌症的伴随疗法，无论是经FDA批准的还是实验性的，包括化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法、中药疗法或激素疗法，但以下情况除外：

(i)使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂对内分泌敏感的癌症(例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)进行的激素疗法；

(ii)激素替代疗法或口服避孕药；

(c)用于明确进展疾病的放射疗法，但如下在全身应答情况下新的脑转移除外：已证明其全身性疾病得到控制(定义为已获得临床益处[即PR、CR或SD持续≥3个月])但已经发展出可用放射治疗的脑转移的患者将被允许在研究期间继续接受利用化合物1或其药用盐的疗法，直到他们经历其疾病的全身进展和/或大脑的进一步进展(基于研究者评估)。

(d)奎尼丁或其他抗心律失常药；

(e)从第1周期第1天前7天开始或增加造血集落刺激因子(CSF；例如粒细胞CSF；非格司亭，粒细胞/巨噬细胞CSF；沙格司亭、培非格司亭、促红细胞生成素、达贝泊汀和促血小板生成素)的剂量；

(f)在施用本文所述的组合疗法前4周内和阿特珠单抗最后一剂后5个月内的减毒活疫苗(例如，)。

(g)在施用本文所述的组合疗法之前和期间的4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内的全身性免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和IL 2)。

患者分层

在此类方法的一个实施例中，患者被诊断为患有本文所述的包含KRas^G12C突变的癌症。在另一个此类实施例中，患者被诊断为患有表达PD-L1的癌症。此类诊断可根据采集自患者的一份或多份样品进行，并如本文所述进行测试。在一个实施例中，样品是采集自受试者的肿瘤样品。在一个此类实施例中，在施用本文所述的任何疗法之前采集样品。在另一个此类实施例中，样品在施用本文所述的至少一种药剂之前采集。在一些实施例中，可以在用本文描述的组合疗法治疗期间以特定时间间隔采集肿瘤样品以评估治疗。

可以通过评估编码K-Ras蛋白的核苷酸序列，通过评估K-Ras蛋白的氨基酸序列，或通过评估假设的K-Ras突变蛋白的特征确定肿瘤或癌症是否包含KRas^G12C突变。野生型人K-Ras的序列(例如登录号NP203524)是本领域已知的。在一个此类实施例中，使用例如免疫组织化学(IHC)或NGS测序评估来自本文所述患者的样品的KRas^G12C突变。

可以评定根据本文所述的供使用的任何方法和组合物治疗的患者中的PD-L1的表达。该方法和供使用的组合物可以包括确定从患者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中PD-L1的表达水平。在其他实例中，从患者获得的生物样品(例如，肿瘤样品)中的PD-L1表达水平已经在治疗启动之前或治疗启动之后确定。PD-L1表达可以使用任何合适的方法来确定。例如，PD-L1表达可以如美国专利申请号15/787,988和15/790,680中所述确定。可使用任何合适的肿瘤样品，例如，福尔马林固定且石蜡包埋的(FFPE)肿瘤样品、存档肿瘤样品、新鲜肿瘤样品或冷冻肿瘤样品。

例如，PD-L1表达可以根据表达可检测的PD-L1表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比来确定，作为肿瘤样品中表达可检测的PD-L1表达水平的肿瘤浸润性免疫细胞的百分比，和/或作为肿瘤样品中表达可检测PD-L1表达水平的肿瘤细胞的百分比。应当理解，在任何前述实例中，肿瘤浸润性免疫细胞所占据的肿瘤样品的百分比可以是肿瘤浸润性免疫细胞在从患者获得的肿瘤样品的切片中覆盖的肿瘤面积的百分比，例如，如通过IHC使用抗PD-L1抗体(例如SP142抗体)所评定。可以使用任何合适的抗PD-L1抗体，包括例如SP142(Ventana)、SP263(Ventana)、22C3(Dako)、28-8(Dako)、E1L3N(CellSignaling Technology)、4059(ProSci,Inc.)、h5H1(Advanced Cell Diagnostics)和9A11。在一些实例中，抗PD-L1抗体为SP142。在其他实例中，抗PD-L1抗体为SP263。

在一些实例中，从患者获得的肿瘤样品在肿瘤样品中小于1％的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中1％或更多的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中1％至小于5％的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中5％或更多的肿瘤细胞中、在肿瘤样品中5％至小于50％的肿瘤细胞中或在肿瘤样品中50％或更多的肿瘤细胞中具有可检测的PD-L1表达水平。

在一些实例中，从患者获得的肿瘤样品在肿瘤浸润免疫细胞中具有可检测的PD-L1表达水平，该肿瘤浸润免疫细胞占据小于1％的肿瘤样品、超过1％的肿瘤样品、1％到小于5％的肿瘤样品、大于5％的肿瘤样品、5％到小于10％的肿瘤样品或大于10％的肿瘤样品。

在一些实施例中，可以分别根据表A和/或表B中所示的诊断评定标准针对在肿瘤浸润性免疫细胞和/或肿瘤细胞中的PD-L1阳性对肿瘤样品进行评分。

表A.浸润免疫细胞(IC)IHC诊断标准

表B.肿瘤细胞(TC)IHC诊断标准

本文还提供了在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法，这些方法通过施用本文所述的组合疗法来实现。在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述肺癌的患者中抑制肿瘤生长的方法，该方法通过在本文所述的一个或多个21天周期内施用包含施用化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法。

在一个实施例中，本文提供了一种在患有本文所述的肺癌的患者中产生或改善肿瘤消退的方法，该方法通过在本文所述的一个或多个21天周期内施用包含施用化合物1或其药用盐和阿特珠单抗的组合疗法。

试剂盒

本文所述的组合疗法可以试剂盒的形式提供，该试剂盒包含用于施用的本文所述药剂中的一种或多种。在一个实施例中，试剂盒包括化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)，用于与本文所述的阿特珠单抗组合施用。在另一个实施例中，试剂盒包括与阿特珠单抗一起包装的化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)，其中该试剂盒包含每种药剂的单独配制剂量。

本文还提供包含化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)和PD-L1结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)的制品或试剂盒。在一些情况下，制品进一步包含包装插页，该包装插页包含使用PD-L1结合拮抗剂来治疗肺癌或延缓肺癌进展的说明。在一个此类实施例中，肺癌为NSCLS。在一个实施例中，制品进一步包含包装插页，该包装插页包含使用阿特珠单抗与化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)的组合来治疗患者NSCLC或延缓患者NSCLC进展的说明。

在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)和化合物1或其药用盐(例如化合物1己二酸盐)在同一容器或分开的容器中。合适的容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。容器可以由多种材料形成，例如玻璃、塑料(诸如聚氯乙烯或聚烯烃)或金属合金(诸如不锈钢或哈氏合金)。在一些情况下，容器容纳制剂，容器上或与容器相关的标签可以指示使用说明。制品或试剂盒还可以包括从商业和用户角度出发期望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。在一些情况下中，制品进一步包括一种或多种其他试剂(例如，额外化疗剂和抗肿瘤剂)。用于一种或多种试剂的合适容器包括例如瓶、小瓶、袋子和注射器。

本文所述的任何制品或试剂盒可包括根据本文所述的任何方法向患者施用化合物1或其药用盐(例如，化合物1己二酸盐)和/或PD-L1结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗)的说明。

生物标志物

在一个实施例中，在患者中测量化合物1或其药用盐对KRas^G12C的烷基化。在一个此类实施例中，使用样品进行测量并测试本文提供的KRas^G12C的烷基化。在另一个实施例中，对来自外周血的ctDNA生物标志物(例如，KRas^G12C)进行评估。在又一个实施例中，确定DNA、RNA和蛋白质的改变，包括DNA突变状态和拷贝数；RNA表达水平、定位和剪接；和蛋白质表达(例如，PD-L1)。

在一个实施例中，KRAS/MAPK靶基因(例如，DUSP6、SPRY4))途径组分(例如，pERK、pS6)和相关生物标志物(例如，Ki67)的调节通过分析配对的治疗前和治疗中新鲜肿瘤活组织检查进行。

实施例

下文提供了本发明的示例性实施例。

实施例编号1：一种组合疗法，其包含：

(a)化合物1

或其药用盐；和

(b)PD-L1结合拮抗剂。

实施例编号2：根据实施例1所述的组合疗法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

实施例编号3：根据实施例1或2所述的组合疗法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

实施例编号4：根据实施例1-3中任一项所述的组合疗法，其中化合物1为其己二酸盐。

实施例编号5：根据实施例1-4中任一项所述的组合，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号6：根据实施例1-5中任一项所述的组合疗法，其中作为片剂或胶囊剂口服施用化合物1或其药用盐。

实施例编号7：根据实施例1-6中任一项所述的组合疗法，其中以约50mg至500mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施例编号8：根据实施例1-7中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施例编号9：根据实施例3-8中任一项所述的组合疗法，其中以约1000mg至约1400mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号10：根据实施例9所述的组合疗法，其中以约840mg的量每2周一次、约1200mg的量每3周一次或约1680mg的量每4周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号11：根据实施例9或10所述的组合疗法，其中以约1200mg的剂量每3周一次向患者静脉内施用阿特珠单抗。

实施例编号12：用于包含KRas^G12C突变的肺癌的根据实施例1-11中任一项所述的组合疗法。

实施例编号13：根据实施例12所述的组合疗法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

实施例编号14：一种组合疗法，其包含：

(a)化合物1或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天每天一次

施用；和

(b)阿特珠单抗，其在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用。

实施例编号15：根据实施例14所述的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天以约1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号16：一种治疗患有由KRas^G12C突变介导的肺癌的患者的此类肺癌的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：

(a)化合物1或其药用盐；和

(b)PD-L1结合拮抗剂。

实施例编号17：根据实施例16所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

实施例编号18：根据实施例16或17所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

实施例编号19：根据实施例16-18中任一项所述的方法，其中化合物1为其己二酸盐。

实施例编号20：根据实施例18-19中任一项所述的方法，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号21：根据实施例16-20中任一项所述的方法，其中作为片剂或胶囊剂口服施用化合物1或其药用盐。

实施例编号22：根据实施例16-21中任一项所述的方法，其中以约50mg至500mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施例编号23：根据实施例16-22中任一项所述的方法，其中以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用化合物1或其药用盐。

实施例编号24：根据实施例18-23中任一项所述的方法，其中以约1000mg至约1400mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号25：根据实施例18-24中任一项所述的方法，其中以约840mg的量每2周一次、约1200mg的量每3周一次或约1680mg的量每4周一次阿特珠单抗。

实施例编号26：根据实施例18-25中任一项所述的方法，其中以约1200mg的剂量每3周一次向患者静脉内施用阿特珠单抗。

实施例编号27：根据实施例16-26中任一项所述的组合疗法，其中所述肺癌为NSCLC。

实施例编号28：根据实施例16-26中任一项所述的组合疗法，其中所述肺癌为腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。

实施例编号29：一种治疗患有包含KRas^G12C突变的NSCLC的患者的此类癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：

(a)化合物1或其药用盐，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；和

(b)阿特珠单抗，其在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用。

实施例编号30：根据实施例29所述的方法，其中：

(i)在所述第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐；且

(ii)在所述第一21天周期的第1天以1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号31：根据实施例18-30中任一项所述的方法，其中阿特珠单抗在施用化合物1或其药用盐之后施用。

实施例编号32：一种治疗患有NSCLC的患者的NSCLC的方法，所述方法包括向患者施用包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂的治疗方案。

实施例编号33：根据实施例32所述的方法，其中化合物1为己二酸盐。

实施例编号34：根据实施例32或实施例33所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为阿特珠单抗。

实施例编号35：根据实施例32-34中任一项所述的方法，其中：

(i)在所述第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐；且

(ii)在所述第一21天周期的第1天以1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号36：根据实施例16-35中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断为不具有选自由以下组成的组的突变：致敏EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK融合和RET融合的突变或它们的组合。

实施例编号37：包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌的用途(U1)。

实施例编号38：根据实施例37所述的用途，其进一步包含给药方案，所述给药方案包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗

实施例编号39：根据实施例38所述的用途，其进一步包含(i)在所述第一21天周期的第1至21天每天一次施用约50至500mg化合物1或其药用盐；且(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用约1200mg阿特珠单抗。

实施例编号40：包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法在制造用于治疗肺癌的药物中的用途(U5)。

实施例编号41：根据实施例40所述的用途，其进一步包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

实施例编号42：根据实施例41所述的用途，其进一步包含：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用约50至500mg化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用约1200mg阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。

实施例编号43：根据实施例16-36中任一项的方法或根据实施例37-42中任一项所述的用途，其中在所述患者中测量化合物1或其药用盐对KRas^G12C的烷基化。

以下实例仅以说明而非限制的方式提供。

实例

实例1：临床前协同作用：

将化合物1的己二酸盐与抗PD-L1疗法相结合的非临床数据也显示，与单独使用任一种处理相比，在小鼠体内具有协同作用，肿瘤减少更多。

在CRISPR工程化的CT26.KRAS12C-克隆#12:B2G9小鼠结直肠癌(CRC)同基因肿瘤模型中评定了化合物1的己二酸盐与抗PD-L1单克隆抗体(mAb)的组合。

测试剂。将化合物1的己二酸盐以7.5mg/mL的浓度溶于0.5％(w/v)甲基纤维素中。将抗PD-L1 mAb(Mu IgG1抗PD-L1(6E11)；以下称为抗PD-L1)溶于组氨酸缓冲液#8(20nM组氨酸乙酸盐、240nM蔗糖、0.02％ Tween 20^TM，pH 5.5)中。口服给药的媒介物对照是0.5％(w/v)甲基纤维素。将测试剂储存在设定为保持4℃至7℃的温度范围的冰箱中。所有处理和媒介物对照给药溶液每周制备一次，持续三周。

9-10周龄的雌性Balb/c小鼠获自Charles River Laboratory(Hollister,CA)，平均体重为22g。只有看起来健康且没有明显异常的动物才被用于研究。小家鼠结肠癌CT26细胞获自美国典型培养物保藏中心(Rockville,MD)。CT26.KRAS12C-克隆#12:B2G9源自CT26细胞中G12C的CRISPR敲入。细胞在体外培养，在对数-生长期收获，并以1:1的比例重悬于含有Matrigel(BD Biosciences；San Jose,CA)的Hank平衡盐溶液(HBSS)中。然后将细胞皮下植入70只Balb/c小鼠的右胁肋。给每只小鼠注射0.1×10⁶个细胞，体积为100μL。监测肿瘤，直到它们达到159-228mm³的平均肿瘤体积。基于肿瘤体积将小鼠分成六组，每组n＝8只小鼠。在给药开始时，所有六个组的平均肿瘤体积为198mm³。

给予小鼠媒介物(100μL 0.5％ MC和100μL 0.5％ MCT)、50mg/kg化合物1的己二酸盐(表示为游离-碱当量)。MC媒介物和化合物1的己二酸盐通过强饲法每天一次口服(PO)施用，持续21天，体积为100μL。同位素对照mAb和抗PD-L1 mAb以10mg/kg静脉内(IV)施用第一剂，然后以5mg/kg腹膜内(IP)给药后续剂，基于每周两次(BIW)的时间表。

在研究过程中，每周两次记录肿瘤大小和小鼠体重。当肿瘤体积超过2000mm³或如果体重减轻为其起始体重的≥20％时，小鼠会被立即安乐死。

剂量制备以及肿瘤和体重测量。所有浓度都是根据本研究中使用的裸鼠品系的平均体重25g计算的。肿瘤体积使用Ultra Cal-IV卡尺(型号54-10-111；Fred V.Fowler Co.；Newton,MA)在两个维度(长度和宽度)上测量并使用Excel版本14.2.5(MicrosoftCorporation；Redmond WA)进行分析。使用下式计算肿瘤体积：

肿瘤大小(mm³)＝(较长的测量值×较短的测量值²)×0.5

注意到抗-肿瘤应答，其中部分应答(PR)定义为自初始肿瘤体积减少>50％，并且完全应答(CR)定义为肿瘤体积减少100％。

使用Adventura Pro AV812天平(Ohaus Corporation；Pine Brook,NJ)测量动物体重。使用下式计算重量变化百分比：

体重变化(％)＝[(当前体重/初始体重)–1)×100]

通过计算在一个共同时间段内相关组的每日平均基线校正AUC与原始(即未转换)量表的拟合差异百分比来获得功效估计值。

在用单独的化合物1的己二酸盐(30mg/kg，口服，每天一次)处理后，在携带人NCI-H2122 NSCLC异种移植物的裸鼠中评定与抗PD-L1(10mg/kg，静脉内，第一剂，然后5mg/kg，腹膜内，每周两次)相比的抗肿瘤功效。单一药剂(SA)处理导致肿瘤生长抑制(TGI)。利用化合物1的己二酸盐的SA处理产生123％ TGI和3/8部分应答(PR)。相对于媒介物对照，利用抗PD-L1的SA处理产生-38％ TGI和1/8PR(参见图1、图4)。化合物1的己二酸盐和抗PD-L1的组合产生147％ TGI，以及2/8PR和5/8CR(参见图1和图2)。所有处理都具有良好的耐受性，如由体重变化百分比所确定的(参见图4)。

单独给药或与抗PD-L1组合的化合物1的己二酸盐在Balb/c小鼠的CT26.KRAS12C-克隆#12:B2G9同基因结直肠(CRC)肿瘤中的抗-肿瘤活性总结：

CI＝置信区间；CR＝完全应答；PR＝部分应答；QD＝每天一次；TI＝肿瘤发病率。

备注：％TGI＝基于AUC的肿瘤生长抑制百分比(参见等式的数据分析部分)。

在CT26.KRAS12C-克隆#12:B2G9同基因CRC肿瘤模型中进行了组合抗肿瘤功效研究。与在CT26肿瘤模型(REF)中使用检查点抑制剂生成的数据一致，单一药剂抗PD-L1未能抑制肿瘤生长(-38％ TGI,1/8PR)。用化合物1的己二酸盐进行的单一药剂处理使肿瘤消退(123％ TGI)，PR为3/8。相比之下，化合物1的己二酸盐与抗PD-L1的组合导致肿瘤消退改善(147％ TGI)，其中大多数肿瘤应答，PR为2/8且CR为5/8，其中7/8(87.5％)显示持久应答直到第69天。(参见图1和图2)。这些数据表明，将化合物1的己二酸盐与检查点抑制(诸如抗PD-L1)组合可以提高CT26.KRAS12C突变同基因肿瘤模型中的抗肿瘤活性。

实例2：

晚期或转移性NSCLC(没有已知的具有可用靶向疗法的致癌驱动因素)的初始全身治疗选择包括PD-1/PD-L1抑制剂加或不加化学疗法(Gong等人，J Immunother Cancer2018；6:8)。随后的治疗选择可能包括含铂化学疗法组合，然后是单一药剂化学疗法，疾病控制持续时间有限(NCCN指南版本2.2020(a).非小细胞肺癌)。尽管少数患者实现了长期疾病控制，但总的来说，晚期或转移性NSCLC仍然是一种无法治愈的疾病。最近的数据表明，KRAS突变状态可能与对单一药剂PD-1抑制剂疗法的应答相关，并且无论KRAS突变状态如何，化学疗法加PD-1抑制剂都可能有效(Gadgeel S等人，Annals of Oncology,第30卷,增刊_11期,2019年十二月ESMO Immuno-Oncology Congress 2019.LBA5；Herbst RS等人，AnnOncol 30,Issue Supplement_11,2019年十二月.ESMO Immuno-Oncology Congress2019.LBA4)。

KRAS是高达25％的癌症中最常发生突变的致癌基因，并且与对选择的标准护理疗法的抗性和总体不良预后相关联。尽管已经开发出选择性抑制剂作为抗癌疗法来靶向RAS/MAPK通路中的其他节点，但KRAS癌蛋白被认为是不可成药的，直到最近发现开关II口袋(Ostrem等人，Nature2013；503:548-51)。有了这一发现，意在靶向KRAS并且特别是KRAS^G12C突变的共价小分子抑制剂正在早期临床开发中进行评估。

其他KRAS^G12C抑制剂。AMG 510(索托拉西布)是一种通过将KRAS^G12C锁定在其非活动GDP结合状态来不可逆地抑制它的小分子。AMG-510目前在正在进行的临床研究中进行探究。那些研究中的患者在进入研究之前接受了中位数为3(范围，0至11)的针对转移性疾病的先前抗癌疗法线。总体而言，56.6％的患者报告了与治疗相关的不良事件；11.6％的患者经历了治疗-相关的3级或4级事件，并且1.6％的患者经历了治疗相关的严重不良事件。在超过一名患者中发生的3级事件包括ALT升高、腹泻、贫血、AST升高和碱性磷酸酶升高。一名患者经历了4级治疗相关的ALT升高，并且一名患者因3级治疗相关的ALT和AST升高而中止AMG 510。虽然报告了抗肿瘤活性，但存在与AMG-510相关联的不良事件。在32.2％的NSCLC患者中，患者有经确认的客观缓解，并且患者的中位缓解持续时间为10.9个月(范围，1.1+至13.6)。据报道，NSCLC患者的中位PFS为6.3个月(范围，0.0+至14.9+)(Hong等人，New EngJ Med 2020；383:1207-17)。

MRTX849是一种突变选择性小分子KRAS^G12C抑制剂，其正在一项具有KRAS^G12C突变的晚期实体瘤患者的临床研究中进行评估。最近报告了来自总共17名患者(包括10名NSCLC患者和4名CRC患者)的数据，其中12名患者接受了至少一次治疗中肿瘤评估(包括6名NSCLC患者和4名CRC患者)。大多数患者在进入研究前接受过3次或更多次先前抗癌方案(17名患者中的12名，71％)。>10％的患者报告了以下治疗相关的不良事件：腹泻、恶心、AST升高、呕吐、疲劳、ALT升高、肌酐升高、腹胀、腹痛、ALP升高、贫血、食欲下降、脱水、口干、味觉障碍、呼吸困难、QT延长、低镁血症和皮疹。3级事件包括疲劳、食欲下降和呼吸困难(各1名患者)。在评估的所有剂量水平中，6名NSCLC患者中的3名和4名CRC患者中的1名实现了PR抗肿瘤活性(等人，AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targetsand Cancer Therapeutics 2019年十月)。

化合物1。化合物1对KRAS^G12C的特异性及其作用机制导致对KRAS^G12C的有效和不可逆抑制，并有望实现广泛的治疗指数，最大限度地提高抗肿瘤活性，同时最大限度地减少治疗相关毒性。针对KRAS^G12C-阳性癌症的特定疗法可能为携带KRAS^G12C的晚期癌症患者提供更耐受和有效的治疗选择。如在该实例中所用，化合物1是指如本文所述的化合物1的己二酸盐，除非另有说明。

一种提高KRAS^G12C抑制剂功效的策略集中于越来越多的证据上，即KRAS抑制可以促进T细胞浸润并调节肿瘤微环境以促进癌细胞杀伤(Canon等人，Nature 2019；575:217-23)。因此，这种方法旨在将KRAS^G12C抑制剂与其他靶向癌症免疫周期中的关键事件的抗癌疗法组合(Chen和Mellman，Immunity 2013；39：1-10)以共同增强抗癌免疫应答。

体外和体内药理学研究表明，化合物1是KRAS^G12C的高效的和选择性的共价抑制剂，表现出的对KRAS^G12C-阳性癌细胞系生长抑制的选择性是对KRAS^G12C-阴性癌细胞系的超过20,000-倍。化合物1的作用机制研究表明，除了KRAS靶基因(诸如，DUSP6和SPRY4)外，下游MAPK通路组分(诸如，磷酸化(p)ERK和pS6)也受到抑制并且在KRAS^G12C-阳性癌细胞系中观察到细胞凋亡诱导。此外，化合物1具有强大的单一药剂活性，并在KRAS^G12C-阳性肺肿瘤的许多非临床异种移植模型中抑制肿瘤生长。这些体外和体内药理学研究支持使用化合物1治疗患有局部晚期或转移性KRAS^G12C-阳性实体瘤的患者。

迄今为止完成的非临床毒理学研究结果提供了化合物1毒性概况的有力表征，并支持在癌症患者中施用化合物1。完成了全面的非临床毒性研究，以评估化合物1的潜在单一和重复剂量口服毒性、遗传毒性、光毒性和安全药理学。由于KRAS^G12C突变不存在于健康动物中，因此没有KRAS^G12C抑制的药理学相关的非临床物种。

阿特珠单抗。阿特珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，其靶向PD-L1并抑制PD-L1与其受体PD-1和B7-1(也称为CD80)之间的相互作用，该两种受体均起在T细胞上表达的抑制性受体的作用。阿特珠单抗对PD-L1结合的治疗性阻断已被证明增强肿瘤-特异性T-细胞应答的程度和质量，从而改善抗-肿瘤活性(Fehrenbacher等人，2016；Rosenberg等人，2016)。阿特珠单抗与Fc受体的结合最小，因此消除了可检测的Fc效应子功能和相关抗体-介导的活化效应T细胞清除。

阿特珠单抗在非临床模型和癌症患者中均显示出抗-肿瘤活性，并且正在探究作为多种恶性肿瘤的潜在疗法。阿特珠单抗正在研究作为晚期癌症和辅助疗法环境中的单一药剂，以及与化学疗法、靶向疗法和癌症免疫疗法组合。

阿特珠单抗被批准(作为单一药剂和/或与其他抗癌疗法组合)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌、NSCLC、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤和肝细胞癌。

与阿特珠单抗的组合疗法的基本原理。肿瘤免疫疗法领域出现的临床数据表明，聚焦于增强针对癌症的T细胞应答的疗法可以在包括NSCLC在内的转移性癌症患者中产生显著的生存益处(Chen和Mellman，2013；Sun等人，2020)。在转移性NSCLC中，与标准化学疗法相比，PD-L1/PD-1抑制剂作为单一疗法和/或与化学疗法组合已证明显著改善生存，这导致这些药剂获批用于治疗NSCLC，并验证了抑制PD-L1/PD-1途径在NSCLC中实现临床益处(Borghaei等人，New Eng J Med 2015；373：1627-39；Herbst等人；Reck等人，N Eng J Med2016；375：1823-33；Rittmeyer等人，Lancet 2017；389：255-65；Gandhi等人，New Eng JMed2018；31；378：2078-92；Socinski等人，New Eng J Med 2018；378：2288-301；West等人，Lancet Oncol 2019；20：924-37)。此外，PD-L1和PD-1抑制剂的安全性概况似乎比许多化学疗法组合更耐受，后者与大量毒性相关，并且在老年人和体力状态不佳的患者中通常耐受差。

针对晚期癌症的有效免疫疗法的一个潜在障碍可能是肿瘤中的免疫抑制性微环境。有证据表明突变KRAS活性可能在促进免疫抑制微性环境中发挥作用(Cullis等人，ColdSpring Harb Perspect Med 2018；8：a031849)，并且抑制突变KRAS活性可能有助于调节免疫微环境。

基于来自非临床模型的机制和功效数据，在晚期或转移性KRAS^G12C-阳性NSCLC患者中化合物1将与阿特珠单抗组合施用。在每个21天周期的第1天，与化合物1组合的阿特珠单抗剂量为1200mg IV，化合物1是一种口服共价抗癌治疗剂，其选择性抑制KRAS^G12C，但不抑制KRAS、KRAS的野生型或RAS家族的其他成员中的其他突变。非临床研究表明，用化合物1治疗KRAS^G12C-阳性癌细胞系或肿瘤异种移植模型会导致KRAS途径信号传导减少、增殖抑制和细胞凋亡诱导。

本研究将根据以下终点评估化合物1与阿特珠单抗的组合的活性：客观应答率(ORR)；应答持续时间(DOR)；和无进展生存期(PFS)。

生物标志物。本研究将鉴定和/或评估生物标志物，其预测对作为单一药剂或与阿特珠单抗组合的化合物1的应答(即，预测性生物标志物)，是活动的早期替代物，与进展到更严重的疾病状态相关(即，预后生物标志物)，与对KRAS^G12C抑制剂(例如，化合物1)的获得性抗性相关，与对发生不良事件的易感性相关或可导致改善不良事件监测或调查(即安全性生物标志物)，可以提供与阿特珠单抗组合的化合物1的活性证据(即药效学[PD]生物标志物)，或者可以增加对疾病生物学和药物安全性的知识和理解。相应的生物标志物终点包括血液、血浆和肿瘤组织中的探索性生物标志物与安全性、PK、活性或其他生物标志物终点之间的关系。

研究参数。不满足参与本研究的标准(筛选失败)的患者可能有资格获得最多两次重新筛选机会(每位参与者总共进行三次筛选)，由研究人员酌情决定。如果患者在先前签署同意书后30天内接受重新筛选，则无需重新签署同意书。对于重新筛选的患者，必须重新评估所有资格标准，并且应根据适用情况重复筛选评估，以满足本文所述的资格标准。

该研究由最多28天的筛选期、治疗期和安全性随访期组成，在安全性随访期期间，将对患者的安全性结果进行随访，持续到他们的最后一剂研究药物后的治疗特异性期或直至他们接受另一抗癌疗法，以先发生者为准。提供单独同意的患者可以通过循环肿瘤DNA(ctDNA)的中心测试来筛选KRas^G12C突变状态。

在没有由研究者确定的不可接受的毒性和明确的疾病进展的情况下，患者可以继续用化合物1进行治疗直至研究结束。

在整个研究过程中以及在最后一剂研究治疗后的治疗特异性期或直至开始另一种抗癌疗法之前(以先发生者为准)，将密切监测所有患者的不良事件。不良事件将根据NCICTCAE v5.0进行分级。

化合物1的起始剂量将为50mg，口服，每天一次。单一患者剂量递增队列将以化合物1的递增剂量水平进行治疗。

患者包括那些患有局部晚期、复发性或转移性无法治愈的KRas^G12C-阳性NSCLC的患者，该患者具有疾病进展或对至少一种先前全身疗法不耐受，该先前全身疗法可能包括单一药剂或与研究或批准的PD-L1/PD-1抑制剂的组合疗法。

来自组织和循环肿瘤DNA评估的KRas^G12C突变状态。大约12％的NSCLC、4％的CRC、2％的胰腺癌和许多其他实体瘤(患病率各为≤4％)带有KRas^G12C突变。化合物1是一种有效且高度选择性的抑制剂，其靶向KRas^G12C，但不靶向KRAS、KRAS的野生型或RAS家族的其他成员中的其他突变。因此，只有携带KRas^G12C突变的肿瘤患者才有资格接受本文所述的组合疗法施用。KRAS突变状态可以使用CDx(F1CDx)测定(美国食品和药物管理局(FDA)批准的广泛伴随诊断(CDx)测定)、/>液体CDx(F1L CDx)测定以及其他FDA批准的(FDA 2020)或经过充分验证的实验室开发的在临床实验室改进修正案(CLIA)验证的或等效认证的实验室中进行的测试确定。先前的研究表明KRas^G12C突变的发生是一个早期事件(Jamal-Hanjani等人，N Engl J Med2017；376：2109-21)，表明对档案组织的分析是选择KRas^G12C-阳性肿瘤患者进行化合物1治疗的充分替代物。

药效学途径调节。化合物1是一种KRas^G12C抑制剂，其通过KRas^G12C的烷基化抑制下游MAPK信号传导，从而将其锁定在其非活性GDP结合状态中。在非临床模型中，化合物1烷基化KRas^G12C的水平和抑制MAPK途径的程度与对化合物1的应答相关。治疗前和治疗中的肿瘤组织收集将使得能够评估MAPK途径抑制和抗肿瘤活性与化合物1治疗的相关性。可以使用MAPK靶基因(例如DUSP6、SPRY4)的RNA分析或磷酸化下游标志物(例如，pERK、pS6)的免疫组织化学(IHC)分析来评估MAPK途径抑制程度。此外，治疗中的肿瘤组织活组织检查可以使得能够直接评估化合物1烷基化KRas^G12C的水平。这些PD生物标志物的评估可能会为未来的剂量选择提供信息。

与化合物1抗性相关的基因测序。DNA测序技术(诸如靶向下一代测序(NGS)和全外显子组测序)可以提供独特的机会来鉴定对化合物1的应答和/或抗性的生物标志物。癌症相关基因的测序可能导致鉴定对化合物1的从头和获得性抗性机制。

蛋白质、RNA和DNA分析。评估肿瘤细胞中的信号传导活动(例如，MAPK、P13K/AKT)和肿瘤微环境中的免疫活动(例如，PD-L1)可以提供对化合物1作为单一药剂或在组合疗法中的治疗的敏感性或抗性的有价值的见解。可以执行IHC评估的PD-L1表达，以分析基于PD-L1表达的亚组的抗肿瘤活性。

除了蛋白质的突变激活外，RNA的表达水平或DNA的改变也可能调节信号传导途径的活性。肿瘤的RNA剖析将允许对参与研究的患者进行内在亚型分类。分析亚型和患者结果之间的潜在关联可以鉴定最有可能对化合物1应答的患者亚群。

用于体细胞肿瘤突变分析和其他生物标志物的血浆样品。越来越多的证据表明，从癌症患者的血液样本中获得的无细胞DNA含有ctDNA，它代表了肿瘤细胞的DNA和突变状态(Diehl等人，2008；Maheswaran等人，2008)。已验证了检测血浆中的癌症相关突变(例如，KRAS)的测定。这些测定的结果可能与肿瘤样本分析确定的突变状态相关。使用ctDNA监测对治疗的应答是人们十分感兴趣的领域，并且可以允许在临床环境中使用早期、非侵入性和可量化的方法来鉴定特定疗法的候选方案和随时间推移监测癌症的突变状态(Wan等人，Nat Rev Cancer 2017；17：223-38)。分析在研究治疗期间和患者在使用化合物1后发生进展后的不同时间收集的ctDNA可能有助于鉴定对研究治疗的应答机制和获得性抗性。

用于下一代测序的血液样品。下一代测序(NGS)技术可以生成大量的测序数据。由于肿瘤发生过程，肿瘤DNA可能含有已报告和未报告的染色体改变二者。为了帮助控制以前未报告的基因组改变中的测序调用，将采集给药前的血液样品以确定改变是否是体细胞的。

疾病进展时的任选肿瘤活组织检查样品。了解对KRAS^G12C抑制剂的抗性机制对于组合疗法的开发至关重要，并可能为开发预防抗性的下一代抑制剂提供机会。值得注意的例子包括使用EGFR抑制剂后发生进展的患者中EGFR的T790M门卫获得性突变，以及使用BRAF抑制剂后发生进展的BRAF突变黑色素瘤癌症中MAPK通路的重新激活。

在所有臂中，可以在疾病进展时收集肿瘤组织以进行额外的探索性生物标志物分析。这些分析可能包括但不限于基于DNA和RNA NGS或蛋白质的方法以评定与常见分子和生物学途径相关联的癌症相关基因和生物标志物。

纳入标准。患者必须满足关于研究进入的以下标准：

·签署知情同意书时年龄≥18岁；

·根据RECIST v1.1可评估或可测量的疾病；

·东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况为0或1；

·预期寿命≥12周；

·在开始研究治疗之前的14天内有足够的血液和器官功能，其由如下内容加以定义：

ο绝对中性粒细胞计数≥1200/μL；

ο血红蛋白≥9g/dL；

ο血小板计数≥100,000/μL；

ο总胆红素≤1.5×ULN；

ο血清白蛋白≥2.5g/dL；

οAST和ALT≤2.5×ULN，但以下情况除外：

·有肝转移记录的患者的AST和/或ALT可能≤5.0×ULN。

ο基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估算，血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min：

(140-年龄)×(体重，以kg计)×(如果为女性则为0.85)

72×(血清肌酐，单位为mg/dL)

·对于育龄期女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并且同意不捐献卵子，定义如下：

·对于未进行手术绝育的男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并同意不捐赠精子，定义如下：

·生物标志物资格的确认：来自中央血液测试或局部血液或肿瘤组织测试的有效结果，记录KRas^G12C突变存在(例如在CLIA或等效认证实验室进行的经过验证的基于聚合酶链式反应(PCR)的测定或NGS测定)。

附加纳入标准。

·组织学记录的局部晚期、复发性或转移性不可治愈的NSCLC，没有已知的伴随第二致癌驱动因素(例如，致敏EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK融合、RET融合)，由FMI NGS测定确定或由在当地CLIA认证或等效认证的实验室进行的主办方批准的经过验证的基于PCR的测定或NGS测定确定

ο疾病进展或对至少1种既往全身疗法不耐受。这可能包括单一药剂或与研究或批准的PD-L1/PD-1抑制剂的组合疗法。

·淋巴细胞计数≥0.5x 109/L(500/μL)

·在开始研究治疗之前的14天内有足够的病毒血清学，定义如下：

ο筛选时HIV测试呈阴性；

ο筛选时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)测试呈阴性；

ο筛选时乙型肝炎表面抗体(HBsAb)测试呈阳性；

ο筛选时丙型肝炎病毒(HCV)抗体测试呈阴性。

一般排除标准。将满足以下任何标准的患者排除在外：

·无法或不愿意吞服药丸；

·无法依从研究和随访程序；

·吸收不良综合征或其他会干扰肠吸收的病症；

·已知和未治疗的或活跃的中枢神经系统(CNS)转移；

·具有经治疗的CNS转移病史的患者，前提为他们符合以下所有标准：

οCNS以外的可测量或可评估的疾病；

ο无颅内出血或脊髓出血史；

ο没有使用皮质类固醇治疗CNS转移的持续要求，在施用本文所述药剂之前的≥2周中止皮质类固醇，并且没有因CNS转移引起的持续症状；

ο在第1周期的第1天前7天内未进行立体定向辐射或14天内未进行全脑辐射

ο在完成CNS定向疗法与筛选影像学研究之间无中期进展的临床证据；

·软脑膜病或癌性脑膜炎；

·需要反复进行引流程序(每两周一次或更频繁)的不受控制的胸膜积液、心包积液或腹水；

ο如果患者已从手术中完全康复，血液动力学稳定且症状改善，则可以允许留置胸膜或腹腔导管；

·在第1周期第1天之前的7天内，任何可能影响患者安全的活动性感染，或需要静脉内输注抗生素的严重感染；

·临床上显著的肝病史，包括病毒性肝炎或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化；

·已知的HIV感染；

·不受控制的高钙血症(>1.5mmol/L离子钙或钙>12mg/dL或校正后血清钙≥ULN)或需要继续使用双膦酸盐疗法或地诺单抗(denosumab)的症状性高钙血症；

·在第1周期第1天之前的4周内有显著创伤或重大外科手术；

·患有慢性腹泻、短肠综合征或重大上消化道手术(包括胃切除术)、有炎性肠病(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)病史或任何活动性肠炎症(包括憩室炎)的患者；

·先前使用任何KRAS^G12C抑制剂治疗

·在施用本文所述药剂前3周内用化学疗法、免疫疗法或生物疗法作为抗癌疗法进行治疗，或在施用本文所述药剂前2周内用内分泌疗法作为抗癌疗法进行治疗，但以下情况除外：

ο使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂对内分泌敏感的癌症(例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)进行的激素疗法；

ο经监管机构批准的激酶抑制剂可在研究治疗开始前最多2周使用；

·在施用本文所述药剂之前的3周内或五个半衰期内用研究药剂进行治疗，以时间较短者为准。

·在施用本文所述药剂之前的4周内进行放射疗法(除了对骨转移的姑息性放射和对CNS转移的放射)作为癌症疗法；

·在开始施用化合物1之前的2周内对骨转移的姑息性放射；

·尚未解决的先前抗癌疗法的不良事件；

·筛选前5年内有其他恶性肿瘤病史；

·有临床显著心血管功能障碍病史或活动性临床显著心血管功能障碍，包括：

ο在施用本文所述药剂之前的6个月内有中风或短暂性脑缺血发作史；

ο在施用本文所述药剂之前的6个月内有心肌梗塞病史；

ο纽约心脏协会III级或IV级心脏病或需要药物治疗的充血性心力衰竭

ο不受控制的心律失常、需要药物治疗的室性心律失常病史或活动性室性心律失常；

ο有症状的或不稳定型心绞痛的冠心病；

ο先天性长QT综合征或通过使用Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)>470ms；

ο目前使用已知延长QT间期的药物进行治疗

·怀孕或哺乳，或打算在研究期间或最后一剂化合物1后6个月内怀孕。

·自身免疫性疾病或免疫缺陷活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、心肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：

ο有自身免疫相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受甲状腺替代激素的患者；

ο正在接受胰岛素方案的1型糖尿病得到控制的患者；

ο患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者，前提是同时满足以下所有条件：

·皮疹必须覆盖<10％的身体表面积；

·疾病在第1天被良好控制并且仅需要低效局部皮质类固醇；

·在过去12个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化；

·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药源性肺部炎症或特发性肺部炎症的病史，或活动性肺炎的证据；

·在第一剂阿特珠单抗之前和用阿特珠单抗治疗期间的4周或5个药物消除半衰期内(以较长者为准)用全身免疫抑制药物(包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗TNF-a药剂)治疗，但以下情况除外：

ο接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂用药或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂用药(例如，48小时皮质类固醇用于造影剂过敏)的患者；

ο接受盐皮质激素(例如，氟氢可的松)、用于慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的皮质类固醇或用于治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者

具有下表所列任何免疫缺陷或自身免疫性疾病病史的患者被排除在参与研究之外。这种排除的可能例外可能是具有诸如特应性疾病或儿童关节痛的实体病史的患者，在这些患者中，临床上对自身免疫性疾病的怀疑低。有自身免疫性相关的甲状腺功能减退症病史并且正在接受稳定剂量的甲状腺替代激素的患者可能符合本研究的条件。此外，不排除在治疗感染原后得到解决的急性传染病的短暂性自身免疫表现(例如，急性莱姆关节炎)。

研究治疗制剂、包装和处理。

化合物1。化合物1将作为活性药物成分(API)粉剂胶囊(PIC)制剂供应，具有三种规格：5mg、25mg和100mg(游离碱当量)。此外，还将供应剂量规格为100mg(游离碱当量)的薄膜包衣片剂制剂供临床使用。化合物1药品应储存在或低于86°F(30℃)，并防潮。

对于要在家中施用的化合物1剂量，应当向患者分配足够数量的胶囊或片剂以持续到下一次就诊或通过一个周期。患者将自行施用本文提供的化合物1，除非患者到诊所就诊。除非另有指示，否则患者应每天大约在同一时间服用化合物1。将根据患者所指定的剂量水平和时间表，指示患者服用胶囊或片剂的数量和规格。

除非另有指示，否则化合物1应空腹服用，即在施用剂量之前至少2小时和之后1小时应避免进食。饮水没有限制。重要的是，化合物1胶囊或片剂将用至少240mL(8液体盎司)的水整个吞服(不咀嚼)。如果患者错过任何剂量的化合物1或吐出胶囊或片剂，应指示患者跳过该剂量并用下一个预定剂量恢复给药。错过的剂量将不会补上。

阿特珠单抗。阿特珠单抗将以1200mg/20mL小瓶中的IV制剂形式供应。阿特珠单抗将在施用化合物1之后，在每个21天周期的第1天以1200mg的固定剂量通过IV输注来施用。阿特珠单抗的施用应在口服施用化合物1后约30分钟开始。阿特珠单抗的施用将在受监测的环境中进行，在该环境中，可以立即接触到训练有素的人员以及足够的设备和药物来管理潜在的危重反应。将根据本文表1中概述的说明施用阿特珠单抗输注液。不允许对阿特珠单抗进行剂量调整。

如果在给定周期中由于不良事件而停止施用阿特珠单抗，则直至可以恢复施用阿特珠单抗为止，才应开始下一个给药周期。因此，当前周期可能会延长超过21天，并且患者可以继续接受化合物1。下一个周期的第1天应与恢复施用阿特珠单抗的时间点相对应。

伴随疗法。伴随疗法由患者在首次施用至少一种本文所述的药剂之前7天前到最后一次施用本文所述的至少一种药剂使用的除本文所述药剂之外的任何药物(例如处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)组成。

允许的疗法。患者可能服用(a)抗癫痫药物或华法林；(b)口服避孕药或合格标准规定的其他允许的维持疗法；(c)止吐药和止泻药不应在研究药物初始治疗前预防性施用；(d)止痛药；(e)用于骨转移或骨质减少或骨质疏松症的双膦酸盐和狄诺塞麦疗法；或者允许多种维生素剂、钙和维生素C、D和E补充剂。

预防性疗法。由于与CYP酶和化合物1相关的影响而预防性给予的药物包括例如：(1)强/中度CYP3A4抑制剂，包括但不限于以下：阿扎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、醋竹桃霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿瑞匹坦、考尼伐坦、氟伏沙明、地尔硫卓、奈法唑酮、米贝拉地尔、维拉帕米和葡萄柚汁或葡萄柚补充剂；(2)强/中度CYP3A4诱导剂，包括但不限于以下：利福平、卡马西平、苯妥英、奥卡西平、苯巴比妥、依非韦伦、奈韦拉平、依曲韦林、莫达非尼、贯叶金丝桃素(圣约翰草)和环丙孕酮。只要在本文所述任何药剂施用前14天内INR和/或aPTT在治疗限度(根据机构标准)内并且患者在研究治疗启动前≥1周内一直接受稳定剂量的抗凝剂，就使用出于治疗性目的的全剂量口服或胃肠外抗凝剂。药物清单并不意图是全面的。

其他预防性给予的药物。全身性皮质类固醇、免疫抑制药物和TNF-α抑制剂。

禁止疗法。在首次施用本文所述药剂期间和之前至少7天，禁止使用以下伴随疗法：

·在首次施用本文所述药剂之前3周或五个半衰期内的研究性疗法，以较短者为准；

·旨在治疗癌症的伴随疗法，无论是经FDA批准的还是实验性的，包括化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法、中药疗法或激素疗法，但以下情况除外：

ο使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂对内分泌敏感的癌症(例如前列腺癌、子宫内膜癌、激素受体阳性乳腺癌)进行的激素疗法；

ο激素替代疗法或口服避孕药。

·用于明确进展疾病的放射疗法，但在全身应答情况下新的脑转移除外：已证明其全身性疾病得到控制(定义为已获得临床益处[即PR、CR或SD持续≥3个月])但已经发展出可用放射治疗的脑转移的患者将被允许在研究期间继续接受利用化合物1的疗法，直到他们经历其疾病的全身进展和/或大脑的进一步进展(基于研究者评估)。

·奎尼丁或其他抗心律失常药；

·从第1周期第1天前7天开始或增加造血集落刺激因子(CSF；例如粒细胞CSF；非格司亭，粒细胞/巨噬细胞CSF；沙格司亭、培非格司亭、促红细胞生成素、达贝泊汀和促血小板生成素)的剂量

·在首次施用本文所述药剂之前的4周内、在阿特珠单抗治疗期间以及在最后一剂阿特珠单抗之后5个月内的减毒活疫苗(例如，)；

·在首次施用本文所述药剂之前4周或5个药物消除半衰期(以较长者为准)内以及在研究治疗期间的全身性免疫刺激剂(包括但不限于，干扰素和IL 2)。

与化合物1相关的风险。化合物1的施用已与腹泻、恶心、呕吐、口腔粘膜刺激、最小至轻度转氨酶升高和光毒性相关。

与阿特珠单抗相关的风险。阿特珠单抗已与诸如以下的风险相关：输注相关反应(IRR)和免疫介导的肝炎、肺炎、结肠炎、胰腺炎、糖尿病、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、格林-巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力、脑膜脑炎、心肌炎、肾炎和肌炎。免疫介导的反应可能涉及任何器官系统，并可能导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)和巨噬细胞活化综合征(MAS)。

尽管使用免疫调节剂观察到的大多数免疫介导的不良事件都是轻度的和自限性的，但应及早发现此类事件并及时治疗以避免潜在的严重并发症(Di Giacomo等人，2010)。与组合使用阿特珠单抗和化合物1相关的潜在重叠毒性是胃肠道毒性和肝转氨酶升高。

治疗中断。如果化合物1由于毒性从之前的研究治疗开始持续>21天，则不应重新启动研究治疗。对于与研究治疗毒性或疾病进展无关的意外并发医疗事件，化合物1可能会暂停长达21天。

不良事件。如本文所定义的不良事件是指在本文所述的组合疗法中施用本文所述的药剂的临床研究受试者中的任何不幸医学事件，而不管因果性归因。术语“严重”和“危重”不是同义词。严重性是指不良事件的强度(例如，分级为轻度、中度或重度，或根据NCICTCAE)；事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如没有任何进一步发现的严重头痛))。

要监测的不良事件包括恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、粘膜炎、肝炎或ALT或AST升高、胆红素升高或临床黄疸、系统性红斑狼疮、肾炎、提示超敏反应的事件、输注介导的反应、细胞因子释放综合征(CRS)、流感样疾病和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、心房颤动、心肌炎、心包炎、血管炎、肌炎、葡萄膜炎、视网膜炎、视神经炎、自身免疫性溶血性贫血、史蒂文斯-约翰逊综合征、大疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。

在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”)“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文描述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。

若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，本文还包括排除那些包括的限值中的一个或两个的范围。

对于本发明所涉及的本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文阐述的本发明的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本发明不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

Claims (43)

1.一种组合疗法，其包含：

(a)化合物1

或其药用盐；和

(b)PD-L1结合拮抗剂。

2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

3.根据权利要求1或2所述的组合疗法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合疗法，其中化合物1为其己二酸盐。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合疗法，其中作为片剂或胶囊剂口服施用化合物1或其药用盐。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合疗法，其中以约50mg至500mg的量施用化合物1或其药用盐。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合疗法，其中以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用化合物1或其药用盐。

9.根据权利要求3至8中任一项所述的组合疗法，其中以约1000mg至约1400mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

10.根据权利要求9所述的组合疗法，其中以约840mg的量每2周一次、约1200mg的量每3周一次或约1680mg的量每4周一次施用阿特珠单抗。

11.根据权利要求9或10所述的组合疗法，其中以约1200mg的剂量每3周一次向患者静脉内施用阿特珠单抗。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合疗法，其用于在包含KRas^G12C突变的肺癌中使用。

13.根据权利要求12所述的组合疗法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

14.一种组合疗法，其包含：

(a)化合物1

或其药用盐，其在第一21天周期的第1至21天每天一次施用；和

(b)阿特珠单抗，其在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用。

15.根据权利要求14所述的组合疗法，其中在第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天以约1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

16.一种治疗患有由KRas^G12C突变介导的肺癌的患者的此类肺癌的方法，所述方法包括施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：

(a)化合物1

或其药用盐；和

(b)PD-L1结合拮抗剂。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中化合物1为其己二酸盐。

20.根据权利要求18至19中任一项所述的方法，其中在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐，且在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中作为片剂或胶囊剂口服施用化合物1或其药用盐。

22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中以约50mg至500mg的量施用化合物1或其药用盐。

23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中以约5mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg或500mg的量施用化合物1或其药用盐。

24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中以约1000mg至约1400mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中以约840mg的量每2周一次、约1200mg的量每3周一次或约1680mg的量每4周一次施用阿特珠单抗。

26.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中以约1200mg的剂量每3周一次向所述患者静脉内施用阿特珠单抗。

27.根据权利要求16至26中任一项所述的组合疗法，其中所述肺癌为NSCLC。

28.根据权利要求16至26中任一项所述的组合疗法，其中所述肺癌为腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。

29.一种治疗患有包含KRas^G12C突变的NSCLC的患者的此类癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的组合疗法，所述组合疗法包含：

(a)化合物1

或其药用盐，其中化合物1或其药用盐在第一21天周期的第1至21天每天一次施用；和

(b)阿特珠单抗，其在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用。

30.根据权利要求29所述的方法，其中：

(i)在所述第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐；且

(ii)在所述第一21天周期的第1天以1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

31.根据权利要求18至30中任一项所述的方法，其中在施用化合物1或其药用盐之后施用阿特珠单抗。

32.一种治疗患有NSCLC的患者的NSCLC的方法，所述方法包括向所述患者施用包含有效量的化合物1或其药用盐以及PD-L1结合拮抗剂的治疗方案。

33.根据权利要求32所述的方法，其中化合物1为己二酸盐。

34.根据权利要求32或权利要求33所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为阿特珠单抗。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中：

(i)在所述第一21天周期的第1至21天以约50mg至500mg的量每天一次施用化合物1或其药用盐；且

(ii)在所述第一21天周期的第1天以1200mg的量每3周一次施用阿特珠单抗。

36.根据权利要求16至35中任一项所述的方法，其中所述患者被诊断为不具有选自由以下项组成的组的突变：致敏EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK融合和RET融合或它们的组合。

37.包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法用于治疗如本文所述的肺癌的用途(U1)。

38.根据权利要求37所述的用途，其进一步包括给药方案，所述给药方案包括：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

39.根据权利要求38所述的用途，其进一步包括(i)在所述第一21天周期的第1至21天每天一次施用约50至500mg化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用约1200mg阿特珠单抗。

40.包含化合物1或其药用盐以及阿特珠单抗的组合疗法在制造用于治疗肺癌的药物中的用途(U5)。

41.根据权利要求40所述的用途，其进一步包括：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用阿特珠单抗。

42.根据权利要求41所述的用途，其进一步包括：(i)在第一21天周期的第1至21天每天一次施用约50至500mg化合物1或其药用盐；以及(ii)在所述第一21天周期的第1天每3周一次施用约1200mg阿特珠单抗。在一个此类实施方案中，给药方案包括如本文所述的2个或更多个周期。

43.根据权利要求16至36中任一项所述的方法或根据权利要求37至42中任一项所述的用途，其中在所述患者中测量化合物1或其药用盐对KRas^G12C的烷基化。