CN112839947B - 用于治疗结直肠癌的tlr7激动剂及其药物组合 - Google Patents

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Abstract

治疗结直肠癌的作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗结直肠癌的包括TLR7激动剂和酪氨酸激酶抑制剂的药物组合，以及式I化合物或其药学上可接受的盐和所述药物组合在治疗结直肠癌中的用途。(I)

Description

用于治疗结直肠癌的TLR7激动剂及其药物组合
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月12日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811187837.6号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及用于治疗结直肠癌的TLR7激动剂及其药物组合。具体而言，本申请涉及Toll样受体7(Toll Like Receptor 7，TLR7)激动剂治疗结直肠癌的用途，以及其与酪氨酸激酶抑制剂的药物组合以及该药物组合治疗结直肠癌的用途。
背景技术
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞内的信号转导中起着重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关。许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关，根据其细胞外区域结构的不同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等等。
Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保守结构基序：由微生物病原体表达的病原体相关的微生物模式(PAMP)或由坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)。通过相应的病原体相关的微生物模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)刺激Toll样受体引发信号级联导致转录因子如AP-1、NF-κB和干扰素调节因子(脉冲响应函数)的激活。这导致多种细胞反应，包括产生干扰素、促炎性细胞因子和效应细胞因子，从而产生免疫应答。迄今为止哺乳动物中有13种Toll样受体已被发现。Toll样受体1、2、4、5和6主要表达在细胞表面上，Toll样受体3、7、8和9表达在内体中。不同的Toll样受体识别不同病原体衍生的配体。对于Toll样受体7(TLR7)，它主要是由浆细胞样树突细胞(pDC)表达和配体识别而诱导干扰素α(IFN-α)的分泌。已报道了一些TLR7激动剂，如咪喹莫特(Imiquimod)、瑞喹莫德(resiquimod)、GS-9620等。WO2016023511和WO2017076346(其内容整体援引加入本文)公开了一类新的TLR7激动剂，所述化合物展现出良好的生物活性以及选择性。
已研究了TLR7在肿瘤方面的作用。咪喹莫特是美国FDA认证的TLR7激动剂，用于治疗外生殖器疣、光化型角化病和浅表性基底细胞癌。咪喹莫特可以促进机体免疫应答，也可以作为佐剂增强放疗效果。然而，TLR7激动剂并不适用于所有肿瘤。
尽管对患有增殖性疾病(如癌症)的患者而言有许多治疗选择，但仍需要更为有效的治疗剂以供临床使用，尤其是两种以上的药物的组合使用。
发明概述
第一方面，本申请提供了用于治疗结直肠癌的式I化合物或其药学上可接受的盐或用于治疗结直肠癌的包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一方面，本申请还提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。本申请还提供治疗结直肠癌的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本申请还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗结直肠癌的用途。
第二方面，本申请提供了药物组合，其包括TLR7激动剂和安罗替尼。
另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。本申请还提供治疗结直肠癌的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本申请的药物组合。本申请还提供用于治疗结直肠癌的本申请的药物组合。本申请还提供本申请的药物组合用于治疗结直肠癌的用途。所述本申请的药物组合包括TLR7激动剂和安罗替尼。
发明详述
一方面，本申请提供了用于治疗结直肠癌的式I化合物或其药学上可接受的盐或用于治疗结直肠癌的包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述式I化合物如下所示：
Figure GPA0000303303020000031
其中，
L1和L2分别独立地选自-O-、-CH2-、-S-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHS(＝O)2-或-S(＝O)2NH-，其中所述-CH2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-或-S(＝O)2NH-任选被一种或多种R4取代；
R1选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基，其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基任选被一种或多种R4取代；
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、COOH、-CONH2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基，其中所述羟基、巯基、氨基、COOH、-CONH2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基任选被一种或多种R4取代；
B选自C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基；
L3选自键、C0-6亚烷基、亚氨基、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，其中所述C0-6亚烷基和亚氨基任选被一种或多种R4取代；
R3选自氢、氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基，其中所述氨基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烃基、3-10元杂环烃基、3-10元芳基和3-10元杂芳基任选被一种或多种R4取代，或者
R3和L3与B环上的相邻的原子一起形成饱和或不饱和的5-8元环，所述5-8元环任选被一种或多种R4取代；
n为0、1、2、3、4或5；
R4选自卤素、氰基、-R、-OR、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR或-NRC(＝NR)NRR；每个R独立地选自H、C1-8烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基、3-8元杂芳基、3-8元芳基烷基和3-8元杂芳基烷基；
并且，当L1为-CH2-或-NH-时，R3不为H；
或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐可以具有如下所示的结构。
在式I化合物的一些实施方案中，L1和L2分别独立地选自-O-、-CH2-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，其中所述-CH2-和-NH-任选被一种或多种R4取代。在式I化合物的一些实施方案中，L1和L2分别独立地选自-O-、-CH2-、-S-或-NH-，其中所述-CH2-和-NH-任选被一种或多种R4取代。在式I化合物的一些实施方案中，L1和L2分别独立地选自-O-或-CH2-，其中所述-CH2-任选被一种或多种R4取代。
在式I化合物的一些实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、3-6元杂环烃基、3-6元芳基和3-6元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、3-6元杂环烃基、3-6元芳基和3-6元杂芳基任选被一种或多种R4取代。在式I化合物的一些实施方案中，R1选自C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一种或多种R4取代。
在式I化合物的一些实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、COOH、-CONH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、3-6元杂环烃基、3-6元芳基和3-6元杂芳基，其中所述羟基、巯基、氨基、COOH、-CONH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、3-6元杂环烃基、3-6元芳基和3-6元杂芳基任选被一种或多种R4取代。在式I化合物的一些实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、-CONH2和C1-6烷基，其中所述羟基、氨基、-CONH2和C1-6烷基任选被一种或多种R4取代。在式I化合物的一些实施方案中，R2选自氢、氰基和-CONH2，其中所述-CONH2任选被一种或多种R4取代。
在式I化合物的一些实施方案中，B选自3-10元芳基和3-10元杂芳基。在式I化合物的一些实施方案中，B选自5-7元芳基和5-7元杂芳基。在式I化合物的一些实施方案中，B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、噻二唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基和三唑基。在式I化合物的一些实施方案中，B选自苯基、吡啶基和噻唑基。
在式I化合物的一些实施方案中，L3选自键和C0-6亚烷基，其中所述C0-6亚烷基任选被一种或多种R4取代。
在式I化合物的一些实施方案中，R3选自氢、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基和3-8元杂芳基，其中所述氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基和3-8元杂芳基任选被一种或多种R4取代；或者R3和L3与B环上的相邻的原子一起形成饱和或不饱和的5-8元环，所述5-8元环任选被一种或多种R4取代。在式I化合物的一些实施方案中，R3选自氢、氨基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基和3-8元杂芳基，其中所述氨基、C1-6烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基和3-8元杂芳基任选被一种或多种R4取代；或者R3和L3与B环上的相邻的原子一起形成饱和或不饱和的5-8元环，所述5-8元环任选被一种或多种R4取代。在式I化合物的一些实施方案中，R3选自氢、氨基、C1-6烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基，其中所述氨基、C1-6烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基和2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基任选被一种或多种R4取代；或者R3和L3与B环上的相邻的原子一起形成饱和或不饱和的6元环，所述6元环任选被一种或多种R4取代。
在式I化合物的一些实施方案中，R4选自卤素、氰基、-R、-OR、＝O、-SR、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、-NRC(＝O)R、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NRR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-C(＝O)NRR。在式I化合物的一些实施方案中，R4选自卤素、氰基、-R、-OR、＝O、-NR2、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2或-CR2(卤素)。在式I化合物的一些实施方案中，R4选自卤素、-R、-OR或＝O。在上述实施方案中，每个R独立地选自H、C1-8烷基、C3-8环烃基、3-8元杂环烃基、3-8元芳基、3-8元杂芳基、3-8元芳基烷基和3-8元杂芳基烷基。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐选自如下的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐：
2-丁氧基-7-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(3-(吗啉代甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
7-(3-(氨基甲基)苄基)-2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4胺；
2-丁氧基-7-(4-((3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
1-(4-((4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲基)苄基)吡咯烷-3-醇；
2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((二乙基氨基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((二丙基氨基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
7-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((2，6-二甲基吗啉基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
7-(4-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)苄基)-2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
1-(4-((4-氨基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲基)苯基)-4-甲基哌嗪-2-酮；
7-苄基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-(2-甲氧基乙氧基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-(2-甲氧基乙氧基-)-7-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
1-(4-((4-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基)甲基)苯基)-4-甲基哌嗪-2-酮；
2-丁氧基-7-((5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
4-氨基-2-丁氧基-7-((6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈；
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈；
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吗啉代甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈；
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈；
4-氨基-2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-丁氧基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-((2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-((2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-((1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-((2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
2-丁氧基-7-((2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；或
2-丁氧基-7-((2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐，或者2-丁氧基-7-((2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐。在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请还提供式I化合物或其药学上可接受的盐或包含I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。本申请还提供治疗结直肠癌的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或包含I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本申请还提供式I化合物或其药学上可接受的盐或包含I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗结直肠癌的用途。在本申请的一些实施方案中，在所述用途和方法中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐可以与安罗替尼或其药学上可接受的盐形成药物组合。
第二方面，本申请提供了药物组合，其包括TLR7激动剂和安罗替尼。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了药物组合，其包括TLR7激动剂和1mg/kg/d的安罗替尼或其药学上可接受的盐；特别地，所述药物组合包括20mg/kg/d的TLR7激动剂和1mg/kg/d的安罗替尼或其药学上可接受的盐。在本申请的一些实施方案中，本申请提供了药物组合，其包括TLR7激动剂和单位剂量规格为6mg、8mg、10mg或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐；特别地，所述药物组合包括0.0001mg/kg/d～20mg/kg/d的TLR7激动剂和单位剂量规格为6mg、8mg、10mg或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了药物组合，其包括TLR7激动剂和6mg/d～16mg/d安罗替尼或其药学上可接受的盐；特别地，所述药物组合包括0.0001mg/kg/d～20mg/kg/d的TLR7激动剂和选自6mg/d、8mg/d、10mg/d、12mg/d、14mg/d、16mg/d或上述任意值所形成的范围的安罗替尼或其药学上可接受的盐；更特别地，所述药物组合包括0.0001mg/kg/d～10mg/kg/d的TLR7激动剂和10～14mg/d的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述药物组合中的TLR7激动剂选自咪喹莫特(Imiquimod)、GSK-2245035、瑞喹莫德(resiquimod)、vesatolimod(GS-9620)、telratolimod、TMX-202、DSP-0509、RG-7854、Loxoribine或式I化合物或其药学上可接受的盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述药物组合中的所述式I化合物或其药学上可接受的盐具有如前所述的结构或选自如前所述的化合物中的一种或多种。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中的TLR7激动剂可以是一种或多种TLR7激动剂。如本申请所用，术语“多种”可以是多于一种，例如，两种、三种、四种、五种或更多种。例如，在本申请的一些实施方案中，所述TLR7激动剂选自GSK-2245035、vesatolimod、2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺、2-丁氧基-7-((2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐中的一种或任意多种。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合是固定组合。在一些方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式；在一些实施方案中，所述固体药物组合物选自片剂或胶囊。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些实施方案中，所述非固定组合中的TLR7激动剂和安罗替尼各自呈固体药物组合物形式；在一些实施方案中，所述固体药物组合物选自片剂或胶囊。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中的TLR7激动剂选自GSK-2245035、vesatolimod、2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或2-丁氧基-7-((2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合包括2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或2-丁氧基-7-((2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和安罗替尼或其药学上可接受的盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和安罗替尼二盐酸盐。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括0.0001mg/kg/d～20mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和1mg/kg/d的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括0.001mg/kg/d～10mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和1mg/kg/d的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括0.0001mg/kg/d～20mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括0.001mg/kg/d～10mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括20mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和1mg/kg/d的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括一周三次施用的剂量为0.0001mg/kg/次～20mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的剂量为1mg/kg/d的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括一周三次施用的剂量为0.001mg/kg/次～10mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的剂量为1mg/kg/d的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括一周三次施用的剂量为0.0001mg/kg/次～20mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括一周三次施用的剂量为0.001mg/kg/次～10mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括一周三次施用的剂量为20mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺和持续2周施用的剂量为1mg/kg/d的安罗替尼二盐酸盐。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括0.0001mg/kg/d～20mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和6mg/d～16mg/d的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括0.001mg/kg/d～10mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和6mg/d、8mg/d、10mg/d、12mg/d、14mg/d、16mg/d或上述任意值所形成的范围的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括0.001mg/kg/d～10mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和10mg/d～14mg/d的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括一周三次施用的剂量为0.0001mg/kg/次～20mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的剂量为6mg/d～16mg/d的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括一周三次施用的剂量为0.001mg/kg/次～10mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的剂量为6mg/d、8mg/d、10mg/d、12mg/d、14mg/d、16mg/d或上述任意值所形成的范围的安罗替尼二盐酸盐。在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括一周三次施用的剂量为0.001mg/kg/次～10mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的剂量为10mg/d～14mg/d的安罗替尼二盐酸盐。
另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。本申请还提供治疗结直肠癌的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本申请的药物组合。本申请还提供用于治疗结直肠癌的本申请的药物组合。本申请还提供本申请的药物组合用于治疗结直肠癌的用途。所述药物组合包括TLR7激动剂和安罗替尼。在本申请的一些实施方案中，所述TLR7激动剂选自咪喹莫特(Imiquimod)、GSK-2245035、瑞喹莫德(resiquimod)、vesatolimod(GS-9620)、telratolimod、TMX-202、DSP-0509、RG-7854、Loxoribine、或式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐具有如前所述的结构或选自如前所述的化合物中的一种或多种。在本申请的一些实施方案中，所述TLR7激动剂选自GSK-2245035、vesatolimod、或2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或2-丁氧基-7-((2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐中的一种或任意多种。在本申请的一些实施方案中，所述TLR7激动剂选自2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或2-丁氧基-7-((2-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-5-基)甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐。在本申请的一些实施方案中，所述TLR7激动剂为2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了TLR7激动剂和安罗替尼在制备用于治疗结直肠癌的联用药物中的用途，其中所述TLR7激动剂和安罗替尼被分别制备成药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，还提供了用于治疗结直肠癌的试剂盒，其中含有(a)含有TLR7激动剂作为活性成分的第一种药物组合物；和(b)含有安罗替尼作为活性成分第二种药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述结直肠癌选自结肠癌和/或直肠癌。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本申请所用，所述安罗替尼的化学名称为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
Figure GPA0000303303020000081
如本申请所用，所述一部分的TLR7激动剂的名称、结构式和化学名如下所示：
Figure GPA0000303303020000082
Figure GPA0000303303020000091
Figure GPA0000303303020000101
Figure GPA0000303303020000111
Figure GPA0000303303020000121
Figure GPA0000303303020000131
Figure GPA0000303303020000141
术语“取代”或“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure GPA0000303303020000142
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”、“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1，3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)和1，3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3元至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基等。
术语“环烃基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的或不饱和的非芳香性的环状烃基，优选包含1个或2个环。所述环烃基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烃基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和螺[3.3]庚基等。
术语“杂环烃基”是指无芳香性的单环、稠合多环、桥环或螺环体系基团，其中部分环原子是选自N、O、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系。3元杂环烃基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基和环氮乙烷基，4元杂环烃基的实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基和噻丁环基，5元杂环烃基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、1，1-二氧代异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基和二氢噻吩基，6元杂环烃基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1，4-噻噁烷基、1，4-二氧六环基、硫代吗啉基、1，2-、1，4-二噻烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基，7元杂环烃基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基和氮杂螺[3.3]庚基等。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1，2，3，4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4元至8元环，尤其是5元至8元环，或包含6个至14个，尤其是6个至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和异吲哚基等。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
如本申请所用，所述式I化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何适用的途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为包括但不限于从约0.0001mg/kg重量/天到20mg/kg重量/天，例如从0.001mg/kg重量/天到10mg/kg重量/天。式I化合物的剂量和给药频率由患者个体的需求决定，例如每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇的，例如，其中在若干天的期间内，个体接受式I化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式I化合物的每日剂量。
安罗替尼可通过多种途径给药，该途径包括但不限于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，安罗替尼通过口服给药。安罗替尼的给药剂量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，给予安罗替尼的日剂量可为2毫克至20毫克，在一些实施方案中，给予式I化合物或其药学上可接受的盐的日剂量可为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16毫克。安罗替尼可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，安罗替尼以口服固体制剂每天给药一次。
安罗替尼的给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予安罗替尼。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予安罗替尼。例如给药期和停药期的以天数计的比值为2∶0.5～5，优选2∶0.5～3，较优选2∶0.5～2，更优选2∶0.5～1。在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。例如安罗替尼可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。
如本申请所述，所述TLR7激动剂和安罗替尼包括其非盐形式(例如，游离酸或游离碱)，也包括其药学上可接受的盐，所述非盐形式或盐形式都纳入本申请的保护范围内。例如，所述TLR7激动剂的药学上可接受的盐可以是盐酸盐，安罗替尼的药学上可接受的盐可以是盐酸盐或二盐酸盐。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与游离酸形成的盐或酸根离子与游离碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐或氨基酸盐等。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述游离酸与碱根离子的摩尔量之比为约1∶0.5～1∶5，优选1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或1∶8。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述游离碱与酸根离子的摩尔量之比为约1∶0.5～1∶5，优选1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7或1∶8。
如本申请所用，本申请药物组合中的化合物如果具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，则还可以形成相应的内盐。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括在内，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“个体”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述个体是小鼠。在部分实施方案中，所述个体是人。
术语“约”应理解为包括在平均值的三个标准偏差内或特定领域中的标准公差范围内。在某些实施方式中，约应理解为不超过0.5的变异。“约”修饰其后所有列举的值。例如，“约1、2、3”表示“约1”、“约2”、“约3”。
术语“药物组合”指两种以上的活性组分同时、并行或依序组合使用。药物组合允许活性组分显示合作(联合)效应。在部分实施方案中，该效应为协同效应。药物组合包括固定组合或非固定组合。
术语“固定组合”指活性组分(例如TLR7激动剂或安罗替尼)以固定的总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予个体。换言之，活性组分存在于同一药物制剂中，在部分实施方案中，例如存在于同一片剂或同一胶囊或同一药袋中。
术语“非固定组合”指两种以上的活性组分作为独立的实体(例如药物组合物、药物制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予个体，其中给予个体的活所述性组分达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的实例是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上的活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一种或多种活性组分的独立实体的联合使用。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对个体给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“协同效应”指两种活性组分(例如TLR7激动剂和安罗替尼)所产生的效果(例如抑制结直肠癌细胞生长或缓解结直肠癌症状)大于任一组分单独给药时的效果的简单加成。
施用方式
下述内容并非限制本申请的药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。在一个实施方案中，本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合中的活性组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、粉末、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同地与药学上可接受的载体和/或赋形剂配制。
本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂，优选结直肠癌治疗剂。
在本申请的实施方案中，所述剂量均以化合物的游离碱形式进行计算。
技术效果
本申请的发明人惊奇地发现，作为TLR7激动剂的式I化合物或其药学上可接受的盐具有良好的抗结直肠癌作用。进一步地，TLR7激动剂和安罗替尼的药物组合也具有良好的抗结直肠癌作用。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本申请的式I化合物的制备方法及其对Toll样受体7的体外受体结合活性可以参见WO2016023511和WO2017076346。
实施例1 对MC-38小鼠模型的抗肿瘤实验
实施例1中，所述TLR7激动剂选自
Figure GPA0000303303020000181
所述安罗替尼选自安罗替尼二盐酸盐。
所述MC-38是一种小鼠的结肠癌细胞，来自江苏赛德生物技术有限公司。
将MC-38结肠癌皮下移植瘤(浓度2×106/mL*0.2mL/只)在无菌条件下接种于雌性C57BL/6小鼠右侧腋窝下(接种时接种部位剃毛)，插块法传代。所述C57BL/6小鼠体重16-18g，饲养环境：SPF级。C57BL/6移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100-300mm3后将动物随机分成4组(其中对照组12只，其他各组6只)：
i.对照组(空白对照组)；
ii.单药组：安罗替尼，溶媒是生理盐水；
iii.单药组：TLR7激动剂，溶媒是乙醇+吐温80+生理盐水(v∶v∶v＝5∶5∶90)；
iv.联用组：TLR7激动剂+安罗替尼。
表1 给药方案
Figure GPA0000303303020000182
i.g.：灌胃；
qd：每日给药一次；
tiw：一周三次。
联用组给药方法和单药组给药方法保持一致。
每三日测量一次体重和肿瘤直径，每日观察动物表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
使用下面公式计算肿瘤体积和抑瘤率：
肿瘤体积(TV)＝(长×宽2)/2。
抑瘤率(TGI)(％)＝(1-治疗组瘤重量/对照组瘤重量)*100％。
结果见表2，显示TLR7激动剂可以抑制肿瘤MC-38的生长，并且其与安罗替尼二盐酸联合用药也可以抑制肿瘤MC-38的生长，具有协同作用。
表2 对小鼠结肠癌MC-38皮下移植瘤的试验结果
Figure GPA0000303303020000183
以TGI(％)作为药效取值代入金正均法公式q＝Eab/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中Ea、Eb是单药的药效，Eab为联用药效。所得q值大于1.15，具体有协同作用。

Claims (15)

1.药物组合在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途，所述药物组合包括TLR7激动剂和安罗替尼，所述TLR7激动剂是2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺
Figure FDA0003926503380000011
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合包括TLR7激动剂和单位剂量规格为6mg、8mg、10mg或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合包括0.0001mg/kg/d～20mg/kg/d的TLR7激动剂和单位剂量规格为6mg、8mg、10mg或12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合包括0.0001mg/kg/d～20mg/kg/d的TLR7激动剂和选自6mg/d、8mg/d、10mg/d、12mg/d、14mg/d、16mg/d或上述任意值所形成的范围的安罗替尼或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合包括一周三次施用的剂量为0.0001mg/kg/次～20mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量的安罗替尼二盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合包括0.001mg/kg/d～10mg/kg/d的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量的安罗替尼二盐酸盐。
7.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合包括一周三次施用的剂量为0.001mg/kg/次～10mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的剂量为6mg/d、8mg/d、10mg/d、12mg/d、14mg/d、16mg/d或上述任意值所形成的范围的安罗替尼二盐酸盐。
8.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合包括0.001mg/kg/次～10mg/kg/次的2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺或其药学上可接受的盐和持续2周施用的剂量为10mg/d～14mg/d的安罗替尼二盐酸盐。
9.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合是固定组合。
10.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合是固定组合，所述固定组合呈固体药物组合物形式。
11.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合是固定组合，所述固定组合呈固体药物组合物形式，所述固体药物组合物选自片剂或胶囊。
12.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合是非固定组合。
13.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合是非固定组合，所述非固定组合中的TLR7激动剂和安罗替尼各自呈固体药物组合物形式。
14.根据权利要求1所述的用途，所述药物组合是非固定组合，所述非固定组合中的TLR7激动剂和安罗替尼各自呈固体药物组合物形式，所述固体药物组合物选自片剂或胶囊。
15.根据权利要求1-14任一项所述的用途，所述结直肠癌选自结肠癌或直肠癌。
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