KR20130057990A - 마크로사이클릭 ｈｃｖ 저해제, 비뉴클레오시드 및 뉴클레오시드의 배합물 - Google Patents

마크로사이클릭 ｈｃｖ 저해제, 비뉴클레오시드 및 뉴클레오시드의 배합물 Download PDF

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얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
메디비르 아베
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Abstract

본 발명은 HCV의 마크로사이클릭 NS3/4A 프로테아제 저해제, HCV NS5B 폴리머라제 저해 비뉴클레오시드 및 HCV NS5B 폴리머라제 저해 뉴클레오시드의 배합물에 관한 것이다.

Description

마크로사이클릭 ＨＣＶ 저해제, 비뉴클레오시드 및 뉴클레오시드의 배합물{COMBINATION OF A MACROCYCLIC INHIBITOR OF HCV, A NON-NUCLEOSIDE AND A NUCLEOSIDE}
본 발명은 HCV의 마크로사이클릭 NS3/4A 프로테아제 저해제, HCV NS5B 폴리머라제 저해 비뉴클레오시드 및 HCV NS5B 폴리머라제 저해 뉴클레오시드의 배합물에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 헤파시바이러스(hepacivirus) 속 바이러스의 플라비바이러스과(Flaviviridae) 일원으로, 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이다. 진단법 및 혈액 스크리닝의 개발로 새로운 감염율이 상당히 감소되기는 하였지만, HCV는 그의 만성적인 성질 및 장기 간 손상 우려 때문에 전세계의 의료 부담이 되고 있다. 6 개의 주요 HCV 유전자형(1-6) 및 다수의 서브타입(문자로 표시됨)이 있다. 1b 유전자형은 유럽에서 우세한 유전자형인데 반해, 1a 유전자형은 북미에서 우세한 유전자형이다. 유전자형은 치료의 잠재적인 반응 및 이러한 치료에 필요한 기간을 결정하는데 임상적으로 중요하다.
HCV는 주로 혈액 접촉으로 전파된다. 초기 급성 감염후, HCV는 간세포에서 우선적으로 복제를 하지만 직접 세포 변성을 일으키지 않기 때문에, 감염 개체 중 대다수는 만성 간염으로 발전한다. 수십년에 걸쳐 상당수의 감염자가 섬유증, 간경화 및 간세포 암종으로 발전하게 되며, 만성 HCV 감염은 간 이식의 주 요인이다. 이와 같은 이유 및 관련된 환자의 수로 인해서 HCV가 상당한 의학 연구의 촛점이 되었다.
HCV 게놈 복제는 다수의 효소, 그 중에서도 특히 HCV NS3/4A 세린 프로테아제 및 그의 관련 보조인자인 NS4A에 의해 매개된다. 이 과정중 또 다른 필수 효소는 NS5B 폴리머라제이다. NS3/4A 세린 프로테아제 및 NS5B 폴리머라제 모두 바이러스 복제에 필수적인 것으로 판단되며, 이들 효소의 저해제는 HCV 치료를 위한 약물 후보로 여겨진다.
현재의 관리 표준은 1주 1회 페길화 인터페론-알파(IFN-α) 및 1일 2회 리바비린을 병용하는 것으로 구성되며, 2 또는 3 유전자형으로 감염된 환자의 약 80%에서 치유가 가능하나, 1 유전자형 환자에서는 40 내지 50% 정도밖에 치유가 되지 않는다. 1 유전자형 환자에서의 낮은 성공율 외에도, 이 치료법은 독감 유사 증상, 빈혈 및 우울증을 비롯하여 특정 부작용을 수반한다. 따라서, 특히 부작용, 효능 제한, 낮은 내성, 내성 발생뿐 아니라 이행 불능과 같은 현 HCV 치료법의 단점을 해결할 수 있는 보다 안전하면서 더욱 효능적인 약물이 필요하다.
높은 바이러스 반전과 함께 HCV 폴리머라제의 높은 오류율은 각 환자내에 불균일 HCV 게놈 집단을 불러오며, 이들 변이체의 빈도 및 적응성에 따라서 바이러스 근절에 상당한 장애가 된다. 따라서, 향후 치료법은 항바이러스 효과를 증대시키고, 또한 내성 발생 진입벽을 높여 궁극적으로는 지속적인 바이러스학적 반응(SVR)율을 향상시키기 위하여 수개의 항바이러스 약물을, 필요에 따라 IFN-α 및 리바비린과 배합하는 것으로 이루어질 것이다.
HCV NS3/4A 세린 프로테아제를 저해하는 다양한 약제들이 개시되었다. WO 05/073195호에는 중심 치환된 프롤린 부분을 가지는 선형 및 마크로사이클릭 NS3 세린 프로테아제 저해제가 기술되었으며, WO 05/073216호에는 중심에 사이클로펜틸 부분을 가지는 선형 및 마크로사이클릭 NS3 세린 프로테아제 저해제가 기술되었다. 이들중에서, 마크로사이클릭 유도체가 그의 효능 및 유용한 약동학적 프로파일로 인해서 관심의 대상이 된다. WO 2007/014926호에는 일련의 마크로사이클릭 NS3 세린 프로테아제 저해제가 기재되었다. 이들중에서, 화합물 (1R,4R,6S,15R,17R)-시스-N-[17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)설폰아미드[(1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-[17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)설폰아미드로도 칭해짐], 즉, 이하 나타내어지는 화학 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 특히 관심의 대상이다. 이 화합물은 HCV에 대해 뚜렷한 활성을 나타내고, 흥미로운 약동학적 프로파일을 나타내며, 내성력이 좋다. 이 화합물은 WO 2007/014926호의 실시예 5에 기술된 합성 방법으로 제조될 수 있다.
RNA-의존성 RNA 폴리머라제 NS5B는 RNA 게놈 복제에 필수이다. 이 효소의 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 저해제가 모두 공지되었다.
예를 들어, WO 2008/043704호에 다수의 뉴클레오시드 저해제가 개시되었으며, 이중 하나는 4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-아지도-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)-lH-피리미딘-2-온, 즉, 이하 나타내어지는 화학 구조를 가지는 화학식 (II)의 화합물이다. 이 화합물은 WO 2008/043704호의 실시예 1에 기술된 합성 방법으로 제조될 수 있다.
WO 2010/003658호에 다수의 비뉴클레오시드 저해제가 개시되었으며, 이중 하나는 이하 나타내어지는 화학 구조를 가지는 화학식 (III)의 화합물이다. 이 화합물은 WO 2010/003658호의 실시예 1에 기술된 합성 방법으로 제조될 수 있다.
발명의 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
본 발명에 따라 상기 활성 성분들의 배합물은 항-HCV 활성을 증가시키고, 내성 콜로니의 출현을 억제함으로써 각각의 단일 저해제 단독에 비해 내성에 대한 유전적 장벽을 배가시키는 것으로 밝혀졌다. 상기 활성 성분들의 배합물은 화학식 (I), (II) 및 (III)의 세 가지 직접 항바이러스제의 낮은 용량에서도, 레플리콘 HCV RNA의 제거를 향상시킨다는 것 또한 밝혀졌다.
화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태 또는 유리(즉, 비-염) 형태로 사용될 수 있다. 염 형태는 유리 형태를 산 또는 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염이 관심의 대상이며, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하고자 한다. 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 유리 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어, 무기산, 이를 테면, 할로겐화수소산(예: 브롬화수소산, 또는 특히 염산), 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기산, 이를 테면, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 이를테면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염; 마그네슘 또는 칼슘 염; 유기 염기와의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 용어 부가 염 형태는 또한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 이들의 염이 형성할 수 있는 임의의 용매화물을 포함하고자 한다. 이러한 용매화물은 예를 들면 수화물, 알콜레이트, 예를 들면, 에탄올레이트 등이다. 화학식 (II)의 화합물의 유리(즉, 비-염) 형태, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 형태가 관심의 대상이다.
본 발명의 배합물에서 화학식 (I), (II) 및 (III)의 활성 성분 간의 EC50 비는 변할 수 있다. 본 원에 사용된 용어 "EC50 비"는 화학식 (I)의 화합물의 EC50 값 대 화학식 (II)의 화합물의 EC50 값 및 화학식 (III)의 화합물의 EC50 값의 비를 가리키며, 상기 EC50 값은 HCV 레플리콘 시험에서 얻은 것이다. 후자는 특히 이하에 기술되는 시험 방법이다. 이 시험에서, 화합물 (I)의 평균 EC50 값은 8 nM이고, 화합물 (II)의 평균 EC50 값은 5 μM인 것으로 밝혀졌으며, 화학식 (III)의 화합물의 EC50 값은 WO2010/003658호에서 0.07 μM인 것으로 보고되었다.
상기 EC50 값에 기초해, 유효 혈장 수준은 EC50 값에 혈장 단백질 결합을 나타내는 인자 및 안정성 한계를 나타내는 인자를 곱해서 구할 수 있다. 후자의 인자는 약 10으로 설정될 수 있다. 단백질 결합은 인간 혈청 알부민, 지질단백질, 당단백질, α, β, 및 γ 글로불린과 같은 혈액 단백질에 결합된 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 바이러스학적 활성 용량으로도 언급되는 유효 혈장 수준은 유효 항바이러스 활성을 제공하는데 필요한 용량, 즉 바이러스 적재를 효과적으로 감소시키는 용량을 나타낸다. 바이러스 적재는 2배 이상의 차수, 바람직하게는 바이러스의 검출 한계 이하로 감소되면 효과적으로 감소된다. 바이러스학적 활성 용량으로부터, 투여할 용량(또는 약물의 양)은 겉보기 분배 용적으로도 알려져 있는 분배 용적(VD)으로 계산될 수 있다. 이는 경구 또는 비경구 투약후 혈장과 나머지 체내 간 약제 분포를 정량화하기 위해 사용되는 약리학적 용어이다. 이는 약물의 양이 관측 혈중 농도를 제공하기 위해 균일하게 분포되도록 하는데 필요한 부피로 정의된다. VD는 예정량의 활성 물질이 투여된 후 혈장 수준이 측정되는 동물 모델에서 결정될 수 있다.
일 단위로 투여되는 본 발명의 배합물중의 화학식 (I)의 화합물의 양은 약 1 mg 내지 약 2500 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 200 mg으로 달라질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 1일량 예시는 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 및 400 mg이다. 일 단위로 투여되는 화학식 (II)의 화합물의 양은 약 250 mg 내지 약 20,000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 16,000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 약 12,000 mg, 또는 약 3000 mg 내지 약 12,000 mg, 또는 약 3000 mg 내지 약 6000 mg으로 달라질 수 있다. 화학식 (II)의 화합물의 1일량 예시는 3000 mg, 4500 mg, 6000 mg, 12,000 mg이다. 일 단위로 투여되는 화학식 (III)의 화합물의 양은 약 10 mg 내지 약 2,500 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 250 mg으로 달라질 수 있다. 화학식 (III)의 화합물의 1일량 예시는 100 mg, 150 mg, 200 mg, 500 mg 및 1,000 mg이다. 상기 및 이하 단락들에서 언급되는 모든 양은 유리 형태(즉, 비염 형태)에 대한 것이다. 상기 값은 유리 형태 당량, 즉 유리 형태가 투여되는 것과 같은 양이다. 염이 투여되는 경우, 그 양은 염과 유리 형태 간의 분자량 비의 함수로 계산될 필요가 있다.
상기 언급된 1일 용량은 평균 체중을 약 70 kg으로 하여 계산된 것이며, 소아에 적용하는 경우나, 또는 체중이 상당히 차이나는 환자에 사용되는 경우에는 다시 계산하여야 한다.
투여량은 하루에 걸쳐 적당한 간격을 두고 투여되는 1, 2, 3 또는 4 또는 그 이상의 서브-용량으로 존재할 수 있다. 사용되는 투여량은 바람직하게는 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물의 1일량, 또는 그의 서브-용량, 예컨대 1/2, 1/3, 또는 1/4에 상응한다. 제형은 화합물 (I), 화합물 (II) 또는 화합물 (III), 또는 이들 세 화합물을 모두 동시에, 상기 언급된 범위 또는 양과 동일한 양으로 함유할 수 있으며, 예를 들어 제형은 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg의 화합물 (I), 또는 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 1500 mg, 또는 2000 mg의 화합물 (II), 100 mg, 150 mg, 200 mg, 500 mg 및 1,000 mg의 화합물 (III)을 분리된 제제 또는 배합 제제중에 함유할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회(q.d.), 특히 하루에 단일 용량으로 투여되고, 화학식 (II)의 화합물은 1일 1 또는 2회(q.d. 또는 b.i.d.), 특히 하루에 단일 또는 2회 용량으로 투여되며, 화학식 (III)의 화합물은 1일 1 또는 2회(q.d. 또는 b.i.d.), 특히 하루에 단일 또는 2회 용량으로 투여된다. 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 세 화합물 모두 1일 1회 투여되는 경우, 이는 세 분리 용량, 즉 첫째로 화합물 (I), 둘째로 화합물 (II), 셋째로 화학식 (III)을 투여하거나, 또는 화합물 (I), 화합물 (II) 및 화합물 (III)을 모두 함유하는 배합 용량을 투여함으로써 이룰 수 있다.
본 발명의 배합물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 또는 필요에 따라 다수회 투여될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 배합물은 1일 1회 투여된다. 다른 구체예에 있어서, 배합물은 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다. 투여량은 분리된 제형, 즉 화합물 (I) 단독 또는 화합물 (II) 단독 또는 화합물 (III) 단독을 함유하는 제형으로 투여될 수 있거나; 또는 활성 성분 (I), (II) 및 (III)을 모두 함유하는 배합 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 하나의 배합 제형 및 별도의 제형을 혼합 사용하는 것이 이용될 수 있다. 투여될 수 있는 제형을 이하에 기술할 것인데, 경구 제형, 특히 정제 또는 캅셀제가 바람직하다.
활성 성분들은 별도의 약제학적 조성물 또는 배합된 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있다. 후자의 경우, 본 원에 상술된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이 경우 치료적 유효량이란 감염 대상 또는 감염의 위험이 있는 대상에서 HCV 감염에 대해 예방적인 방식으로 작용하거나, 이를 안정화하거나 또는 감소시키기기에 충분한 양을 가리킨다. 치료적 유효량은 특히 일 기준으로 투여하기 위한 상기 언급된 양 또는 하루에 수회 투여하기에 용이한 그의 서브용량에 상응할 수 있다.
그밖의 다른 측면으로, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체를 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 치료적 유효량의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 치료적 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 긴밀히 혼합하는 것을 포함하는, 본 원에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 원에 따라 제공되는 배합물은 HCV 치료에 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로 제형화될 수 있다. 이 경우, 화학식 (I)의 화합물은 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 제제화되고, 화학식 (II)의 화합물은 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 별도로 제제화되며, 화학식 (III)의 화합물은 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 별도로 제제화된다.
편의상, 이들 세 분리된 약제학적 조성물은 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 키트의 일부일 수 있다.
본 발명의 배합물에 있는 개별 성분들은 치료 과정중 상이한 시기에 동시에 또는 별도로 투여되거나, 또는 분리 또는 단일 배합 형태로 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 개별적으로 또는 배합 형태로 하여 투여 목적에 적합한 다양한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 이 경우, 치료적 유효량의 특정 화합물 또는 세 화합물을 모두, 투여를 목적으로 하는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 배합시킨다. 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 직장 투여, 경피 투여, 협측 투여 또는 비강 투여될 약제로서 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 분말제, 과립제, 응집제, 정제, 압축 또는 코팅 알약, 당의정, 샤셰, 경질 또는 연질 캅셀, 시럽 및 현탁물을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 조성물은 수성 또는 비수성 용액 또는 에멀젼을 포함하고, 직장 투여용으로 적합한 조성물은 친수성 또는 소수성 비히클을 함유한 좌제를 포함한다. 국소 투여용으로는 적합한 경피 전달 시스템이 사용될 수 있고, 비강 전달용으로는 적합한 에어로졸 전달 시스템이 사용될 수 있다.
예를 들어, 조성물을 경구 투여용으로 제조하는 경우에, 예컨대, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액체 조성물의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 임의의 통상적인 약제 매질; 또는 고체 조성물인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체가 사용될 수 있다. 비경구 조성물의 경우에는 가용화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 같은 다른 성분들이 첨가될 수 있지만, 적어도 대부분은 통상 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 용액이 제조될 수 있는데, 이때에 담체는 식염수, 글루코스 용액 또는 이둘의 혼합물을 포함한다. 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용함으로써 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있다. 재구성 분말과 같이 사용직전에 액체 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 소량의 적절한 피부-적합 첨가제와 임의로 배합된, 피부 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이들의 배합물은 또한 용액, 현탁물 또는 건조 분말과 같이 투여 타입에 적합한 제형으로 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 또는 분무 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 조성물은, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예컨대 에탄올 또는 물, 또는 이들의 혼합물중의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이 둘 다의 현탁물이다. 필요에 따라, 제형은 또한 계면활성제, 유화제 및 안정화제뿐 아니라 추진제와 같은 다른 약제학적 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 제제는 통상 활성 화합물을 약 0.1 내지 50 중량%, 특히 약 0.3 내지 3 중량%의 농도로 함유한다.
약제학적 조성물은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 활성 성분, 또는 이 세가지 모두를 약 0.1% 내지 약 50%, 또는 약 1% 내지 약 30%, 또는 약 3% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 20%의 농도로 함유하며, 여기에서 모든 퍼센트는 중량을 기초로 한다. 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물을 모두 함유하는 조성물에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 약 0.1% 내지 약 50%, 또는 약 1% 내지 약 30%, 또는 약 3% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 20%의 농도로 존재하고; 화학식 (II)의 화합물은 약 3% 내지 약 50%, 또는 약 5% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 30%의 농도로 존재하며; 화학식 (III)의 화합물은 약 0.1% 내지 약 50%, 또는 약 1% 내지 약 30%, 또는 약 3% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 20%의 농도로 존재한다.
약제학적 조성물은 투여 용이성과 투여량의 균일성을 위해 편의상 단위 제형으로 존재할 수 있다. 이 단위 제형의 일례는 정제(금이 새겨있거나 코팅된 정제 포함), 캅셀제, 알약, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분할된 다중회분이다. 정제 또는 캅셀제와 같이 경구 투여를 위한 고체 제형이 관심의 대상이다.
단위 용량형의 고체 제형은 임의의 공지 포장재에 팩킹될 수 있으며, 특히 정제 및 캅셀용의 블리스터 팩이 바람직하다. 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물이 별도로 제형화되는 경우, 이들은 분리 블리스터에 팩킹될 수 있지만, 하나의 블리스터가 또한 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (III)의 단위 용량형을 포함할 수 있는데, 이 경우에는, 예를 들어 한 줄에는 화합물 (I)의 단위가, 다른 줄에는 화합물 (II)의 단위가, 또 다른 줄에는 화합물 (III)의 단위가 들어 있다. 다른 가능성도 배제되지 않는다.
본 발명의 배합물은 HCV 감염뿐만 아니라 HCV와 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. HCV와 관련된 질환은 진행성 간 섬유증, 염증 및 간경화로 이어지는 괴사, 말기 간 질환 및 HCC(간세포 암종)를 포함한다.
화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 HCV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 로만(Lohmann) 등에 의해 문헌[(1999) Science 285:110-113]에 제시되었고, 크리거(Krieger) 등에 의해 문헌[(2001) Journal of Virology 75: 4614-4624](이들 두 문헌은 본 원에 참고로 원용됨)에 그 변형법이 기재되었으며, 실시예 부분에 추가로 예시된 세포 HCV 레플리콘 시스템에서 조사될 수 있다. 이 모델은 HCV에 대한 완벽한 감염 모델이 아니기는 해도, 현재 이용가능한 자동 HCV RNA 복제의 가장 확고하고 효율적인 모델로서 널리 받아들여지고 있다. HCV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 또한 효소 시험으로 조사될 수 있다.
본 원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물의 배합물은 HCV로 감염된 온혈 동물, 특히 인간을 치료하고, HCV 감염을 예방하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 항-HCV 유효량의 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물의 배합물을 투여하는 것을 포함하는, HCV로 감염되었거나, HCV로 감염될 위험이 있는 온혈동물, 특히 인간의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항-바이러스 유효량의 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물의 배합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 HCV-관련 증상을 치료하거나, HCV-관련 증상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배합물은 약제로 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 HCV 감염 또는 HCV 관련 증상의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본 원에 기재된 배합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 HCV 감염 치료에 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물, 및 임의로 다른 항-HCV 화합물을 포함하는 산물에 관한 것이다.
본 발명의 배합물은 하나 이상의 추가의 항-HCV 화합물과 배합될 수 있다. IFN-α(페길화 또는 비페길화) 및/또는 리바비린의 배합물이 관심의 대상이다.
본 발명의 배합물과 함께 공투여될 수 있는 기타 약제는 별도 제형으로 투여될 수 있거나, 또는 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 활성 성분의 하나 이상과 공동 제형화될 수 있다.
기타 항-HCV제와의 것을 포함한 본 발명의 배합물은 또한 약물 대사 및/또는 생체이용성을 개선시키는 약동학에 긍정적인 효과를 가지는 약제, 예를 들면 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 배합될 수 있다. 리토나비르는 분리 제형으로 사용될 수 있거나, 또는 본 발명의 배합물의 하나 이상의 활성 약제와 공동 제형화될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물 대 리토나비르의 중량/중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 또는 약 6:1 내지 약 1:6, 또는 약 1:1 내지 약 10:1, 또는 약 1:1 내지 약 6:1, 또는 약 1:1 내지 약 4:1, 또는 약 1:1 내지 약 3:1, 또는 약 1:1 내지 약 2:1의 범위일 수 있다.
본 발명의 그밖의 다른 측면으로, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물의 에스테르 프로드럭의 배합물이 제공된다. 이들은 WO 2008/043704호에 개시된 화학식 (II)의 화합물, 특히 하기 화학식 (IIa)로 나타내어질 수 있는 4' 및 5' 하이드록시 에스테르 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소이고, R2는 C1-18알킬-CO-이거나; 또는
R2는 수소이고, R1은 C1-18알킬-CO-이거나; 또는
R1 및 R2 모두 C1-18알킬-CO-이고;
상기에서 각 C1-18알킬은 독립적으로 탄소원자수 1 내지 18의 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 그룹이고, 각 C1-18알킬은 특히 C1-6알킬, 더욱 특히 C3-4알킬이다.
상기 에스테르 프로드럭으로는 R1이 수소이고 R2는 이소프로필이거나; 또는 R2가 수소이고 R1은 이소프로필-CO-이거나; 또는 R1 및 R2 모두 이소프로필-CO-인 화학식 (IIa)의 화합물을 예로 들 수 있다. 용어 이소프로필-CO-는 이소부티르산 에스테르를 가리키며, 이는 이소부티릴로도 칭해질 수 있다. 화학식 (IIa)의 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (II)의 화합물의 염에 대해 상술된 바와 같다.
상기 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은 상술된 배합물, 제형, 용도 또는 방법에 있어서 등가량의 에스테르 프로드럭으로 대체된다.
본 원에 사용된 용어 "약"은 그의 통상의 의미를 가진다. 특정 구체예에 있어서, 수치와 관련되는 경우, 이는 평균 수치 ± 10%, 또는 ± 5%, 또는 ± 2%, 또는 ± 1%, 또는 ± 0.5%, 또는 ± 0.1%를 의미하는 것으로 해석될 수 있다. 다른 구체예에 있어서는, 정확한 값이 "약"이라는 단어 없이 표시된다.
도 1은 (A) 화합물 (I) 및 화합물 (II), (B) 화합물 (I) 및 화합물 (III), 및 (C) 화합물 (II) 및 화합물 (III)의 배합시 항바이러스 활성에 대한 효과를 나타낸다. 전형적인 실험에 대해 MacSynergy™ II 소프트웨어로 생성된, 95% 신뢰 구간(CI)에서 삼차원 상승작용 플롯이 나타나 있다.
도 2는 화합물 I, II 및 III 단독 (A)의 존재하, 또는 배합물(B 및 C)의 존재하에 세포 군체 형성을 나타낸다. 생존 세포 군체의 수는 각 세포 배양 접시에 대해 우측 아래 코너 부분에 제시되었다. EC50은 50% 유효 농도를 의미한다.
도 3은 화합물 I, II 및 III 단독의 존재하 및 배합시 레플리콘-함유 세포로부터 HCV RNA의 제거율을 나타낸다. 재결합상은 회색으로 음영 처리하였고, RT-PCR 컷오프(cut-off)는 붉은 선으로 나타내었다. 생존 레플리콘 세포 군체의 수가 제시되었다. HCV, C형 간염 바이러스; RNA, 리보핵산; RT-PCR, 역전사 폴리머라제 연쇄 반응.
실시예
이하 실시예로 본 발명을 좀 더 상세히 설명하고자 하나, 본 발명을 제한하고자 하지 않는다.
실시예 1: 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 활성
레플리콘 분석
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 HCV RNA 복제 저해 활성을 세포 분석으로 조사하였다. 세포 분석은 다중-표적 스크리닝 전략에 있어서, 로만(Lohmann) 등에 의해 문헌[(1999) Science vol. 285 pp. 110-113]에 기재된 바와 같은 2 시스트론 발현 작제물과 크리거(Krieger) 등에 의해 문헌[(2001) Journal of Virology 75: 4614-4624]에 기재된 변형 내용을 기초로 하였다. 요약하면, 방법은 다음과 같다.
상기 분석에서는 안정하게 형질감염된 세포주 Huh-7 luc/neo(이후 Huh-Luc로서 칭해짐)를 이용하였다. 이 세포주는 리포터 부분(FfL-루시퍼라제)에 의해 선행되는, 뇌심근염 바이러스(EMCV)의 내부 리보솜 진입 부위(IRES)로부터 번역된 HCV 1b형의 야생형 NS3-NS5B 영역, 및 선택성 마커 부분(neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제)을 포함하는 2 시스트론 발현 작제물을 코딩하는 RNA를 보유한다. 작제물은 HCV 1b형으로부터의 5' 및 3' NTR(비번역 영역)이 경계를 이룬다. G418(neoR)의 존재하에 레플리콘 세포의 연속 배양은 HCV RNA 복제에 좌우된다. 자발적으로 고 수준으로 복제하고, 특히 루시퍼라제를 코딩하는, HCV RNA를 발현하는 안정하게 형질감염된 레플리콘 세포를 항바이러스 화합물을 스크리닝하는데 사용하였다.
레플리콘 세포를 다양한 농도로 첨가되는 시험 및 대조 화합물의 존재하에 384 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 3일간 배양한 후, 루시퍼라제 활성을 분석하여(표준 루시퍼라제 분석 기질 및 시약과 Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS 마이크로플레이트 이미저를 이용함) HCV 복제를 측정하였다. 대조 배양물에서 레플리콘 세포는 저해제의 부재하에 루시퍼라제를 고 발현하였다. 화합물의 저해 활성을 Huh-Luc 세포 상에서 모니터하여, 각 시험 화합물에 대한 용량-반응 곡선을 작성하였다. 그 후, EC50 값을 계산하였는데, 이 값은 검출된 루시퍼라제 활성 수준, 또는 더욱 구체적으로는, 유전적으로 연결된 HCV 레플리콘 RNA의 복제능을 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다.
항-HCV 활성에 대한 화합물 (I), (II) 및 (III)의 배합 효과를 도 1 및 표 1에 나타내었다.
TMC435, Tib-NNI 및 Tib-NI의 상이한 배합물의 항바이러스 활성
배합물 95% CI에서
상승작용량
(μΜ2%)		 95% CI에서
길항작용량
(μΜ2%)		 배합 효과
TMC435 + Tib-NNI 5.67 -0.43 가산적
(비유의적 상승작용)
TMC435 + Tib-NI 37.89 0.11 상승적
Tib-NNI + Tib-NI 16.91 -0.61 가산적
(비유의적 상승작용)
MacSynergy™ II 소프트웨어로 생성된, 95% 신뢰 구간(CI)에서의 상승작용량 및 길항작용량. <25, 25-50, 50-100 및 >100의 상승작용량은 각각 비유의적 상승작용, 약한 상승작용, 중등의 상승작용 및 강한 상승작용을 나타낸다. 이들 결과는 2 또는 3회 실험의 평균이다.
화합물 (I)을 화합물 (III) 또는 화합물 (II)와 배합하여 세포를 처리한 경우 각각 가산적 또는 상승적인 항-HCV 활성이 있었다.
화합물 (III)을 화합물 (II)와 배합하여 처리한 경우 가산적인 항-HCV 활성이 있었다.
시험한 어떤 조합에 대해서도 세포독성은 관찰되지 않았다.
실시예 2: 군체 형성
HCV-유전자형-lb-레플리콘 함유 세포를 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 존재하에 사용하여 군체 형성을 결정하였다. Huh7-Luc 레플리콘 세포(20,000)를 DMEM+10% FCS를 함유하는 10 cm 접시에 시딩하고, 1,000 μg/mL G418의 존재하에서 상이한 농도의 단일 저해제 또는 두 저해제 조합물로 처리하였다. 저해제 및 배지를 주 2회 새로이 교환하면서 세포를 인큐베이션하였다. 유의적인 세포사가 일어나면(약 2-3 주), 남아 있는 군체를 중성 적염색하고, 계수하였다.
화합물 (I), (II) 및 (III) 단독 및 배합하에 세포 군체 형성을 도 2에 나타내었다.
각 저해제 단독의 농도를 증가시키게 되면, 군체 형성이 용량 의존적으로 감소하였지만, 내성 레플리콘 군체 형성을 완전히 막지는 못했다. 화합물 (I)을 화합물 (III) 또는 화합물 (II)와 배합하여 처리하면 내성 레플리콘 군체의 형성을 막을 수 있었다. 화합물 (III)을 화합물 (II)와 배합하여 처리하면 시험한 가장 낮은 농도에서 내성 레플리콘 군체의 형성을 막을 수 있었다.
실시예 3: 레플리콘 제거-재결합 검정
제거-재결합동안 HCV-레플리콘 리보핵산(RNA) 수준을 HCV-유전자형-lb-레플리콘 함유 세포를 사용하여 평가하였다. Huh7-Luc 레플리콘 세포(300,000)를 DMEM+10% FCS를 함유하는 10 cm 접시에 시딩하고, G418 부재하에 하나 이상의 저해제의 존재하에서 배양하였다(제거기). 필요에 따라 세포를 계대배양하고(전형적으로 주 2회), HCV RNA를 추출하였다. 14 일 후, 저해제를 제거하고, 세포를 250 μg/mL G418의 존재하에서 21 일동안 인큐베이션하였다(재결합기). HCV 레플리콘 RNA 및 세포 RPL13A 전사량을 실시간 정량 역전사 폴리머라제 연쇄반응(qRT-PCR)으로 정량하고, HCV 레플리콘 RNA 양을 RPL13A 전사량으로 정규화하였다. 실험 말미에 관측된 세포 군체수를 계수하였다.
화합물 (I), (II) 및 (III) 단독 및 배합물의 존재(제거기) 및 부재(재결합기)하에 레플리콘-함유 세포로부터 HCV RNA의 제거율을 도 3에 나타내었다.
세 저해제는 모두 2 주의 제거기 동안 레플리콘 HCV RNA의 양을 감소시켰으나, 세포로부터 레플리콘 HCV RNA를 완전히 제거하지는 못했다. 화합물 (I)을 화합물 (III) 또는 화합물 (II)와 배합하여 처리한 경우, 초기 HCV RNA 감소를 증가키기는 하였지만, 재결합기에 적은 수의 레플리콘 군체가 관찰되었고, 이는 일부 배합물이 레플리콘 HCV RNA를 불완전하게 제거하였음을 시사한다. 시험한 최저 농도에서 세 저해제의 배합물로 처리하였을 때 레플리콘 HCV RNA가 완연히 감소되었으며, 가장 효율적인 레플리콘 제거를 나타내었다.

Claims (8)

  1. (i) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및
    (ii) 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 하기 화학식 (IIa)로 나타내어질 수 있는 그의 에스테르 프로드럭; 및
    (iii) 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 배합물:
    Figure pct00005

    Figure pct00006

    Figure pct00007

    Figure pct00008

    상기 식에서,
    R1은 수소이고, R2는 C1-18알킬-CO-이거나; 또는
    R2는 수소이고, R1은 C1-18알킬-CO-이거나; 또는
    R1 및 R2는 모두 C1-18알킬-CO-이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 및 (III)의 화합물이 화학식 (II)의 화합물과 배합된 배합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 및 (III)의 화합물이 화학식 (IIa)의 화합물과 배합된 배합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 및 R2가 모두 이소프로필-CO-인 배합물.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 있어서, 리바비린 및 인터페론으로부터 선택되는 추가의 약제와 배합된 배합물.
  6. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한항에 따른 배합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. HCV 치료에 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한 배합 제제로서의 제 1 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II) 또는 화학식 (IIa)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물의 화합물을 포함하는 산물.
  8. HCV 감염 또는 이와 관련된 질환을 예방 및 치료하는데 있어서 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 따른 배합물의 용도.
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