KR20120088743A - 특정 ｈｃｖ ｎｓ５ａ 억제제 및 ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제의 조합물 - Google Patents

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줄리 에이. 렘
스테이시 에이. 보스
민 가오
수전 이. 차니우스키
에이미 케이. 쉐퍼
피오나 맥피
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 항바이러스 화합물에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 C형 간염 바이러스 (HCV)를 억제할 수 있는 화합물의 조합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 조합물을 사용하여 C형 간염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

특정 ＨＣＶ ＮＳ５Ａ 억제제 및 ＨＣＶ ＮＳ３ 프로테아제 억제제의 조합물 {COMBINATIONS OF A SPECIFIC HCV NS5A INHIBITOR AND AN HCV NS3 PROTEASE INHIBITOR}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2009년 10월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 61/250,648을 우선권 주장한다.
본 개시내용은 일반적으로 항바이러스 화합물에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 C형 간염 바이러스 (HCV)를 억제할 수 있는 화합물의 조합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 조합물을 사용하여 C형 간염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
HCV는 전세계적으로 1억 7천만명 - 인간 면역결핍 바이러스 유형 1에 감염된 숫자의 대략 5배 - 이 감염된 것으로 추산되는 주요 인간 병원체이다. 이들 HCV에 감염된 개체 중 상당한 분율에서 간경변증 및 간세포 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발생한다.
HCV는 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 추정되는 아미노산 서열의 비교 및 5' 비번역 영역에서의 광범위한 유사성을 근거로, HCV는 플라비비리다에(Flaviviridae) 패밀리 내의 별도의 속으로서 분류되어 있다. 플라비비리다에 패밀리의 모든 구성원은, 중단되지 않는 단일 오픈 리딩 프레임의 번역을 통해 모든 공지된 바이러스-특이적 단백질을 코딩하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피보유 비리온을 갖는다.
프루프-리딩 능력이 결여된 코딩된 RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 높은 오류율로 인해, 상당한 이질성이 HCV 게놈 전체에 걸쳐 뉴클레오티드 및 코딩된 아미노산 서열 내에서 발견된다. 적어도 6종의 주요 유전자형이 특징규명되었고, 50종을 초과하는 하위유형이 전세계적인 분포와 함께 기재되어 있다. HCV의 유전적 이질성의 임상적 의미는 단일요법 치료 동안 돌연변이가 발생하는 경향을 입증하였고, 따라서 사용하기 위한 추가적인 치료 옵션이 요망된다. 발병기전 및 요법에 대한 유전자형의 가능한 조절제 효과는 이해하기 어려운 채로 남아 있다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 뉴클레오티드 대략 9500개이고, 약 3000개 아미노산의 단일 거대 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 이러한 폴리단백질은 세포성 및 바이러스 프로테아제에 의해 다중 부위에서 절단되어 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조적 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)의 생성은 2종의 바이러스 프로테아제에 의해 영향을 받는다. 첫 번째 것은 메탈로프로테아제인 것으로 여겨지며, 이는 NS2-NS3 접합부를 절단하고; 두 번째 것은 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서 또한 NS3 프로테아제로도 지칭됨)이며, 이는 NS3-NS4A 절단 부위에서는 시스로, 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해서는 트랜스로 NS3의 하류의 모든 후속 절단을 매개한다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고 NS3 및 다른 바이러스 레플리카제 성분의 막 국재화를 보조함으로써 다중 기능을 수행하는 것으로 보인다. NS3-NS4A 복합체의 형성은, 절단 사건의 증가된 단백질분해 효율을 초래하는 적당한 프로테아제 활성을 위해 필요하다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS4B는 HCV 복제 복합체가 조립되는 것으로 생각되는 막 웹의 형성에 관여하는 내재 막 단백질이다. NS5B (본원에서 또한 HCV 폴리머라제로도 지칭됨)는 레플리카제 복합체에서 NS5A를 비롯한 다른 HCV 단백질과 함께 HCV의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
만성 HCV 감염을 갖는 대부분의 환자의 치료를 위한 관리의 현재 표준은 peg화 인터페론-알파 및 리바비린의 처방이다. 그러나, 높은 비의 환자가 이 요법에 반응하는데 실패하였고, 치료는 유의한 부작용과 관련된다. 따라서, 보다 안전하고 보다 효과적인 요법의 개발이 크게 요망되고 있다. 수많은 소분자 HCV 억제제가 현재 임상 시험 중에 있을지라도, 여러 연구로부터의 임상 데이터를 기반으로 억제제의 조합물이 HCV 감염된 환자에서 지속적인 바이러스 반응에 효과를 나타내기 위해 요구될 수 있음이 분명하다. 치료 및 치료후 바이러스 재감염 동안 환자에서의 내성 발생은 프로테아제 억제제 뿐만 아니라 뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 HCV 억제제로의 치료시에 관찰되었다. 최대 효능을 달성하고 잠재적으로 바이러스를 근절하기 위해, 조합 요법, 특히 특징적인 HCV 바이러스 표적을 표적으로 하는 것을 이용하는 것이 중요할 것이다. 시험관내 레플리콘-기반 조합 연구는 상승작용 효과에 대한 상가작용이 HCV 억제제의 다양한 조합에 의해서 달성될 수 있다는 것을 보여주었다.
공동 소유의 특허 출원 WO2008/021927은 HCV에 의해 코딩되는 NS5A 단백질의 기능을 억제하는 화합물을 개시하고 있다. 미국 특허 번호 6,995,174는 HCV에 의해 코딩되는 NS3 프로테아제의 기능을 억제하는 화합물을 개시하고 있다. 본 개시내용은 HCV의 치료에 유용한 특정 HCV NS5A 억제제 및 HCV NS3 프로테아제 억제제의 조합물을 교시하고 있다.
그의 제1 측면에서 본 개시내용은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
<화학식 II>
Figure pct00002
제1 측면의 제1 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:3 내지 약 3:1이다. 제1 측면의 제2 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:2.5 내지 약 2.5:1이다. 제1 측면의 제3 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:1이다. 제1 측면의 제4 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:2.5이다. 제1 측면의 제5 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 2.5:1이다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
<화학식 II>
Figure pct00004
제7 실시양태에서, 추가의 화합물 중 적어도 하나는 인터페론 또는 리바비린이다. 제8 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, peg화 인터페론 알파, 인터페론 람다, peg화 인터페론 람다, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00005
<화학식 II>
Figure pct00006
제2 측면의 제1 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:3 내지 약 3:1이다. 제2 측면의 제2 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:2.5 내지 약 2.5:1이다. 제2 측면의 제3 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:1이다. 제2 측면의 제4 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:2.5이다. 제2 측면의 제5 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 2.5:1이다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가의 화합물을 상기 조성물을 투여하기 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 더 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00007
<화학식 II>
Figure pct00008
제7 실시양태에서, 추가의 화합물 중 적어도 하나는 인터페론 또는 리바비린이다. 제8 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, peg화 인터페론 알파, 인터페론 람다, peg화 인터페론 람다, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비는 약 1:10인 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00009
<화학식 II>
Figure pct00010
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 개시된 실시양태의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 설명에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에 인용되는 모든 특허, 특허 출원 및 참조 문헌은 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다. 불일치되는 경우에, 정의를 비롯하여 본 개시내용이 우선할 것이다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다:
본원에 사용된 단수형은 문맥상 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형 때문인, 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 가능케 할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 입체 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 유익/유해 비에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 유용성이거나, 또는 수분산성 또는 유분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 또는 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 제약상 허용되는 부가 염의 형성에 사용될 수 있는 산의 예에는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산이 포함된다.
염기성 부가 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 산성 양성자를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 환자에 대한 의미있는 이점, 예를 들어 바이러스 부하의 지속적인 감소를 나타내기에 충분한 각각의 활성 성분의 총량을 나타낸다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 나타낸다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되든지에 상관없이, 치료 효과를 나타내는 활성 성분들의 조합된 양을 나타낸다. 화학식 I 및 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제제의 다른 성분과 상용적이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 유익/유해 비에 상응하도록, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타낸다.
제약 제제는 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 일일 약 1회 내지 약 5회, 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기 또는 단기 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에서 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 실질적으로 더 낮은 작은 투여량으로 개시된다. 이어서, 투여량은 해당 상황 하에서의 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증분으로 증가된다. 일반적으로, 화합물을 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 항바이러스적으로 효과적인 결과를 도출할 농도 수준으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본 개시내용의 조성물이 항-HCV 활성을 갖는 2종의 화합물의 조합물을 포함하므로, 두 화합물은 정상적으로 단독요법 처방으로 투여된 투여량 보다 적거나 또는 동일한 용량으로 존재할 수 있다. 각각의 본 개시내용의 화합물은 전형적으로 하루에 체중 1 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 250 밀리그램 ("mg/kg"), 바람직하게는 하루에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg(체중)의 투여량 수준으로 HCV 매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단독요법에 사용된다. 본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와, 예를 들어 단일체 및/또는 이중/다중-층 정제 형태로 함께 제제화되거나, 또는 치료제 또는 예방제(들)과 별개로 투여될 수 있다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병변내, 정맥내 또는 피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화시킬 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시켜 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제약 제제는 별개의 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼(foam) 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 제약상 허용되는 비독성의 경구용 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은, 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물 (예를 들어, 전분 또는 만니톨로서)과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전하여 제조한다. 충전 작업 전에, 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여 캡슐을 복용했을 때 의약의 이용률을 개선시킬 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제에는 올레인산나트륨, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 통과시켜 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물로 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그가 생성된다. 정제 형성 틀에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 불활성의 자유 유동 담체와 조합하여, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착시킬 수 있다. 쉘락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여형을 구별하기 위해서 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유동액은 주어진 양에 소정량의 화합물이 함유되어 있는 투여량 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 적합하게 가미된 수용액에 화합물을 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 비히클의 사용을 통해 제조한다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여용 투여량 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적화될 수 있는 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신이 포함될 수 있다. 더욱이, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 클래스, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 제약 제제는 연장된 기간 동안 수용자의 상피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 개괄적으로 기재된 바와 같이 이온이동법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제제는 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로 도포된다. 연고로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용하여 크림으로 제제화될 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제약 제제는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다.
구강에 국소 투여하기에 적합한 제약 조성물로는 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제가 포함된다.
직장 투여에 적합한 제약 제제는 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비내 투여에 적합한 제약 제제에는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코에 밀착 유지하여 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는 조 분말이 포함된다. 비내 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제에는 활성 성분의 수성 또는 오일 용액이 포함된다.
흡입에 의한 투여에 적합한 제약 제제에는 다양한 유형의 계량식 용량 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세한 입자 분진 또는 미스트가 포함된다.
질내 투여에 대해 적합한 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 대해 적합한 제약 제제에는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 임시처방 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 성분 이외에도, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다 (예를 들어, 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음).
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물을 둘 다 포함한다.
용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 이에 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제, 즉, 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감, 즉, 질환, 장애 및/또는 상태의 감퇴를 유발하는 것을 나타낸다.
하기 표 1은 본 개시내용의 조성물과 함께 투여될 수 있는 몇몇 화합물의 설명적 예를 나열한다. 본 개시내용의 조성물은 조합 요법에서 다른 항-HCV 활성 화합물과 함께 공동으로 또는 개별적으로, 또는 화합물들을 조성물로 조합하여 투여할 수 있다.
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Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
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Figure pct00021
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Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본 개시내용의 조성물은 또한 실험실 시약으로서 사용될 수 있다. 화합물은 바이러스 복제 검정법의 고안, 동물 검정 시스템의 검증, 및 HCV 질환 메카니즘의 지식을 더욱 증진시키기 위한 구조 생물학 연구를 위한 조사 도구를 제공하는 데 도움이 될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 다른 항바이러스 화합물의 결합 부위를 확립하거나 결정하는 데 유용하다.
본 개시내용의 화합물은 또한 물질의 바이러스 오염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 이러한 물질, 예를 들어 혈액, 조직, 수술 기구 및 의류, 실험실 기구 및 의류, 및 채혈 또는 수혈 장치 및 재료와 접촉하는 실험실 또는 병원 직원 또는 환자의 바이러스 감염의 위험을 낮출 수 있다.
본 개시내용은 이제 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이며, 이는 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다. 반면, 본 개시내용은 특허청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 따라서, 특정 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 구상 측면의 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해한다.
출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예
화합물
HCV NS5A 억제제 (화학식 I의 화합물)는 공동 소유의 특허 출원 WO2008/021927 또는 WO2009/020825에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. HCV NS3 억제제 (화학식 II의 화합물)는 공동 소유의 미국 특허 번호 6,995,174 및 공동 소유의 미국 특허 출원 12/547,158에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 재조합 IL-29 (rIL-29 또는 rIFNλ1)는 인간 IL-29의 변형된 N-말단 메티오닐화된 형태로 이. 콜라이에서 발현시켰다. 재조합 IL-28A (rIFNλ2) 및 rIL28B (rIFNλ3)은 또한 이. 콜라이에서 발현시켰다. peg화 rIFNλ1 (pegIFNλ)은 rIFNλ1 (19.6 kDa의 분자량) 및 20 kDa 선형 폴리에틸렌 글리콜 (peg) 쇄의 공유 접합체이다. 지모제네틱스(Zymogenetics)에 의해 합성된 rIFNλ1 및 pegIFNλ는 둘 다 아미노산 분석, N-말단 서열분석, 크기 배제 크로마토그래피-다각도 광 산란 (SEC-MALS), 펩티드 맵 분석, 및 전체 질량 분석을 포함하는 수많은 방법에 의해 광범위하게 특징규명되었다. rIFNλ1에 대한 조합된 분석은 정제된 단백질이 예상되는 입체형태로 2개의 디술피드 결합을 갖는 1 형태가 우세하다는 것을 확인하였다. 또한, 이 분석은 서열이 이. 콜라이에서의 cDNA 서열 및 발현을 근거로 예상되는 바와 같았으며, 여기서 단백질은 추가의 N-말단 메티오닌을 갖고, 글리코실화되지 않는다는 것을 확인하였다. pegIFNλ에 대한 조합된 분석은 분자의 단백질 일부가 여전히 예상되는 형태로 존재하며, 예상되는 입체형태를 갖는다는 것을 확인하였다. 또한, 이 분석은 분자가 예상되는 바와 같이 N-말단에서 우세하게 peg화된다는 것을 입증하였다. SEC-MALS 및 전체 질량 분광측정법에 의한 분석은 분자량이 rIFNλ1과 20 kDa peg의 접합으로부터 예상되는 바와 같이 대략 39.6 kDa이라는 것을 확인하였다.
세포주
이들 연구에 사용된 Huh-7 세포주는 랄프 바르텐슐라거(Ralf Bartenschlager) 박사 (하이델베르그 대학(University of Heidelberg), 독일 하이델베르그)로부터 입수하고, 10% FBS, 10 U/ml 페니실린 및 10 ㎍/ml 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM에서 증식시켰다. 이들 연구에 사용된 HCV 레플리콘은 WO2004014852에 기재된 절차를 이용하여 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에서 생성하였다. 공개된 유전자형 1b HCV 레플리콘의 코딩 서열 (문헌 [Lohmann, V., F. Korner, J.-O. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager 1999, Science 285:110-113])은 EMBL 등록 번호 AJ242652에 나열된 서열 (뉴클레오티드 1801 내지 7758)을 사용하여 오페론 테크놀로지스, 인크.(Operon Tehnologies, Inc., 캘리포니아주 알라메다)에 의해 합성되었다. 이어서, 기능성 레플리콘은 표준 분자 생물학 기술을 이용하여 플라스미드 pGem9zf(+) (프로메가(Promega), 위스콘신주 매디슨)에서 조립하였다. 루시페라제 리포터를 코딩하는 레플리콘을 생성하기 위해, 인간화 레닐라(Renilla) 루시페라제 단백질을 코딩하는 유전자를 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자의 상류에 도입하였다. 생성된 레플리콘은 (i) 캡시드 단백질의 처음 12개 아미노산에 융합된 HCV 5' UTR, (ii) 레닐라 루시페라제 유전자, (iii) 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자 (neo), (iv) 뇌척수 심근염 바이러스 (EMCV)로부터의 IRES, 및 (v) NS5B 유전자에 대한 HCV NS3 및 HCV 3' UTR로 이루어진다.
1a 레플리콘은 상기 기재된 클론을 사용하여, 1b HCV 서열을 표준 분자 클로닝 기술을 이용하여 pCV-H77c로부터의 유전자형 1a 서열 (문헌 [Yanagi, M., R. Purcell, S. Emerson, J. Bukh 1997, PNAS, 94:8738-8743]; [Jens Bukh, National Institute of Health, Bethesda, MD 20892])로 대체함으로써 생성하였다. 보다 효율적인 1a 레플리콘을 수득하기 위해, 적합한 돌연변이 P1496L (NS3) 및 S2204I (NS5A)를 퀵 체인지(Quick Change) XL 부위-지정 돌연변이유발 키트를 제조업자 (스트라타진 코포레이션(Stratagene Corporation), 캘리포니아주 라 졸라)에 의해 기재된 바와 같이 사용하여 도입시켰다.
HCV 레플리콘 세포주를 문헌 [Lohman, et al. (Lohmann, V., F. Korner, J.-O. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager 1999, Science 285:110-113]에 기재된 바와 같이 콜로니로부터 단리하고, 모든 실험에 사용하였다. 간략하게, 레플리콘 클론을 ScaI으로 선형화시키고, RNA 전사체를 T7 메가스크립트(MegaScript) 전사 키트 (암비온(Ambion), 텍사스주 오스틴)를 제조업자의 지시에 따라 사용하여 시험관내에서 합성하였다. 10 내지 20 ㎍의 시험관내 전사된 레플리콘 RNA를 DMRIE-C 시약 (인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation), 캘리포니아주 칼스배드)을 제조업자의 프로토콜에 따라 사용하여 형질감염에 의해 4-5 X 106개 Huh-7 세포에 도입시켰다. 24 h 후에, 0.5 mg/mL 게네티신 (G418, 깁코-비알엘(Gibco-BRL), 매릴랜드주 록빌)을 함유하는 선택 배지를 첨가하고, 배지를 3 내지 5일마다 교체하였다. 대략 4주 후에, 세포를 추가의 분석을 위해 증식시켰다. 세포를 10% 열 불활성화 송아지 혈청 (시그마(Sigma)), 페니실린/스트렙토마이신, 및 0.5 mg/ml G418을 갖는 DMEM (깁코-비알엘, 매릴랜드주 록빌) 중에 37℃에서 유지시켰다.
세포 배양물 세포독성 및 루시페라제 검정
화합물 효능을 결정하기 위해, HCV 레플리콘 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지 중에서 96-웰 플레이트에 104개/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 밤새 인큐베이션한 후에, 화합물을 DMSO로 연속적으로 희석하거나, 또는 DMSO를 단독으로 0.5%의 최종 DMSO 농도로 개별 웰에 첨가하였다. 이어서, 세포 플레이트를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션한 후에 세포독성 및 HCV 억제에 대해 검정하였다. 세포 생존율을 알라마르 블루(Alamar blue) 검정을 이용하여 측정하고, CC50 값을 중간 효과 방정식을 이용하여 계산하였다.
이어서, 플레이트를 PBS로 2회 세척하고, 레닐라 루시페라제 활성을 듀얼-글로(Dual-Glo) 루시페라제 검정 시스템 (프로메가 코포레이션, 위스콘신주 매디슨)을 제조업자의 지침에 따라 사용하여 검정하였다. 플레이트를 탑카운트(TopCount) NXT 마이크로플레이트 섬광 및 발광 카운터 (팩커드 인스트루먼트 컴퍼니(Packard Instrument Company)) 상에서 판독하였다. 50% 유효 농도 (EC50)를 엑셀 피트(Excel Fit) (버전 2.0, 빌드 30)를 이용하여 계산하였다. 공지된 x (화합물 농도) 및 y (DMSO-단독 대조군 웰에 대한 %) 값을 이용하여 y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D))) (여기서 A 및 B는 각각 곡선의 최저 및 최고 플래토와 같고, C는 곡선의 중앙에서의 x 값과 같고, D는 기울기 인자와 같음)로 표현되는 엑셀 피트 방정식 205로 EC50을 계산하였다.
조합 연구
억제제 조합 연구를 위해, IFN-α와 HCV NS5A 및 NS3 프로테아제의 억제제를 각각 11개 농도에서 시험하였다. 세포/배지에 첨가하기 전에 DMSO 중에서 3-배 희석에 의해 원액 (바람직한 최종 검정 농도의 200배)을 제조하였다. 화합물을 단독요법으로 및 화학식 I의 화합물과 다양한 농도 비로 조합하여 시험하였다. 세포를 3일 동안 화합물에 노출시키고, 이어서 HCV 억제의 양을 상기 기재된 바와 같이 루시페라제 검정을 이용하여 결정하였다. 이들 조합된 작용제의 잠재적인 세포독성을 또한 알라마르 블루 염색에 의해 병행하여 분석하였다. 길항작용, 상가작용 또는 상승작용의 정도를 소정 범위의 약물 농도에 걸쳐 결정하고, 조합물 반응 곡선을 약물 치료 조합물의 항바이러스 효과를 평가하기에 적합하도록 하였다. 조합된 약물의 조합된 효과를 문헌 [Chou Chou T. Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies. Pharmacological Reviews. 2006; 58(3):621-81]의 방법을 이용하여 분석하였다.
모든 추정값은 생물 통계 소프트웨어 SAS Proc NLIN, 및 4-파라미터 로지스틱을 이용하여 계산하였다. 모든 조합 지수를 아이소볼로그램(isobologram) 방법을 이용하여 상가작용으로부터의 출발에 대해 시험하였다. 점근적 신뢰 구간을 또한 각각의 조합 지수에 대해 계산하였다. 이들 구간을 이용하여, 바운드를 길항작용을 나타내는 1 초과의 구간의 하부 바운드, 상승작용을 나타내는 1 미만의 하부 바운드, 및 상가작용을 나타내는 구간에 함유되는 1의 값 중 하나와 비교함으로써 상가작용으로부터의 출발에 대해 시험하였다.
결과
항바이러스 요법에 대한 내성은 만성 바이러스 감염을 갖는 환자의 관리에 주요 현안이 되었다. 지속된 바이러스 반응을 달성하기 위해, 조합 요법, 특히 특징적인 HCV 바이러스 표적을 표적으로 하는 것을 사용하는 것이 중요할 것이다. 이 보고에서, 본 발명자들은 HCV 레플리콘을 사용하여 화학식 I의 HCV NS5A 억제제를 화학식 II의 NS3 프로테아제 억제제와 조합하였을 때 길항작용, 상가작용 또는 상승작용의 정도를 평가할 뿐만 아니라 IFN-α, pegIFNλ, 또는 rIFNλ1을 두 화합물과 조합하였을 때 그 효과를 비교하였다.
표 2 내지 6에서 나타낸 실험에서, 화학식 I의 NS5A 억제제 및 화학식 II의 NS3 프로테아제 억제제를 단독으로 또는 다양한 인터페론과 조합하여 HCV 레플리콘 시스템을 이용하여 시험하였고, 각각에 대해 추정된 EC50 값 뿐만 아니라 조합 지수 (CI)를 보고하였다. 이들 조합된 작용제의 잠재적인 세포독성을 또한 병행하여 분석하였고, 어느 것도 CC50 값에 도달하지 않았다.
화학식 I의 NS5A 억제제와 화학식 II의 NS3 프로테아제 억제제의 조합을 두 유전자형 1a 및 1b 레플리콘 세포에서 평가하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 유전자형 1a에 대한 2가지 실험으로부터의 전체적인 결과는 상승작용 효과를 갖는 상가작용이 NS5A 억제제 대 NS3 프로테아제 억제제의 2.5:1 비에서 75% 및 95% 유효 용량의 한 실험에서 관찰되었다는 것을 나타낸다.
Figure pct00027
유전자형 1b에 대한 화학식 II의 NS3 프로테아제 억제제와 조합된 화학식 I의 NS5A 화합물의 효과를 표 3에 요약하였다. 전반적으로, 모든 3가지 실험의 결과는 복합된 상가작용/상승작용을 나타낸다.
Figure pct00028
화학식 I의 NS5A 억제제를 또한 유전자형 1b 레플리콘 세포를 사용하여 IFN-α 및 화학식 II의 NS3 억제제와의 3-약물 조합 실험에서 시험하였다. 4가지 실험으로부터의 결과는 50% 유효 수준에서 상가작용/상승작용을 나타내고, 75 및 90% 유효 수준에서 상승작용을 나타낸다 (표 4).
Figure pct00029
pegIFNλ의 화학식 II와 NS3 프로테아제 억제제 및 화학식 I의 NS5A 억제제의 3원 조합물을 상가작용에 대해 시험하였다. 이들 실험으로부터의 데이터를 표 5에 요약하였다. 모든 3가지 실험에서 50% 유효 수준에서 상가작용이 관찰되었다. 75 및 90% 유효 수준에서는, 실험 1 및 3에서 상가작용이 관찰되고, 실험 2에서 상승작용이 관찰되었다. 전체적으로, 이들 결과는 pegIFNλ와 NS3 프로테아제 및 NS5A 억제제의 조합에 대한 복합된 상가작용 및 상승작용을 나타낸다. 이들 결과는 rIFNλ1을 화학식 II의 NS3 프로테아제 억제제 및 화학식 I의 NS5A 억제제와 조합하여 사용한 결과와 일치한다 (표 6).
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
이들 결과는 인트론 A, rIFNλ1, 또는 pegIFNλ의 존재 또는 부재하에 레플리콘 세포와 화학식 I의 NS5A 억제제 및 화학식 II의 HCV NS3 프로테아제 억제제의 조합 치료가 상승작용적 항바이러스 효과에 대해 상가작용을 나타낸다는 것을 입증하였다. 중요하게는, 이들 조합 중 어떠한 것에서도 길항작용 효과 또는 증가된 세포독성이 관찰되지 않았다. 따라서, 이들 조합은 HCV 감염된 환자에서 조합 처방을 위한 우수한 후보이다.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예로 제한되지 않고, 이것이 그의 본질적 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있음이 당업자에게 분명할 것이다. 따라서 상기 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아닌 예시로서 간주되고, 상기 실시예보다는 첨부된 특허청구범위를 참조로 하는 것이 바람직하며, 따라서 특허청구범위와 등가의 의미 및 범주 내에 있는 모든 변형이 그 안에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (18)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
    <화학식 I>
    Figure pct00033

    <화학식 II>
    Figure pct00034
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 1:3 내지 약 3:1인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 1:2.5 내지 약 2.5:1인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 1:1인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 1:2.5인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 2.5:1인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가의 화합물을 더 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 추가의 화합물 중 적어도 하나가 인터페론 또는 리바비린인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, peg화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 인터페론 람다, peg화 인터페론 람다, 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택되는 것인 조성물.
  10. 환자에게 치료 유효량의 제1항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 1:3 내지 약 3:1인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 1:2.5 내지 약 2.5:1인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 1:1인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 1:2.5인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 대 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비가 약 2.5:1인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 제1항의 조성물을 투여하기 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 항-HCV 활성을 갖는 1종 또는 2종의 추가의 화합물을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 추가의 화합물 중 적어도 하나가 인터페론 또는 리바비린인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, peg화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 인터페론 람다, peg화 인터페론 람다, 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택되는 것인 방법.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RS55249B8 (sr) 2009-05-13 2021-06-30 Gilead Pharmasset Llc Antiviralna jedinjenja
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA201201031A1 (ru) 2010-01-25 2013-02-28 Энанта Фармасьютиклз, Инк. Ингибиторы вируса гепатита с
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2012021704A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA201490254A1 (ru) * 2011-08-24 2014-07-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Комбинированное лечение гепатита с
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
SG10201602044WA (en) 2011-09-16 2016-04-28 Gilead Pharmassett Llc Methods For Treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2515941A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
EA201490836A1 (ru) 2011-10-21 2014-11-28 Эббви Инк. Комбинационное лечение (например, с abt-072 или abt-333) с помощью daa для применения при лечении hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
KR20140098759A (ko) * 2011-10-31 2014-08-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 바이러스성 질환의 치료에 유용한 조성물
EP2797586A1 (en) * 2011-12-29 2014-11-05 AbbVie Inc. Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2812326A1 (en) 2012-02-10 2014-12-17 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
MX360452B (es) 2012-10-19 2018-11-01 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CA2852867C (en) 2013-01-31 2016-12-06 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2015026454A1 (en) * 2013-07-17 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis c virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
JP2016527232A (ja) * 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
WO2004014313A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
JP5312486B2 (ja) 2008-02-13 2013-10-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors

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