CN102655873A - 特异性hcv ns5a抑制剂与hcv ns3蛋白酶抑制剂的组合 - Google Patents

特异性hcv ns5a抑制剂与hcv ns3蛋白酶抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本公开一般涉及抗病毒化合物，更具体地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物的组合、包含这类化合物的组合物以及使用这类组合治疗丙型肝炎的方法。

Description

特异性HCV NS5A抑制剂与HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合
相关申请的交叉引用
本申请要求保护提交于2009年10月12日的美国临时申请系列号61/250,648的权益。
本公开一般涉及抗病毒化合物，更具体地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物的组合、包含这类化合物的组合物以及使用这类组合治疗丙型肝炎的方法。
HCV为主要的人病原体，全世界感染人口预计为1.7亿——大致为受1型人免疫缺陷病毒感染数量的五倍。这些HCV感染个体的大部分形成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
HCV为正链RNA病毒。基于推导氨基酸序列的比较和在5’非翻译区的广泛相似性，已将HCV分类为黄病毒科(Flaviviridae family)中的独立属。黄病毒科的所有成员均具有包含正链RNA基因组的包膜的病毒体，所述基因组经由翻译单个连续可读框来编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在HCV基因组各处的核苷酸和编码的氨基酸序列内均发现了相当大的异质性，这归因于编码的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率，所述聚合酶缺少校正读码能力。已表征了至少六种主要的基因型，且描述了在全世界分布的多于50种亚型。HCV遗传异质性的临床意义表明了在单一疗法治疗期间产生突变的倾向，因此需要额外的可用治疗选择。基因型对发病机制和治疗的可能的调节作用仍难以捉摸。单链HCV RNA基因组为约9500个核苷酸长且具有编码约3000个氨基酸的单个巨大多蛋白的单个可读框(ORF)。在受感染的细胞中，此多蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多个位点切割以产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受两种病毒蛋白酶影响。认为第一种为金属蛋白酶，其在NS2-NS3连接处切割；第二种为包含在NS3的N末端区之内的丝氨酸蛋白酶(本文中也称为NS3蛋白酶)，介导所有随后的NS3的下游切割，在NS3-NS4A切割位点均以顺式切割，而对剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式切割。NS4A蛋白似乎通过既充当NS3蛋白酶的辅因子，又辅助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位来发挥多种功能。NS3-NS4A复合体的形成对于适当的蛋白酶活性而言为必需的，其引起切割事件的蛋白水解效率增加。NS3蛋白也显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4B为涉及膜网形成的膜内在蛋白，认为HCV复制复合体在所述膜网中装配。NS5B(本文中也称为HCV聚合酶)为RNA依赖性RNA聚合酶，其涉及与其它HCV蛋白(包括NS5A)在复制酶复合体中复制HCV。
用于治疗大多数患有慢性HCV感染的患者的现行护理标准为聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的方案。然而，高比例的患者未能对此疗法应答且治疗伴随显著的副作用。因此，对开发更安全和更有效的疗法有极大的需求。尽管许多小分子HCV抑制剂目前正在临床试验，但是基于来自数个研究的临床数据，显然可能需要抑制剂的组合以在HCV感染患者中实现持续的病毒应答。在用蛋白酶抑制剂以及核苷和非核苷HCV抑制剂的治疗时，已在治疗期间的患者中观察到抗性出现，以及治疗后病毒反弹。为了达到最大功效和可能地根除病毒，关键是要利用联合治疗，尤其是靶定不同HCV病毒靶标的联合治疗。体外基于复制子的组合研究已显示，用HCV抑制剂的多种组合可达到累加的协同效应。
共有专利申请WO2008/021927公开了抑制HCV编码的NS5A蛋白功能的化合物。美国专利系列号6,995,174公开了抑制HCV编码的NS3蛋白酶功能的化合物。本公开教导了可用于治疗HCV的特异性HCV NS5A抑制剂和HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合。
在其第一方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含治疗上有效量的下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 201080056248X100002DEST_PATH_IMAGE002
                              (I)，
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 201080056248X100002DEST_PATH_IMAGE004
                              (II)，
以及药学上可接受的载体。在第一方面的第一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:3-约3:1。在第一方面的第二个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:2.5-约2.5:1。在第一方面的第三个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:1。在第一方面的第四个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:2.5。在第一方面的第五个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为2.5:1。
在第一方面的第六个实施方案中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含治疗上有效量的下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 178646DEST_PATH_IMAGE002
                          (I)，
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
                           (II)，
一种或两种具有抗HCV活性的附加化合物，以及药学上可接受的载体。在第七个实施方案中，至少一种附加化合物为干扰素或利巴韦林。在第八个实施方案中，干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、干扰素λ、聚乙二醇化干扰素λ、复合α干扰素(consensus interferon)、干扰素α 2A和成淋巴细胞干扰素τ。
在第二方面，本公开提供了治疗患者中的HCV感染的方法，所述方法包括给患者施用治疗上有效量的组合物，所述组合物包含治疗上有效量的下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 937841DEST_PATH_IMAGE002
                            (I)，
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
                            (II)，
以及药学上可接受的载体。在第二方面的第一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:3-约3:1。在第二方面的第二个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:2.5-约2.5:1。在第二方面的第三个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:1。在第二方面的第四个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:2.5。在第二方面的第五个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为2.5:1。
在第一方面的第六个实施方案中，本公开提供了治疗患者中的HCV感染的方法，所述方法包括给患者施用治疗上有效量的组合物，还包括在所述组合物之前、之后或与之同时施用一种或两种具有抗HCV活性的附加化合物，所述组合物包含治疗上有效量的下式(I)化合物或其药学上可接受盐：
Figure 147422DEST_PATH_IMAGE002
                            (I)，
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 281469DEST_PATH_IMAGE004
                            (II)，
以及药学上可接受的载体。在第七个实施方案中，至少一种附加化合物为干扰素或利巴韦林。在第八个实施方案中，干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、干扰素λ、聚乙二醇化干扰素λ、复合α干扰素、干扰素α 2A和成淋巴细胞干扰素τ。
在第三方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含治疗上有效量的下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
                            (I)，
和治疗上有效量的下式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 622769DEST_PATH_IMAGE004
                            (II)，
以及药学上可接受的载体，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:10。
本公开的其它方面可包括本文公开的实施方案的适宜组合。
再其它的方面和实施方案可在本文提供的描述中找到。
说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用以其整体结合于本文中。在不一致的情况下，以本公开(包括定义)为准。
本说明书中所用的下列术语具有所示含义：
除非文段另有明确指示，否则本文所用的单数形式“一”、“一个”和“所述”也包括复数所指。
本公开的某些化合物可以可分离的不同稳定构象形式存在。因关于不对称单键的阻碍旋转(例如由于位阻或环张力)所致的扭转不对称，可允许分离不同的构象异构体。本公开包含这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
本公开的化合物可作为药学上可接受的盐存在。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本公开化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性或可分散的，在合理医学判断的范围内，其适用于与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或者与合理的获益/风险比相当的其它问题或并发症，并且对于它们预期的用途而言有效。所述盐可在所述化合物的最终分离和纯化期间制备，或独立地通过使适宜氮原子与适宜酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等无机酸，以及诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸等有机酸。
可通过使酸性质子与适宜碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，在所述化合物的最终分离和纯化期间制备碱加成盐。药学上可接受盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子(例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N’-二苄基乙二胺)。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本公开提供药物组合物，所述药物组合物包含治疗上有效量的式(I)和(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所用的术语“治疗上有效量”是指足以显示有意义的患者益处(例如，病毒载量的持续减少)的每种有效成分的总量。当应用于单独施用的单个有效成分时，该术语仅指该成分。当应用于组合时，不论组合、序贯或同时施用，该术语均指引起疗效的有效成分的组合量。式(I)和(II)的化合物及其药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂必须在与制剂的其它成分相容且对其受者无毒的意义上而言为可接受的。依照本公开的另一个方面，亦提供了用于制备药物制剂的过程，所述过程包括使式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本文所用的术语“药学上可接受的”是指下列化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理医学判断的范围内，适用于与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或者与合理的获益/风险比相当的问题或并发症，并且对于它们预期的用途而言有效。
药物制剂可以单位剂型提供，每单位剂量包含预定量的有效成分。典型地，本公开的药物组合物将每天施用约1-约5次，或备选地作为连续输注施用。这类施用可用作慢性或急性治疗。可与载体材料混合以产生单一剂型的有效成分的量将取决于所治疗的病况、病况的严重程度、施用时间、施用途径、所用化合物的排泄速率、治疗持续时间以及患者的年龄、性别、体重和情况而不同。优选的单位剂量制剂为含有有效成分的如本文上述的日剂量或亚剂量或其适当分数的制剂。一般地，用远低于所述化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。之后，以小增量增加剂量直至达到该情况下的最佳效果。一般而言，最希望在以下浓度水平施用所述化合物，所述浓度水平一般将提供在抗病毒方面的有效结果，而不引起任何有害或有毒副作用。
由于本公开的组合物包含具有抗HCV活性的两种化合物的组合，因此两种化合物均可以这样的剂量存在，所述剂量低于或等于在单一疗法方案中正常施用的剂量。本公开每种化合物的约0.01-约250毫克/千克("mg/kg")体重/天、优选约0.05-约100 mg/kg体重/天的剂量水平，在用于预防和治疗HCV介导疾病的单一疗法中为典型的。本公开的组合物可与一种或多种附加的治疗剂或预防剂共同配制(例如呈单片和/或双/多层片剂的形式)或者可与治疗剂或预防剂分开施用。
可使药物制剂适于通过任何适当途径施用，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径。这类制剂可通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过使有效成分与载体或赋形剂混合。
适于口服施用的药物制剂可作为独立单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或起泡制剂(whip)；或者水包油液体乳剂或油包水乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用而言，可将活性药物组分与口服无毒的药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等) 混合。散剂通过将化合物粉碎至适宜细微大小并与同样粉碎的药物载体(例如可食用糖类，如淀粉或甘露醇)混合来制备。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂通过制备如上所述的粉末混合物并填充成形的明胶鞘来制备。在填充操作之前，可向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)。也可加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)，以在摄入胶囊剂时改善药剂的可利用性。
此外，当需要或必需时，也可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适宜粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇)等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如以下来配制：制备粉末混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片剂。通过使适宜粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或碱和任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备粉末混合物。粉末混合物可通过与粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素材料或聚合材料的溶液)一起润湿并加压过筛来制粒。作为制粒的备选，可使粉末混合物通过压片机，结果为将成形不佳的预压片再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒，以防止粘到压片冲模。然后将润滑的混合物压制成片剂。也可将本公开的化合物与自由流动的惰性载体混合并直接压制成片剂，而不经历制粒或预压片步骤。可提供透明或不透明的由紫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡抛光衣组成的保护包衣。可向这些层中加入染料来区分不同的单位剂量。
可将口服流体(例如溶液剂、糖浆剂和酏剂)制备成剂量单位形式，使得给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过使化合物溶于适当调味的水溶液来制备，而酏剂通过使用无毒溶媒来制备。也可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、风味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂、或者糖精或其它人造甜味剂)等。
在合适时，可将用于口服施用的剂量单位制剂微囊化。也可通过例如将微粒材料包被或包埋在聚合物、蜡等中来制备所述制剂，以延长或维持释放。
式(I)和(II)的化合物及其药学上可接受的盐，也可以脂质体递送系统(例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式施用。脂质体可由各种磷脂形成，所述磷脂为例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体来递送，所述化合物分子与单独的载体偶联。也可将所述化合物与作为可靶定药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，可将所述化合物与一类可用于实现药物控释的生物可降解聚合物偶联，所述生物可降解聚合物为例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适于经皮施用的药物制剂可作为独立贴剂提供，预期保持该独立贴剂与受者表皮长时间地紧密接触。例如，可通过如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中一般描述的离子导入法从所述贴剂中递送有效成分。
可将适于局部施用的药物制剂制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼或其它外部组织(例如口和皮肤)而言，优选将制剂作为局部软膏剂或乳膏剂施用。当以软膏剂配制时，可将有效成分与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，可用水包油乳膏基质或油包水基质将有效成分配制成乳膏剂。
适于局部施用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中有效成分溶解或悬浮于适宜载体尤其是水性溶剂中。
适于口中局部施用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂提供。
其中载体为固体的适于经鼻施用的药物制剂，含有以鼻吸的方式(即通过经由鼻通道从保持靠近鼻子的粉剂容器中迅速吸入)施用的过程粉剂(course powder)。用于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂施用的其中载体为液体的适宜制剂，包括有效成分的水性或油性溶液剂。
适于通过吸入施用的药物制剂包括细颗粒粉剂(dust)或雾剂(mist)，其可通过多种类型的计量的剂量加压气溶胶、喷雾器或吹入器产生。
适于阴道施用的药物制剂可作为阴道栓剂、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提供。
适于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得所述制剂与预期受者的血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。所述制剂可以单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)提供，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需在临用用前加入无菌液态载体，例如注射用水。可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备临时的注射溶液剂和混悬剂。
应当理解的是，除以上具体叙述的成分之外，所述制剂还可包含本领域常用的与讨论中的该类型制剂有关的其它物质，例如适于口服施用的制剂可包含调味剂。
术语“患者”包括人和其它哺乳动物二者。
术语“治疗”是指：(i)防止疾病、病症或病况出现于患者中，所述患者可易患该疾病、病症和/或病况但尚未诊断为患有该疾病、病症和/或病况；(ii)抑制疾病、病症或病况，即阻止其发展；和(iii)减轻疾病、病症或病况，即引起疾病、病症和/或病况的消退。
下表1列举了可与本公开的组合物一起施用的化合物的一些说明性实例。在联合治疗中可将本公开的组合物与其它抗HCV活性化合物联合施用或分别施用，或者通过将所述化合物混合到组合物中来施用。
表1
Figure 201080056248X100002DEST_PATH_IMAGE006
Figure 201080056248X100002DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE014
本公开的组合物也可用作实验室试剂。化合物可有助于提供用于设计病毒复制测定、验证动物测定系统和结构生物学研究的研究工具，以进一步增加HCV疾病机制的知识。此外，本公开的化合物可用于通过例如竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点。
本公开的化合物也可来处理或防止材料的病毒污染，并因此降低与这类材料接触的实验室或医务人员或患者病毒感染的风险，所述材料为例如血、组织、手术器械和衣服、实验室仪器和衣服以及血液采集或输注器具和材料。
现在将联系某些实施方案来描述本公开，意图所述实施方案不限制其范围。相反，本公开涵盖了可包含在权利要求范围之内的所有备选、修饰和等同物。因此，下列包含具体实施方案的实施例，将举例说明本公开的一个实施，理解的是，所述实施例以举例说明某些实施方案为目的，和将其呈现以提供被认为是其程序和概念方面的最有用和容易理解的描述。
起始材料可获自商业来源或通过本领域普通技术人员已知的良好建立的文献方法制备。
实施例
化合物
HCV NS5A抑制剂(式(I)化合物)可遵循在共有专利申请WO2008/021927或WO2009/020825中描述的程序制备。HCV NS3抑制剂(式(II)化合物)可遵循在共有美国专利系列号6,995,174和共有美国专利申请12/547,158中描述的程序制备。重组IL-29 (rIL-29或rIFNλ1)在大肠杆菌中表达为人IL-29的经修饰的N末端甲硫氨酰化(methionylated)形式。重组IL-28A (rIFNλ2)和rIL28B (rIFNλ3)也在大肠杆菌中表达。聚乙二醇化rIFNλ1 (pegIFNλ)为rIFNλ1 (分子量19.6 kDa)和20 kDa线性聚乙二醇(peg)链的共价缀合物。由Zymogenetics合成的rIFNλ1和pegIFNλ二者，均已通过许多方法广泛地表征，所述方法包括氨基酸分析、N末端测序、尺寸排阻\层析-多角度光散射(SEC-MALS)、肽图分析和全质量分析。对rIFNλ1的组合分析证实，纯化的蛋白质主要为1型，在预期构象中具有2个二硫键。此外，分析证实，所述序列如预期地基于cDNA序列并在大肠杆菌中表达，因为所述蛋白质具有附加的N末端甲硫氨酸且没有糖基化。对pegIFNλ的组合分析证实，所述分子的蛋白质部分仍为预期形式并具有预期构象。此外，分析表明，所述分子如预期地主要在N末端聚乙二醇化。通过SEC-MALS和全质谱法的分析证实，分子量约为39.6 kDa，如根据rIFNλ1与20 kDa peg的缀合所预期的一样。
细胞系
用于这些研究的Huh-7细胞系获自Dr. Ralf Bartenschlager (University of Heidelberg, Heidelberg, Germany)并在含有10% FBS、10 U/ml青霉素和10 μg /ml链霉素的DMEM中繁殖。用于这些研究的HCV复制子使用WO2004014852中所述程序在Bristol-Myers Squibb产生。已发表基因型1b HCV复制子(Lohmann, V., F.  Korner, J.-O.  Koch, U.  Herian, L.  Theilmann,和R.  Bartenschlager 1999, Science 285:110-113)的编码序列通过Operon Tehnologies, Inc. (Alameda, CA)使用EMBL检索号AJ242652中所述序列(核苷酸1801-7758)合成。然后使用标准分子生物学技术将功能性复制子装配在质粒pGem9zf(+) (Promega, Madison, WI)中。为了构建编码萤光素酶报道分子的复制子，将编码人源化海肾(Renilla)萤光素酶蛋白的基因引入新霉素磷酸转移酶基因的上游。产生的复制子由下列组成：(i)与衣壳蛋白的前12个氨基酸融合的HCV 5’UTR，(ii)海肾萤光素酶基因，(iii)新霉素磷酸转移酶基因(neo)，(iv)来自脑心肌炎病毒(EMCV)的IRES，和(v) HCV NS3至NS5B基因及HCV 3’UTR。
通过使用标准分子克隆技术用来自pCV-H77c (Yanagi, M., R.  Purcell, S.  Emerson, J.  Bukh 1997, PNAS, 94:8738-8743; Jens Bukh, National Institute of Health, Bethesda, MD 20892)的基因型1a序列替换1b HCV序列，使用上述克隆来产生1a复制子。为了获得更有效的1a复制子，如制造商(Stratagene Corporation, La Jolla, CA)所述使用快速变化XL位点定向诱变试剂盒(Quick Change XL Site-Directed Mutagenesis Kit)引入适应性突变P1496L (NS3)和S2204I (NS5A)。
如Lohman等(Lohmann, V., F.  Korner, J.-O.  Koch, U.  Herian, L.  Theilmann,和R.  Bartenschlager 1999, Science 285:110-113)所述从集落中分离HCV复制子细胞系并用于所有实验。简言之，用ScaI将复制子克隆线性化，并根据制造商的指导使用T7 MegaScript转录试剂盒(Ambion, Austin, TX)在体外合成RNA转录物。遵循制造商的方案通过用DMRIE-C试剂(Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)转染，将10-20 μg体外转录的复制子RNA引入4-5 × 106个Huh-7细胞中。24 h后，加入含有0.5 mg/mL遗传霉素(G418, Gibco-BRL, Rockville, MD)的选择性培养基并且每3-5天更换培养基。约4周后，扩繁细胞用于进一步分析。在含有10%热灭活的小牛血清(Sigma)、青霉素/链霉素和0.5 mg/ml G418的DMEM (Gibco-BRL, Rockville, MD)中37℃下维持细胞。
细胞培养物细胞毒性和萤光素酶测定
为了确定化合物功效，将HCV复制子细胞以104 /孔的密度接种到96孔板的含有10% FBS的DMEM中。孵育过夜之后，向单个孔中加入用DMSO连续稀释的化合物或仅DMSO至0.5%的最终DMSO浓度。然后在测定细胞毒性和HCV抑制之前将细胞板在37℃下孵育3天。使用阿尔玛蓝(Alamar blue)测定法测定细胞生存力并使用中效方程计算CC50值。
然后用PBS洗板两次并根据制造商的指导使用Dual-Glo萤光素酶测定系统(Promega Corporation, Madison, WI)测定海肾萤光素酶活性。在TopCount NXT Microplate Scintillation和荧光计数器(Luminescence Counter) (Packard Instrument Company)上读板。使用Excel Fit (版本2.0, Build 30)计算50%有效浓度(EC50)。用表示为y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)))的Excel Fit方程205，将已知的x (化合物浓度)和y (相对于仅DMSO对照孔的%)值用于计算EC50，其中A和B分别等于曲线的底部和顶部坪值，C等于曲线中部的x值，D等于斜率系数。
组合研究
对于抑制剂组合研究，各在11个浓度下测试了IFN-α以及HCV NS5A和NS3蛋白酶抑制剂。200倍于所需最终测定浓度的储液通过在添加到细胞/培养基之前用DMSO稀释3倍来准备。将所述化合物作为单一疗法测试和与式(I)化合物在不同浓度比下组合测试。使细胞暴露于化合物3天并随后使用如上所述的萤光素酶测定来确定HCV抑制的量。亦通过阿尔玛蓝染色平行地分析这些组合药剂的潜在细胞毒性。在药物浓度范围内确定拮抗作用、加和性或协同作用的程度，并将组合响应曲线拟合以评价药物治疗组合的抗病毒效果。使用Chou Chou T. Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies(药物组合研究中协同作用和拮抗作用的理论基础、实验涉及和计算机模拟). Pharmacological Reviews.  2006; 58(3):621-81的方法，分析组合中药物的组合效果。
所有估计量使用生物统计学软件SAS Proc NLIN和四参数逻辑斯谛(logistic)来计算。使用等效线图解法测试所有组合指数与加和性的偏差。亦对每个组合指数计算渐近置信区间。将这些区间用于通过将上下限与1相比较来测试与加和性的偏差——区间下限大于1表明拮抗作用，小于1的上限表明协同作用，而包含在区间中的值1表明加和性。
结果
对抗病毒治疗的抗性已成为患有慢性病毒感染的患者管理中的主要问题。为了实现持续的病毒应答，关键是要利用联合治疗，尤其是靶定不同HCV病毒靶标的联合治疗。在此报告中，我们使用HCV复制子评价将式(I)的HCV NS5A抑制剂与式(II)的NS3蛋白酶抑制剂组合时的拮抗作用、加和性或协同作用的程度，以及比较将IFN-α、pegIFNλ或rIFNλ1与两种化合物组合时的效果。
对于表2-6中所示实验，使用HCV复制子系统测试单独或与多种干扰素组合的式(I)的NS5A抑制剂和式(II)的NS3蛋白酶抑制剂，并报道了各自的估计EC50值以及组合指数(CI)。亦平行地分析了这些组合药剂的潜在细胞毒性，均未达到CC50值。
在基因型1a和1b复制子细胞二者中评价式(I)的NS5A抑制剂与式(II)的NS3蛋白酶抑制剂的组合。如表2所示，来自对基因型1a的两个实验的总体结果表明加和性，而在2.5:1的NS5A抑制剂与NS3蛋白酶抑制剂的比率、75%和95%有效剂量下的一个实验中观察到协同作用。
Figure DEST_PATH_IMAGE016
式(I)的NS5A化合物与式(II)的NS3蛋白酶抑制剂组合对基因型1b的效果概括在表3中。整体而言，全部三个实验的结果指出混合的加和性/协同作用。
Figure DEST_PATH_IMAGE018
亦使用基因型1b复制子细胞在与IFN-α和式(II)的NS3抑制剂的3药组合实验中测试式(I)的NS5A抑制剂。来自四个实验的结果显示50%有效水平下的加和性/协同作用以及75%和90%有效水平下的协同作用(表4)。
测试了pegIFNλ与式(II)的NS3蛋白酶抑制剂和式(I)的NS5A抑制剂的三重组合的加和性。来自这些实验的数据概括在表5中。50%有效水平下，全部三个实验中均观察到加和性。75%和90%有效水平下，在实验1和3中观察到加和性，而实验2中观察到协同作用。总的说来，这些结果指出pegIFNλ与NS3蛋白酶和NS5A抑制剂的组合的混合加和性和协同作用。这些结果与使用rIFNλ1与式(II)的NS3蛋白酶抑制剂和式(I)的NS5A抑制剂组合的结果(表6)一致。
Figure DEST_PATH_IMAGE022
Figure DEST_PATH_IMAGE024
这些结果表明，复制子细胞用含有或不含甘乐能、rIFNλ1或pegIFNλ的式(I)的NS5A抑制剂和式(II)的HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合治疗产生附加的协同抗病毒作用。重要的是，使用任何这些组合均未观察到拮抗作用或增强的细胞毒性。因此，这些组合为用于HCV感染患者中的联合用药法的优秀候选者。
对本领域技术人员而言显而易见的是，本公开不限于前述说明性实施例，且其可以其它具体形式实施，而不会背离其本质属性。因此期望的是，在所有方面认为所述实施例为说明性而非限制性的，应参照所附权利要求而不是前述实施例，因此意图将在权利要求的等同含义和范围之内的所有改变都包含在其中。

Claims (18)

1.一种组合物，所述组合物包含治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 765355DEST_PATH_IMAGE001
                (I)，
和治疗上有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 973614DEST_PATH_IMAGE002
            (II)，
以及药学上可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:3-约3:1。
3.权利要求2的组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:2.5-约2.5:1。
4.权利要求3的组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:1。
5.权利要求3的组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:2.5。
6.权利要求3的组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为2.5:1。
7.权利要求1的组合物，所述组合物进一步包含一种或两种具有抗HCV活性的附加化合物。
8.权利要求7的组合物，其中至少一种附加化合物为干扰素或利巴韦林。
9.权利要求8的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α 2A、干扰素λ、聚乙二醇化干扰素λ和成淋巴细胞干扰素τ。
10.一种治疗患者中的HCV感染的方法，所述方法包括给患者施用治疗上有效量的权利要求1的组合物。
11.权利要求10的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:3-约3:1。
12.权利要求11的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率为约1:2.5-约2.5:1。
13.权利要求12的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:1。
14.权利要求12的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为1:2.5。
15.权利要求12的方法，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐与式(II)化合物或其药学上可接受的盐的比率约为2.5:1。
16.权利要求10的方法，所述方法进一步包括在权利要求1的组合物之前、之后或与之同时施用一种或两种具有抗HCV活性的附加化合物。
17.权利要求16的方法，其中至少一种附加化合物为干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的方法，其中所述干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α 2A、干扰素λ、聚乙二醇化干扰素λ和成淋巴细胞干扰素τ。
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