CN105555266B - 用于治疗丙型肝炎病毒的包含三环十六碳六烯衍生物的组合产品 - Google Patents

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Abstract

本公开大体涉及抗病毒化合物，且更具体地涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS5A蛋白功能的化合物的组合产品、包含所述组合产品的组合物和抑制NS5A蛋白功能的方法。

Description

用于治疗丙型肝炎病毒的包含三环十六碳六烯衍生物的组合 产品
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年7月17日提交的美国临时申请61/847,388的权益，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本公开大体涉及抗病毒化合物，且更具体地涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS5A蛋白功能的化合物的组合产品、包含所述组合产品的组合物和抑制NS5A蛋白功能的方法。
背景技术
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约1.7亿人—约为1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些感染有HCV的个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，其包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)。
在过去十年中，慢性HCV的治疗的护理标准采用聚乙二醇化干扰素(pegylated-interferon)与利巴韦林(ribavirin)的组合。所述治疗在获得针对六种主要HCV基因型的持续病毒应答(SVR)方面具有非最佳成功率，其中针对基因型1的成功率尤其低，且引起许多副作用。最近批准的靶向HCV NS3/4A蛋白酶的药物(PIs)(和)与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林一起给药，且在经历SVR的患者百分比及获得SVR所需的治疗持续期间方面提供主要改善。然而，明确且迫切地需要开发其它疗法来对抗蛋白酶抑制剂抗性，改善在所有HCV基因型中的效能，及使抗病毒疗法向无干扰素治愈的最终目标推进。
HCV是长度为约9500个核苷酸的正链RNA病毒且具有单一的开放阅读框(ORF)，其编码具有约3000个氨基酸的单一的大的多聚蛋白。在被感染的细胞中，该多聚蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶据信为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶(本文中也称为NS3蛋白酶)且介导NS3下游的所有后续裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白为NS3蛋白酶的辅因子。NS3-NS4A复合物的形成是适当蛋白水解所必需的。NS3蛋白还展现出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5A为病毒RNA复制和病毒颗粒装配所必需的多功能蛋白。NS5B(本文中也称为HCV聚合酶)为负责病毒RNA合成的RNA依赖性RNA聚合酶。
由于所编码的缺乏校正能力的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率，因此在整个HCV基因组中，在核苷酸及所编码的氨基酸序列中发现相当大的异质性。HCV遗传异质性的临床意义在于在单一疗法治疗期间发生突变的倾向，由此需要使用具有泛基因型覆盖范围且经由独立机制起作用的HCV抑制剂的组合疗法。
需要选择性抑制HCV病毒复制且适用于治疗HCV感染患者的化合物。具体地，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。NS5A蛋白对HCV复制的功能及基本作用描述于例如以下参考文献中：S.L.Tan,et al.,Virology,284:1-12(2001)；K.-J.Park,et al.,J.Biol.Chem.,30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen,et al.,Nature,435,374(2005)；R.A.Love,et al.,J.Virol,83,4395(2009)；N.Appel,et al.,J.Biol.Chem.,281,9833(2006)；L.Huang,J.Biol.Chem.,280,36417(2005)；M.Gao,et al,Nature(2010)；C.Rice,et al.,WO2006093867。
已描述一种鉴别与HCV NS5A抑制剂(诸如BMS-790052(PCT/US2011/043785,2011年7月13日提交))组合时对HCV复制子活性展示协同抑制的化合物的方法。简言之，各化合物当单独针对一些NS5A抗性变异体测试时基本上无活性或活性极小，且仅当与NS5A靶向化合物组合测试时才具有协同抑制活性。在固定浓度的HCV NS5A抑制剂(诸如BMS-790052)存在下使用测试化合物的滴定来鉴别协同化合物。
发明内容
在第一方面中，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合产品当给药时，对含有单独给药所述NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(I)化合物：
或其药用盐，其中
R1和R1’独立地选自烷氧基烷基、烷基、环烷基和吡喃基，其中所述环烷基和吡喃基任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基、羟基和羟基烷基；和
R2和R2’为相同或不同的烷基。
在第一方面的第一个实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含所述组合产品和一种或多种药用载体。在第二个实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。在第三个实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第四个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、聚乙二醇化干扰素λ、复合干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。在第五个实施方案中，所述组合物还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物，其中所述其它化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
在第二方面，本公开提供了治疗患者的HCV感染的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的所述组合产品或其药用盐。在第二方面的第一个实施方案中，所述方法还包括在所述组合产品或其药用盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。在第二个实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、聚乙二醇化干扰素λ、复合干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。在第四个实施方案中，所述其它化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
在另一方面，本公开提供一种包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合产品当给药时，对含有单独给药所述NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中所述NS5A增效剂为式(II)化合物：
或其药用盐，其中
R1和R1’独立地选自烷基和环烷基，其中所述环烷基任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基、羟基和羟基烷基。
本公开的其它方面可包括本文公开的实施方案的合适组合。
其它方面和实施方案可参见本文提供的说明书。
在本文中，本公开的说明书应当被解释为符合化学成键规则和原理。在一些情况下可能需要在任何给定位置除去氢原子以容纳取代基。
在一些情况下，在任何具体基团的叙述之前示出所述基团中的碳原子数。举例而言，术语“C2-6烯基”表示含有二至六个碳原子的烯基。当这类指定名称存在时，其取代本文所含的所有其它定义。
应当理解的是，本公开涵盖的化合物是就用作药物而言合适稳定的那些化合物。
预期位于分子中具体位置的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置的定义。
将本文说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献的全部内容并入本申请。在不一致的情况下，以本公开(包括定义)为准。
本说明书中使用的以下术语具有所指示的含义：
除非上下文另有明确说明，否则本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数含义。
除非另有规定，否则本公开的所有芳基、环烷基和杂环基均可如其各自定义中的每一者所述被取代。举例而言，芳基烷基的芳基部分可如术语“芳基”的定义中所述被取代。
本文所用的术语“NS5A增效剂”是指如下分子：其针对HCV野生型单独所展示的活性弱于NS5A靶向化合物，但当与NS5A靶向化合物组合时所展示的EC50效力增至单独NS5A靶向化合物的效力的三倍以上。
本文所用的术语“协同抗HCV活性”是指EC50效力增至单独NS5A靶向化合物的效力的三倍以上。
本文所用的术语“NS5A靶向化合物”是指抑制HCV复制的分子，针对该复制的至少一个抗性取代定位于NS5A蛋白且最通常(但不限于)定位于NS5A的前100个残基内。
本文所用的术语“烷氧基”是指经氧原子连接于母体分子基团的烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指取代有一个、两个或三个烷氧基的烷基。
本文所用的术语“烷基”是指自含有一至七个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。
本文所用的术语“环烷基”是指三至七元单环饱和碳环。
本文所用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。
本文所用的术语“卤代烷基”是指取代有一个、两个、三个或四个卤素原子的烷基。
本文所用的术语“羟基”是指-OH。
本文所用的术语“羟基烷基”是指取代有一个、两个或三个羟基的烷基。
本公开化合物中存在不对称中心。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，这类中心由符号“R”或“S”命名。应当理解的是，本公开涵盖具有抑制NS5A的能力的所有立体化学异构形式或其混合物。化合物的单个立体异构体可自含有手性中心的市售起始物质以合成方式制备；或通过制备对映异构产物的混合物，继而进行分离，诸如转化成非对映异构体的混合物，随后进行分离或重结晶、色谱技术，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体来制备。具有特定立体化学的起始化合物可市售购得或可由本领域中已知的技术制备和拆分。
某些本公开化合物也可以可分离的不同稳定构象形式存在。因围绕不对称单键的旋转受限制(例如由于位阻或环应力)而产生的扭转不对称可允许分离不同构象异构体。本公开包括此类化合物的各构象异构体及其混合物。
本公开化合物还以互变异构体形式存在；因此，本公开也涵盖所有互变异构形式。
术语“本公开化合物”及等效表述欲涵盖构成本公开组合产品的化合物及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，若上下文许可，则提及中间体意在涵盖其盐。
本公开意欲包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且并非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的经同位素标记的试剂替代另外采用的未经标记的试剂来制备。所述化合物可具有多种潜在用途，例如在测定生物活性时作为标准物和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可具有有利改善生物学、药理学或药物动力学性质的潜力。
本公开化合物可以药用盐的形式存在。本文所用的术语“药用盐”表示本公开化合物的可溶于或可分散于水或油中的盐或两性离子形式，其在合理医学判断的范畴内适于与患者组织接触使用，而不具有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相匹配且有效用于其预期用途。所述盐可在最终分离和纯化化合物期间制备，或通过使合适的氮原子与合适的酸反应而分别制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；及有机酸，诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可在最终分离和纯化化合物期间通过使羧基与合适的碱诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药用盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝；以及无毒胺阳离子，诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
对于在疗法中使用，当治疗有效量的组合产品的各化合物以及其药用盐可能以化学原料形式给药时，可使活性成分以药物组合物形式呈现。因此，本公开还提供药物组合物，其包括治疗有效量的构成组合产品的化合物或其药用盐，及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。本文所用的术语“治疗有效量”是指足以显示有意义的患者益处(例如，病毒载量持续降低)的各活性组分的总量。当应用于单独给药的单个活性成分时，该术语是指该单独成分。当应用于组合时，该术语是指产生治疗作用的活性成分的组合量，无论其是组合、连续或同时给药。所述组合产品的化合物及其药用盐如上文所述。一种或多种载体、稀释剂或赋形剂在与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害的意义上必须为可接受的。根据本公开的另一方面，还提供一种制备药物制剂的方法，其包括将组合产品的化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。本文所用的术语“药用”是指在合理医学判断的范畴内适于与患者组织接触使用，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相匹配且有效用于其预期用途的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
药物制剂可呈每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型。在用于预防和治疗HCV介导的疾病的单一疗法中，通常使用剂量水平为每天约0.01毫克至约250毫克/千克(“mg/kg”)体重的本公开化合物，优选每天约0.05至约100mg/kg体重的本公开化合物。通常，本公开的药物组合物将每天给药约1次至约5次，或者以连续输注形式给药。所述给药可用作慢性疗法或急性疗法。可与载体物质组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的病症、病症的严重程度、给药时间、给药途径、所采用化合物的排泄速率、治疗持续时间以及患者的年龄、性别、体重和状况而变化。优选的单位剂量制剂为含有如上文所述的每日剂量或亚剂量或其适当分数的活性成分的制剂。一般而言，治疗以基本上小于化合物最佳剂量的小剂量起始。此后，剂量以小增量增加直至达到在此类情况下最佳的效果为止。一般而言，化合物最理想地以一般将得到有效抗病毒结果而不会导致任何有害或不利副作用的浓度水平给药。
当本公开组合物包含本公开化合物与一种或多种其它治疗剂或预防剂的组合产品时，该化合物与其它药剂的剂量水平通常为在单一疗法方案中通常给予的剂量的约10％至150％且更优选约10％至80％。
药物制剂可适于由任何适当途径给药，例如经口(包括含服或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、经阴道或肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径。所述制剂可由制药领域中已知的任何方法制备，例如通过使活性成分与一种或多种载体或赋形剂结合。优选经口给药或注射给药。
适于经口给药的药物制剂可呈分立单元，诸如胶囊或片剂；粉末或颗粒；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用发泡体或发泡剂(whips)；或水包油液体乳液或油包水乳液。
举例而言，对于以片剂或胶囊形式经口给药，活性药物组分可与经口无毒药用惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。通过将化合物粉碎至适合的精细尺寸且与以类似方式粉碎的药物载体(诸如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇)混合来制备粉末。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过如上文所述制备粉末混合物且填充已成形的明胶外壳来制备胶囊。在填充操作之前可向粉末混合物中添加助流剂和润滑剂，诸如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇。也可添加诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂或增溶剂以改善摄取胶囊时药物的利用度。
此外，需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米增甜剂、天然和合成胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶)或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。这类剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶(xanthan gum)等。通过例如制备粉末混合物，粒化或干压(slugging)，添加润滑剂和崩解剂且压成片剂来配制片剂。通过将适当粉碎的化合物与以下物质混合来制备粉末混合物：如上文所述的稀释剂或碱；及任选的粘合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、胶凝剂或聚乙烯吡咯烷酮；溶解延迟剂(solution retardant)，诸如石蜡；再吸收加速剂，诸如季盐(quaternary salt)；和/或吸收剂，诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可通过用粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆(acadia mucilage)，或纤维素物质或聚合物质的溶液)润湿且迫使通过筛子来粒化粉末混合物。作为粒化的替代方案，可使粉末混合物通过压片机，结果使得未完全成形的干压物(slug)破碎成颗粒。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘着于片剂成形模具。然后将经润滑的混合物压制成片剂。也可将本公开化合物与自由流动的惰性载体组合，且在未进行粒化或干压步骤下直接压制成片剂。可提供由虫胶的密封包衣、糖或聚合物质的包衣和蜡的抛光包衣组成的透明或不透明保护包衣。可向此类包衣中添加染料以区分不同单位剂量。
可将诸如溶液、糖浆和酏剂的口服液体制备成单位剂型，使得既定量含有预定量的化合物。可通过将化合物溶解于经适当调味的水溶液中来制备糖浆，而经由使用无毒媒介物来制备酏剂。也可添加增溶剂和乳化剂，诸如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐剂；调味添加剂，诸如薄荷油或天然增甜剂，或糖精或其它人工增甜剂；等。
适当时，可对经口给药的剂量单位制剂进行微囊封。也可例如通过将颗粒物质包覆或包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或持续释放。
式(I)化合物及其药用盐也可以诸如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的脂质体递送系统的形式给药。脂质体可由诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。
组合产品的化合物及其药用盐也可通过使用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为单个载体来递送。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或取代有棕榈酰基残基的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类适用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚(ε-己内酯)(polepsiloncaprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可呈意欲与接受者的表皮长期保持密切接触的分立贴片形式。举例而言，活性成分可通过如Pharmaceutical Research 1986,3(6),318中一般描述的离子电渗疗法(iontophoresis)自贴片递送。
适于局部给药的药物制剂可配制成软膏剂、乳膏剂、悬浮液、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼睛或其它外部组织(例如口和皮肤)，制剂优选以局部软膏基或乳膏剂形式施用。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡基质或水可混溶性软膏基质一起采用。或者，所述活性成分可与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制成乳膏。
适于局部给予眼睛的药物制剂包括其中活性成分溶解或悬浮于合适载体、尤其水性溶剂中的滴眼剂。
适于局部给予口腔的药物制剂包括糖锭(lozenges)、锭剂(pastilles)和漱口剂。
适于直肠给药的药物制剂可呈栓剂或灌肠剂形式。
其中载体为固体的适于经鼻给药的药物制剂包括粒度例如在20至500微米范围内的粗粉末，该粗粉末以用鼻吸气的方式给药，即自保持贴近鼻子的粉末容器经鼻道迅速吸入。其中载体为液体的适于以鼻用喷雾或滴鼻剂形式给药的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。
适于通过吸入给药的药物制剂包括可借助于各种类型的定剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生的细粒粉剂或雾剂。
适于阴道给药的药物制剂可呈子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、发泡体或喷雾制剂形式。
适于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可存在于单位剂量容器或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在临用前添加无菌液体载体(例如注射用水)。可由无菌粉末、颗粒和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。
应当理解的是，除上文具体提及的成分以外，虑及所述制剂的类型，所述制剂可包括本领域中常规的其它试剂，例如适于经口给药的制剂可包括调味剂。
术语“患者”包括人类与其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)预防疾病、障碍或病症在可能易患所述疾病、障碍和/或病症，但尚未诊断出患上所述疾病、障碍和/或病症的患者中出现；(ii)抑制疾病、障碍或病症，即遏止其发展；和(iii)减轻疾病、障碍或病症，即使疾病、障碍和/或病症消退。
本公开化合物也可与环孢菌素(cyclosporin)(例如环孢菌素A)一起给药。在临床试验中，环孢菌素A已显示对HCV具有活性(Hepatology 2003,38,1282；Biochem.Biophys.Res.Commun.2004,313,42；J.Gastroenterol.2003,38,567)。
下表A列出可与本公开化合物一起给药的化合物的一些说明性实例。本公开化合物可与其它抗HCV活性化合物在组合疗法中共同或分别地给药，或通过将此类化合物组合成组合物来给药。
表A
本公开化合物也可用作实验室试剂。化合物可有助于提供用于设计病毒复制测定、验证动物测定系统和结构生物学研究的研究工具以进一步增进HCV疾病机制的认知。此外，本公开化合物可用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点，例如通过竞争性抑制。
本公开化合物也可用于治疗或预防材料的病毒污染，且由此降低与此类材料(例如血液、组织、手术器具及服装、实验室器具及服装，和血液收集或输血装置及材料)接触的实验室或医务人员或患者的病毒感染风险。
本公开意欲涵盖由合成方法或由代谢过程(包括在人类或动物体内(体内)进行的代谢过程或体外进行的过程)制备的式(I)化合物。
本领域技术人员熟知本申请(尤其包括下文的说明性方案和实施例)中所用的缩写。一些所用缩写如下：RT或rt表示室温或保留时间(上下文有指示)；ret t表示保留时间；min或mins表示分钟；TFA表示三氟乙酸；min或mins表示分钟；ACN或MeCN表示乙腈；DCM表示二氯甲烷；DIEA或DiPEA或DIPEA表示二异丙基乙胺；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；h或hr或hrs表示小时；MeOH表示甲醇；dppf表示二苯基膦基二茂铁；EtOAc表示乙酸乙酯；OAc表示乙酸酯(盐)；DMSO表示二甲基亚砜；TBTU表示2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；Me表示甲基；且DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
现将结合某些实施方案来描述本公开，所述实施方案不意欲限制本公开的范围。相反，本公开涵盖可包括于权利要求的范围内的所有替代物、修改和等效物。因此，包括特定实施方案的以下实施例将说明本公开的一种实践，应当理解的是，这些实施例用于说明某些实施方案的目的，且呈现这些实施例以提供据信为本公开的程序和概念性方面最适用且最容易理解的描述。
起始物质可自商业来源获得或由本领域普通技术人员已知的公认文献方法制备。最终步骤的酸前体可根据在2013年7月2日提交的美国专利申请13/933495中所述的方法来制备。
LC/MS条件1
柱＝Ascentis Express C18,2.1X 50mm,2.7um
溶剂A＝CH3CN(2％)+10mM NH4COOH/H2O(98％)
溶剂B＝CH3CN(98％)+10mM NH4COOH/H2O(2％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝1.4min；停止时间＝4min
停止时间＝4min
流速＝1mL/min；波长＝220nm
LC/MS条件2
柱＝Waters BEH C18,2.0x 50mm,1.7μm
溶剂A＝含有10mM NH4OAc的ACN(5％)+H2O(95％)
溶剂B＝含有10mM NH4OAc的ACN(95％)+H2O(5％)
起始％B＝0；最终％B＝100
梯度时间＝3min
流速＝1mL/min
波长＝220nm
温度＝50℃
LC/MS条件3
柱:Waters Phenomenex C18,2.0x 30mm,3μm颗粒
流动相A:10％MeOH:90％水:0.1％TFA
流动相B:90％MeOH:10％水:0.1％TFA
梯度:0％B,0-100％B，历时3分钟，然后1分钟保持在100％B
流速:0.8mL/min
检测:220nm
温度:40℃
LC/MS条件4
柱:Waters BEH C18,2.0x 50mm,1.7μm颗粒
流动相A:含有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水
流动相B:含有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水
梯度:0％B,0-100％B，历时3分钟，然后0.5分钟保持在100％B
流速:1mL/min
检测:UV，220nm
温度:50℃
实施例B-1
实施例B-1步骤a
向4-溴苯-1,2-二胺(2.5g,13.37mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(3.09g,13.37mmol)、DIPEA(2.334mL,13.37mmol)和HATU(5.08g,13.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩。将粗物质经ISCO纯化(使用40gRedisep硅胶柱,CHCl3/MeOH作为洗脱剂)得到(S)-(1-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.82g)，其为黄色固体。LC(条件1):Rt＝2.13min。LC/MS:[M+H2O]+C17H27BrN2O4的分析计算值:402.12；实测值402.2。1H NMR(DMSO-d6,δ＝2.50ppm,400MHz):δ9.35-9.21(m,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.80-6.60(m,1H),5.25-5.01(m,2H),4.07-3.89(m,1H),1.52-1.34(m,9H),1.02-0.86(m,9H)。
实施例B-1，步骤b
将乙酸(15mL)加至(S)-(1-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g,4.50mmol)中并将反应混合物加热至65℃过夜。将易挥发组分真空除去，并将残留物与无水CH2Cl2(2x 15mL)共蒸发。将有机相用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到(S)-(1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g)，其为黄色固体。LC(条件1):Rt＝2.19min。LC/MS:[M+H]+C17H25BrN3O2的分析计算值:381.11；实测值382.2。1H NMR(DMSO-d6,δ＝2.50ppm,300MHz):δ12.46-12.27(m,1H),7.82-7.65(m,1H),7.59-7.41(m,1H),7.29(dt,J＝1.9,8.5Hz,1H),7.12-6.90(m,1H),4.64(d,J＝9.8Hz,1H),1.44-1.27(m,9H),0.88(br.s.,9H)。
实施例B-1步骤c
向(S)-(1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.57g,4.11mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中加入二(频哪醇合)二硼(1.564g,6.16mmol)和乙酸钾(1.209g,12.32mmol)。将反应混合物用氩气净化10min，然后将PdCl2(dppf)(0.150g,0.205mmol)加至上述反应混合物中并再次用氩气净化5min。将反应混合物加热至90℃过夜。将反应混合物用水(15ml)稀释并用EtOAc(2x 25ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质经ISCO纯化(使用40g Redisep柱,己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)得到(S)-(2,2-二甲基-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.35g)，其为黄色固体。LC(条件1):Rt＝2.21min。LC/MS:[M+H]+C23H37BN3O4的分析计算值:430.29；实测值430.4。1H NMR(CD3OD,δ＝3.34ppm,400MHz):δ7.98(s,1H),7.65(dd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),4.73(br.s.,1H),1.37(s,12H),1.24(m,9H),1.01(s,9H)。
实施例B-1步骤d
向(S)-(2,2-二甲基-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.114g,2.59mmol)和4,16-二溴[2,2]对环芳烷(0.38g,1.038mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.845g,2.59mmol)在水(2mL)中的溶液并脱气10min。将PdCl2(dppf)(0.038g,0.052mmol)加至上述反应混合物中并再次脱气5min。将反应混合物加热至90℃且保持12h。然后将反应混合物滤过得到实施例B-1步骤d，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。LC(条件1):Rt＝2.54min。LC/MS:[M+H]+C50H63N6O4的分析计算值:811.49；实测值811.6。1H NMR(DMSO-d6,δ＝2.50ppm,300MHz):δ12.36(br.s.,2H),7.85-7.52(m,4H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(br.s.,2H),6.89-6.67(m,4H),6.54(br.s.,2H),4.72(d,J＝8.7Hz,2H),3.57-3.44(m,2H),3.07(br.s.,2H),2.83(br.s.,2H),2.65(br.s.,2H),1.36(s,18H),1.08-0.91(m,18H)。
实施例B-1步骤e
将HCl在二噁烷中的溶液(4mL,24.00mmol)加至实施例B-1步骤d(0.1g,0.102mmol)中，并将反应混合物在室温搅拌2h。经LCMS监测反应完成。将易挥发组分真空除去并将残留物用乙醚洗涤并干燥得到实施例B-1步骤e(0.07g)，其为黄色固体。LC(条件1):Rt＝2.54min。LC/MS:[M+H]+C40H47N6的分析计算值:611.39；实测值611.4。1H NMR(CD3OD,δ＝3.34ppm,400MHz):δ7.90(d,J＝13.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝6.5Hz,2H),6.78(s,2H),6.70-6.65(m,2H),4.54(d,J＝1.0Hz,2H),3.54-3.46(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.71(br.s.,2H),1.25-1.22(m,18H)。
向实施例B-1步骤e(0.04g,0.053mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入4,4-二氟环己烷羧酸(0.017g,0.106mmol)、DIPEA(0.055mL,0.317mmol)和HATU(0.030g,0.079mmol)。在室温搅拌2h后，将易挥发组分真空除去并将残留物溶于DCM(10mL)，用饱和NH4Cl溶液、10％NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗物质经反相HPLC纯化得到实施例B-1，其为白色固体。LC(条件1):Rt＝2.37min。LC/MS:[M+H]+C54H63F4N6O2的分析计算值:903.49；实测值903.4。1H NMR(DMSO-d6,δ＝2.50ppm,400MHz):δ12.53-12.32(m,2H),8.41-8.21(m,2H),7.84-7.50(m,4H),7.43-7.24(m,2H),6.90-6.67(m,4H),6.60-6.44(m,2H),5.14-4.97(m,2H),3.44(br.s.,2H),3.08(br.s.,2H),2.93-2.77(m,2H),2.73-2.56(m,4H),2.20-1.98(m,3H),1.96-1.49(m,13H),1.02(s,18H)。
下述实施例由实施例B-1步骤e和适当的酸前体通过采用如合成实施例B-1所述的操作制备。将所得产物经制备性HPLC(CH3CN/H2O/NH4OAc)纯化。
实施例Y-1至Y-5
步骤a:
向硼酸酯Y-1a(0.80g,1.93mmol)、环芳烷Y-1b(0.25g,0.683mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.70g,2.148mmol)在水(2mL)中的溶液，将混合物脱气10min并将PdCl2(dppf)(0.025g,0.034mmol)加至上述反应混合物中并再次脱气5min。将反应混合物加热至90℃且保持18h，冷却至环境温度，用EtOAc稀释并滤过，并干燥得到Y-1c，其为灰色固体(0.45g)。LC(条件3):Rt＝2.79min。LC/MS:C48H58N6O4的分析计算值:782.45；实测值783.61[M+H]+。
步骤b:
根据在实施例1步骤e中所述的操作将二-氨基甲酸酯Y-1c脱保护得到Y-1d(HCl盐)。LC(条件3):Rt＝2.79min。LC/MS:C38H42N6·4HCl的分析计算值:582.78；实测值583.45[M+H]+。
步骤c:
向Y-1d(HCl盐)(30mg,0.041mmol)和4,4-二氟环己烷羧酸(18mg,0.110mmol)在DCM(1mL)和乙腈(1mL)中的混合物中加入DIPEA(0.1mL,0.573mmol)和TBTU(30mg,0.093mmol)。将反应混合物在室温搅拌45min，用MeOH(1mL)稀释，浓缩并经制备性HPLC纯化(H2O/CH3CN/NH4OAc)得到实施例Y-1。实施例Y-2至Y-5由适当的羧酸前体类似地制备，其合成在本领域中报道。应注意在制备实施例Y-4中使用的酸前体为其中其羟基和羧基部分互呈顺式的外消旋体混合物。
生物学活性
伴随滴定相关第二化合物，使用不同量的NS5A靶向化合物可确定测试化合物的NS5A协同抑制作用。据了解，NS5A靶向化合物与相关第二化合物当针对HCV变异体单独测试时，基本上无活性或活性较弱，且仅当针对HCV变异体以组合产品形式测试时才恢复3倍或3倍以上抑制的协同抑制效能。在一个实施方案中，可保持作为NS5A靶向化合物的化合物BMS-790052恒定处于200nM的固定浓度，随后针对HCV变异体滴定测试化合物。在一个实施方案中，HCV基因型株系可为基因型1a，其在NS5A蛋白的氨基酸30处含有由谷氨酰胺至谷氨酸组成的变化。测试化合物可选自上文所列的化合物或选自文献中所呈现的其它化合物。本领域技术人员可容易地在如本领域中先前已展示的基于HCV复制子细胞的测定中测试化合物，且可容易地测定特定化合物的50％抑制的有效浓度(EC50)。
为作说明，可在由NS5A蛋白中谷氨酰胺30变为谷氨酸的基因型-1a变异体组成的基于HCV复制子细胞的测定中滴定化合物P-55。单独滴定BMS-790052将得到约200nM的EC50值，而单独滴定P-55将得到>200nM的EC50值。在固定量的200nM BMS-790052存在下滴定P-55所得到的P-55的EC50值为约2nM，展示组合产品的协同抑制作用>100倍。类似地，在固定量的200nM P-55存在下滴定BMS-790052所得到的BMS-790052的EC50值为约2nM，展示组合产品的相互协同抑制作用为约100倍(PCT/US2011/043785，2011年7月13日提交，表3)。可以类似方式测试另外的化合物且确定增效剂活性的等级；下表中展示所选化合物针对基因型1aQ→E变异体的该等级。
应当理解的是，基因型并不限于基因型1a变异体，而可涵盖HCV的所有基因型变异体，包括但不限于如WO2012/009394中所展示的1b、2a、3a、4a、5a、6a的HCV变异体。还应当理解的是，协同作用并不限于BMS-790052或P-55组合产品，而可来源于本身对HCV变异体具有较低效能或无效能的NS5A靶向化合物的其它组合产品。
实施例 协同倍数1a(Q30E)
B-1 >100
B-2 >100
B-3 >100
B-4 >100
B-5 70x
Y-3 >100x
Y-4 >100x
Y-5 >100x
本领域技术人员显而易见的是本公开并不限于前述说明性实施例，且其可在不脱离其基本属性的情况下以其它特定形式实施。因此，需要在所有方面中将实施例视为说明性而非限制性的，应参考所附权利要求而非前述实施例，且因此在权利要求的等效物的含义和范围内的所有变化均意欲包涵于其中。

Claims (12)

1.包含NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的组合产品，所述组合产品当给药时，对含有单独给药所述NS5A靶向化合物时产生抗性的突变的变异体具有协同抗HCV活性，其中所述NS5A靶向化合物为：
其中所述NS5A增效剂为式(I)化合物：
或其药用盐，其中
R1和R1’独立地选自C1-C7烷氧基C1-C7烷基、C1-C7烷基、C3-C7环烷基和四氢吡喃基，其中所述C3-C7环烷基和四氢吡喃基任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C7烷基、卤素、羟基和羟基C1-C7烷基；和
R2和R2’为相同的C1-C7烷基。
2.权利要求1的组合产品，其中所述式(I)化合物选自
或其药用盐。
3.用于治疗HCV的组合物，其包含权利要求1的组合产品和一种或多种药用载体。
4.权利要求3的组合物，其还包含一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。
5.权利要求4的组合物，其中所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
6.权利要求5的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、聚乙二醇化干扰素λ、复合干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。
7.权利要求4的组合物，其中所述其它化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
8.权利要求1的组合产品或其药用盐在制备用于治疗患者的其中NS5A蛋白中谷氨酰胺30变为谷氨酸的HCV基因型-1a变异体感染药物中的用途，其包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1的组合产品或所述组合产品中的NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的药用盐。
9.权利要求8的用途，其还包括在所述组合产品或所述组合产品中的NS5A靶向化合物和NS5A增效剂的药用盐之前、之后或同时给予一种或两种具有抗HCV活性的其它化合物。
10.权利要求9的用途，其中所述其它化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
11.权利要求10的用途，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、聚乙二醇化干扰素λ、复合干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。
12.权利要求9的用途，其中所述其它化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能以治疗HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
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