CN101563076A - 治疗丙型肝炎感染的联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种通过向感染丙型肝炎病毒的患者提供式I化合物(下文所示)与第二活性剂的组合来治疗丙型肝炎的方法。本发明还提供了包含式I化合物与第二活性剂的药物组合。所述药物组合可以是单位剂型或包装的药物组合物。包装的药物组合含有式I化合物和第二活性剂，并与使用该制剂治疗丙型肝炎感染的说明书一起包含在包装中。

Description

治疗丙型肝炎感染的联合治疗
技术领域
本发明提供了一种通过向感染丙型肝炎病毒的患者提供式I化合物(下文所示)与至少一种其它活性剂的组合来治疗丙型肝炎的方法。本发明还提供了包含式I化合物与至少一种其它活性剂的药物组合。所述药物组合可以是单位剂型或包装的药物组合物。
背景技术
据估计，世界人口的3％被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80％变为慢性感染，至少30％发展成肝硬化，1-4％发展成肝细胞癌。在美国，丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝病最普遍的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15％、慢性肝炎的60-70％、以及肝硬化、晚期肝病和肝癌的多达50％。在美国、澳大利亚和大多数欧洲国家中，慢性HCV感染是肝移植最常见的原因。在美国，丙型肝炎每年造成估计10000至12000人死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴有温和的症状，但是一些证据显示仅有约15％至20％的感染者会清除HCV。
HCV是有包膜的单链RNA病毒，其含有约9.6kb的正链基因组。HCV在分类上属于黄病毒科肝病毒属的成员。已表征出至少4种HCV病毒株，即GT-1至GT-4。
HCV生活史包括进入宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工和复制酶复合物组装；RNA复制以及毒粒组装和释放。HCV RNA基因组的翻译产生超过3000个氨基酸长的多蛋白，其通过至少两种细胞蛋白酶和两种病毒蛋白酶来加工。HCV多蛋白是：
NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
已有报道，细胞信号肽酶和信号肽肽酶负责从非结构蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的N端三分之一(C-E1-E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介导在NS2-NS3位点的第一顺式切割。然后NS3-NS4A蛋白酶介导在NS3-NS4A接头处的第二顺式切割。然后NS3-NS4A复合物在三个下游位点切割以分离剩余的非结构蛋白质。所述多蛋白的精确加工被声称对于活性HCV复制酶复合物的形成是关键的。
一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非结构蛋白质的复制酶复合物就进行组装。所述复制酶复合物是细胞质型和膜结合型的。所述复制酶复合物的主要酶活性包括在NS3中的丝氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性、以及NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。所述负链拷贝用作合成额外的正链基因组RNA的模板，该模板可参与翻译、复制、包装或其任何组合以产生后代病毒。功能性复制酶复合物的组装已被描述为HCV复制机制的组成部分。2005年4月11日提交的临时申请60/669,872“PharmceuticalCompositions and Methods of Inhibiting HCV Replication”通过参考以整体并入本文，其公开内容涉及所述复制酶复合物的组装。
目前对丙型肝炎感染的治疗通常包括施用与利巴韦林相组合的干扰素，例如PEG化干扰素(IFN)。如持续病毒学应答(SVR)所测定的目前疗法的成功性取决于患者所感染的HCV病毒株以及患者对治疗方案的依从性。只有50％的感染HCV GT-1株的患者表现出持续的病毒学应答。直接作用的抗病毒剂(如ACH-806、VX-950和NM 283(NM 107的前药))正处于治疗慢性HCV的临床开发阶段。由于缺少治疗某些HCV株的有效疗法以及由于HCV的高突变率，可能需要具有互补作用机制的活性剂的联合来抑制病毒抗性的出现。本发明满足了此需要并且提供了额外的优点，其在本文中进行了描述。
发明内容
本发明提供了治疗丙型肝炎的方法，所述方法包括向感染丙型肝炎病毒的患者提供式I化合物或其可药用盐与至少一种其它活性剂，其中式I是：
Figure A20078004657300071
在式I中，变量A1、R1、R2和A2具有如下定义。
A1是任选取代的3-吡啶基；R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；
A2是对位被C3-C8烷基或C3-C8烷氧基取代的苯基，并且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基和二-(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烷酰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基。
本发明还提供了含有式I化合物(如上文所示)或其可药用盐与至少一种其它活性剂的药物组合。式I化合物可以单一剂型提供，或可被配制成分开的剂型并且作为分开的剂型一起提供。例如，式I化合物与至少一种其它活性剂可以作为包装的药物组合而一起提供在容器中。这种包装的组合可包含使用该组合治疗丙型肝炎感染的说明书。
附图说明
图1.HCV复制子的基因组结构。a)原型G418-选择性复制子I377/NS3-3’1以及b)双顺反子G418-选择性复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/ET，表达萤光素酶报告基因并且包含3种适应性突变(E1202G，T1280I，K1846T；箭头)。
图2.处理9天后剩余的克隆。如下文所述进行测试。将板分为8个等份和对每隔一份进行计数后评价未处理的和单一药剂处理的板的克隆数(每个总计4份)。
具体实施方式
术语
不使用数量词不表示对量的限制，而是表示存在至少一个所指的项目。词语“或”意为“和/或”。词语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解释为开放式用语(即意为“包括但不限于”)。除非文中另有指明，数值范围的记载仅仅旨在作为单独指明落入该范围内的每个单个值的简略表示方法，并且每个单个值也包括在本说明书中，就如同在本文中分别单独记载每个单个值一样。所有范围的端点均包含在所述范围中并且可独立组合。除非文中另有指明或者与上下文明显矛盾，本文中所述的全部方法都可以以合适的顺序实施。除非另外声明，任何和所有实例或者示例性语言(例如“比如”)的使用仅旨在更好地举例说明本发明，而不是对本发明的范围加以限制。说明书中的语言都不应解释为表明任何未要求保护的要素是实施如本文所用的本发明所必需的。除非另有定义，本文所用的科技术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
“活性剂”意指当单独或与另外的化合物、要素或混合物相组合施用给患者时，直接或间接地赋予所述患者生理效应的化合物(包括式I化合物)、要素或混合物。所述间接生理效应可以通过代谢物或其它间接机制而产生。当所述活性剂是化合物时，则也包括所述游离化合物的盐、溶剂化物(包括水合物)，所述化合物的晶体形式、非晶体形式以及任何多晶型。化合物可含有一个或多个不对称要素，如立体中心、立体轴等(例如不对称碳原子)，使得所述化合物能够以不同的立体异构形式存在。例如这些化合物可以是外消旋体或旋光形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物来说，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物来说，涵盖了所有纯形式的光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以是所述化合物的所有异构体形式的Z-式和E-式。在这些情况下，可以通过不对称合成、从光学纯的前体进行合成或者通过外消旋体的拆分而得到单个对映体即光学活性形式。外消旋体的拆分还可例如通过常规方法实现，例如在拆分试剂存在下结晶，或使用例如手性HPLC柱的色谱法。不论采用何种方法获得，所有形式都涵盖于本文。
可以单独或联合使用所有形式(例如溶剂化物、光学异构体、对映体、多晶型、游离化合物和盐)的活性剂。
本文所用的“烷基”包括支链和直链的饱和脂肪烃基，其具有指定数目的碳原子，一般为1至约12个碳原子。本文所用的术语C1-C6烷基指具有1至约6个碳原子的烷基。当本文中C0-Cn烷基与另一个基团相连使用时(例如(芳基)C0-C4烷基)，所指基团(在此例中为芳基)通过共价单键(C0)与之直接相连，或者通过具有指定碳原子数(在此例中是1至约4个碳原子)的烷基链与之相连。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
“烷酰基”表示通过酮基(-(C＝O)-)桥连接的如上所定义的烷基。烷酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基中的碳包括在计数的碳原子内。例如，C2烷酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
术语“单-和/或二-烷基氨基”指仲烷基氨基或者叔烷基氨基，其中所述烷基是具有指定碳原子数的如上所定义的烷基。所述烷基氨基的连接点在氮上。独立地选择所述烷基。单-和二-烷基氨基的实例包括乙氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。术语“单-和/或二-烷基氨基烷基”指通过具有指定碳原子数的烷基连接基团(linker)接连的单-和/或二-烷基氨基，例如二甲基氨基乙基。叔氨基取代基可通过N-R-N-R’形式的术语进行定义，表示R和R’基团都连接到一个氮原子上。
本文所用的“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子(通常直至卤素原子的最大可允许数)所取代的具有指定碳原子数的支链和直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基以及五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇基的氧)连接的如上所定义的卤代烷基。
本文所用的“卤”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用的短语“任选取代的”指基团可以是未取代的或者在一个或多个任何可利用的位置上(通常1、2、3或4位)被一个或多个合适的基团(例如本文中所公开的那些)所取代。
可存在于“被取代”位置上的合适基团包括但不限于例如卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基，例如酰基等)；甲酰胺基；烷基(包括环烷基，具有1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子)；烯基和炔基(包括具有一个或多个不饱和键以及2至约8个或者2至约6个碳原子的基团)；具有一个或多个氧键以及1至约8个或者1至约6个碳原子的烷氧基；芳基氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键以及1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子的那些；烷基亚硫酰基，包括具有一个或多个亚硫酰键以及1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰键以及1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或多个N原子以及1至约8个碳原子或者1至约6个碳原子的那些；具有6个或更多个碳以及一个或多个环的芳基(例如苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代或未取代的芳香性的)；具有1至3个分开或稠合的环以及6至约18个环碳原子的芳基烷基，苄基是芳基烷基的一个实例；具有1至3个分开或稠合的环以及6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，苄氧基是芳基烷氧基的一个实例；或者具有1至3个分开或稠合的环并且每个环有3至约8个成员以及一个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳香性杂环基，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这些杂环基团可被进一步取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。
“患者”是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗可包括对现有状况(如疾病或病症)的治疗、预防性或预先的治疗或者诊断性处理。在一些实施方案中，所述患者是人患者。
本文中所述的式I化合物和其它活性剂的“可药用盐”还包括这些活性剂的溶剂化物和水合物。可通过制备其无毒的酸加成盐或碱加成盐而对所述活性剂进行改性。可药用盐的实例包括碱残基(比如胺)的无机酸加成盐或有机酸加成盐；酸残基的碱加成盐或有机加成盐等；以及包含前述盐的一种或多种的组合。可药用盐包括式I化合物或至少一种其它活性剂的无毒盐和季铵盐。例如，无毒性酸盐包括来源于无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；其它的可接受的无机盐包括金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；以及碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等，以及含有前述盐的一种或多种的组合。可药用有机盐包括由例如以下的有机酸制备的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲基苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸以及n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等；有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；以及含有前述盐的一种或多种的组合。
“提供”指给予、施用、销售、分发、转移(用于盈利或非盈利目的)、制造、混合或分配。
“提供式I化合物以及至少一种其它活性剂”指式I化合物和其它活性剂在单个剂型中同时提供、在分开的剂型中相伴提供、或者在分开的剂型中提供而在一定时间范围内(在所述时间范围内式I化合物和所述至少一种其它活性剂都在患者血流之中)分开一段时间施用。式I化合物和所述其它活性剂不一定要由同一医疗人员开处方给患者。所述其它活性剂不一定需要开处方。可通过任何适宜途径(例如口服片剂、口服胶囊、口服液体、吸入剂、注射剂、栓剂或局部接触)施用式I化合物或所述至少一种其它活性剂。
本文使用的“治疗”包括提供式I化合物和至少一种其它活性剂，使得足以：(a)预防疾病或疾病症状在易于患有该疾病但尚未诊断为患有该病的患者中发生(例如包括可能与原发疾病相关或由其导致的疾病，如在慢性HCV感染中可导致的肝纤维化)；(b)抑制所述疾病，即阻止其发展；以及(c)缓解所述疾病，即致使所述疾病消退。“治疗”还指向患有丙型肝炎感染或对其敏感的患者提供治疗有效量的式I化合物和至少一种其它活性剂。本发明药物组合的“治疗有效量”指当施用给患者时可有效提供治疗益处(例如缓解症状)的量，例如有效减少丙型肝炎感染症状的量。例如，感染丙型肝炎病毒的患者可表现出某些肝脏酶(包括AST和ALT)水平的升高。正常的AST水平是每升血清(血液的液体部分)5至40单位，正常的ALT水平是每升血清7至56单位。因此治疗有效量是足以使升高的AST和ALT水平显著降低的量，或者足以使AST和ALT水平返回到正常范围的量。治疗有效量还是足以预防患者血液、血清或组织中病毒或病毒抗体的可检测水平显著增加的量或者足以使之显著降低的量。确定治疗功效的一种方法包括通过用于测定病毒RNA水平的常规方法(例如Roch TaqMan试验)来测量HCV RNA水平。在某些优选实施方案中，治疗将HCV RNA水平降低到定量限(30IU/ml，通过Roch TaqMan(R)试验测得)之下，或者更优选降低到检测限(10IU/ml，Roch TaqMan)之下。
病毒或病毒抗体可检测水平的显著增加或降低是在统计学显著性的标准参数检验(例如Student’s T检验，其中p＜0.05)中统计学上显著的任何可检测变化。
药物组合
本发明还提供了含有式I化合物(如上文所示)或其可药用盐与至少一种其它活性剂的药物组合。式I化合物可以单一剂型提供，或可被配制成分开的剂型并作为分开的剂型一起提供。例如，式I化合物与至少一种其它活性剂可以作为包装的药物组合一起提供于容器中。这样包装的组合可包含使用该组合治疗丙型肝炎感染的说明书。
提供协同作用或相加作用的组合可用于治疗HCV并且包括在本发明中。在某些实施方案中，式I化合物和所述至少一种其它活性剂提供协同作用。在另一些实施方案中，式I化合物和所述至少一种其它活性剂提供相加作用。提供协同作用的组合是提供比可预期或期望的以下相加组合的治疗结果改善增量更大的治疗或预防作用的组合：(i)当以与单次治疗相同的剂量施用时式I化合物的治疗或预防益处，以及(ii)当以与单次治疗相同的剂量施用时所述其它活性剂的治疗或预防益处。例如，在通过Chou和Talalay法计算的协同药物作用的测试中表现出组合指数(CI)等于或小于0.9的组合被认为是协同组合。
所述至少一种其它活性剂可具有直接的抗病毒活性或可通过某些其它机制起作用以提高疗效。例如，NS3/4A蛋白酶抑制剂(包括VX-950)是通过细胞色素p450酶(尤其是3A4同工酶)代谢的。抗病毒疗效可通过抑制所述代谢抗病毒药物的CYP同工酶而增强，由此提高患者对所述药物的暴露。因此，细胞色素p450单加氧酶抑制剂可用作本发明的方法和药物组合中的其它活性剂。
可用在本文所述的药物组合中的具体式I化合物包括下述化合物和这些化合物的可药用盐、水合物、前药和多晶型：
1-(3-环丙基-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲；
2-氧代-2-(5-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基氨基)乙酸甲酯；
2-(5-((3-(4-(庚氧基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙酸甲酯；
1-(2-(2-氨基-2-氧代乙酰胺基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(2-甲基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；
1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)硫脲；
1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-甲基-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰基)硫脲；
1-(6-羟基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(6-羟基烟酰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-羟基烟酰基)硫脲；
1-(6-羟基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(5-羟基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(5-羟基烟酰基)硫脲；
1-(6-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-乙酰胺基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
(5-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)羰基)吡啶-2-基)甲基乙酸酯；
1-(6-(羟基甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-(吗啉甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(6-(吗啉甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；l-(6-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；
1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(6-(吗啉-4-羰基)烟酰基)硫脲；
1-(6-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-(6-(吗啉-4-羰基)烟酰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；
1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酰基)硫脲；
1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(6-羟基烟酰基)硫脲；
1-(6-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(己氧基)苯基)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-(6-(吗啉甲基)烟酰基)硫脲；
1-(4-(庚氧基)苯基)-3-(6-(吗啉甲基)烟酰基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-吗啉烟酰基)硫脲；
1-(6-氰基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-氰基烟酰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(2-氰基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(6-(2-吗啉乙氧基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(2-吗啉乙氧基)烟酰基)硫脲；
1-(6-(2-吗啉乙氧基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(6-(2-吗啉乙氧基)烟酰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；
1-(6-(二甲基氨基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-(二甲基氨基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(6-(二甲基氨基)烟酰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；
1-(5-(呋喃-3-基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(5-(呋喃-3-基)烟酰基)硫脲；
1-(5-(呋喃-3-基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氰基-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲；
1-(5-溴烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(6-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氰基-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)硫脲；
1-(6-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-氰基烟酰基)硫脲；
1-(5-氰基烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
5-((3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲基)羰基)烟酸甲酯；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(1-甲基哌嗪-4-羰基)烟酰基)硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(1-甲基哌嗪-4-羰基)烟酰基)硫脲；
1-(6-(1-甲基哌嗪-4-羰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)苯基)硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲；
1-(4-(戊氧基)苯基)-3-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰基)硫脲；
1-(4-戊基苯基)-3-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)烟酰基)硫脲；
1-(2-(4-氟苯氧基)烟酰基)-3-(4-戊基苯基)硫脲；
1-烟酰基-3-(4-(辛氧基)苯基)硫脲；
1-烟酰基-3-(4-辛基苯基)硫脲；
1-(4-(己氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲；
1-(4-己基苯基)-3-烟酰基硫脲；
1-(3-氟-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲；
1-烟酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲；
1-(4-丁氧基苯基)-3-烟酰基硫脲；
1-(4-(庚氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-烟酰基硫脲；
1-(3-氯-4-(戊氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲；或者
1-(4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-烟酰基硫脲。
可用在本文所述的药物组合中的式I化合物还包括下述化合物和这些化合物的可药用盐、水合物、前药和多晶型：
Figure A20078004657300171
(1-烟酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)(ACH-806)
Figure A20078004657300172
(1-(4-(己氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲)
Figure A20078004657300173
(1-(5-溴烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)
Figure A20078004657300174
(1-(6-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)
(1-(6-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)
Figure A20078004657300182
(1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)
(1-(4-(己氧基)苯基)-3-(6-(吗啉甲基)烟酰基)硫脲)。
本文中所提供的治疗方法和药物组合中的其它活性剂可以是胱天蛋白酶(caspase)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞色素P450单加氧酶抑制剂、糖皮质激素、促红细胞生成素、融合抑制剂、进入抑制剂、衣壳抑制剂、解旋酶抑制剂(NS3)、顺势治疗剂、免疫调节化合物(包括干扰素)、免疫抑制剂、白细胞介素、干扰素增强剂、IRES抑制剂、单克隆或多克隆抗体、核苷类似物、非核苷抑制剂、P7蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂(包括RNA依赖性RNA聚合酶NS5B)、蛋白酶抑制剂(包括HCV金属蛋白酶NS2-3抑制剂和NS3/4A蛋白酶抑制剂)、RNA干扰剂、治疗性疫苗、TNF激动剂、微管蛋白抑制剂、NS5A抑制剂、NS4B抑制剂、激酶抑制剂、Toll样受体激动剂或神经鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂。
不受具体理论的约束，认为ACH-806和其它的式I化合物通过对HCV NS4A的作用来抑制HCV复制。在大多数实施方案中，所述其它活性剂与ACH-806的作用机制明显不同。
在某些实施方案中，所述活性剂是HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。例如，所述蛋白酶抑制剂可以是特拉瑞韦(telaprevir)(VX-950)，所述聚合酶抑制剂可以是瓦洛他滨(Valopicitabine)或NM 107，所述NM 107是由瓦洛他滨转化而成的活性剂。
本文所述的治疗方法包括至少一种式I化合物和第二活性剂，但是还可包含其它活性剂。在某些实施方案中，治疗方法包括向患者提供式I化合物和干扰素(例如聚乙二醇化干扰素或γ-干扰素)。所述干扰素可以是与式I化合物一起提供的唯一化合物，或可以与不是干扰素的其它活性剂一起提供。
含有式I化合物的本发明治疗方法和药物组合包括作为其它活性剂的下述化合物和物质中的任一种：
胱天蛋白酶抑制剂类：IDN 6556(Idun Pharmaceuticals)；
亲环蛋白抑制剂类：NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)；
细胞色素P450单加氧酶抑制剂类：利托那韦(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、萘非那韦、安普那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑；
糖皮质激素类：氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松和地塞米松；
促红细胞生成素类：促红细胞生成素-1和促红细胞生成素-2。促红细胞生成素超家族的其它成员例如各种集落刺激因子(例如，(如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)，Epo和SCF(干细胞因子)；
顺势疗法：奶蓟、水飞蓟素、人参、甘草甜素、甘草、五味子、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素和硒；
免疫调节化合物：沙利度胺，IL-2，促红细胞生成素，IMPDH抑制剂，例如Merimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，干扰素，包括天然干扰素(例如OMNIFERON(Viragen和SUMIFERON，Sumitomo，一种天然干扰素混合物))，天然干扰素α(ALFERON，Hemispherx Biopharma，Inc.)，来自淋巴母细胞的干扰素αn1(WELLFERON，Glaxo Wellcome)，口服α干扰素，Peg-干扰素，Peg-干扰素α2a(PEGASYS，Roche)，重组干扰素α2a(ROFERON，Roche)，吸入干扰素α2b(AERX，Aradigm)，Peg-干扰素α2b(ALBUFERON，Human Genome Sciences/Novartis，PEGINTRON，Schering)，重组干扰素α2b(INTRON A，Schering)，peg化干扰素α2b(PEG-INTRON，Schering，VIRAFERONPEG，Schering)，干扰素β-1a(REBIF，Serono，Inc.和Pfizer)，复合干扰素α(consensus interferon alpha)(INFERGEN，Valeant Pharmaceutical)，干扰素γ-1b(ACTIMMUNE，Intermune，Inc.)，非peg化干扰素α，α干扰素，它们的类似物，以及合成胸腺素α1(ZADAXIN，SciClone Pharmaceuticals Inc.)；
免疫抑制剂：西罗莫司(RAPAMUNE，Wyeth)；
白细胞介素：(IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12)，LIF，TGF-β，TNF-α)以及其它低分子量因子(例如AcSDKP，pEEDCK，胸腺激素和微小细胞因子(minicytokine))；
干扰素增强剂：EMZ702(Transition Therapeutics)；
IRES抑制剂：VGX-410C(VGX Pharma)；
单克隆和多克隆抗体：XTL-6865(XTL)，HuMax-HepC(Genmab)，丙型肝炎免疫球蛋白(人)(CIVACIR，Nabi Biopharmceuticals)；
核苷类似物：拉米夫定(EPIVIR，3TC，GlaxoSmithKline)，MK-0608(Merck)，扎西他滨(HIVID，Roche US Pharmaceuticals)，利巴韦林(包括COPEGUS  (Roche)，REBETOL(Schering)，VILONA(ICNPharmaceuticals，和VIRAZOLE(ICN Pharmaceuticals)，以及韦拉米啶(viramidine)(Valeant Pharmaceuticals)(一种利巴韦林的脒前药)，还可以使用核苷类似物的组合；
非核苷抑制剂：地拉韦定(delaviridine)(RESCRIPTOR，Pfizer)，以及HCV-796(Viropharm)；
P7蛋白抑制剂：金刚烷胺(SYMMETREL，Endo Pharmaceuticals，Inc.)；
聚合酶抑制剂：NM283(瓦洛他滨)(Idenix)和NM 107(Idenix)，PSI-6130(Roche/Phamasset)；
蛋白酶抑制剂：BILN-2061(Boehringer Ingelheim)，GW-433908(安普那韦的前药，Glaxo/Vertex)，茚地那韦(CRIXIVAN，Merck)，ITMN-191(Intermune/Array Biopharma)，VX950(Vertex)以及包含一种或多种前述蛋白酶抑制剂的组合；
RNA干扰：SIRNA-034RNAi(Sirna Therapeutics)；
治疗性疫苗：IC41(Intercell)，IMN-0101(Imnogenetics)，GI 5005(Globeimmune)，Chronvac-C(Tripep/Inovio)，ED-002(Imnogenetics)，Hepavaxx C(ViRex Medical)；
TNF激动剂：阿达木单抗(HUMIRA，Abbott)，依那西普(ENBREL，Amgen和Wyeth)，英夫利昔单抗(REMICADE，Centocor，Inc.)；
微管蛋白抑制剂：秋水仙素；
鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂：FTY720(Novartis)；
TLR激动剂：ANA-975(Anadys Pharmaceuticals)，TLR7激动剂(AnadysPharmaceuticals)，CPG10101(Coley)，以及TLR9激动剂包括CPG 7909(Coley)；
亲环蛋白抑制剂：NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)。
接受丙型肝炎药物治疗的患者通常给予干扰素和另一种活性剂。因此作为实施方案，包括了如下的治疗方法和药物组合，其中式I化合物与作为所述其它活性剂的干扰素(如PEG化干扰素α2a)一起提供。类似地，作为实施方案，本文提供了其中利巴韦林是其它活性剂的方法和药物组合。
药物制剂
虽然本文中所述的方法和药物组合中存在的活性剂(包括式I化合物)可以纯化合物施用，但是将活性剂配制成药物制剂可能是优选的。可根据具体的施用方式和剂型，利用可药用赋形剂(例如载体、溶剂、稳定剂、辅助剂、稀释剂、助流剂等)来制备药物制剂。制剂任选地包含例如在第五版Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)中所述的赋形剂。
可用在本文所述的方法和药物制剂中的活性剂可以被配制成旨在用于向需要治疗的患者同时或依次施用的单一剂型或分开的剂型。当依次施用时，所述组合可以两次或更多次、三次或更多次、四次或更多次、五次或更多次或者六次或更多次进行施用。在一个替代性实施方案中，可通过不同途径施用本发明的一种或多种化合物和一种或多种其它活性成分。
本发明的药物制剂包含治疗或预防有效量的式I化合物和其它活性剂以及一种或多种可药用赋形剂。治疗或预防有效量的本发明组合包括病毒抑制量的所述组合。
本发明的组合可以任何适于待治疗病症的途径施用。合适的途径包括胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、口服、经鼻、局部(包括口含和舌下)、经直肠、经阴道等。应当理解，优选的施用途径可根据例如接受者的病症和治疗的持续时间而变化。在一个优选实施方案中，通过口服或胃肠外向具有丙型肝炎病毒抗体的患者施用治疗。
本发明的制剂(例如供胃肠外或口服施用)最常见是固体、液体溶液、乳剂或混悬剂，而用于肺部施用的吸入制剂通常是液体或粉末，其中粉末制剂通常是优选的。本发明的药物组合还可被配制成在施用前与生理上相容的溶剂进行重新构建的冻干固体。或者，本发明的药物制剂可被配制成糖浆、酏剂、乳膏、软膏、片剂等。
供口服应用的制剂包括例如片剂、锭剂、糖锭剂、药糖剂(electuary)、水性混悬剂或油性混悬剂、非水溶液、可分散粉末或颗粒(包括微粉化颗粒或纳米颗粒)、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。可根据药物制剂制备领域中任何已知方法制备旨在供口服应用的制剂，这样的制剂可包含一种或多种试剂(包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)以提供适口的制剂。
药物制剂可包含赋形剂。合适的赋形剂可以是载体分子，其包括大的缓慢代谢的大分子，例如蛋白质、多糖、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚氨基酸、氨基酸共聚物以及非活性病毒颗粒。其它示例性的赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸；螯合剂，例如EDTA；碳氢化合物，例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸；液体，例如油、水、盐水、甘油和乙醇；润湿剂或乳化剂；pH缓冲物质等。脂质体也包括在可药用赋形剂的定义内。
特别适合用在片剂中的可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如聚维酮、淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
载体是一类经常用在本发明所述组合中的赋形剂。制备单一剂型所需要的载体物质将由技术人员确定并且将根据考虑因素(包括宿主、所治疗病症的性质、具体施用方式、药物制剂和毒性)而变化。活性剂可与合适的常规量的载体物质一起进行配制，所述载体物质的量可例如为组合物总量的约5％至约95％(重量：重量)。
片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术(包括微囊化)进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可使用时间延迟材料，例如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者与腊一起。
供口服应用的制剂还可以是其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土)相混合的硬明胶胶囊，或其中所述活性成分与非水性介质或油性介质(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油)相混合的软明胶胶囊。
在另一个实施方案中，药物制剂被配制成含有本发明化合物与至少一种适于制备混悬剂的可药用赋形剂的混悬剂。在又一个实施方案中，通过加入合适的赋形剂而将药物制剂配制为适于制备混悬剂的可分散粉末和颗粒。适用于混悬剂的赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycethanol))、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)；以及增稠剂，例如卡波姆(carbomer)、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如乙酸、对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分混悬于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。口服混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以任选地加入甜味剂以及调味剂以提供适口的口服制剂。例如可以加入一种或多种抗氧化剂(如抗坏血酸)作为防腐剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。一方面，乳剂的油相可以仅包含一种或多种乳化剂。在一个优选方面中，所述油相包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或者至少一种乳化剂与脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂与起到稳定剂的作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。既包含油又包含脂肪也是优选的。适用于本发明制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween
Figure A20078004657300241
60、Span
Figure A20078004657300242
80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。在本发明的一个方面中，所述油相包含植物油如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡，或者这些的混合物。合适的乳化剂包括天然胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶；天然磷脂，例如大豆卵磷脂、源于脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如单油酸失水山梨醇酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。可利用甜味剂(例如甘油、山梨醇或蔗糖)配制糖浆和酏剂。在一个方面中，这些制剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂、着色剂，或者这些成分的任意组合。可根据已知技术利用合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制乳剂或混悬剂。
在一些实施方案中，所述药物制剂是无菌注射剂形式。可通过例如注射、输注或推注形式施用注射剂。注射剂的非限定性实例包括无菌注射用水性乳剂和油性混悬剂。所述无菌注射剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液(例如在1，2-丙二醇中的溶液)。所述无菌注射剂还可以配制为冻干粉末。可用的可接受载体和溶剂是水、林格氏溶液以及等渗的氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油可用作溶剂或助悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)同样可用在注射剂的配制中。
本文所述的药物组合的活性剂可以适于低溶解度化合物的基于脂质的制剂而配制供口服施用。基于脂质的制剂通常可提高这些化合物的口服生物利用度。在一个实施方案中，本发明的药物制剂包含治疗或预防有效量的本发明化合物以及选自以下成分的至少一种可药用赋形剂：中链脂肪酸或其丙二醇酯(例如可食用脂肪酸(例如辛酸和癸酸)的丙二醇酯)以及可药用表面活性剂(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)。可以加入环糊精作为水溶性增强剂。环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡萄糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂是羟丙基-β-环糊精(HPBC)，其可被添加到上述任何制剂中以进一步提高本发明化合物的水溶性特性。在一个实施方案中，所述组合物包含0.1％至20％的羟丙基-β-环糊精，更优选包含1％至15％的羟丙基-β-环糊精，甚至更优选包含2.5％至10％的羟丙基-β-环糊精。所用的溶解度增强剂的量将取决于组合物中本发明化合物的量。
本发明的制剂可以单位剂型或多剂量容器(包括例如密封安瓿和瓶)的形式提供，可以冷冻干燥或冻干状态贮存，仅需要在即刻使用前添加无菌液体载体，例如注射用盐水。在一个实施方案中，单位剂量制剂包含每日剂量或亚剂量(subdose)或其一部分的活性成分。
包装的制剂
本发明包括包装的药物组合。这些包装的组合包含容器中的式I化合物和至少一种其它活性剂。所述容器还可包含使用该组合治疗或预防患者中丙型肝炎感染的说明书。
式I化合物和所述一种或多种其它活性剂可组合在单一剂型中，或者可以分开的剂型存在。
治疗方法
本发明包括通过向具有丙型肝炎感染风险或已被丙型肝炎病毒感染的患者施用有效量的式I化合物和至少一种其它活性剂来预防和治疗丙型肝炎感染的方法。
根据本发明的方法，活性剂的组合可以：(1)在组合制剂中共同配制并同时施用或递送；(2)作为分开的制剂交替递送或平行递送；或者(3)通过本领域已知的任何其它组合治疗方案。当以交替治疗递送时，本发明的方法可包括依次施用或递送所述活性成分，例如在分开的溶液、乳剂、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊中，或者通过在分开的注射器中的不同注射。一般来说，在交替治疗中，依次(即顺次地)施用有效量的每种活性成分，而在同时治疗中，一起施用有效量的两种或更多种活性成分。还可以使用多种次序的间隔组合治疗。
本文公开的药物组合可用于在患者中预防和治疗丙型肝炎感染。有效量的本发明药物组合可以是足以实现以下的量：(a)预防丙型肝炎或丙型肝炎症状在易于患有丙型肝炎但尚未诊断为患有此病的患者中发生或者者预防可能与原发丙型肝炎感染相关或由其导致的疾病(如在慢性HCV感染中可导致的肝纤维化)；(b)抑制丙型肝炎的发展；以及(c)使得丙型肝炎感染消退。有效抑制丙型肝炎发展或造成丙型肝炎消退的量包括使感染丙型肝炎病毒患者的丙型肝炎症状恶化有效停止或所经受症状减少的量。或者，丙型肝炎发展的停止或消退可以通过此疾病的数种标志中的任何标志来指征。例如，患者血液中丙型肝炎病毒载量的不增加或减少或者循环HCV抗体数量的不增加或减少是丙型肝炎感染发展停止或消退的标志。其它丙型肝炎疾病标志包括转氨酶水平，特别是肝脏酶AST和ALT的水平。正常的AST水平是每升血清(血液的液体部分)5至40单位，正常的ALT水平是每升血清7至56单位。这些水平通常在感染HCV的患者中升高。AST和ALT水平返回到正常范围通常标志着疾病的消退。
可被有效量的本发明药物组合影响的丙型肝炎症状包括：肝功能降低、疲劳、流感样症状(发烧、打冷战、肌肉疼痛、关节痛和头痛)、恶心、厌恶某些食物、原因不明的体重减轻、心理疾病(包括抑郁)、腹部压痛和黄疸。
“肝功能”指正常的肝脏功能，包括但不限于合成功能，包括合成蛋白质如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转氨酶如丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶、5’-核苷酶、谷氨酰胺转氨酶等)，胆红素合成，胆固醇合成和胆汁酸合成；肝代谢功能，包括碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂类代谢；对外源性药物的解毒功能；以及血液动力学功能，包括内脏血液动力学和门血液动力学。
有效量的本文所述组合还会在施用给患者时提供足够浓度的活性剂。活性剂的足够浓度灵预防或对抗感染所必需的患者体内的活性剂浓度。该量可以通过实验来确定，例如通过测定血液中所述活性剂的浓度，或者从理论上通过计算生物利用度来确定。可以利用病毒感染性的常规测定(例如基于复制子的测定，其在文献中已有描述)来确定足以体外抑制病毒感染的活性剂的量。
本发明还包括在预防性治疗中使用包含式I化合物和至少一种其它活性剂的药用组合。在预防性治疗的情况下，本发明化合物的有效量是足以显著降低患者发生丙型肝炎感染风险的量。
治疗方法包括给患者提供一定剂量的式I化合物以及所述至少一种其它活性剂。约0.1mg至约140mg/千克体重/天的每种活性剂剂量水平可用于治疗上述病症(约0.5mg至约7g/患者/天)。可以与载体物质相组合以产生单一剂型的活性成分的量会根据所治疗患者和具体施用方式而变化。剂量单位形式通常会含有约1mg至约500mg的每种活性剂。在某些实施方案中，每天给患者提供25mg至500mg或25mg至200mg的ACH-806或者其它的式I化合物，还提供有效量的至少一种其它活性剂。当所述其它活性剂是NM 283(瓦洛他滨)时，通常向患者提供100mg至1000mg/天、或200mg至800mg/天、或200至400mg/天的任一种这些活性剂。当所述其它活性剂是VX-950时，向患者施用1000mg至3750mg/天、或1200mg至1800mg/天。本发明中特别包括下述治疗方案，其中VX-950是其它活性剂，并且每天三次向患者施用约350至约450mg或约700至约800mg的VX-950，或者每12小时施用约350至约450mg或约700至约800mg的VX-950。
根据所用的化合物和治疗的具体疾病，给药的频率也可有所不同。但是，对于大多数感染性疾病的治疗，每天4次或更少的给药方案是优选的，每天1或2次的给药方案是特别优选的。
然而，应该理解，对于任何特定患者而言，具体剂量水平会取决于多种因素，其包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合以及接受治疗的具体疾病的严重程度。
实施例
实施例1.化合物的制备
Figure A20078004657300281
以上显示了ACH-806、核苷NS5B聚合酶抑制剂NM-107以及NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂VX-950的结构。这些化合物是利用合成有机化学领域中众所周知的方法制得的并且通过1H-NMR，HPLC和LC-MS进行了充分表征。将所有化合物溶解在DMSO中并在测试时加入试验板中之前以特定浓度的适当介质进行稀释。将购买的IFN-α-2b(INTRON A，Schering，Kenilworth，NJ)在测试时加入到试验板中之前以特定浓度的适当介质进行稀释。
实施例2.细胞系
Huh-9-13和Huh-luc/neo细胞系是从Dr.Ralf Bartenschlager得到的。这些细胞系是通过感染复制子RNA分子(1b亚型，Con-1)而构建的，如图2所示。所述细胞系保持在添加有100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素和0.5mg/ml G418(Gibco BRL，Carlsbad，加利福尼亚)的完全培养基[达尔伯克改良最小必需培养基(Dulbecco′s modified minimalessential medium)(DMEM)(Gibco BRL，Carlsbad，加利福尼亚)，10％胎牛血清(FBS)以及1×非必需氨基酸(Gibco BRL，Carlsbad，加利福尼亚)]中。
实施例3.短期组合研究
将Huh-luc/neo细胞以7000细胞/孔的密度接种在96孔板中。细胞铺板后一天，利用不同浓度的ACH-806、IFN-α-2b、VX-950或NM-107单独或联合处理所述细胞。一式四份进行各化合物及其组合的剂量反应曲线试验。每种药物的浓度具有在EC50上下类似的跨度范围，从而比较等价的抗病毒活性。
孵育72小时后，通过利用商购的萤光素酶检测(Britelite Ultra-HighSensitive Luminescence Reporter Gene Assay System，Perkin Elmer，Wellesley，MA)并根据制造商的使用说明测量萤光素酶活性来定量对Huh-luc/neo细胞中HCV复制子复制的抑制。抗HCV活性表示为相对于未处理的对照而言引起荧光素酶活性(相对发光单位，RLU)降低50％的浓度(EC50)或降低90％的浓度(EC90)。
通过利用商购的CellTiter 96Aqueous One Solution细胞增殖分析(Promega，Madison，WI)测量细胞活力来评价化合物的毒性。细胞毒性为相对于未处理的对照而言引起OD490值降低50％的浓度(CC50)。
利用基于Chou和Talalay(Chou，T.C.and P.Talalay，Quantitativeanalysis of dose-effect relationships：the combined effects of multipledrugs or enzyme inhibitors(1984)Adv.Enzyme Regul.22：27-55)的方法的计算机程序CalcuSyn(Biosoft，Ferguson，MO)分析试验数据。在该模型中，利用该程序将每种药物或药物组合的剂量-效应曲线转化为中位效应(median-effect)曲线。然后将组合的效应与单一药剂的效应进行比较。基于下式计算每个实验组合的组合指数(CI)值：
CI＝[(D)1/(Dx)1]+[(D)2/(Dx)2]+[(D)1(D)2/(Dx)1(Dx)2]，
其中(Dx)1和(Dx)2分别是当每种药物单独使用时具有x效应的药物1和药物2的剂量，(D)1和(D)2是当联用时具有相同x效应的药物1和药物2的剂量。通过比较，CI＜0.9被认为具有协同作用，CI≥0.9或≤1.1被认为具有相加作用，CI＞1.1被认为具有拮抗作用。
还利用由Prichard和Shipman(Prichard，M.Shipman，K.，A three-dimensional model to analyze drug-drug interactions，(1990)AntiviralRes.14：181-206)开发的三维分析方法评价了协同或拮抗的程度。在该模型中，通过式Z＝X+Y(1-X)由各化合物的剂量反应曲线来计算理论相加作用，其中X和Y分别代表单独由药物1和单独由药物2产生的抑制，Z代表药物1和药物2的组合所产生的作用。如果所述组合仅仅是加合性的，那么实际实验曲面减去理论相加曲面得到看上去为0％抑制的水平面的曲面。高于该平面的任何峰都将表示协同作用，而低于该水平面的任何谷都将表示拮抗作用。将实验性剂量反应曲面的95％置信区间用于数据的统计学评价。计算峰或谷的体积以量化所产生的总的协同或拮抗作用。根据Prichard等，协同体积大于50μM2％与拮抗体积小于-50μM2％一样可被认为是显著的，其中X和Y轴的单位均是μM，Z轴的单位是抑制百分率。
结果
利用标准分析初步评价了ACH-806与IFN、VX-950和NM-107的组合结果。
通过萤光素酶活性(复制子复制的报告物)监测ACH-806与IFN、VX-950和NM-107中之一的组合对处理3天的Huh-luc/neo细胞中复制子复制的抑制作用。对任意化合物处理而言，均未观察到细胞毒性。利用Chou和Talalay模型以及Prichard和Shipman模型分析了这些处理对复制子复制的抑制作用。结果总结在表1中。未观察到拮抗作用。此外，观察到ACH-806与VX-950和NM-107的协同抗病毒活性。
表1.处理3天后的组合抗病毒活性
Figure A20078004657300311
实施例4.长期组合研究
将Huh-9-13细胞以105细胞/板的密度接种在10cm的板中，利用浓度为约5×EC50值的ACH-806或NM-107单独或组合处理9天。在该实验的其它重复中，处理时间从7天到10天进行变化。每3天将细胞进行1次传代，以相同密度(105细胞/板)传代到含有新加化合物的新板中。在9天的处理过程中不存在G418。在第10天，再次以105细胞/板的密度将细胞分别传代到新板中，仅利用G418再处理约3周。在这段时间中，形成集落。在2～3周期间，利用新培养基更换旧培养基，每周两次。利用10％甲醛固定所述集落，并利用在20％乙醇中的2％结晶紫进行染色。
还利用上述的治疗试验评价了ACH-806与IFN或NM-107的长期组合结果。在该试验中，基于G418选择后形成的克隆数，对处理9天后仍然保留复制子的细胞数进行定量。结果显示在图2中。尽管ACH-806、IFN或NM-107本身治愈约90％的含有复制子的细胞(降低1个对数值)，但是ACH-806与IFN或NM-107相组合治愈了约99.99％的细胞(降低4个对数值)。

Claims (16)

1.一种治疗丙型肝炎的方法，所述方法包括向感染丙型肝炎病毒的患者提供式I化合物或其可药用盐与至少一种其它活性剂，其中式I是：
Figure A2007800465730002C1
其中
A1是任选取代的3-吡啶基；
R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；以及
A2是对位被C3-C8烷基或C3-C8烷氧基取代的苯基，并且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基和二-(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烷酰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基。
2.权利要求1的方法，其中式I化合物是
(1-烟酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
(1-(4-(己氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲)；
(1-(5-溴烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
(1-(6-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
(1-(6-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
(1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；或
(1-(4-(己氧基)苯基)-3-(6-(吗啉甲基)烟酰基)硫脲)，或者前述任意化合物的盐。
3.权利要求1的方法，其中所述式I化合物是(1-烟酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述至少一种其它活性剂是胱天蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞色素P450单加氧酶抑制剂、糖皮质激素、促红细胞生成素、融合抑制剂、进入抑制剂、衣壳抑制剂、解旋酶抑制剂、顺势治疗剂、免疫调节化合物、免疫抑制剂、白细胞介素、干扰素增强剂、IRES抑制剂、单克隆或多克隆抗体、核苷类似物、非核苷抑制剂、P7蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、RNA干扰剂、治疗性疫苗、TNF激动剂、微管蛋白抑制剂、NS5A抑制剂、NS4B抑制剂、激酶抑制剂、Toll样受体激动剂以及神经鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述至少一种其它活性剂是HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。
6.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述至少一种其它活性剂是VX-950或瓦洛他滨。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中给所述患者另外提供干扰素。
8.权利要求1的方法，其中向所述患者提供约25mg/天至约2400mg/天(1-烟酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)以及约200mg/天至约400mg/天的瓦洛他滨或约1200mg/天至约1800mg/天的VX-950。
9.一种药物组合，其包含式I化合物或其可药用盐以及至少一种其它活性剂，其中式I是：
Figure A2007800465730003C1
其中
A1是任选取代的3-吡啶基；
R1和R2独立地选自氢和C1-C6烷基；以及
A2是对位被C3-C8烷基或C3-C8烷氧基取代的苯基，并且任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、单-(C1-C6烷基)氨基和二-(C1-C6烷基)氨基、C2-C6烷酰基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和苯基。
10.权利要求9的药物组合，其中所述式I化合物是
(1-烟酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
(1-(4-(己氧基)苯基)-3-烟酰基硫脲)；
(1-(5-溴烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
(1-(6-(二甲基氨基甲酰基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
(1-(6-((二甲基氨基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；
(1-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)烟酰基)-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；或
(1-(4-(己氧基)苯基)-3-(6-(吗啉甲基)烟酰基)硫脲)，或者前述任意化合物的盐。
11.权利要求9的药物组合，其中所述式I化合物是(1-烟酰基-3-(4-(戊氧基)-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)或其盐。
12.权利要求9至11中任一项的药物组合，其中所述至少一种其它活性剂是胱天蛋白酶抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞色素P450单加氧酶抑制剂、糖皮质激素、促红细胞生成素、融合抑制剂、进入抑制剂、衣壳抑制剂、解旋酶抑制剂、顺势治疗剂、免疫调节化合物、免疫抑制剂、白细胞介素、干扰素增强剂、IRES抑制剂、单克隆或多克隆抗体、核苷类似物、非核苷抑制剂、P7蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、RNA干扰剂、治疗性疫苗、TNF激动剂、微管蛋白抑制剂、NS5A抑制剂、NS4B抑制剂、激酶抑制剂、Toll样受体激动剂以及神经鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂。
13.权利要求9至12中任一项的药物组合，其中所述至少一种其它活性剂是HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。
14.权利要求13的药物组合，其中所述其它活性剂是VX-950或瓦洛他滨。
15.权利要求9至14中任一项的药物组合，其中所述组合是单位剂型。
16.一种治疗丙型肝炎的方法，所述方法包括提供：(i)在容器中的权利要求9-15中任一项的药物组合；以及(ii)使用该组合治疗患者中丙型肝炎感染的说明书。
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