CN102245598A - 病毒复制抑制剂4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物 - Google Patents

病毒复制抑制剂4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I的4-氨基-4-氧代丁酰基肽和其环状类似物及其可药用盐：

Description

病毒复制抑制剂4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年12月10日提交的美国临时申请61/121,378以及2009年7月17日提交的61/226,323的优先权，这两者均通过引用全文并入本文。
技术领域
本发明提供了可用作抗病毒剂的4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物。本文公开的某些4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物是病毒复制(特别是丙型肝炎病毒复制)的强效和/或选择性抑制剂。本发明还提供了含有一种或多种4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物和一种或多种可药用载体的药物组合物。这些药物组合物可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物作为唯一的活性剂或者可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物与一种或多种其它药物活性剂的组合。本发明还提供了用于治疗病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。
背景技术
据估计，世界人口的3％被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80％至85％变为慢性感染，至少30％发展成肝硬化，1-4％发展成肝细胞癌。丙型肝炎病毒(HCV)是美国慢性肝病最重要的病因之一，据报道占急性病毒性肝炎的约15％，慢性肝炎的60％至70％，肝硬化、晚期肝病及肝癌的多达50％。慢性HCV感染是美国、澳大利亚和大多数欧洲国家中肝移植最常见的原因。在美国，丙型肝炎每年造成估计10000至12000人死亡。尽管HCV感染的急性期通常伴随温和的症状，但是一些证据显示仅有约15％至20％的感染者会自主清除HCV。
HCV是带包膜的单链RNA病毒，其含有约9.6kb的正链基因组。HCV在分类上属于黄病毒科肝病毒属的成员。已表征出至少4个HCV病毒株，即GT-1至GT-4。
HCV生活史包括：进入宿主细胞；翻译HCV基因组、多蛋白加工和复制酶复合物组装；RNA复制以及毒粒组装和释放。HCV RNA基因组的翻译产生超过3000个氨基酸长的多蛋白，其通过至少两个细胞和两个病毒蛋白酶来加工。HCV多蛋白是：
NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
已有报道，细胞信号肽酶和信号肽肽酶负责从非结构蛋白(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的N端三分之一(C-E1-E2-p7)。NS2-NS3蛋白酶介导在NS2-NS3位点的第一顺式切割。然后NS3-NS4A蛋白酶介导在NS3-NS4A连接处的第二顺式切割。然后NS3-NS4A复合物在三个下游位点切割以分离余下的非结构蛋白质。所述多蛋白的精确加工被声称对于活性HCV复制酶复合物的形成是关键的。
一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非结构蛋白质的复制酶复合物就进行组装。所述复制酶复合物是细胞质型和膜结合型的。所述复制酶复合物的主要酶活性包括在NS3中的丝氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性以及NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性。在RNA复制过程中，产生基因组RNA的互补负链拷贝。所述负链拷贝用作合成额外正链基因组RNA的模板，该正链基因组RNA可参与翻译、复制、包装或其任何组合以产生后代病毒。功能性复制酶复合物的组装已被描述为HCV复制机制的组成部分。2005年4月11日提交的临时申请60/669,872“Pharmaceutical Compositions and Methods of InhibitingHCV Replication”通过引用全文并入本文，其公开内容涉及所述复制酶复合物的组装。
目前对丙型肝炎感染的治疗通常包括施用与利巴韦林相组合的干扰素，例如PEG化干扰素(IFN)。如持续病毒学应答(SVR)所测定的目前疗法的成功性取决于患者所感染的HCV病毒株以及患者对治疗方案的遵守。只有50％的感染HCV GT-1株的患者表现出持续的病毒学应答。直接作用的抗病毒剂(如ACH-806、VX-950和NM 283(NM107的前药))正处于治疗慢性HCV的临床开发阶段。由于缺少治疗某些HCV株的有效疗法以及由于HCV的高突变率，需要新的疗法。本发明满足了此需要并且提供了额外的优点，其在本文中进行了描述。
发明内容
本发明提供了式I(下文所示)的化合物，包括4-氨基-4-氧代丁酰基肽及其环状类似物。本文中公开的式I的4-氨基-4-氧代丁酰基肽及其环状类似物具有抗病毒活性。本发明提供了作为丙型肝炎病毒复制的强效和/或选择性抑制剂的式I化合物。本发明还提供了含有一种或多种式I化合物、或者这些化合物的盐、溶剂化物或酰基化前药、以及一种或多种可药用载体的药物组合物。
本发明还包括通过向患有某些感染性疾病的患者提供可有效减轻所述疾病或病症之征兆或症状的量的式I化合物而治疗这些患者的方法。这些感染性疾病包括病毒感染，特别是HCV感染。本发明特别包括治疗患有感染性疾病的人患者的方法，但是也涵盖了治疗患有感染性疾病的其它动物(包括家畜和家养伴侣动物)的方法。
治疗方法包括提供式I化合物作为单一活性剂，或者提供式I化合物与一种或多种其它治疗剂之组合。
因此，在第一个方面，本发明包括式I化合物及其可药用盐：
Figure BPA00001387931500031
在式I中，
Figure BPA00001387931500032
表示双键或单共价键，并且基团
Figure BPA00001387931500033
含有0或1个双键。
R是-COOH或C1-C6烷基酯；或者
R是式-NR1R2的基团并且R1和R2符合下述条件之一：
(i)R1和R2一起形成含有0至2个选自N、S和O的额外杂原子的4至7元杂环，所述环任选地与含有1或2个独立地选自N、S或O的杂原子的5至6元杂环或者5至6元碳环稠合形成任选地被取代的双环体系；
(ii)R1和R2一起形成含有0、1或2个额外N、S或O原子的任选取代的5至9元桥联杂环，或者形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5至7元杂环，所述5至7元杂环与任选取代的5至7元碳环或杂环稠合形成桥联的双环体系；
(iii)R1和R2一起形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的4至7元杂环，其与任选取代的5至9元桥联碳环或杂环稠合；
(iv)R1和R2一起形成具有0、1或2个独立地选自N、O和S的额外杂原子而剩余环原子为碳的任选取代的双环体系，环为螺环取向，其具有总共6-12个环原子；或者
(v)R1是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-NR10R11、-(C＝O)NR10R11、-(C＝S)NR10R11、-(C＝O)R12、-SO2R12、-(C＝O)OR12、-O(C＝O)R12、-OR12或-N(C＝O)R12；以及
R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基或(芳基)C0-C4烷基；
(vi)R1是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，并且R2是氢；或者
R3、R4和R8独立地是
(a)氢、卤素或氨基，或者
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基、(杂芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烯基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰基、或者单-或二C1-C6烷基氨基，其中每一个是任选取代的。
或者，R3和R4可相连形成任选取代的3至7元环烷基环，或者含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的任选取代的3至7元杂环烷基环。
R6是氢、C1-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基。
D是C7-C11饱和或不饱和烃链，其在R5处(i)与R7共价键合，其中R7是亚甲基或次甲基；或者D是C7-C11饱和或不饱和烃链，其在R5处(ii)与任选取代的环烷基环共价键合，所述环烷基环由R7和R8连接而形成3至7元任选取代的环烷基环而形成。
T是下式的基团：
Figure BPA00001387931500051
其中R9是下述基团之一：
R9是羟基、氨基、-COOH、-NR10R11、-OR12、-SR12、-NR10(S＝O)R11、-NR10SO2R11、-NR10SONR11R12、-NR10SO2NR11R12、-(C＝O)OR10、-NR10(C＝O)OR11或-C ONR10R11；
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C3-C7环烯基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)CH2SO2-、(C3-C7环烷基)CH2SO2NR10-、(杂环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C2烷基或(5至10元杂芳基)C0-C2烷基，其中每一个是任选取代的；
R9是式
Figure BPA00001387931500052
的膦酸酯，其中p是0、1或2；
R9是-C0-C4烷基XRX，其中X是-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-并且RX是芳基或杂芳基，或者
R9是-CH(RY)(C3-C7环烷基)、-SO2CH(RY)(C3-C7环烷基)或-NR10SO2CH(RY)(C3-C7环烷基)，其中RY是卤素或者RY是C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C4-C7环烯基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷氧基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(5至10元杂芳基)C0-C4烷基，其中每一个是任选取代的。
R10、R11和R12每次出现时独立地是氢或三氟甲基、或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(芳基)C0-C2烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(C3-C7环烯基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基或(5至10元杂芳基)C0-C2烷基，其中每一个是任选取代的。
R13是氢或C1-C2烷基。
R14和R15独立地是氢、羟基或C1-C2烷基。
n是0、1或2。
M是氢、卤素、羟基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
Y不存在或者是CR18R19、NR20、S、O、-O(C＝O)(NR20)-、NH(C＝O)(NR20)-、-NH(S＝O)(NR20)-、-(NR20)(C＝O)-或-O(C＝O)-；或者Y与J、L或M中之一一起形成环。
J是CH2或者J与Y一起形成3至7元碳环或杂环，所述环被0或1个或更多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；当J与Y一起成环时，Z可以不存在。
L是CH2或者L与Y一起形成3至7元碳环或杂环，所述环被0或1个或更多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；当L与Y一起成环时，Z可以不存在。
Z是(单-、二-或三环芳基)C0-C2烷基或者(单-、二-或三环杂芳基)C0-C2烷基，每个Z被0或1个或更多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、-SO2NR11R12、-(C＝O)NR11R12、-NR11(C＝O)R12、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基以及0或1个(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(5元或6元杂芳基)C0-C2烷基、(5元或6元杂芳基)C0-C2烷氧基、萘基、茚满基、(5元或6元杂环烷基)C0-C2烷基、或者9元或10元双环杂芳基，其中每个被独立地选自以下的0、1或2个取代基所取代：
(c)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、CH3(C＝O)NH-、＝NOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和单-和二-C1-C4烷基氨基、-NR8SO2R11、-C(O)OR11、-NR8COR11、-NR8C(O)OR11、三氟甲基和三氟甲氧基，以及
(d)苯基和5元或6元杂芳基，其中每个被0或1个或更多个卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C2烷氧基所取代。
R16表示0至4个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
R18和R19独立地是氢、羟基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
R20是氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
本发明特别包括满足下述条件之一的式I化合物。
(1)R1和R2相连接形成含有0或1个额外的N、S或O原子的取代的4元杂环；或者含有0或1个额外的N、S或O原子的任选取代的4元杂环，其与任选取代的5至7元碳环或杂环相稠合。
(2)Z是(三环芳基)C0-C2烷基或(三环杂芳基)C0-C2烷基。
(3)R1和R2一起形成含有0、1或2个额外N、S或O原子的任选取代的5至9元桥联杂环，或者一起形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5至7元杂环，所述5至7元杂环与任选取代的5至7元碳环或杂环相稠合形成稠合的双环体系；或者R1和R2一起形成含有0或1个额外的N、S或O原子的任选取代的4至7元杂环，其与任选取代的5至9元桥联碳环或杂环相稠合；或者
(4)-(NR20)(C＝O)-。
本文所公开的某些式I化合物在下文的HCV复制测定(例如实施例6所示的HCV复制子测定)中表现出良好的活性。优选的式I化合物在HCV复制子复制测定中表现出约40微摩尔/升或更低的EC50，或者更优选约10微摩尔/升或更低的EC50，或者再优选约5纳摩尔/升或更低的EC50。
发明详述
化学描述和术语
在详细阐述本发明之前，提供本文中将要用到的一些术语的定义可能是有帮助的。使用标准命名法来描述本发明的化合物。除非另有指明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域之技术人员通常所理解的相同的含义。除非上下文中有明确地排除，否则每个化合物名称包括所述化合物的游离酸或游离碱形式以及所述化合物的水合物和所述化合物的所有可药用盐。
术语“4-氨基-4-氧代丁酰基肽环状类似物”涵盖满足式I的所有化合物，包括任何对映异构体、外消旋体和立体异构体，以及这些化合物的所有可药用盐。短语“式I化合物”包括式I的所有亚组，即包括式IA和式II至VII以及这些化合物的所有形式，包括盐和水合物，除非在该短语所用的上下文中被明确排除。
不使用数量词不表示对量的限制，而是表示存在至少一个所指的项目。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解释为开放性术语(即意为“包括但不限于”)。除非文中另有指明，数值范围的记载仅仅旨在作为单独指明落入该范围的每个单值的简略表示方法，并且每个单值也包括在本说明书中，就如同在本文中分别单独记载每个单值一样。所有范围的端点均包含在所述范围中并且可各独立组合。除非文中另有指明或者与上下文明显矛盾，本文中所述的全部方法都可以以合适的顺序实施。除非另外要求，任何和所有实例或者示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地举例说明本发明，而不作为对本发明的范围加以限制。说明书中的语言都不应解释为表明任何未要求保护的要素是实施如本文所用的本发明所必需的。除非另有定义，本文所用科技术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
“活性剂”意指当单独或与另外的化合物、要素或混合物相组合施用给患者时，直接或间接地赋予所述患者生理效应的化合物(包括本发明化合物)、要素或混合物。所述间接生理效应可以通过代谢物或其它间接机制而产生。当所述活性剂是化合物时，则也包括所述游离化合物的盐、溶剂化物(包括水合物)，所述化合物的晶体形式、非晶体形式以及任何多晶型。化合物可含有一个或多个不对称要素，如立体中心、立体轴等(例如不对称碳原子)，使得所述化合物能够以不同的立体异构形式存在。例如这些化合物可以是外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物来说，这些化合物还可以是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物来说，涵盖了所有纯形式的光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以是所述化合物的所有异构体形式的Z-式和E-式。在这些情况下，可以通过不对称合成、从光学纯的前体进行合成或者通过外消旋体的拆分而得到单个对映体即光学活性形式。外消旋体的拆分还可例如通过常规方法实现，例如在拆分试剂存在下结晶，或使用例如手性HPLC柱的色谱法。不论采用何种方法获得，所有形式都涵盖于本文。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-(CH2)C3-C8环烷基通过亚甲基(CH2)的碳相连接。
“烷酰基”表示通过酮基(-(C＝O)-)桥连接的本文所定义的烷基。烷酰基具有指定数目的碳原子，其中酮基中的碳包括在计数的碳原子内。例如，C2烷酰基是具有式CH3(C＝O)-的乙酰基。
由实线和虚线组合即
Figure BPA00001387931500091
表示的键可以是单键或双键。
“烷基”是支链或直链饱和脂肪烃基，其具有指定数目的碳原子，一般为1至约12个碳原子。本文所用的术语C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其它实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的烷基，例如C1-C8烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。当本文中C0-Cn烷基与另一个基团(例如(芳基)C0-C4烷基)相连使用时，所指基团(在此情形下为芳基)是通过共价单键(C0)直接相连，或者通过具有指定碳原子数(在此情形下是1、2、3或4个碳原子)的烷基链相连接。C0-Cn烷基与杂芳基、芳基、苯基、环烷基和杂环烷基相连使用，例如(5至10元杂芳基)C0-C2烷基、(芳基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基以及(杂环烷基)C0-C4烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
“烯基”指包含一个或多个不饱和碳-碳双键的支链或直链烃链，其可以存在于链上的任何稳定点。本文所述的烯基具有指定数目的碳原子。例如C2-C6烯基指2、3、4、5或6个碳原子的烯基。当未指明碳原子数时，本文所述的烯基通常具有2至约12个碳原子，在某些实施方案中，具有8个或更少个碳原子的低级烯基是优选的。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。
“烷氧基”指通过氧桥(-O-)连接的具有指定碳原子数的如上文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。当“C0-Cn烷氧基”与另一基团(例如(杂芳基)C0-C4烷氧基)一起使用时，所指基团(在此情形下为杂芳基)通过共价键氧桥(C0烷氧基)相连，或通过具有指定碳原子数(在此情况下是1至约4个碳原子)的烷氧基相连接，其通过所述烷氧基氧原子与其所取代的基团共价连接。
“单-和/或二-烷基氨基甲酸酯”指式(烷基1)-O(C＝O)NH-和(烷基1)-O(C＝O)N(烷基2)-的基团，其中烷基1和烷基2基团独立地选自如上文所定义的具有指定碳原子数的烷基。
术语“烷基酯”指通过酯键连接的如本文所定义的烷基。所述酯键可在任何位置上，例如式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O-烷基的基团。
“烷基肟”是式-C＝N-O-烷基的基团，其中所述烷基是如本文所定义的具有指定碳原子数的烷基。
“烷基磺酰基”指烷基-SO2-，“烷硫基”指烷基-S-，其中所述烷基是具有指定碳原子数的如本文所定义的烷基，烷基磺酰基或烷硫基取代基的连接点在硫原子上。
“芳基”指在芳香环中仅含有碳原子的芳香基。这些芳香基可以被碳或非碳原子或基团进一步取代。典型的芳基含有1或2个分开的、稠合的或悬挂的(pendant)的环，并含有6至约12个环原子，而没有杂原子作为环成员。其中所指芳基可以被取代。这些取代可包括稠合到5至7元饱和环状基团上，所述环状基团任选地含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，以形成例如3，4-亚甲基二氧基-苯基。芳基包括例如苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)以及联苯基。
在术语“(芳基)烷基”中，芳基和烷基如上文所定义，连接点是在烷基上。“(芳基)C0-C4烷基”指通过共价单键(芳基)C0烷基直接连接的芳基基团，或者通过具有1至约4个碳原子的烷基连接的芳基基团。(芳基)烷基的实例包括胡椒基(piperonyl)和(苯基)烷基，例如苄基和苯乙基。类似的，术语“(芳基)C0-C4烷氧基”指通过氧桥直接连接到其所取代的分子的芳基(例如(芳基)C0烷氧基)，或者与具有1至4个碳原子的烷氧基共价连接的芳基。
“桥联”基团是环基团，通常是饱和的，其中两个不相邻的环原子共价键合至同一连接基团上。所述连接基团是亚甲基、亚乙基或氧原子。桥联基团的实例包括：
Figure BPA00001387931500111
“碳环”指具有指定碳环原子数并且仅含有碳环原子的饱和、不饱和或芳香性环状基团。
“环烷基”指具有指定碳原子数的饱和环烃基。单环环烷基通常具有3至约8个碳环原子，或3至7个(3、4、5、6或7)碳环原子。环烷基取代基可以是取代氮或碳原子的侧链(pendant)，或者可具有两个取代基的取代碳原子可具有作为螺基(spiro group)连接的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及桥联或笼状(caged)的饱和环基，例如降莰烷或金刚烷。类似地，“环烯基”是具有指定碳原子数并且至少具有环碳原子间的碳-碳双键的环烃基。
术语“(环烷基)C0-Cn烷基”指这样的取代基，其中的环烷基和烷基如本文所定义，并且(环烷基)烷基与其所取代之分子的连接点是共价单键、(C0烷基)或者在所述烷基上。(环烷基)烷基包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基和环己基甲基。
“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子(直至最大可允许数的卤素原子)所取代的具有指定碳原子数的支链和直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基以及五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇基的氧)连接的如上所定义的卤代烷基。
本文中使用的“卤”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“杂芳基”指具有指定环原子数的稳定单环芳香环，其含有1至3个、或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子，而余下的环原子是碳；或者指含有至少一个5至7元芳香环的稳定双环或三环系统，其含有1至3个、或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子，而余下的环原子是碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基是9至10元杂芳基，即含有9或10个环原子的基团，其中一个5至7元芳香环稠合至另一个芳香环或非芳香环上。当杂芳基中S和O原子总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。杂芳基中S和O原子的总数优选不超过2。特别优选地，芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基的实例包括但不限于：
Figure BPA00001387931500121
唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基(thienylpyrazolyl)、噻吩基、三唑基、苯并[d]
Figure BPA00001387931500122
唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氢苯并二
Figure BPA00001387931500123
烷基(dihydrobenzodioxynyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异唑基。
“杂环”是具有至少一个环含选自N、O和S的杂原子而剩余环原子是碳的饱和、不饱和或芳香环基团。
杂环的实例包括吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基(chromenyl)、呫吨基、吩
Figure BPA00001387931500131
噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异
Figure BPA00001387931500132
唑基、哌嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌嗪基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基(furazanyl)、吩
Figure BPA00001387931500133
嗪基、异色满基(isochromanyl)、色满基(chromanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、
Figure BPA00001387931500134
唑烷基、苯并三唑基、苯并异
Figure BPA00001387931500135
唑基、吲哚酮基(oxindolyl)、苯并唑啉基、isatinoyl和双-四氢呋喃基。
例如但不限于，碳键合的杂环与吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，
Figure BPA00001387931500137
唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异
Figure BPA00001387931500138
唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但不限于，氮键合的杂环与氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位键合，与异吲哚或异吲哚啉的2位键合，与吗啉的4位键合，与咔唑或β-咔啉的9位键合。氮键合的杂环包括1-氮杂环丙烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基以及1-哌啶基。
术语“杂环烷基”指具有指定环原子数并且含有1至约3个选自N、O和S的杂原子而剩余环原子是碳的饱和单环基，或者是具有至少一个N、O或S环原子而剩余环原子是碳的饱和双环系统。单环杂环烷基通常具有4至约8个环原子。在一些实施方案中，单环杂环烷基具有5至7个环原子。双环杂环烷基通常具有约5至约12个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
术语“(杂环烷基)烷基”是饱和取代基，其中的杂环烷基和烷基如本文所定义，并且(杂环烷基)烷基与其所取代之分子的连接点是在所述烷基上。该术语包括但不限于哌啶甲基、哌嗪甲基和吡咯烷甲基。
术语“单-和/或二-烷基氨基”指仲或叔烷基氨基，其中所述烷基独立地选自具有指定碳原子数的如本文所定义的烷基。所述烷基氨基的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基的实例包括乙氨基、二甲氨基和甲基-丙基-氨基。
“单-和/或二-烷基甲酰胺”指式(烷基1)-NH-(C＝O)-的单烷基甲酰胺基或式(烷基1)(烷基2)-N-(C＝O)-的二烷基甲酰胺基，其中所述单-或二-烷基甲酰胺取代基与其所取代之分子的连接点是在羰基的碳上。术语“单-和/或二-烷基甲酰胺”还包括式(烷基1)(C＝O)NH-和(烷基1)(C＝O)(烷基2)N-的基团，其中连接点是氮原子。所述烷基1和烷基2基团独立地选自具有指定碳原子数的烷基。同样，术语“单-和/或二-烷基磺酰胺”指式(烷基1)SO2NH-和(烷基1)NH SO2-的单烷基基团以及式(烷基1)SO2(烷基2)-N-和(烷基1)N(烷基2)SO2-的二烷基基团。
“氧代”指酮基(C＝O)。作为非芳香碳原子之取代基的氧代基团导致-CH2-转变成-(C＝O)-。作为芳香碳原子之取代基的氧代基团导致-CH-转变成-(C＝O)-，并且丧失芳香性。
本文所用的术语“取代”意指所指定的原子或基团上的任意一个或多个氢被选自所示基团中的基团所替换，前提是不超过所指定原子的正常价。当取代基是氧代基(即＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。当氧代基团取代芳香性部分时，则相应的部分不饱和的环替代所述芳香环。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间体即可。稳定的化合物或稳定的结构意指化合物足够稳定以致于能在反应混合物分离中保留下来，并随后被配制成有效的治疗剂。除非另外指明，否则根据核心结构来命名取代基。例如，应当理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，此取代基与核心结构的连接点在烷基部分。
可存在于“被取代”位置的合适基团包括但不限于例如卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基，例如酰基等)；甲酰胺基；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基)；烯基和炔基(包括具有1个或多个不饱和键以及2至约8个或2至约6个碳原子的基团)；具有1个或多个氧连接以及1至约8个或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有1个或多个硫醚键以及1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有1个或多个亚磺酰键以及1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有1个或多个磺酰键以及1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有1个或多个N原子以及1至约8个或1至约6个碳原子的那些；具有6个或更多个碳以及1个或多个环的芳基(例如苯基、联苯基、萘基等，每个环可以是取代或未取代的芳香基)；具有1至3个分开或稠合的环以及6至约18个环碳原子的芳烷基，苄基是芳烷基的一个例子；具有1至3个分开或稠合的环以及6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，苄氧基是芳基烷氧基的一个例子；或者具有1至3个分开或稠合的环并且每个环有3至约8个成员以及1个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳香性杂环基，例如香豆素基(coumarinyl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、
Figure BPA00001387931500151
唑基、异
Figure BPA00001387931500152
唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这些杂环基团可被进一步取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。
“剂型”意指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶囊、注射剂、混悬剂、液体、乳剂、乳膏、软膏、栓剂、吸入剂、透皮剂等。
“药物组合物”是含有至少一种活性剂(例如式I的化合物或盐)和至少一种其它物质(例如载体)的组合物。药物组合物符合美国FDA的人用药物或非人用药物的GMP(良好生产规范)标准。
“可药用盐”包括其中通过制备母体化合物的无机或有机的无毒的酸加成盐或碱加成盐而对所述母体化合物进行改性的所公开化合物的衍生物。本发明化合物的盐可通过常规的化学方法由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量的合适的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量的合适的酸反应来制备。这些反应通常在水或有机溶剂或二者混合物中进行。通常，当适用时，非水性介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。本发明化合物的盐还包括所述化合物的溶剂化物和所述化合物的盐的溶剂化物。
可药用盐的实例包括但不限于碱性残基(比如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱加成盐或有机加成盐等。可药用盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常用的无毒盐和季铵盐。例如，常用无毒的酸盐包括来源于无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；由例如以下的有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲基苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸以及HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等。其它合适的盐的清单可见于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，p.1418(1985)。
用于本发明药物组合物的术语“载体”(carrier)指与活性化合物一起提供的稀释剂、赋形剂或溶媒(vehicle)。赋形剂指添加到药物中来制备药物组合物的任何惰性物质，其通常安全、无毒，并且无论在生物学方面或其它方面均不具有不希望的作用。兽医用和人医药用可接受的赋形剂是优选的。
“患者”是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗可包括对现有状况如疾病或病症的治疗，预防性或预先的治疗，或者诊断性处理。在一些实施方案中，所述患者是人患者。
“提供”指给予、施用、销售、分发、转移(盈利或非盈利)、制造、混合或分配。
“提供式I化合物以及至少一种其它活性剂”指式I化合物和其它活性剂在单个剂型中同时提供、在分开的剂型中伴随提供、或者为在一定时间范围内分开一段时间施用而在分开的剂型中提供，在所述时间范围内式I化合物和所述至少一种其它活性剂都在患者血流之中。式I化合物和所述其它活性剂不一定要由同一医疗人员给患者开处方。所述其它活性剂不一定需要开处方。可通过任何适宜途径(例如口服片剂、口服胶囊、口服液体、吸入剂、注射剂、栓剂或局部接触)施用式I的化合物或所述至少一种其它活性剂。
如本文使用的“治疗”包括提供式I的化合物(作为唯一活性剂或者与至少一种其它活性剂一起提供)，使得足以：(a)预防或预防性治疗疾病或疾病症状在易于患该疾病但尚未诊断有患此病的患者中发生(例如包括可能与原发性疾病相关或由其导致的疾病，如在慢性HCV感染中可导致的肝纤维化，对于与HCV相关病症包括肝纤维化和肝细胞癌的预防包括在本发明中)；(b)抑制所述疾病，即阻止其发展；以及(c)缓解所述疾病，即，使所述疾病消退。“治疗”还指向感染有丙型肝炎病毒的患者提供治疗有效量的式I化合物(作为唯一活性剂或者与至少一种其它活性剂一起提供)。
本发明药物组合的“治疗有效量”指当施用给患者时可有效提供治疗益处(例如缓解症状)的量，例如有效减少丙型肝炎感染症状的量。例如，感染丙型肝炎病毒的患者可表现出某些肝脏酶(包括AST和ALT)水平的升高。正常的AST水平是每升血清(血液的液体部分)5至40单位，正常的ALT水平是每升血清7至56单位。因此治疗有效量是足以使升高的AST和ALT水平显著降低的量，或者足以使AST和ALT水平返回到正常范围的量。治疗有效量还是足以预防患者血液、血清或组织中病毒或病毒抗体的可检测水平显著增加的量或者足以使之显著降低的量。确定治疗功效的一种方法包括通过用于测定病毒RNA水平的常规方法(例如Roche TaqMan试验)来测量HCV RNA水平。在某些优选实施方案中，治疗将HCV RNA水平降低到定量限(30IU/ml，通过Roche TaqMan(R)试验测得)之下，或者更优选降低到检测限(10IU/ml，Roche TaqMan)之下。
在统计学显著性的标准参数检验(例如Student’s t检验，其中p＜0.05)中，病毒或病毒抗体可检测水平的显著升高或降低是统计学上显著的任何可检测变化。
化学说明
式I包括其所有子式。在一些情况下，式I化合物可含有一个或多个不对称要素，例如立体中心、立体轴等等，例如非对称碳原子，使得所述化合物可以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物来说，这些化合物还可以是非对应异构体的混合物。对于具有非对称中心的化合物，应了解涵盖了所有的光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以是Z型和E型，所述化合物的所有异构体形式均包括在本发明中。在这些情况下，可以通过非对称合成、由光学纯的前体进行合成或者通过外消旋体的拆分而得到单个的对映体，即光学活性形式。外消旋体的拆分还可例如通过常规方法来实现，例如在拆分试剂存在下结晶，或使用例如手性HPLC柱进行色谱方法。
当化合物以不同的互变异构体形式存在时，本发明不限于具体互变异构体中的任一种，而是包括所有的互变异构形式。
本发明旨在包括本发明化合物中所存在原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的原子。一般性举例(而不旨在限制)来说，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
本文中使用包含变量(例如R、R1-R8、R16、R18、R19、M、n、T、Y和Z)的通式来描述某些化合物。除非另有指明，否则式中的每个变量均独立于其它变量而定义。因此，如果称某基团被取代，例如被0-2个R*取代，则此基团可以被多至两个R*取代，且R*每次出现时都独立地选自R*的定义。另外，只要取代基和/或变量的组合能得到稳定的化合物，这样的组合就是允许的。
除了上文所述的式I化合物之外，本发明还包括其式II至IV化合物，其具有以下所示变量定义之任意组合并导致稳定的化合物。
Figure BPA00001387931500191
在式II中，D是具有6-10个碳原子的烷基或烯基。
Figure BPA00001387931500192
在式IV中，D是具有6-10个碳原子的烷基或烯基。
Figure BPA00001387931500193
例如，本发明包括满足下述一个或多个条件的实施方案，只要得到稳定的化合物即可。
R1和R2取代基
本发明包括其中R1和R2具有以下定义之任何一种的实施方案。
(a)R1和R2形成任选取代的吖啶环。
(b)R1和R2形成任选取代的吖啶环，其中吖啶环是未取代的，或者被1或2个卤素原子或被0-3个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基所取代的苯基所取代。
(c)R1和R2相连形成含有0-2个独立地选自N、O和S的其它杂原子的4至7元杂环烷基环，其中所述环任选地稠合至含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环上，或者稠合至5或6元碳环上而形成双环体系，其中每个5-7元杂环烷基环或双环体系被0-3个独立地选自A-和AB-的取代基所取代，
其中A是卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-或双-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C4烷基肟、C3-C7环烷基-NH-(C＝O)-、杂环烷基-(C＝O)-、单-或双-C1-C4烷基甲酰胺、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基磺酰胺、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪、苯基，其中吡啶基、嘧啶基和苯基被0-2个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基取代；并且B是C1-C4烷基。
(d)由R1和R2形成的任何杂环烷基环可以被0-2个独立地选自以下的取代基所取代：氯、氟、羟基、COOH、-CONH2、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或双-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、(单-或双-C1-C4烷基氨基甲酸酯)C0-C2烷基-、C1-C4烷基酯、单-或双-C1-C4烷基甲酰胺、苯基、苄基、吡啶基、5-氟苯并[d]咪唑-2-基以及式
Figure BPA00001387931500211
(e)R1和R2相连形成吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪环，其中每个任选地被0-2个独立地选自氟、氨基、羟基、甲基和三氟甲基的取代基所取代。
(f)R1和R2一起形成以下式的基团
Figure BPA00001387931500212
(g)R1和R2一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure BPA00001387931500213
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、八氢吲哚基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基或者八氢异吲哚基，其中每个被0、1或2个独立地选自以下的取代基所取代：氯、氟、羟基、COOH、-CONH2、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或双-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、(单-或双-C1-C4烷基氨基甲酸酯)C0-C2烷基-、C1-C4烷基酯、单-或双-C1-C4烷基甲酰胺、苯基、苄基、吡啶基、5-氟苯并[d]咪唑-2-基以及式
Figure BPA00001387931500221
(h)R1和R2一起形成任选取代的5-9元桥联杂环，其中所述桥联环是吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、八氢吲哚基或八氢异吲哚基，其中每个基团与亚甲基、亚乙基、氧乙基和氧代基中之一桥联，其中每个5-9元桥联杂环被0、1或2个独立地选自氯、氟、羟基、COOH、-CONH2、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或双-C1-C4烷基氨基-、三氟甲基和C1-C4烷基酯的取代基取代。
R3至R8取代基
(a)R3和R4独立地是(1)氢或者(2)C1-C4烷基或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，其中每个被0-3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和双-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
(b)R3是氢或甲基，并且R4是氢、C1-C4烷基或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基。
(c)R3是氢或甲基，并且R4是氢或C1-C4烷基。
(d)R3和R4独立地是氢或甲基。
(e)R3是氢或C1-C4烷基或(C3-C6环烷基)C0-C2烷基，并且R4是氢。
(f)在某些实施方案中，R3、R4、R6和R8独立地是氢或甲基；并且R5是与R7共价键合的C7-C11饱和或不饱和烃链，其中R7是亚甲基或次甲基。
(g)本发明还包括这样的化合物和盐，其中R3、R4和R6独立地是氢或甲基；并且R5是与由R7和R8相连而形成3-7元任选取代的环烷基环所形成的任选取代的环烷基环共价键合的C7-C11饱和或不饱和烃链。
T和R9取代基
本发明包括其中T为式
Figure BPA00001387931500231
基团并且R9具有下述定义之一的式I化合物和盐。
(a)R9是羟基、氨基、-COOH、-NR10R11、-OR12、-SR12、-NR10(S＝O)R11、-NR10SO2R11、-NR10SONR11R12、-NR10SO2NR11R12、-(C＝O)OR10、-NR10(C＝O)OR11或-CONR10R11。
R9是羟基、-OR12、-NR10SO2R11或-NR10SO2NR11R12。
(b)R9是-NR10SO2R11。
(c)本发明包括这样的式I化合物，其中R9具有上文所述的定义(a)和(b)，其中R10和R12独立地是氢或甲基，并且R11是三氟甲基或C1-C6烷基或R11是C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中每个被0-2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和(苯基)C0-C2烷基的取代基所取代。
(d)在某些实施方案中，R10是氢或甲基，并且R11是环丙基。Y、n、J和L变量以及M取代基
本发明包括其中Y、n、J、L和M符合下述条件任意之一的式I化合物和盐。
(a)在某些实施方案中，n是0，并且Y不存在或者是O或-O(C＝O)-。
(b)在某些其它实施方案中，n是0并且Y是O。
(c)本发明包括其中n是0并且Y是-(NR20)(C＝O)-(其中R20是氢或甲基)的实施方案。
(d)M是氢。
(e)J和L都是CH2。
Z取代基
Z取代基可具有下述定义中任意之一。
(a)Z是下式的基团：
Figure BPA00001387931500241
其中每个被0、1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及单-和双-C1-C4烷基氨基的取代基所取代。
(b)Z是下式的基团：
Figure BPA00001387931500242
Figure BPA00001387931500251
其中X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CH，并且X1至X5中不超过2个为N；
G1、G2、G3和G4独立地为CH2、O、S或NR26，其中G1至G4中不超过2个不是氢；G5是N或CH；
R21表示0-3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和双-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
R22是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和双-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，或者
R22是(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(吡啶基)C0-C2烷基、(5或6元杂芳基)C0-C2烷氧基、萘基、茚满基、(噻唑基)C0-C2烷基，其中每个被0、1或2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和双-C1-C4烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代；以及
R23是0-2个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
(c)Z是下式的基团：
Figure BPA00001387931500261
其中
X1、X2、X3和X4独立地是N或CH，并且X1-X4中不超过2个是N；
R21表示0-3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的基团，
R22是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，或者
R22是(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(5或6元杂芳基)C0-C2烷基、(5或6元杂芳基)C0-C2烷氧基、萘基、茚满基、(5或6元杂环烷基)C0-C2烷基、或者9或10元双环杂芳基，其中每个被独立地选自以下的0、1或2个取代基所取代：
(1)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、CH3(C＝O)NH-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基、-NR8SO2R11、-C(O)OR11、-NR8COR11、-NR8C(O)OR11、三氟甲基和三氟甲氧基，以及
(2)苯基和5或6元杂芳基，其中每个被0或1个或更多个卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基取代。
(c)Z是式
Figure BPA00001387931500271
的基团。
(d)Z是式
Figure BPA00001387931500272
的喹啉。
(e)在某些实施方案中，Z中的变量R21和R22具有下述定义：
R21代表喹啉7位上的取代基以及0-2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的其它取代基；以及
R22是苯基、吡啶基或噻唑基，其中每个被0、1或2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代。
(f)在另一些实施方案中，R21是喹啉7位上的甲氧基或乙氧基取代基，R22是苯基、吡啶基或噻唑基，其中每个被0、1或2个独立地选自甲基、甲氧基、氯、C1-C4烷基、单-和二-C1-C4烷基氨基的取代基所取代。
本发明包括式VI、VII和VIII的化合物(其为式I的亚组)：
Figure BPA00001387931500273
Figure BPA00001387931500281
其中式VI、VII和VIII符合下述条件。
R1和R2相连形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪环，其中每个被0-3个独立地选自氟、氨基、羟基、C1-C2烷基和三氟甲基的取代基所取代，并且每个被0或1个选自甲氧基亚氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C2烷基磺酰基和吡嗪基的取代基所取代。
R3是氢，并且R4是氢、C1-C4烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基。
R6和R8独立地是氢或甲基；
T是式的基团；以及
R9是羟基、-OR12或-NR10SO2R11，其中R10是氢或甲基，R11是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，以及R12是C1-C4烷基；
R16是0-2个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
M是氢或甲基。
Y是O、-O(C＝O)-或-(NH)(C＝O)-。
Z是以下式的基团：
Figure BPA00001387931500291
其中每个被0、1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及单-和双-C1-C4烷基氨基的取代基所取代。
本发明包括式IA的化合物和盐
Figure BPA00001387931500292
在式IA中，R1和R2一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、八氢吲哚基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基或八氢异吲哚基，其中每个被0、1或2个独立地选自以下的取代基所取代：氯、氟、羟基、COOH、-CONH2、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或双-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、(单-或双-C1-C4烷基氨基甲酸酯)C0-C2烷基-、C1-C4烷基酯、单-或双-C1-C4烷基甲酰胺、苯基、苄基、吡啶基、5-氟苯并[d]咪唑-2-基以及式
Figure BPA00001387931500301
R1和R2一起形成任选取代的5-9元桥联杂环，其中所述桥联环是吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、八氢吲哚基或八氢异吲哚基，其中每个基团与亚甲基、亚乙基、氧乙基和氧代基中之一桥联，其中每个5-9元桥联杂环被0、1或2个独立地选自氯、氟、羟基、COOH、-CONH2、氧代基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或双-C1-C4烷基氨基-、三氟甲基和C1-C4烷基酯的取代基所取代。
R3是氢或C1-C4烷基或(C3-C6环烷基)C0-C2烷基。
D是C7-C11饱和或不饱和烃链，其中R5(i)与R7共价键合，其中R7是亚甲基；或者D是C7-C11饱和或不饱和烃链，其中R5(ii)与由R7和R8连接成3至6元环烷基环而形成的环烷基环共价键合。
T是下式的基团：
其中R9是羟基、氨基、-COOH、-NR10R11、-OR12、-NR10SO2R11或-NR10SO2NR11R12，其中R10、R11和R12每次出现时独立地是氢、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(苯基)C0-C2烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基。
R16表示0-2个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
R20是氢、C1-C2烷基、C2-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
Z是下式的基团：
Figure BPA00001387931500303
在Z的该定义中，变量X1至X5、G1至G4和R21至R23具有下述定义。
X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CH，并且X1至X5中不超过2个为N。
G1、G2、G3和G4独立地为CH2、O、S或NR26，其中G1至G4中不超过2个不是氢。
R21表示0-2个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和双-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的基团。
R22是氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和双-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基，或者R22选自(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(吡啶)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基以及(噻唑基)C0-C2烷基，其中每个被0、1或2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、CH3(C＝O)NH-、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、单-和双-C1-C4烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代。
R23是0-2个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
针对式IA所用的变量例如R1、R2、R3、R4、R6、R8、R16、Y、Z和T的任何定义可用于式I或式I的其它子式，只要得到稳定的化合物即可。
条件是排除下述化合物：
Figure BPA00001387931500321
Figure BPA00001387931500331
Figure BPA00001387931500341
药物制剂
本发明的化合物可作为纯化合物施用，但是优选作为药物组合物施用。因此，本发明提供了包含式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体的药物组合物。所述药物组合物可包含式I化合物或盐作为唯一的活性剂，或者可包含一种或多种其它的活性剂。
本发明的化合物可以含有常用可药用载体的剂量单位制剂形式通过口服、局部、胃肠外、吸入或喷雾、舌下、经皮、通过口含、经直肠、作为眼用溶液或其它方式施用。所述药物组合物可配制成任意药学上可用的形式，例如气雾剂、软膏、凝胶剂、丸剂、胶囊、片剂、糖浆、经皮贴剂或眼用溶液。一些剂型(例如片剂和胶囊)可被分为含有合适量(例如达到所期望目的的有效量)活性成分的合适大小的单位剂量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使得它们适于施用给所治疗的患者。载体可以是惰性的或其本身可具有药学益处。与所述化合物联合使用的载体的量足以提供用于施用每单位剂量化合物的物质的实际量。
载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可列举在一个以上的类别中，例如植物油在一些制剂中可用作润滑剂，在另外一些制剂中则可用作稀释剂。示例性的可药用载体包括糖、淀粉、纤维素、黄蓍胶粉、麦芽、明胶、滑石和植物油。基本上不干扰本发明化合物活性的任选的活性剂可包含在药物组合物中。
配制成供口服施用的药物组合物常是优选的。这些组合物包含0.1％-99％的本发明化合物并且通常包含至少约5％(重量％)的本发明组合物。一些实施方案包含约25％至约50％或5％至75％的本发明化合物。
治疗方法
本发明包括预防和治疗丙型肝炎感染的方法，通过向具有丙型肝炎感染风险或感染有丙型肝炎病毒的患者提供有效量的本发明化合物来实施。本发明的化合物可作为唯一的活性剂来提供或者与一种或多种其它活性剂一起提供。
本文中所公开的药物组合可用于预防和治疗患者的丙型肝炎感染。
本发明药物组合的有效量可以是足以实现以下的量：(a)预防在易于患丙型肝炎但尚未诊断患此病的患者中出现的丙型肝炎或丙型肝炎症状，或者预防可能与原发性丙型肝炎感染相关或由其导致的疾病(如在慢性HCV感染中可导致的肝纤维化)；(b)抑制丙型肝炎的发展；以及(c)使丙型肝炎感染消退。有效抑制丙型肝炎发展或造成丙型肝炎消退的药物组合物的量包括有效停止丙型肝炎症状恶化或减少感染有丙型肝炎病毒之患者所经历症状的量。或者，丙型肝炎发展的停止或消退可以通过此疾病的数种标志物中的任何标志物来指示。例如，患者血液中丙型肝炎病毒载量不增加或减少或者循环HCV抗体数量不增加或减少是丙型肝炎感染发展的停止或消退的标志物。其它丙型肝炎疾病标志物包括转氨酶水平，特别是肝脏酶AST和ALT的水平。正常的AST水平是每升血清(血液的液体部分)5-40单位，正常ALT水平是每升血清7-56单位。这些水平通常在HCV感染患者中升高。AST和ALT水平返回正常范围通常标志着疾病的消退。
可被有效量的本发明药物组合影响的丙型肝炎症状包括：肝功能降低、疲劳、流感样症状(发热、打冷战、肌痛、关节痛和头痛)、恶心、厌恶某些食物、原因不明的体重减轻、心理疾病(包括抑郁)、腹部压痛和黄疸。
“肝功能”指正常的肝脏功能，包括但不限于合成功能，包括合成蛋白质如血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、转氨酶如丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶、5’-核苷酶、γ-谷氨酰胺转肽酶等)，胆红素合成，胆固醇合成和胆汁酸合成；肝脏代谢功能，包括碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；对外源性药物的解毒功能；以及血液动力学功能，包括内脏血液动力学和门脉血液动力学。
有效量的本文所述组合还会在施用给患者时提供足够浓度的活性剂。活性剂的足够浓度是预防或对抗感染所必需的患者体内的活性剂浓度。该量可以通过实验来确定，例如通过测定所述活性剂的血液浓度，或者从理论上通过计算生物利用度来确定。可以利用病毒感染性的常规测定(例如基于复制子的测定，其在文献中已有描述)来确定足以体外抑制病毒感染的活性剂的量。
本发明还包括在预防治疗中使用含有本发明化合物的药物组合。在预防或预防性治疗的情况下，本发明化合物的有效量是足以显著降低患者感染丙型肝炎感染的风险的量。
本发明包括抑制丙型肝炎病毒体内复制的方法，包括向感染有丙型肝炎病毒的患者提供本发明的化合物或盐，其浓度足以抑制丙型肝炎病毒复制子在体外复制。在此情形下所述浓度包括体内浓度，例如血液浓度或血浆浓度。所述化合物的足以抑制丙型肝炎病毒复制子在体外复制的浓度可通过复制子复制的测定来确定，例如本文中实施例6所提供的测定方法。
治疗方法包括向患者提供一定剂量的本发明化合物。约0.1mg至约140mg/千克体重/天的每种活性剂剂量水平可用于治疗上述病症(约0.5毫克至约7克/患者/天)。可以与载体材料相组合以产生单剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的患者和具体施用方式而有所不同。本发明化合物的剂量单位。在某些实施方案中，每天给患者提供25毫克至500毫克、或者25毫克至200毫克的本发明化合物。根据所用的化合物和所治疗的具体疾病，给药的频率也可有所不同。但是，对于大多数感染性病症的治疗而言，一天4次或更少的给药方案是优选的，一天1或2次的给药方案是特别优选的。
但是，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，其包括所使用具体化合物的活性、经受治疗患者的年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合以及具体疾病的严重程度。
包装制剂
本发明包括将式I化合物或盐与使用所述组合物治疗患有丙型肝炎感染之患者的说明书一起提供在容器中。
本发明包括包装的药物组合。所述包装的组合包含在容器中的式I化合物。所述容器可额外包含使用所述组合治疗或预防患者中病毒感染例如丙型肝炎感染的说明书。
所述包装药物组合可包含一种或多种其它的活性剂。
组合方法
本发明包括以下的药物组合物和治疗方法，其中本发明的化合物或盐与一种或多种其它活性剂一起提供。在某些实施方案中，所述活性剂是HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。例如，所述蛋白酶抑制剂可以是特拉匹韦(telaprevir)(VX-950)，所述聚合酶抑制剂可以是瓦洛他滨，或NM107(瓦洛他滨在体内转变为NM107)。在某些实施方案中，所述第二活性剂是利巴韦林、干扰素或PEG-干扰素α缀合物。
根据本发明的方法，本发明化合物和其它活性剂可以：(1)在组合制剂中共同配制并且同时施用或递送；(2)作为分开的制剂交替递送或平行递送；或者(3)通过本领域已知的任何其它组合治疗方案。当在交替治疗中递送时，本发明的方法可包括依次施用或递送本发明化合物和其它活性剂，例如在分开的溶液、乳液、混悬剂、片剂、丸剂或胶囊剂中，或者通过在分开注射器中的不同注射。一般地，在交替治疗中，依次(即连续)施用有效量的每种活性成分，而在同时治疗中，一起施用有效剂量的两种或更多种活性成分。也可以使用多种次序的间歇式组合治疗。
在某些实施方案中，治疗方法包括给患者提供式I化合物和干扰素(例如PEG化干扰素或干扰素γ)。干扰素可以是与本发明化合物一起提供的唯一化合物，或者可以与除干扰素之外的其它活性剂一起提供。
含有本发明化合物的本发明治疗方法和药物组合包含作为其它活性剂的下述化合物和物质中的任一种或组合：
胱天蛋白酶抑制剂类：IDN 6556(Idun Pharmaceuticals)；
亲环素(cyclophililn)抑制剂类：NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)；
细胞色素P450单加氧酶抑制剂：利托那韦(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、萘非那韦、安普那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑；
糖皮质激素：氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松和地塞米松；
促红细胞生成素：促红细胞生成素-1和促红细胞生成素-2。促红细胞生成素超家族的其它成员例如各种集落刺激因子(例如，(如G-CSF、GM-CSF、M-CSF)，Epo和SCF(干细胞因子)；
顺势疗法：奶蓟、水飞蓟素、人参、甘草甜素、甘草、五味子、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素和硒；
免疫调节化合物：沙利度胺，IL-2，促红细胞生成素，IMPDH抑制剂，例如Merimepodib(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，干扰素，包括天然干扰素(例如OMNIFERON(Viragen和SUMIFERON，Sumitomo，一种天然干扰素的混合物))，天然干扰素α(ALFERON，Hemispherx Biopharma，Inc.)，来自淋巴母细胞的干扰素αn1(WELLFERON，Glaxo Wellcome)，口服α干扰素，Peg-干扰素，Peg-干扰素α2a(PEGASYS，Roche)，重组干扰素α2a(ROFERON，Roche)，吸入干扰素α2b(AERX，Aradigm)，Peg-干扰素α2b(ALBUFERON，Human Genome Sciences/Novartis，PEGINTRON，Schering)，重组干扰素α2b(INTRON A，Schering)，peg化干扰素α2b(PEG-INTRON，Schering，VIRAFERONPEG，Schering)，干扰素β-1a(REBIF，Serono，Inc.和Pfizer)，复合干扰素α(consensus interferon alpha)(INFERGEN，Valeant Pharmaceutical)，干扰素γ-1b(ACTIMMUNE，Intermune，Inc.)，非peg化干扰素α，α干扰素，它们的类似物，以及合成胸腺素α1(ZADAXIN，SciClone Pharmaceuticals Inc.)；
免疫抑制剂：西罗莫司(RAPAMUNE，Wyeth)；
白细胞介素：(IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12)，LIF，TGF-β，TNF-α)以及其它低分子量因子(例如AcSDKP，pEEDCK，胸腺激素和微小细胞因子(minicytokine))；
干扰素增强剂：EMZ702(Transition Therapeutics)；
IRES抑制剂：VGX-410C(VGX Pharma)；
单克隆和多克隆抗体：XTL-6865(XTL)，HuMax-HepC(Genmab)，丙型肝炎免疫球蛋白(人)(CIVACIR，Nabi Biopharmceuticals)；
核苷类似物：拉米夫定(EPIVIR，3TC，GlaxoSmithKline)、MK-0608(Merck)、扎西他滨(HIVID，Roche US Pharmaceuticals)、利巴韦林(包括COPEGUS(Roche)、REBETOL(Schering)、VILONA(ICN Pharmaceuticals，和VIRAZOLE(ICN Pharmaceuticals)，和韦拉米啶(viramidine)(Valeant Pharmaceuticals)(利巴韦林的脒前药)。还可以使用核苷类似物的组合；
非核苷抑制剂：PSI-6130(Roche/Pharmasset)、地拉韦定(delaviridine)(RESCRIPTOR，Pfizer)和HCV-796(Viropharm)；
P7蛋白抑制剂：金刚烷胺(SYMMETREL，Endo Pharmaceuticals，Inc.)；
聚合酶抑制剂：NM283(伐洛比西他滨(valopicitabine)(Idenix)和NM 107(Idenix)；
蛋白酶抑制剂：BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、GW-433908(安普那韦的前药，Glaxo/Vertex)，茚地那韦(Crixivan，Merck)、ITMN-191(Intermune/Array Biopharma)、VX950(Vertex)以及包含一种或多种前述蛋白酶抑制剂的组合；
RNA干扰：SIRNA-034 RNAi(Sirna Therapeutics)；
治疗性疫苗：IC41(Intercell)、IMN-0101(Imnogenetics)、GI 5005(Globeimmune)、Chronvac-C(Tripep/Inovio)、ED-002(Imnogenetics)、Hepavaxx C(ViRex Medical)；
TNF激动剂：阿达木单抗(HUMIRA，Abbott)、依那西普(ENBREL，Amgen和Wyeth)、英夫利昔单抗(REMICADE，Centocor，Inc.)；
微管蛋白抑制剂：秋水仙素；
鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂：FTY720(Novartis)；
TLR激动剂：ANA-975(Anadys Pharmaceuticals)、TLR7激动剂(Anadys Pharmaceuticals)、CPG10101(Coley)以及TLR9激动剂包括CPG 7909(Coley)；
亲环素抑制剂：NIM811(Novartis)和DEBIO-025(Debiopharm)；
接受丙型肝炎药物治疗的患者通常被给予干扰素和另一种活性剂。因此，作为实施方案，包括了如下的治疗方法和药物组合，其中本发明化合物与作为所述其它活性剂的干扰素(如peg化干扰素α2a)一起提供。类似地，本文提供了其中利巴韦林是其它活性剂的方法和药物组合。
实施例
通过下述实施例进一步举例说明本发明，然而不应当将这些实施例解释为限制本发明。
本文所提供的化合物通常可利用标准合成方法来制备。原材料通常容易从生产商如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)购得。例如，可采用与实施例1或2所示相似的合成途径。显然，下述方案中所示的最终产物和任何中间体可被萃取、干燥、过滤和/或浓缩，并且可被进一步纯化(例如通过色谱法)。下述方案中每个变量(例如“R”)指与本文所提供化合物的描述一致的任何基团。本领域技术人员可在不明显背离所述总体合成方案的情形下对本文所述的一个或几个合成步骤进行改进。通过这些方案合成代表性化合物的进一步实验细节提供在本文实施例1-5中。
缩写
实施例1使用下述化学缩写。这些实施例中使用的其它缩写是有机化学合成领域技术人员所熟悉的。
Figure BPA00001387931500411
实施例1.(2S，4R)-N-(1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物4)的合成
步骤1.制备N-(环丙基磺酰基)-1-(BOC-氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺
将CDI(2.98g，18.4mm，1.1当量)溶于乙酸乙酯中。将N-Boc-环丙基乙烯基酸(3.8g，16.7mm，1.0当量)(通过Beaulieu，P.L.等(J.Org.Chem.70：5869-79(2005))给出的方法制备)加到CDI/乙酸乙酯混合物中，在室温下搅拌直至起始材料耗尽。向此混合物中加入环丙基磺酰胺(2.2g，18.4mm，1.1当量)，然后加入DBU(2.1ml，20.5mm，1.23当量)，在室温下搅拌混合物2小时。通过硅胶色谱的处理和纯化得到2g化合物2。
步骤2.(2S，4R)-2-(1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(2S，4R)-N-(1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
Figure BPA00001387931500421
[151]将根据WO 02/060926中给出的方法制备的化合物1(4.3g，9.3mmol，1.1当量)在DMF中与O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(4.1g，10.5mmol，1.3当量)一起搅拌30分钟，然后加入环丙基胺2(1.92g，8.3mmol，1.0当量)和N-甲基吗啉(2.52g，25.0mmol，3.0当量)。将混合物搅拌过夜，在减压下除去溶剂。将所得残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液清洗。通过MgSO4干燥有机溶剂，在减压下浓缩得到粗品3，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
将10ml无水CH2Cl2中的化合物3用5ml TFA处理并搅拌过夜。除去溶剂，残余物以乙酸乙酯重结晶，得到4.12g化合物4(两步产率61％)。
实施例2.大环化合物的合成
过程1.脱保护反应(将N-Boc转化为N-胺或者将叔丁酯转化为羧酸)
在室温下将TFA(3～4ml)加到在无水DCM(7ml)中的Boc保护的起始材料(1mmol)或叔丁酯的溶液中。反应用LC/MS和TCL进行监测。1-3小时后，将反应混合物减压蒸发至干。使用粗产物进行下一步反应而不进行进一步纯化。
过程2.酰胺形成
在室温下将N-甲基吗啉(2mmol)和HBTU(1.2mmol)一次性加入到酸(1mmol)的无水DMF(10ml)溶液中。在室温下搅拌过夜后，一次性加入胺(1mmol)，然后搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(100ml)进行萃取。将有机层用H2O、盐水清洗，并用无水MgSO4干燥。将残余物过滤，真空蒸发至干。通过在硅胶上的快速色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0至50∶50)纯化粗产物得到所需产物。过程3.由Grubbs第二代催化剂(CAS登记号246047-72-3)或Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(CAS登记号301224-40-8)催化的RCM
将在1，2-二氯乙烷中的原料(二烯烃，1mmol)、催化剂(5-30摩尔％)的混合物脱气并在氩气氛下加热至110℃保持12-24小时。通过LC/MS和TLC监测反应。将反应混合物在减压下蒸发至干。通过在硅胶上的快速色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0至50∶50)纯化粗产物得到所需产物。
过程4.酯水解
在室温下将LiOH水合物(6当量)一次性加入到酯(1mmol)在THF(5ml)、甲醇(2.5ml)和水(2.5ml)中的溶液中，然后搅拌反应混合物过夜。在反应完成之后(通过LC/MS)，冷却至0℃，酸化至pH约2，用DCM(20ml×2)萃取。将反应用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发至干。通过在硅胶上的快速色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0至20∶80)纯化粗产物得到所需产物。
Figure BPA00001387931500441
通过过程1和2从起始原料14和氨基酸20制备化合物21。MS(M++1)754。
通过过程3制备化合物22。MS(M++1)726。
通过过程1和2制备化合物23。MS(M++1)737。
通过过程4制备化合物24。MS(M++1)709。
实施例3.化合物34和35的合成
方案2.化合物34和35的合成
Figure BPA00001387931500451
从起始原料28通过步骤4制备化合物29。
用起始原料29通过步骤2中所述方法制备化合物30。
用起始原料30通过步骤1和2中所述方法制备化合物31。
用起始原料28和32通过步骤4中所述方法制备化合物33。
通过步骤3中所述方法制备化合物34和35。RCM之后，通过制备型TLC(己烷-乙酸乙酯1∶1)分离反应混合物，得到化合物34和35。
MS(M++1)＝812
实施例4.中间体的制备
中间体20和32的制备
Figure BPA00001387931500461
步骤1.将8-壬稀酸(1.56g，10mmol)置于100ml烧瓶中，在N2气下加入无水乙醚(35ml)，冷却至0℃，加入TEA(1.6g，16mmol)，然后逐滴加入新戊酰氯(1.26g，10.5mmol)。移去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。将所得悬浮液冷却至0℃，在N2气下过滤到250ml烧瓶中(用无水乙醚洗2次，10ml×2)。将滤液冷却至-78℃并用无水THF(25ml)稀释。
将少许1，10-菲罗啉(phenathroline)晶体加到(S)(-)-4-苄基-2-唑烷酮的THF(25ml)溶液中。将溶液冷却至-78℃，逐滴加入正丁基锂溶液(在己烷中，1.6M，6.5ml，10.4mmol)直至红色维持10分钟。在-78℃下经20分钟通过导管将此溶液加到上述冷却的混合无水溶液中。将所得混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后倒入饱和NH4Cl中，分离有机层，水层用乙醚萃取(50ml，3×)。将合并的有机层用盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤，减压下浓缩至干。将粗产物通过快速色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0至100∶20)纯化，得到3.01g的26(95％)。
步骤2.将26(3.01g，9.6mmol)的无水THF溶液冷却至-78℃，然后经10分钟逐滴加入NaN(TMS)2在己烷(5.76ml)中的2.0m溶液。30分钟后，在-78℃下逐滴加入溴乙酸叔丁酯。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。用LC/MS和TLC监测反应。用10％KHSO4淬灭反应至pH约4-6，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水清洗，用MgSO4干燥，过滤，减压下蒸发至干。将粗产物通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯100∶0至100∶20)纯化，得到化合物14。
步骤3.在0℃下经5分钟逐滴加入H2O2(50％，0.9ml)，然后加入LiOH(0.2g，在2ml H2O中)溶液。将反应混合物加入到27(1.05g，2.44mmol)的THF/H2O(5∶1，24ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后通过逐滴加入硫代硫酸钠水溶液(10ml)来淬灭反应，同时保持温度在20℃以下。用乙酸乙酯萃取混合物(弃去)，并用固体柠檬酸将水相酸化至pH约2。将合并的有机相用盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(100∶0)至50∶50的梯度系统洗脱，得到所需化合物20(503mg)。
步骤4.通过过程1制备化合物36。
步骤5.通过过程2制备化合物37。
步骤6.通过用于制备化合物20的步骤3中给出的过程由37制备化合物32。
实施例5.其它化合物
下表I中公开的化合物是通过上述实施例1-4中所述方法制备的。
Figure BPA00001387931500481
Figure BPA00001387931500491
Figure BPA00001387931500501
Figure BPA00001387931500511
Figure BPA00001387931500521
Figure BPA00001387931500531
Figure BPA00001387931500541
Figure BPA00001387931500561
Figure BPA00001387931500571
Figure BPA00001387931500581
Figure BPA00001387931500611
Figure BPA00001387931500631
Figure BPA00001387931500641
Figure BPA00001387931500651
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Figure BPA00001387931500691
Figure BPA00001387931500701
Figure BPA00001387931500711
Figure BPA00001387931500721
Figure BPA00001387931500731
Figure BPA00001387931500741
Figure BPA00001387931500751
Figure BPA00001387931500771
Figure BPA00001387931500791
Figure BPA00001387931500801
Figure BPA00001387931500811
Figure BPA00001387931500821
Figure BPA00001387931500831
Figure BPA00001387931500841
Figure BPA00001387931500851
Figure BPA00001387931500861
Figure BPA00001387931500871
Figure BPA00001387931500881
Figure BPA00001387931500901
Figure BPA00001387931500911
实施例6.鉴定抑制HCV复制的化合物的测定方法
在培养细胞中测试本文所要求保护之化合物抑制丙型肝炎病毒复制子之复制的能力，所述培养细胞中已经纳入了HCV复制子构建体。HCV复制子系统由Bartenschlager等人描述(Science，285，110-113页(1999))。该复制子系统可预测体内抗HCV活性；已经证明对人有活性的化合物在该复制子测定中也一样显示出活性。
在此测定中，用不同浓度的测试化合物处理含HCV复制子的细胞，以确定测试化合物抑制HCV复制子复制的能力。作为阳性对照，用不同浓度的α干扰素(已知的HCV复制抑制剂)处理含HCV复制子的细胞。所述复制子测定系统包括新霉素磷酸转移酶(NPT)作为复制子自身的一个组分，以检测宿主细胞中复制子基因产物的转录。HCV复制子复制活跃的细胞具有高水平的NPT；NPT水平与HCV复制成比例。HCV复制子不在其中复制的细胞具有低水平的NPT，因此当用新霉素处理时不能存活。使用捕获ELISA测定每个样品的NPT水平。
测试化合物抑制丙型肝炎复制子培养细胞(其中所述复制子构建体已被纳入其中)中病毒复制能力的方案如下。
6A.HCV复制子和复制子表达
HCV基因组由编码3000个氨基酸之多蛋白的单ORF组成。所述ORF侧翼的5’一侧是用作内部核糖体进入位点(IRES)的非翻译区，3’一侧是病毒复制所需的高度保守序列(3’-NTR)。病毒感染s必需的结构蛋白位于所述ORF的5’端附近。命名为NS2至NS5B的非结构蛋白包含ORF的剩余部分。
按5’-3’方向，HCV复制子含有HCV-IRES、新霉素磷酸转移酶(neo)基因、指导HCV序列NS3至NS5B翻译的脑心肌炎病毒的IRES、以及3’-NTR。HCV复制子的序列已保存在GenBank中(登录号AJ242652)。
使用标准方法(如电穿孔)将所述复制子转染进Huh-7细胞中。
6B.细胞培养
设备和材料包括但不限于含HCV复制子的Huh-7细胞，维持培养基(添加了10％FBS、L-谷氨酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100单位/ml)、链霉素(100微克/ml)和500微克/ml Geneticin(G418)的DMEM，Dulbecco’s modified Eagle media)，筛选培养基(添加了10％FBS、L-谷氨酰胺、非必需氨基酸、青霉素(100单位/ml)和链霉素(100微克/ml)的DMEM)，96孔组织培养板(平底)，96孔板(U形底，用于药物稀释)，用作阳性对照的α干扰素，固定试剂(例如甲醇∶丙酮)，第一抗体(兔抗-NPTII)，第二抗体Eu-N11，以及增强溶液。
当其密度合适时，含HCV复制子的细胞支持高水平的病毒RNA复制子复制。过度汇合导致病毒RNA复制降低。因此，细胞必需在500微克/ml的G418存在下保持生长于对数期。一般地，细胞应以1∶4-6的稀释度每周传代两次。按照下文所述进行细胞培养：
在显微镜下检查含HCV复制子的细胞，以确保细胞生长良好。用PBS清洗细胞1次，加入2ml胰酶。将细胞/胰酶混合物于37℃下在CO2孵箱中孵育3-5分钟。孵育后，加入10毫升完全培养基以使胰酶消化反应停止。轻轻吹起细胞，使其进入15ml管中，以1200rpm离心4分钟。除去胰酶/培养基溶液。加入培养基(5ml)，小心混合细胞。对细胞计数。
然后将细胞接种于96孔板中，密度为6000-7500个细胞/100微升/孔(6-7.5×105个细胞/10ml/板)。然后将所述板在37℃下于5％CO2孵箱中孵育。
接种后约24小时并且在加入药物之前，在显微镜下检查细胞。如果正确进行计数和稀释，细胞应该是60-70％汇合度，几乎所有细胞贴壁并在孔中均匀分布。
6C.用测试化合物处理含HCV复制子的细胞
用PBS清洗含HCV复制子的细胞1次，然后加入2ml胰酶。将细胞于37℃下在5％CO2孵箱中孵育3-5分钟。加入10毫升完全培养基以使反应停止。轻轻吹起细胞，使其进入15ml管中，以1200rpm离心4分钟。除去胰酶/培养基溶液。加入5ml培养基(500ml来自BRL目录号为#12430-054的DMEM(高葡萄糖)，50ml 10％FBS，5％Geneticin G418(50mg/ml，BRL目录号10131-035)，5ml MEM非必需氨基酸(100×BRL#11140-050)和5ml pen-strep(BRL #15140-148))，将细胞和培养基小心混合。
用筛选培养基(500ml DMEM(BRL目录号#21063-029)，50ml FBS(BRL#10082-147)和5ml MEM非必需氨基酸(BRL#11140-050))以6000-7500个细胞/100微升/孔将细胞铺板至96孔板(6-7.5×105个细胞/10ml/板)。将板置于37℃的5％CO2孵箱中过夜。
6D.测定
第二天早晨，用培养基或DMSO/培养基根据所选的用于筛选的最终浓度在U形底96孔板中稀释药物(测试化合物或α干扰素)。通常每个测试化合物6个浓度，从10mM至0.03mM。将100微升测试化合物稀释液置于含HCV复制子细胞的96孔板孔中。将不含药物的培养基加入到一些孔中作为阴性对照。DMSO已知影响细胞生长。因此，对于单个剂量筛选，如果使用在DMSO中稀释的药物，则包括阴性对照(仅培养基)和阳性对照(α干扰素)在内的所有孔都必须含有相同浓度的DMSO。将所述板在37℃下的加湿5％CO2环境中孵育3天。
在第4天，对NTPII测定进行定量。从板中倒出培养基，用200微升PBS清洗所述板1次。然后倒出PBS，将所述板于纸巾中敲打以除去任何残留PBS。用100微升/孔的预冷(-20℃)甲醇∶丙酮(1∶1)将细胞原位固定，将所述板置于-20℃保持30分钟。
从板中倒出固定溶液，使所述板完全风干(约1小时)。记录干燥细胞层的外观，用肉眼对有毒孔中细胞的密度进行评分。或者，可以使用下文所述MTS测定来评估细胞活力。
在室温下，用200微升封闭溶液(10％FBS；3％NGS，在PBS中)封闭所述孔30分钟。除去封闭溶液，将在封闭溶液中按1∶1000稀释的100微升兔抗NPTII加入到每孔中。然后将所述板在室温下孵育45-60分钟。孵育后，用PBS-0.05％吐温-20溶液清洗孔6次。将100微升在封闭缓冲液中按1∶15000稀释的缀合铕(EU)的山羊抗兔抗体加入到每个孔中，并在室温下孵育30-45分钟。再次清洗所述板，向每个孔中加入100微升增强溶液(Perkin Elmer #4001-0010)。在平板振摇器上振摇每个板(约30rpm)3分钟。从每个孔转移95微升到黑色板；在Perkin-Elmer VICTOR读板仪(EU-Lance)上对EU信号进行定量。
当在此测定中测试时，化合物11、16、25、33、38、39和40表现出的EC50值为约10微摩尔/升或更小。
实施例7.细胞毒性测定
为了确定复制子复制的降低是由于化合物抗HCV复制子活性所导致的而不是非特异性的，采用毒性测定来定量化合物细胞毒性。
7A.细胞毒性的细胞蛋白白蛋白测定
细胞蛋白白蛋白测定提供了一种细胞毒性的标志物。从细胞白蛋白测定中获得的蛋白质水平还可用于为化合物抗病毒活性提供归一化参照。在所述蛋白质白蛋白测定中，用不同浓度的赛菊芋黄素(helisxanthin，一种已知在高浓度下具有细胞毒性的化合物)处理含HCV复制子的细胞3天。将细胞裂解，将细胞裂解物用于在室温下(25-28℃)结合与板结合的山羊抗白蛋白抗体，结合持续3小时。然后用1×PBS清洗所述板6次。在洗去未结合的蛋白质之后，将小鼠单克隆抗人血清白蛋白抗体用于结合板上的白蛋白。然后用磷酸酶标记的抗小鼠IgG作为第二抗体来检测复合物。
7B.细胞毒性的MTS测定
还可以通过单溶液细胞增殖检测试剂盒(CELLTITER 96AQUEOUS ONE Solution Cell Proliferation Assay)(Promega，MadisonWI)(一种用于测定活细胞数的比色测定)来测定细胞活力。在此方法中，在固定细胞之前，按照生产商说明将10-20微升MTS试剂加入到每个孔，将板在37℃孵育，并在OD 490nm处读数。在孵育期间，活细胞将MTS试剂转变为吸收490nm光的甲臜产物。因此490nm吸光度与培养物中活细胞的数目成正比。
可以按照如下所述进行用于确定细胞毒性的细胞白蛋白方法和MTS方法的直接比较：用不同浓度的测试化合物或赛菊芋黄素处理细胞3天。按照上文所述，在裂解以检测白蛋白之前，根据生产商说明向每个孔加入MTS试剂，并在37℃孵育，在OD 490nm处读数。然后如上文所述进行细胞白蛋白定量。

Claims (20)

1.下式化合物或其可药用盐：
Figure FPA00001387931400011
其中：
R是-COOH或C1-C6烷基酯；或者
R1是C1-C6烷基或C3-C7环烷基，以及
R2是氢，或者
R1和R2相连形成含有0至2个独立地选自N、S和O的额外杂原子的4至7元杂环烷基环，所述环任选地与含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环或者5或6元碳环稠合形成双环体系，其中所述5至7元杂环烷基环或双环体系中的每一个是任选取代的；
R1和R2一起形成含有0、1或2个额外N、S或O原子的任选取代的5至9元桥联杂环，或者形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的5至7元杂环，所述5至7元杂环与任选取代的5至7元碳环或杂环稠合形成桥联的双环体系；或者
R1和R2一起形成含有0或1个额外N、S或O原子的任选取代的4至7元杂环，其与任选取代的5至9元桥联碳环或杂环稠合；或者
R3、R4和R8独立地是
(a)氢、卤素或氨基，或者
(b)C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基、(杂芳基)C0-C4烷基、(C3-C7环烯基)C0-C4烷基、(杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C6烷酰基或者单-或二-C1-C6烷基氨基，其中每个是任选取代的；或者
R3和R4可相连形成任选取代的3至7元环烷基环或者任选取代的3至7元含1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的杂环烷基环；
R6是氢、C1-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基；
D是C7-C11饱和或不饱和烃链，其在R5处(i)与R7共价键合，其中R7是亚甲基或次甲基；或者D是C7-C11饱和或不饱和烃链，其在R5处(ii)与任选取代的环烷基环共价键合，所述任选取代的环烷基环由R7和R8连接而形成3至7元任选取代的环烷基环；
T是通过其碳原子相连的四唑基，或者
T是下式的基团：
Figure FPA00001387931400021
R9是羟基、氨基、-COOH、-NR10R11、-OR12、-SR12、-NR10(S＝O)R11、-NR10SO2R11、-NR10SONR11R12、-NR10SO2NR11R12、-(C＝O)OR10、-NR10(C＝O)OR11或-CONR10R11，或者
R9是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C3-C7环烯基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)CH2SO2-、(C3-C7环烷基)CH2SO2NR10-、(杂环烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C2烷基或者(5至10元杂芳基)C0-C2烷基，其中每个是任选取代的，或者
R9是式
Figure FPA00001387931400022
的膦酸酯，其中p是0、1或2；
R9是-C0-C4烷基XRX，其中X是-(C＝O)NH-、-NH(C＝O)-并且RX是芳基或杂芳基，或者
R9是-CH(RY)(C3-C7环烷基)、-SO2CH(RY)(C3-C7环烷基)，或-NR10SO2CH(RY)(C3-C7环烷基)，其中RY是卤素或者RY是C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(C4-C7环烯基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷氧基、(杂环烷基)C0-C2烷基或者(5至10元杂芳基)C0-C4烷基，其中每个是任选取代的；
R10、R11和R12每次出现时独立地是
氢或三氟甲基，或者
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(芳基)C0-C2烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(C3-C7环烯基)C0-C2烷基、(杂环烷基)C0-C2烷基或者(5至10元杂芳基)C0-C2烷基，其中每个是任选取代的；
R13是氢或C1-C2烷基；
R14和R15独立地是氢、羟基或C1-C2烷基；
n是0、1或2；
Y是-(NR20)(C＝O)-；
Z是(单-、双-或三-环芳基)C0-C2烷基或者(单-、双-或三-环杂芳基)C0-C2烷基，
其中每个Z被0或1个或更多个独立地选自以下的取代基所取代：
卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、-SO2NR11R12、-(C＝O)NR11R12、-NR11(C＝O)R12、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
以及0或1个(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(5或6元杂芳基)C0-C2烷基、(5或6元杂芳基)C0-C2烷氧基、萘基、茚满基、(5或6元杂环烷基)C0-C2烷基、或者9或10元双环杂芳基，其中每个被独立地选自以下的0、1或2个取代基所取代：
(c)卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、CH3(C＝O)NH-、＝NOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基和单-和二-C1-C4烷基氨基、-NR8SO2R11、-C(O)OR11、-NR8COR11、-NR8C(O)OR11、三氟甲基和三氟甲氧基，以及
(d)苯基和5或6元杂芳基，其中每一个被0或1个或更多个卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C2烷氧基取代；
R16表示0至4个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基；
R18和R19独立地是氢、羟基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；以及
R20是氢、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R1和R2相连形成吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪环，其中每一个被0-2个独立地选自氟、氨基、羟基、甲基和三氟甲基的取代基所取代。
3.权利要求1的化合物或盐，其中R1和R2一起形成以下式的基团：
Figure FPA00001387931400041
。
4.权利要求2中任一项的化合物或盐，其中R3是氢或甲基，并且R4是氢或C1-C4烷基。
5.权利要求4的化合物或盐，其中R3和R4独立地是氢或甲基。
6.权利要求5的化合物或盐，具有下式：
Figure FPA00001387931400051
其中D是具有6-10个碳原子的烷基或烯基；以及
R3、R4、R6和R8独立地是氢或C1-C4烷基。
7.权利要求6的化合物或盐，具有下式：
Figure FPA00001387931400052
8.权利要求15的化合物或盐，具有下式：
Figure FPA00001387931400053
其中D是具有6-10个碳原子的烷基或烯基；以及
R3、R4和R6独立地是氢或C1-C4烷基。
9.权利要求8的化合物或盐，具有下式：
10.权利要求2的化合物或盐，其中
T是式
Figure FPA00001387931400062
的基团；并且R9是羟基、-OR12或-NR10SO2R11；
R11是C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基，其中每一个被0-2个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基和(苯基)C0-C2烷基的取代基所取代，以及
R12是C1-C4烷基。
11.权利要求10的化合物或盐，其中
R10是氢或甲基；R11是C1-C4烷基或环丙基；并且R12是C1-C4烷基。
12.权利要求2的化合物或盐，其中n是0；以及
Y是O、-O(C＝O)-，或者Y是-(NR20)(C＝O)-；以及
R20是氢或甲基。
13.权利要求2的化合物或盐，其中Z是
Figure FPA00001387931400063
其中每一个被0、1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及单-和二-C1-C4烷基氨基的取代基所取代。
14.权利要求2的化合物或盐，其中Z是以下式的基团：
Figure FPA00001387931400072
其中，
X1、X2、X3、X4和X5独立地为N或CH，并且X1至X5中不超过两个为N；
G1和G2独立地为CH2、O、S或NR26，G5是N或CH；
R21表示0-3个独立地选自以下的基团：卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，
R22是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、单-或二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基，或者
R22是(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C0-C2烷氧基、(吡啶基)C0-C2烷基或(噻唑基)C0-C2烷基，其中每一个被0、1或2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代；以及
R23是0-2个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
15.权利要求27的化合物或盐，其中14是式
Figure FPA00001387931400081
的基团。
16.权利要求15的化合物或盐，其中Z是式
Figure FPA00001387931400082
的喹啉，其中，
R21代表所述喹啉7位上的取代基，以及0-2个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CONH2、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的其它取代基；以及
R22是苯基、吡啶基或噻唑基，其中每一个被0、1或2个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基。
17.权利要求15的化合物或盐，其中
R21是所述喹啉7位上的甲氧基或乙氧基取代基，以及任选的所述喹啉8位上的其它卤素取代基；以及
R22是苯基、吡啶基或噻唑基，其中每一个被0、1或2个独立地选自以下的取代基所取代：甲基、甲氧基、氯、C1-C4烷基、C1-C4单-和二-烷基氨基。
18.权利要求1的化合物或盐，具有下式：
Figure FPA00001387931400091
其中
R1和R2相连形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶或哌嗪环，其中每一个被0-3个独立地选自氟、氨基、羟基、C1-C2烷基和三氟甲基的取代基所取代，并且
还被0或1个选自甲氧基亚氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C2烷基磺酰基和吡嗪基的取代基所取代；
R3是氢；
R4是氢、C1-C4烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基；
R6和R8独立地是氢或甲基；
T是式
Figure FPA00001387931400101
的基团；以及
R9是羟基、-OR12或-NR10SO2R11；
R10是氢或甲基；
R11是C1-C4烷基或C3-C7环烷基；并且R12是C1-C4烷基；
R16是0-2个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基；
M是氢或甲基；
Y是O、-O(C＝O)-或-(NH)(C＝O)-；以及
Z是以下式的基团：
Figure FPA00001387931400102
其中每一个被0、1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和单-和二-C1-C4烷基氨基的取代基所取代。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求18的一种或多种化合物或盐以及至少一种可药用载体。
20.一种治疗患者丙型肝炎感染的方法，包括给所述患者提供治疗有效量的权利要求18的一种或多种化合物。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG175692A1 (en) 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8835456B1 (en) 2011-03-18 2014-09-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. NS5A inhibitors useful for treating HCV
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX349079B (es) 2011-05-27 2017-07-07 Achillion Pharmaceuticals Inc Alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, hetero-heterafanos y metalocenos sustituidos utiles para tratar infecciones por el vhc.
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
MX360452B (es) 2012-10-19 2018-11-01 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del virus de la hepatitis c.
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CA2909620A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 President And Fellows Of Harvard College Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
US9006423B2 (en) 2013-03-15 2015-04-14 Achillion Pharmaceuticals Inc. Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
JP6511432B2 (ja) 2013-03-15 2019-05-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤
WO2014145600A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof
BR112015025716A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc pró-fármacos de nucleosídeo submetidos a deutério úteis para o tratamento de hcv
EP3008081B1 (en) 2013-06-14 2017-08-30 President and Fellows of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
JP6759109B2 (ja) 2014-05-21 2020-09-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ Ｒａｓ抑制性ペプチドおよびその使用
WO2019051327A2 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Fog Pharmaceuticals, Inc. BETA CATENIN FUNCTIONALIZATION AGENTS AND ASSOCIATED METHODS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050153877A1 (en) * 2003-02-07 2005-07-14 Zhenwei Miao Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CN1668297A (zh) * 2002-05-20 2005-09-14 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CN101039947A (zh) * 2004-08-09 2007-09-19 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 Hcv复制抑制剂

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
HUP0500456A3 (en) * 2000-11-20 2012-05-02 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c tripeptide inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20060199773A1 (en) * 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
ES2315568T3 (es) * 2002-05-20 2009-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c basados en cicloalquilo p1' sustituido.
EP1506172B1 (en) * 2002-05-20 2011-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
KR100940619B1 (ko) * 2003-02-07 2010-02-05 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 마크로사이클릭 씨형 간염 세린 단백효소 억제제
US20040180815A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1771454B1 (en) * 2004-07-20 2011-06-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
US7153848B2 (en) * 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7659263B2 (en) * 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7601686B2 (en) * 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7772183B2 (en) * 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) * 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA017448B1 (ru) * 2006-07-13 2012-12-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. 4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды как ингибиторы вирусной репликации
SI2364309T1 (sl) * 2008-12-10 2015-03-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Novi 4-amino-4-oksobutanoil peptidi kot inhibitorji virusne replikacije

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1668297A (zh) * 2002-05-20 2005-09-14 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US20050153877A1 (en) * 2003-02-07 2005-07-14 Zhenwei Miao Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CN101039947A (zh) * 2004-08-09 2007-09-19 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 Hcv复制抑制剂

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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BOJANA RAKIC: "A Small-Molecule Probe for Hepatitis C Virus Replication that Blocks Protein Folding", 《CHEMISTRY & BIOLOGY》 *

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