MX2011006239A - Analogos ciclicos de peptido de 4-amino-4-oxobutanoilo, inhibidores de replica viral. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo y análogos cíclicos de los mismos de la fórmula I y la sales farmacéuticas de los mismos. Las variables se definen en la presente invención. Ciertos compuestos de la fórmula I son útiles como agentes antivirales. Los análogos cíclicos de péptido de 4-amino-4-oxobutanoilo tal como aquí se describen, son inhibidores potentes y/o selectivos de réplica viral, particularmente réplica de virus de Hepatitis C. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más análogos cíclicos de péptido 4-amino-4-oxobutanoilo y uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener un análogo cíclico de péptido de 4-amino-4-oxobutanoilo como el único agente activo o pueden contener una combinación de un análogo cíclico de péptido de 4-amino-4-oxobutanoilo y uno o más agentes farmacéuticamente activos. La presente invención también proporciona métodos para tratar en pacientes infecciones virales, incluyendo infecciones de Hepatitis C.

Description

ANÁLOGOS CÍCLICOS DE PÉPTIDO DE INHIBIDORES DE RÉPLICA VIRAL Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad de las Solicitudes Provisionales Norteamericanas presentada el 10 de Diciembre del 2008 y presentada el 17 de julio del ambas de las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como Campo de la Invención La presente invención proporciona análogos cíclicos de péptido de útiles como agentes Ciertos de los análogos cíclicos de péptido de aquí son inhibidores potentes selectivos de réplica réplica viral de Hepatitis La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más análogos cíclicos de péptido de y uno o más transportadores farmacéuticamente Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener un análogo cíclico de péptido de como el único agente activo o pueden contener una combinación de un análogo cíclico de péptido de y uno o más agentes farmacéuticamente La presente invención también proporciona métodos para tratar infecciones incluyendo infecciones de Hepatitis Antecedentes de la invención Un estimado del de la población mundial está infectada con el virus de hepatitis De los expuestos a de a quedan infectados en forma al menos el desarrolla cirrosis de hígado y del 1 al desarrollan carcinoma El virus de hepatitis C es una de las causas más importantes de enfermedad de hígado crónica en los Estados soportado por reportes aproximadamente el de hepatitis viral del 60 al de hepatitis crónica y hasta el de enfermedad de hígado de etapa terminal y cáncer de Infección de HCV crónica es la causa más común de trasplante de hígado en los Estados Australia y la mayor parte de La hepatitis C origina un estimado de a muertes anuales en los Estados Aunque la fase aguda de la infección HCV normalmente está asociada con síntomas cierta evidencia sugiere que únicamente del al de las personas infectadas despejarán en forma espontánea HCV es un virus de ARN de hebra envuelto que contiene un genoma de hebra positiva de aproximadamente HCV se clasifica como un miembro del género Hepacivirus de la familia Se han caracterizado al menos 4 cepas de El ciclo de vida de HCV incluye la entrada en células la traducción del genoma el procesamiento de y el ensamble de complejo de réplica de ARN y ensamble y liberación de La traducción del genoma de ARN HCV produce una poliproteína de más de 3000 aminoácidos de longitud que es procesada por al menos dos proteasas celulares y dos La poliproteína HCV La peptidasa de señal celular y la peptidasa de péptido han sido reportadas por ser responsables de disociación de la tercera de la poliproteína procedente de las proteínas no estructurales La proteasa transmite una primera disociación cis en el sitio Posteriormente la proteasa transmite una segunda disociación en la unión Posteriormente el complejo se disocia en tres sitios de corriente descendente para separar las proteínas no estructurales El procesamiento preciso de la poliproteína es evaluado como esencial para formar un complejo de replicasa HCV Una vez que se ha disociado la ensamble el complejo de replicasa que comprende al menos las proteínas no estructurales El complejo de replicasa es citoplásmico y asociado con Las actividades enzimáticas importantes en el complejo de replicasa incluyen actividad de proteasa de serina y actividad de helicasa de NTPase en y actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de En el proceso de réplica se produce una copia de hebra negativa complementaria del ARN La copia de hebra negativa se utiliza como plantilla para sintetizar ARNs genómicos de hebra positiva que pueden participar en la empaque o cualquier combinación de los mismos para producir un virus de El ensamble de un complejo de replicasa funcional ha sido descrito como un componente del mecanismo de réplica La Solicitud Provisional Farmacéuticas y Métodos para Inhibir la Réplica de presentada el 11 de abril de está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia por su descripción relacionada con el ensamble del complejo de El tratamiento actual de infección de hepatitis normalmente incluye administración de un tal como interferón pegilado en combinación con El éxito de las terapias actuales tal como se mide mediante la respuesta virológica sostenida depende de la cepa del con la cual el paciente está infectado y la adherencia del paciente al régimen de Únicamente el de los pacientes infectados con la cepa de exhibe una respuesta virológica Los agentes antivirales de acción tales como y NM 283 de NM están en desarrollo clínico para el tratamiento de HCV Debido a la carencia de terapias efectivas para el tratamiento de ciertas cepas HCV y el alto rango de mutación de se necesitan nuevas La presente invención cumple con esta necesidad y proporciona ventajas las cuales se describen en la presente Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I se muestra más e incluye péptidos de y análogos cíclicos de los Los péptidos de y análogos cíclicos de los mismos de la fórmula I aquí poseen actividad La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I que son inhibidores potentes selectivos de la réplica del virus de hepatitis La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula o una solvato o profármaco acilado de dichos y uno o más transportadores farmacéuticamente La presente invención comprende además métodos para tratar pacientes que padecen de ciertas enfermedades proporcionando a dichos pacientes una cantidad de un compuesto de la fórmula I efectiva para reducir signos o síntomas de la enfermedad o Estas enfermedades infecciosas incluyen infecciones particularmente infecciones de La presente invención incluye particularmente métodos para tratar a pacientes humanos que sufren de una enfermedad aunque también comprende métodos para tratar otros incluyendo ganado y animales de compañía que padecen de una enfermedad Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar un compuesto de la fórmula I en la forma de un agente activo simple o proporcionar un compuesto de la fórmula en combinación con uno o más de otros agentes Por lo tanto en un primer la presente invención incluye compuestos de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los I Dentro de la fórmula I representa un enlace covalente doble o y el grupo contienen 0 ó 1 enlaces R es o o R es un grupo de la fórmula y y R2 cumplen con una de las siguientes y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene 0 a 2 heteroátomos adicionales elegidos de y en donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de u o a un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros para formar un sistema de anillo bicíclico el cual es opcionalmente y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros que contiene 1 o 2 átomos o O o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos o O fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente para formar un sistema de anillo bicíclico el cual es Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente y R2 se toman juntos para formar un sistema bicíclico opcionalmente sustituido con anillos en orientación espiro que tiene un total de 6 a 12 átomos de anillo con 1 ó 2 heteroátomos adicionales elegidos independientemente de y siendo los átomos de anillo restantes o es o y R2 es heterocicloalq ui o es o y R2 es o y son independientemente o o o o cada uno de los cuales es opcionalmente R3 y se pueden unir para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y es o C 2 a I q u i I o D es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada en R5 que es enlazada covalentemente a en donde R7 es un grupo metileno o metina o D es una cadena de hidrocarburo saturada e insaturada en R5 que es enlazada covalentemente a un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido formado mediante R7 y R8 que se unen para formar un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 7 T es un grupo de la en donde R9 es uno de los es N o es o de 5 a 10 cada uno de los cuales es opcionalmente R9 es un fosfonato de la fórmula en donde p es ó R9 es en donde X es y Rx es arilo o o R9 es o en donde RY es halógeno o RY es o de 5 a 10 cada uno de los cuales es opcionalmente y 12 son cada independientemente en cada caso hidrógeno o o o de 5 a 10 cada uno de los cuales es opcionalmente R13 es hidrógeno o y son independientemente o C n es 1 ó M es o Y está CR18 o o Y se toma junto con uno de o M para formar un J es CH2 o J se toma junto con Y para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 en donde el anillo es sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de y cuando J se toma junto con Y para formar un anillo puede estar L es CH2 o L se toma junto con Y para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 en donde el anillo es sustituido con 0 ó 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de C y cuando L se toma junto con Y para formar un anillo Z puede estar Z es o o o en donde cada Z es sustituida con 0 ó 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de C I q u i I ti o y y y O ó 1 de 5 ó 6 de 5 ó 6 de 5 ó 6 o heteroarilo bicíclico de 9 a 10 cada uno de los cuales es sustituido con ó 2 sustituyentes elegidos independientemente y y y fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 o más de C y representa 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente de y y son independientemente o es o La presente invención incluye particularmente compuestos de la fórmula en donde se cumple con una de las siguientes y R2 se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 miembros opcional mente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos o O o un anillo heterocíclico de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente Z es un o y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido que contienen ó 2 átomos o O o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contienen 0 ó 1 átomos o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido para formar un sistema de anillo bicíclico el cual es o y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contienen 0 ó 1 átomos o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente o Ciertos compuestos de la fórmula I descritos en la presente exhiben buena actividad en un ensayo de réplica tal como en ensayo de replicón HCV establecido en el Ejemplo el cual se encuentra más Los compuestos preferidos de la fórmula I exhiben un EC50 de aproximadamente 40 micromolares o o más preferentemente un EC50 de aproximadamente 10 micromolares o o aún más preferentemente un EC50 de aproximadamente 5 nanomolares o menos en un ensayo de réplica de replicón Descripción Detallada de la Invención Descripción y Terminología Química Antes de establecer con detalle la presente puede ser útil proporcionar definiciones de ciertos de los términos que se utilizarán en la presente Los compuestos de la presente invención se describen utilizando la nomenclatura A menos que se defina lo todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado al comprendido normalmente por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente A menos que se contraindique claramente en el cada nombre de compuesto incluye una forma de ácido libre o base libre del así como hidratos del compuesto y todas las sales farmacéuticamente aceptables del El término cíclicos de péptido de comprende todos los compuestos que satisfacen la fórmula incluyendo cualesquiera racematos y así como todas las sales farmacéuticamente aceptables de dichos La frase compuesto de la fórmula incluye todos los grupos subgenéricos de la fórmula I incluyendo la fórmula y fórmula II a así como todas las formas de dichos incluyendo sales e a menos que se contraindique claramente dentro del en donde se utiliza esta Los términos y no indican una limitación de sino más bien indican la presencia de al menos uno de los aspectos Los términos y serán construidos como términos de extremo abierto decir significando pero sin limitarse La mención de rangos de valores está proyectada meramente para servir como un método a la mano para referirse en forma individual a cada valor separado que cae dentro del a menos que se indique de otra manera en la presente y cada valor separado está incorporado dentro de la especificación como si fuera mencionado individualmente en la presente Los puntos extremos de todos los rangos están incluidos dentro del rango y se pueden combinar de manera Todos los métodos aquí descritos se pueden llevar a cabo en un orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente o se contraindique claramente dentro del El uso de cualesquiera y todos los o lenguaje de ejemplo ejemplo está proyectado meramente para de mejor manera la presente invención y no posee una limitación en el alcance de la a menos que se reivindique lo El lenguaje dentro de la presente invención no deberá ser construido como indicando cualquier elemento no como esencial para la práctica de la presente tal como se utiliza en la A menos que se defina de otro los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado al comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente Un significa un compuesto un compuesto de la presente elemento o mezcla que cuando se administra a un solo o en combinación con otro elemento o confiere directa o un efecto fisiológico en el El efecto fisiológico indirecto puede ocurrir a través de un metabolito u otro mecanismo Cuando el agente activo es un las solvatos del compuesto formas formas no cristalinas y cualesquiera polimorfos del compuesto están Los compuestos pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros ejes estereogénicos y por átomos de carbono de modo que los compuestos puedan existir en diferentes formas Estos compuestos pueden por racematos o formas ópticamente Para compuestos con dos o más elementos estos compuestos pueden ser además mezclas de Para compuestos que tienen centros están comprendidos todos los isómeros ópticos en forma pura y mezclas de los los compuestos con enlaces dobles de carbono pueden ocurrir en formas Z y con todas las formas isoméricas de los En estas los enantiómeros es ópticamente pueden ser obtenidas mediante síntesis síntesis de precursores ópticamente puros o mediante resolución de La resolución de los racematos también se puede por a través de métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de resolución o por una columna HPLC Todas las formas están contempladas en la presente invención sin importar los métodos utilizados para Un guión que no está entre dos letras o se utiliza para indicar un punto de unión para un Por se une a través del carbono del grupo de metileno El término indica un grupo alquilo tal como aquí se unido a través de un puente ceto Los grupos de alcanoilo tienen el número indicado de átomos de estando incluido el carbono del grupo ceto en los átomos de carbono Por ejemplo un grupo de C2alcanoilo es un grupo de acetilo que tiene la fórmula Un enlace representado por una combinación de una línea sólida y por ejemplo puede ser un enlace ya sea simple o El término es un grupo de hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o que tienen el número específico de átomos de generalmente de 1 hasta aproximadamente 12 átomos de El término C6alquilo tal como se utiliza en la presente invención indica un grupo de alquilo que tiene de ó 6 átomos de Otras modalidades incluyen grupos de alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de 1 a 4 átomos de carbono o 1 ó 2 átomos de por ejemplo C y Cuando alquilo se utiliza en la presente invención junto con otro por C4 el grupo en este caso es ya sea enlazado directamente a través de un enlace covalente simple o unido a través de una cadena de alquilo que tiene el número específico de átomos de en este caso o 4 átomos de se utiliza junto con cicloalquilo y por ejemplo de 5 a 10 y Los ejemplos de alquilo pero no se limitan y El término indica una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que comprende uno o más enlaces dobles de que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena Los grupos de alquenilo aquí descritos tienen el número indicado de átomos de Por indica un grupo de alquenilo de ó 6 átomos de Cuando no se indica el número de átomos de los grupos de alquenilo aquí descritos normalmente tienen de 2 a 12 átomos de aunque se prefieren grupos de alquenilo que tienen 8 o menos átomos de Los ejemplos de grupos de alquenilo incluyen grupos de y El término indica un grupo de alquilo tal como se definió con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno Los ejemplos de alcoxi incluyen pero no se limitan y Cuando se utiliza con otro por el grupo en este caso es ya sea unido a través de un puente de oxígeno enlazado en forma covalente o unido a través de un grupo alcoxi que tiene el número específico de átomos de en este caso de 1 a 4 átomos de esto es unido en forma covalente al grupo que sustituye a través del átomo de oxígeno de indica grupos de la fórmula y a I q u i O en donde los grupos alquiloi y alquilo2 son grupos alquilo elegidos independientemente tal como se definió que tienen el número indicado de átomos de El término indica un grupo alquilo tal como se define en la presente invención unido a través de una ligadura de La ligadura de éster puede estar en cualquier por un grupo de la fórmula o un grupo de la fórmula El término es un grupo de la fórmula en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo tal como aquí se que tiene un número de átomos de carbono El término es un y es en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo tal como aquí se que tiene el número de átomos de carbono El punto de unión del sustituyente de alquilsulfonilo o alquiltio es un átomo de El término a r o indica un grupo aromático que contiene únicamente carbono en el anillo o anillos Dichos grupos aromáticos pueden ser sustituidos en forma adicional con átomos o grupos de carbono o no Los grupos arilo típicos contienen 1 ó 2 anillos fusionados o pendientes y de 6 hasta aproximadamente 12 átomos de sin heteroátomos como miembros de Donde se los grupos arilo pueden ser Dicha sustitución puede incluir fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y para por un grupo Los grupos arilo por incluyendo y y En el término arilo y alquilo son tal como se definió y el punto de adhesión está en el indica un grupo arilo que es directamente unido a través de un enlace covalente simple o adherido a través de un grupo alquilo que tiene de 1 hasta aproximadamente 4 átomos de Los ejemplos de grupos grupos incluyen grupos piperonilo y tal como bencilo y En forma el término C indica un grupo arilo que es directamente unido a la molécula que a través de un puente de por o se enlazada covalentemente a un grupo alcoxi que tiene 1 a 4 átomos de Un grupo es un grupo de normalmente en donde los átomos de anillo no adyacente se enlazan covalentemente al mismo grupo de El grupo de enlace es un grupo es un átomo de u 5 Los ejemplos de grupos puenteados jheptano 7 o x a b i c c I o e pt a n o b i c ic n o Un es un grupo de anillo insaturado o aromático que tiene el número de átomos de anillo de carbono indicados y que tiene únicamente átomos de anillo de 15 El término es un anillo de grupo de hidrocarbono que tiene número específicos de átomos de Los grupos cicloalquilo monocíclicos tienen normalmente de 3 hasta aproximadamente 8 átomos de anillo de carbono o de 3 a 7 o átomos de anillo de 0 Los sustituyentes cicloalquilo pueden estar pendientes de un átomo de nitrógeno o carbono o un átomo de carbono sustituido que puede tener dos sustituyentes o puede tener un grupo el cual es unido como un grupo Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen 25 o así como grupos de anillo saturado puenteado o enjaulado tal como norbornano o De igual el término es un grupo de anillo de hidrocarburo que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono entre los átomos de carbono de Los términos indican un sustituyente en donde el cicloalquilo y alquilo son tal como se definió y el punto de adhesión del grupo a la molécula que se es ya sea a través de un enlace covalente o en el grupo pero no se limita y El término indica grupos de alquilo de cadena tanto recta como ramificada que tienen el número específico de átomos de sustituido con 1 o más átomos de hasta el número máximo permitible de átomos de Los ejemplos de haloalquilo pero no se limitan y El término indica un grupo haloalquilo tal como se definió en la presente invención unido a través de un puente de oxígeno de un radical de El término o indica cualquier de y El término indica un anillo aromático monocíclico estable que tiene el número de átomos de anillo indicados que contiene de 1 a o en algunas modalidades de 1 a heteroátomos elegidos de y siendo los átomos de anillo restantes o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a o en algunas modalidades de 1 a heteroátomos elegidos de y siendo los átomos de anillo Los grupos heteroarilo monocíclico tienen normalmente de 5 a 7 átomos de En algunas modalidades los grupos heteroarilo bicíclico son grupos heteroarilo de 9 a 10 esto grupos que contienen 9 ó 10 átomos de anillo en donde un anillo aromático de 5 a 7 miembros es fusionado a un segundo anillo aromático o no Cuando el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo excede estos heteroátomos no son adyacentes uno en el Se prefiere que el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo no sea mayor a Es particularmente preferido que el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no sea mayor a Los ejemplos de grupos heteroarilo pero no se limitan e Un de es un grupo de anillo insaturado o aromático que tiene al menos un anillo que contiene un heteroátomo elegido y con los átomos de anillo restantes siendo Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen etrahidropiridilo tetrahidrotiofenilo oxidado con 1 y A manera de ejemplo y no de los anillos heterocíclicos enlazados con carbono son enlazados en la posición ó 6 de una la posición ó 6 de una la posición ó 6 de una la posición ó 6 de una la posición ó 5 de un tetrahidrof uran pirrol o la posición ó 5 de un imidazol o la posición ó 5 de un o la posición 2 ó 3 de una la posición ó 4 de una la posición ó 8 de una quinolina o la posición ó 8 de una Los anillos heterocíclicos enlazados con carbono incluyen 2 p i r i i I o o A manera de ejemplo y no de los anillos heterocíclicos enlazados con nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una la posición 2 de un o la posición 4 de una y posición 9 de un o Los heterociclos enlazados con nitrógeno inclluyen 1 1 y 1 El término indica un grupo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de anillo y que contienen de 1 hasta aproximadamente 3 heteroátomos elegidos de y siendo los átomos de anillo restantes o un sistema de anillo bicíclico saturado que tiene al menos un átomo de anillo o siendo los átomos restantes Los grupos heterocicloalquilo monocíclico normalmente tienen de 4 hasta aproximadamente 8 átomos de En algunas los grupos heterocicloalquilo monocíclico tienen de 5 a 7 átomos de Los grupos heterocicloalquilo bicíclico normalmente tienen de aproximadamente cinco hasta aproximadamente 12 átomos de Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos y El término indica un sustituyente saturado en el cual el heterocicloalquilo y alquilo son tal como aquí se en el punto de unión del grupo a la molécula que está en el grupo Este término comprende pero no se limita y El término indica grupos alquilamino secundarios o terciarios en donde los grupos alquilo son grupos alquilo elegidos tal como se define en la presente que tienen el número indicado de átomos de El punto de adhesión del grupo alquilamino está en el Los ejemplos de grupos y incluyen y El término indica un grupo de la fórmula a o un grupo dialquilcarboxamida de la fórmula en donde el punto de unión del sustituyente o dialquilcarboxamida a la molécula que está en el carbono del grupo El término también incluye grupos de la fórmula y en donde el punto de unión es el átomo de Los grupos y alquil02 son grupos alquilo elegidos independientemente que tienen el número indicado de átomos de De igual el término indica grupos de la fórmula y y grupos de la fórmula y El término significa un grupo ceto Un grupo oxo que es un substituyente de un átomo de carbono no aromático da como resultado una conversión de a y una pérdida de Un grupo oxo que es un substituyente de un átomo de carbono aromático da como resultado una conversión de a y una pérdida de El término tal como se utiliza en la presente significa que cualesquiera de uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado es reemplazado con un selección de grupo siempre que no se exceda la valencia normal del átomo Cuando el sustituyente es oxo entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el Cuando un grupo oxo sustituye porciones el anillo parcialmente insaturado correspondiente reemplaza el anillo Por un grupo piridilo sustituido por oxo es una Las combinaciones de sustituyentes variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos Un compuesto estable o estructura estable se entiende que implica un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento de una mezcla de y la formulación subsecuente en un agente terapéutico A menos que se especifique de otra los sustituyentes son nombrados en la estructura del Por quedará entendido que cuando se describe como un substituyente el punto de unión de este sustituyente a la estructura del centro está en la porción Los grupos adecuados que pueden estar presentes en una posición incluyen pero no se limitan a por alcanoilo como un grupo alcanoilo tal como acilo o grupos alquilo grupos que tienen de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de o 1 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen una o más ligaduras y de 2 hasta aproximadamente o de 2 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos alcoxi que tienen una o más ligaduras de oxígeno y de 1 hasta aproximadamente o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de ariloxi tal como grupos alquiltio que incluyen aquellos que tienen una o más ligaduras de tioéter y de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos alquilsulfinilo incluyendo los que tienen una o más ligaduras de sulfinilo y de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos alquilsulfonilo incluyendo los que tienen una o más ligaduras de sulfonilo y de 1 hasta aproximadamente 8 átomos de o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de grupos incluyendo grupos que tienen uno o más átomos N y de 1 hasta aproximadamente o de 1 hasta aproximadamente 6 átomos de arilo que tienen 6 o más carbonos y uno o más anillos o en donde cada anillo es aromático ya sea sustituido o no arilalquilo que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de siendo bencilo un grupo arilalcoxi que tienen 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de siendo benciloxi un grupo o un grupo heterocíclico saturado o insaturado o aromático que tiene 1 a 3 anillos separados o fusionados con de 3 hasta aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos O o por ejemplo y Dichos grupos heterocíclico pueden ser sustituidos en forma por ejemplo con halógeno y Una de significa una unidad de administración de un agente Los ejemplos de una forma de dosificación incluyen formas formas y Las son composiciones que comprenden al menos un agente tal como un compuesto o sal de la fórmula y al menos otra tal como un Las composiciones farmacéuticas cumplen con los estándares GMP FDA US práctica de para fármacos humanos o no farmacéuticamente incluyen derivados de los compuestos descritos en los cuales el compuesto de origen es modificado elaborando sales orgánicas o no de ácido o base de los Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto de origen que contiene una porción básica o ácido a través de métodos químicos dichas sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada como bicarbonato de o o haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido Dichas reacciones normalmente se llevan a cabo en agua o en un solvente o en una mezcla de los Generalmente se cuando se puede llevar a la un medio no acuoso tipo acetato de o Las sales de los compuestos de la presente invención incluyen además solvatos de los compuestos y de sales del Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pero no se limitan sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como sales álcali u orgánicas de residuos de ácido tal como ácido y Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternaria del compuesto de origen por de ácidos o inorgánicos no Por las sales de ácido no tóxico convencionales incluyen los derivados de ésteres inorgánicos tales como ácido nítrico y y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido etano en donde n es 0 a y Las listas de sales adecuadas adicionales pueden encontrarse por ejemplo en la Publicación de Pharmaceutical edición Mack Publishing 1418 El término aplicada a las composiciones farmacéuticas de la presente invención se refiere a un excipiente o vehículo con el cual se proporciona un compuesto Un excipiente es cualquier sustancia inerte agregada a un fármaco para preparar una composición farmacéutica que generalmente es no tóxica y ni biológicamente indeseable ni indeseable de otra Se prefieren excipientes que son aceptables para uso así como uso farmacéutico Un es un humano o animal no humano que necesita de tratamiento El tratamiento médico puede incluir tratamiento de una condición tal como una enfermedad o tratamiento profiláctico o tratamiento de En algunas modalidades el paciente es un paciente El término significa transferir ganancias o elaborar compuestos o un compuesto de la fórmula I con al menos un agente activo significa el compuesto de la fórmula I y el activo adicional que se proporcionan en forma simultánea en una forma de una dosificación se proporciona en forma concomitante en formas de dosificación o se proporciona en forma de dosificación separadas para administración separada durante alguna cantidad de tiempo que esté dentro del tiempo en el cual tanto el compuesto de la fórmula I como al menos un agente activo adicional están dentro del torrente sanguíneo de un El compuesto de la fórmula I y el agente activo adicional no necesita ser prescritos para un paciente por el mismo El agente o agentes activos adicionales no requieren un La administración del compuesto de la fórmula I o el al menos un agente activo adicional puede ocurrir a través de cualquier ruta por tabletas cápsulas líquidos supositorios o contacto El término tal como se utiliza en la presente invención incluye proporcionar un compuesto de la fórmula ya sea como el único agente activo o junto con al menos un agente activo adicional suficiente evitar que ocurra una enfermedad o un síntoma de una enfermedad en un paciente quien puede estar predispuesto a la pero que aún no ha sido diagnosticado como que la tiene incluyendo enfermedades que puede estar asociadas o ser originadas por una enfermedad primaria en fibrosis de hígado que pueda dar como resultado el contexto de una infección HCV inhibir la por ejemplo detener su y aliviar la es originar la regresión de la El término y también significa proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula como el único agente activo o junto con al menos un agente activo adicional a un paciente que tiene o es susceptible a tener infección de hepatitis Una terapéuticamente de una combinación farmacéutica de la presente significa una cantidad cuando se administra a un para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la disminución de por una cantidad efectiva para disminuir los síntomas de una infección de hepatitis Por un paciente infectado con un virus de hepatitis C puede presentar niveles elevados de ciertas enzimas de incluyendo AST y Los niveles normales de AST son de 5 a 40 unidades por litros de suero parte líquida de la y los niveles normales de ALT son de 7 a 56 unidades por litro de Una cantidad terapéuticamente por lo tanto es una cantidad suficiente para proporcionar una reducción significativa en niveles AST y ALT elevados o una cantidad suficiente para proporcionar el regreso de los niveles AST y ALT al rango Una cantidad terapéuticamente efectiva también es una cantidad suficiente para evitar un incremento significativo o reducir en forma significativa el nivel detectable del virus o anticuerpos virales en la suero o tejidos del Un método para determinar la eficacia de tratamiento incluye medir los niveles de ARN a través de un método convencional para determinar los niveles de ARN tal como el ensayo de Roch En ciertas modalidades el tratamiento reduce los niveles de ARN debajo del límite de cuantificación tal como se mide a través del ensayo Roche o más debajo del límite de detección Roche Un incremento o reducción significativo en el nivel detectable del virus o anticuerpos virales es cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significancia tal como la del en donde p DESCRIPCIÓN QUÍMICA La fórmula I incluyen todas las subfórmulas de la En ciertas los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más elementos asimétricos tal como centros ejes estereogénicos y por átomos de carbono de modo que los compuestos puedan existir en diferentes formas Estos compuestos pueden ser por racematos o formas ópticamente Para compuestos con dos o más elementos estos compuestos pueden ser adicional mente mezclas de Para compuestos que tienen centros deberá quedar entendido que todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos están los compuestos con enlaces dobles de carbono pueden ocurrir en las formas y con todas las formas isoméricas de los compuestos estando incluidas en la presente En estas los enantiómeros por formas ópticamente pueden ser obtenidos mediante síntesis síntesis a partir de precursores ópticamente puros o mediante resolución de los La resolución de los racematos también se puede lograr por a través de métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de o cromatografía por una columna HPLC Cuando existe un compuesto en varias formas la presente invención no se limita a cualesquiera de los tautómeros sino más bien incluye todas las formas La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los compuestos de la presente Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de A manera de ejemplo y sin los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen y Ciertos compuestos se describen en la presente Invención utilizando una fórmula general que incluye por ejemplo y A menos que se especifique de otra cada variable dentro de una fórmula es definida independientemente de otras Por lo si se dice que un grupo será por ejemplo con entonces el grupo puede ser sustituido con hasta dos grupos y en cada surgimiento se selecciona independientemente de la definición de las combinaciones de sustituyentes variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos Además de los compuestos de la fórmula I tal como se describió la presente invención también incluye compuestos de la fórmula II a IV que llevan cualquier combinación de las definiciones variables establecidas más que dan como resultado un compuesto Z Z Fórmula IV En la fórmula D es un grupo alquilo o alquenilo que tienen 6 a 10 átomos de Fórmula V Por la presente invención incluye modalidades en las cuales se cumple cualquiera de una o más de las siguientes siempre que se obtenga como resultado un compuesto Los sustituyentes y R2 La presente invención incluye modalidades en las cuales y R2 llevan cualesquiera de las siguientes y R2 forman un anillo de azetidina opcionalmente y R2 forman un anillo de azetidina en donde el anillo de azetidina es no o sustituido con uno o dos átomos de halógeno o fenilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y R2 se unen para formar un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que contiene 0 a 2 heteroátomos elegidos independientemente de y en donde el anillo es opcionalmente fusionado a un heterocíclico de 5 ó 6 que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de y o fusionado a un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros para formar un sistema de anillo en donde cada anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o sistema de anillo bicíclico es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y Cuando A es CON C C o o C en donde pirimidinilo y fenilo son sustituidos con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente metilo y y B es Cualquier anillo de heterocicloalquilo formado mediante o R2 puede ser sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de C o o d 1 o C4alquilcarboxamida y un grupo de la fórmula y R2 se unen para formar un anillo de piperidina o cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de metilo y y R2 se toman juntos para formar un grupo de la fórmula P CF3 y R2 se toman juntos para formar o cada uno de los cuales es sustituido con ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de o o piridilo de o d y un grupo de la fórmula y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente en donde el anillo puenteado es un grupo o cada uno de los cuales es puenteado con uno de y en donde cada uno del anillo heterocíclico puenteado es de 5 a 9 miembros es sustituido con ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de o y C Sustituyentes R3 a R8 R3 y R4 son independientemente o o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y C 2 h a I o a I c o x R3 es hidrógeno o metilo y es o R3 es hidrógeno o metilo y R es hidrógeno o R3 y son independientemente hidrógeno o R3 es hidrógeno o C o y R4 es En ciertas modalidades y Re son independientemente hidrógeno o y R5 es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada que se enlazada covalentemente a en donde R7 es un grupo metileno o La presente invención también incluye compuestos y sales en los cuales y son independientemente hidrógeno o y es una cadena de hidrocarburo insaturada o insaturada que se enlazada covalentemente a un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido formado mediante y R8 que se unen para formar un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 7 Sustituyentes T y La presente invención incluye compuestos y sales de la fórmula I en donde T es un grupo de la fórmula y R9 lleva cualesquiera de las definiciones que se encuentran a R9 es 0SO N R 2 o R9 es o R9 es La presente invención incluye compuestos de la fórmula I que incluyen compuestos en donde Rg lleva las definiciones y establecidas en forma inmediatamente en donde y son independientemente hidrógeno o metilo y R es trifluorometilo o o es o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y En ciertas modalidades R 0 es hidrógeno o metilo y es Variables J y L y M La presente invención incluye compuestos y sales de la fórmula en los cuales se cumplen cualesquiera de las siguientes condiciones para y En ciertas modalidades n es y Y está O o En otras ciertas modalidades n es 0 y Y es La presente invención incluye modalidades en las cuales n es e Y es en donde R20 es hidrógeno o M es J y L ambos son El sustituyente Z El substituyente Z puede tener cualesquiera de las siguientes Z es un grupo de la cada uno de los cuales es sustituido por ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y Z es un grupo de la fórmula en donde X3 X4 y X5 son independientemente N y CH y no más de dos son G3 y son independientemente o en donde no más de dos a son diferentes a es N o R21 representa de 0 a 3 grupos elegidos independientemente de C y y R22 es y C2haloalquilo y o R22 es de 5 ó 6 cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de y C trifluorometilo y y 23 es 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y Z es un grupo de la fórmula en donde X3 y X son independientemente N o CH y no más representa de 0 a 3 grupos elegidos independientemente de y y C 2 h a I o a I c o x i R22 es y C2haloalquilo y o R22 es de 5 ó 6 de 5 ó 6 de 5 ó 6 o heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de y trifluorometilo y y fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 o más de Z es un grupo de la fórmula En ciertas las variables y R22 en Z llevan las siguientes R21 representa un sustituyente en la de la quinolina y 0 a 2 sustituyentes adicionales elegidos independientemente de y C2 aloalquilo y C2 y R22 es o cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de y trif luorometilo y luorometoxi En otras es un sustituyente de metoxi o etoxi en la de la quinolina y R22 es o cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de mono y La presente invención incluye compuestos de la fórmula VII y VIII cuales son grupos subgenéricos de la fórmula Fórmula VIII Dentro de la fórmula VII y se cumplen las siguientes y se unen para formar un anillo de o cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de y trifluorometilo y cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 sustituyente elegido de C2alquilsulfonilo y R3 es hidrógeno y R es C o R9 y R8 son independientemente hidrógeno o T es un grupo de la fórmula R9 es o en donde es hidrógeno o es o y R12 es es 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y M es hidrógeno o Y es o Z es un grupo de la cada uno de los cuales es sustituido por 2 ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de y y La presente invención incluye compuestos y sales de la fórmula IA Fórmula 1A Dentro de la fórmula y R2 se toman juntos para formar un o cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de o o de o y un grupo de la fórmula y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocícllco puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituidos en donde el anillo puenteado es un grupo o cada uno de los cuales es puenteado con uno de oxoetilo y en donde cada anillo puenteado de 5 a 9 miembros es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de o trifluorometilo y R3 es hidrógeno o o D es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada en R5 que es enlazada covalentemente a en donde R7 es un grupo metileno o D es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada en R5 que es enlazada covalentemente a un anillo de cicloalquilo formado mediante R7 y R8 siendo unidos para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 T es un grupo de la En R9 es o en donde Rn y R12 son independientemente en cada surgimiento o representa 0 a 2 sustituyentes que son elegidos independientemente de y R20 es o Z es un grupo de la fórmula En esta definición de las variables a a R21 a R23 llevan las siguientes 4 y 5 son independientemente N o CH y no más de dos de a X5 son G3 y son independientemente o donde no más de dos de a son diferentes a R21 representa de 0 a 2 grupos elegidos independientemente de y C2haloalquilo y R22 es o C C o o R22 es elegido de y cada uno de los cuales es sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de y trifluorometilo y trifl uorometoxi R23 es de 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de y Cualesquiera de las definiciones para las por ejemplo Z y utilizadas para la fórmula se pueden utilizar para la fórmula I u otras fórmulas subgenéricas de la fórmula siempre que se obtenga como resultado un compuesto Los siguientes compuestos son siempre y 1 de Ácido 1 Ácido 1 PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como el químico aunque se administran preferentemente como una composición Por la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula junto con al menos un transportador farmacéuticamente La composición farmacéutica puede contener un compuesto o sal de la fórmula I como el único agente o puede contener uno o más agentes activos Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma mediante inhalación o en forma mediante administración como una solución oftálmica o a través de otros en formulaciones de unidad de dosificación que contienen transportadores farmacéuticamente aceptables La composición farmacéutica puede ser formulada como cualquier forma farmacéuticamente por como un una un una una una un un parche transdérmico o cualquier solución Algunas formas de tal como tabletas y cápsulas se subdividen en dosis unitarias con tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas de los componentes por una cantidad efectiva para lograr el propósito Los transportadores incluyen excipientes y diluyentes y deben tener una pureza lo suficientemente alta y tener una toxicidad lo suficientemente baja para hacerlos adecuados para administración al paciente que está siendo El transportador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos por sí La cantidad de transportador empleada junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del Las clases de transportadores pero no se limitan a agentes de agentes de agentes de generación de tabletas y agentes de Algunos transportadores pueden ser descritos en más de una por el aceite vegetal puede ser utilizado como lubricante en algunas formulaciones y un diluyente en Los transportadores farmacéuticamente aceptables de ejemplo incluyen tragacanto talco y aceites Los agentes activos opcionales pueden ser incluidos en una composición la cual no interfiere sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente Con frecuencia se prefieren as composiciones farmacéuticas formuladas para administración Estas composiciones contienen entre y de un compuesto de la presente invención y normalmente al menos aproximadamente en de un compuesto de la presente Algunas modalidades contienen de aproximadamente hasta aproximadamente o de aproximadamente hasta aproximadamente de un compuesto de la presente MÉTODOS DE TRATAMIENTO La presente invención incluye métodos para prevenir y tratar infecciones de hepatitis proporcionando una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención a un paciente en riesgo de infección por hepatitis C o infectado con un virus de hepatitis Se puede proporcionar un compuesto de la presente invención como el único agente activo o se puede proporcionar junto con uno o más agentes activos Las combinaciones farmacéuticas aquí descritas son útiles para prevenir y tratar infecciones de hepatitis C en Una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica de la presente invención puede ser una cantidad suficiente para prevenir que ocurra hepatitis C o un síntoma de hepatitis C en un paciente quien puede estar predispuesto a hepatitis pero que aún no ha sido diagnosticado como o evitar enfermedades que puedan estar asociadas o ser originadas por una infección de hepatitis C primaria como fibrosis hepática que puede dar como resultado el contexto de una infección de HCV inhibir el progreso de hepatitis y originar una regresión de la infección de hepatitis Una cantidad de composición farmacéutica efectiva para inhibir el u originar una regresión de hepatitis incluye una cantidad efectiva para detener el empeoramiento de los síntomas de hepatitis C o reducir los síntomas experimentados por un paciente infectado con el virus de hepatitis Como se puede indicar una detención en el progreso o regresión de hepatitis C a través de cualesquiera de diversos marcadores para la Por una carencia de incremento o reducción en la carga viral de hepatitis C o carencia de incremento o reducción en el número de anticuerpos HCV en la circulación en la sangre de un son marcadores de una detención en el progreso o regresión de infección de hepatitis Otros marcadores de enfermedad de hepatitis C incluyen niveles de particularmente niveles de las enzimas de hígado AST y Los niveles normales de AST son de 5 a 40 unidades por litro de suero parte líquida de la y niveles normales de ATL son de 7 a 56 unidades por litro de Estos niveles normalmente estarán elevados en un paciente infectado con La regresión de la enfermedad normalmente está marcada por el retorno de los niveles AST y ALT al rango Los síntomas de hepatitis C que pueden ser afectados por una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica de la presente incluyen función hepática síntomas tipo dolor dolor de articulaciones y dolores de aversión a ciertos pérdida de peso trastornos psicológicos incluyendo sensibilidad en el abdomen e El término de se refiere a una función normal del pero sin limitarse a una función sintética incluyendo síntesis de proteínas tales como proteína de suero factores de fosfatase aminotransferasas transaminasa de transaminasa de nucleosidasa y síntesis de síntesis de colesterol y síntesis de ácidos una función metabólica de incluyendo metabolismo de aminoácido y metabolismo de metabolismo de hormonas y metabolismo de desintoxicación de fármacos y función incluyendo hemodinámicas esplácnicas y Una cantidad efectiva de una combinación aquí descrita también proporcionará una concentración suficiente de los agentes activos en la concentración cuando se administra a un Una concentración suficiente de un agente activo es una concentración del agente en el cuerpo de un paciente necesaria para evitar o combatir la Dicha cantidad puede ser confirmada en forma por ensayando la concentración de sangre del o en forma calculando la La cantidad de agente activo es suficiente para inhibir la infección viral en puede ser determinada con un ensayo convencional para infección tal como ensayo a base de el cual ha sido descrito en la La presente invención también incluye el uso de combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en terapias Dentro del contexto de tratamiento profiláctico o una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención es una cantidad suficiente para disminuir en forma significativa el riesgo que tiene el paciente de contraer una infección de hepatitis La presente invención incluye un método para inhibir la réplica de HCV en en donde el método comprende proporcionar un compuesto o sal de la presente invención a un paciente infectado con en una concentración del compuesto o sal suficiente para inhibir la réplica del replicón HCV en En este caso la concentración incluye una concentración en tal como una concentración en sangre o La concentración del compuesto es suficiente para inhibir la réplica del replicón HCV en puede ser determinada a partir de un ensayo de réplica de tal como el ensayo proporcionado en el Ejemplo 6 de la presente Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar ciertas cantidades de dosificación de un compuesto de la presente invención a un Los niveles de dosificación de cada agente activo son de aproximadamente mg hasta aproximadamente 140 por kilogramo de peso corporal por los cuales son útiles en el tratamiento de las condiciones antes implicadas aproximadamente mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales transportadores para producir una forma de dosificación variarán dependiendo del paciente tratado y el modo de administración La unidad de dosificación es un compuesto de la presente En ciertas se proporcionan de 25 mg a 500 o de 25 mg a 200 mg de un compuesto de la presente invención en forma diaria a un La frecuencia de dosificación también variará dependiendo del compuesto utilizado y la enfermedad particular Sin para el tratamiento de la mayor parte de los trastornos se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o y es particularmente preferido un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al Sin quedará entendido que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico la peso salud tiempo de ruta de administración y rango de combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular en el paciente que está pasando por FORMULACIONES EMPACADAS La presente invención comprende proporcionar un compuesto o sal de la fórmula I en un contenedor junto con instrucciones de uso del compuesto para tratar a un paciente que padece de infección de hepatitis La presente invención incluye combinaciones farmacéuticas Dichas combinaciones empacadas incluyen un compuesto de la fórmula I en un El contenedor puede incluir además instrucciones para utilizar la combinación para tratar o prevenir una infección tal como una infección de hepatitis C en un La combinación farmacéutica empacada puede incluir uno o más agentes activos MÉTODOS DE COMBINACIÓN La presente invención incluye composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento en donde un compuesto o sal de la presente se proporciona junto con uno o más agentes activos En ciertas el agente activo es un inhibidor de proteasa HCV o inhibidor de polimerasa Por el inhibidor de proteasa puede ser telaprevir y el inhibidor de polimerasa puede ser valopicitabina o NM en donde el agente activo es convertido en En ciertas el segundo agente es o conjugado de De acuerdo con los métodos de la presente el compuesto de la presente invención y un agente activo adicional pueden formulados en conjunto y administrados o suministrados en forma simultánea en una formulación suministrados mediante alternación o en paralelo como formulaciones o a través de cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la Cuando se suministra en una terapia de los métodos de la presente invención pueden comprender administrar o suministrar el compuesto de la presente invención y un agente activo adicional en por en una pildoras o cápsulas separadas o a través de diferentes inyecciones en jeringas En durante la terapia de una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra en es en en tanto que en terapia se administran juntas dosis efectivas de dos o más ingredientes También se pueden utilizar varias secuencias de terapia de combinación En ciertas un método de tratamiento incluye proporcionar a un paciente un compuesto de la fórmula I y un interferón tal como interferón pegilado o interferón El interferón puede ser el único compuesto proporcionado con el compuesto de la presente invención o puede ser proporcionado con un agente activo adicional que no es un Los métodos de tratamiento y combinaciones farmacéuticas de la presente invención incluyendo compuestos de la presente o cualquiera o una combinación de los siguientes compuestos y sustancias como un agente activo adicional Inhibidores de IDN 6556 Inhibidores de NIM811 y Inhibidores de monooxigenasa de citocromo ritonavir y Los inhibidores CYP preferidos incluyen y betametasona y dexametasona y Otros miembros de la superfamilia de tal como los diversos factores de estimulación de colonia ejemplo y SCF de célula Terapias Cardo de raíz de vitamina vitamina beta caroteno y inhibidores por ejemplo Merimepodib Pharmaceuticals incluyendo interferón natural como Viragen y una combinación de interferones interferón alga natural Hemispherx interferón alfa n1 de células linfoblastoide Glaxo interferón alfa alfa 2a interferón alfa 2a recombinante interferón alfa 2b inhalado alfa 2b Human Genome interferón alfa 2b recombinante interferón alfa 2b pegilado interferón y interferón alfa de consenso Valeant interferón interferón alfa no interferón y sus e interferón alfa 1 de timosina sintético SciClone Pharmaceuticals I sirolimus y otros factores de bajo peso molecular ejemplo hormonas tímicas y Aumentadores de EMZ702 Inhibidores Anticuerpos Monoclonales v Globina Inmune Hepatitis C Nabi Análogos de Lamivudina zalcitabina Roche US ribavirina COPEGUS REBETOL VILONA y VIRAZOLE y viramidina un profármaco de amidina de También se pueden emplear combinaciones de análogo de I nhibidores de no delaviridina y Inhibidor de proteína amantadina Endo Inhibidores de NM283 y NM 107 Inhibidores de de indinavir VX950 y combinaciones que comprenden uno o más de los inhibidores de proteasa antes Interferencia de RN Ai Vacunas IC41 Gl 5005 Hepavaxx C Agonistas adalimumab entanercept Amgen y infliximab Inhibidores de t Colquicina Moduladores de receptor de esf i nqosi 1 FTY720 agonistas agonista TLR7 CPG10101 y agonistas TLR9 incluyendo CPG 7909 Inhibidores de NIM811 y Los pacientes que reciben medicamentos de hepatitis C normalmente se les administra interferón junto con otro agente Por lo se incluyen como modalidades métodos de tratamiento y combinaciones farmacéuticas en las cuales un compuesto de la presente invención es proporcionado junto con un tal como un interferón alfa 2a como los agentes activos En forma similar en la presente invención se proporcionan métodos y combinaciones farmacéuticas en las cuales ribavirina es un agente activo adicional EJEMPLOS La presente invención se ilustra en forma adicional a través de los siguientes los cuales no deben construirse como Los compuestos aquí proporcionados pueden ser preparados de manera general utilizando métodos sintéticos Los materiales de partida generalmente están fácilmente disponibles en fuentes tal como Aldrich Por se puede utilizar una ruta sintética similar a la mostrada en el ejemplo 1 ó Se podrá apreciar que el producto final y cualquier mostrado en los siguientes esquemas puede ser filtrado y puede purificarse en forma adicional mediante Cada variable en los siguientes se refiere a cualquier grupo consistente con la descripción de los compuestos aquí Un experto en la técnica podrá encontrar modificaciones a uno o varios de los pasos sintéticos aquí sin desviarse en forma significativa del esquema sintético En los ejemplos del 1 al 5 de la presente se proporcionan detalles experimentales adicionales para la síntesis de compuestos representativos a través de estos ABREVIATURAS En el Ejemplo 1 se utilizan las siguientes abreviaturas Las abreviaturas adicionales utilizadas en estos serán familiares para los expertos en la técnica de la síntesis química CDI DBU DCM Diclorometano DIEA N amina DMF Dimetil formamida HATU HBTU Hexafluorofosfato de NMM RCM Metatésis de cierre de anillo TEA Trietilacetato TFA Ácido trifluoroacético EJEMPLO SÍNTESIS DE ILQU I NOLI RROLI DIN CARBOXAM I DA Paso Preparación de Se disuelve CDI en acetato de Se agrega ácido de a través del procedimiento proporcionado por y a la mezcla de de etilo y se agita a temperatura ambiente hasta que se consume el material de Se agrega sulfonamina de ciclopropilo a esta mezcla seguido de DBU y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 El trabajo y la purificación mediante cromatografía de gel de sílice proporciona 2 g del compuesto Paso Preparación de de y El compuesto 1 preparado de acuerdo con el método proporcionado en la Publicación Internacional WO en donde se agita con hexafluorofosfato de Tetrametiluronio durante 30 seguido de la adición de ciclopropiiamina 2 y La mezcla se agita durante la noche y el solvente se elimina bajo presión El residuo resultante se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03 acuoso El solvente orgánico se seca sobre MgS0 y se concentra bajo presión reducida para producir el crudo el cual se utiliza para el siguiente paso sin purificación El compuesto 3 en 10 mi de CH2CI2 se trata con 5 de TFA y se agita durante la El solvente se elimina y el residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir g del compuesto 4 de rendimiento en dos EJEMPLO SÍNTESIS DE COMPUESTOS MACROCÍCLICOS Procedimiento Reacción de Desprotección a o éster a ácido Se agrega TFA a una solución de material de partida protegida por Boc o éster DCM anhidro a temperatura La reacción se monitorea con y Después de 1 a 3 la mezcla de reacción se evaporó con presión reducida hasta El producto crudo se utiliza para el siguiente paso de la reacción sin purificación Procedimiento Formación de amida Se agrega y HBTU en una porción a temperatura a una solución de ácido en DMF anhidro Después de agitar a temperatura ambiente durante la se agrega amino en una porción y posteriormente se agita durante la La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se extractó con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04 El residuo se filtró y evaporó in vacuo hasta El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice de etilo a para proporcionar el producto Procedimiento RCM catalizado por Grubbs o 2o catalizador A una mezcla de material de partida 1 catalizador en se le extrajeron los gases y se calentó a una temperatura de durante 12 a 24 horas bajo una atmósfera de La reacción se monitoreó mediante y La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice de etilo a para proporcionar el producto Procedimiento Hidrólisis de ésteres Se agregó hidrato de LiOH en una porción a temperatura ambiente a la solución de éster en THF metanol y agua y posteriormente la mezcla de reacción se agitó durante la Después de que se completó la reacción se enfrió a una temperatura de y se acidificó a un y se extractó con DCM mi x La reacción se secó sobre se filtró y evaporó hasta secarse bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice de etilo a para proporcionar el producto Esquema 1 El compuesto 21 se prepara a través de los procedimientos 1 y 2 a partir del material de partida 14 y el aminoácido MS El compuesto 22 se prepara a través del paso del procedimiento MS El compuesto 23 se prepara a través de los procedimientos 1 y MS El compuesto 24 se prepara a través del procedimiento MS 1 EJEMPLO SÍNTESIS DE COMPUESTOS 34 Y 35 Esquema Síntesis de Compuestos 34 y 35 El compuesto 29 se prepara a través del procedimiento 4 del material de partida El compuesto 30 se prepara a través del procedimiento establecido en el paso 2 con el material de partida El compuesto 31 se prepara a través del procedimiento establecido en los pasos 1 y 2 con el material de partida El compuesto 33 se prepara a través del procedimiento establecido en el paso 4 con el material de partida 28 y Los compuestos 34 y 35 se preparan a través del procedimiento establecido en el paso Después de la mezcla de reacción se separó mediante acetato de etilo para producir los compuestos 34 y MS 812 EJEMPLO PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS Preparación de intermediarios 20 y 32 Paso Se colocó ácido 10 en un frasco de 100 se agregó éter anhidro bajo se enfrió a una temperatura de se agregó en forma de gotas TEA 16 seguido de cloruro de pivaloilo Se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 La suspensión resultante se enfrió a una temperatura de y se filtró en un frasco de 250 mi bajo N2 lavó dos veces con éter anhidro 10 mi x El filtrado se enfrió a una temperatura de y se diluyó con THF anhidro Se agregaron unos cuantos cristales de 1 a una solución de en THF La solución se enfrió a una temperatura de y se agregó en forma de gotas una solución de M en hasta que persistió el color rojo durante 10 Esta solución se agregó a la solución de anhídrido mezclado enfriada anteriormente a una temperatura de durante 20 minutos mediante una La mezcla resultante se agitó a una temperatura de durante 30 minutos posteriormente se vertió en NH4CI la capa orgánica se la capa acuosa se extractó con éter Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre se filtraron y concentraron en presión reducida hasta El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea de etilo para proporcionar g de 26 Paso Una solución de 26 en THF anhidro se enfrió a una temperatura de posteriormente se agregó en forma de gotas durante 10 minutos una solución m de en hexano Después de 30 se agregó en forma de gotas bromoacetato de a una temperatura de La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de durante 2 y TLC monitorearon la La reacción se extinguió con KHSO4 al a un pH de se extractó con acetato de la capa orgánica se lavó con se secó sobre se se evaporó a presión reducida hasta El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice de etilo para proporcionar el compuesto Paso Se agregó en forma de gotas H202 durante 5 minutos a una temperatura de seguido de una solución de LiOH g en 2 mi de La mezcla de reacción se agregó a una solución de 27 en 24 La mezcla se agitó a una temperatura de durante 1 hora y posteriormente se extinguió mediante la adición en forma de gotas de una solución acuosa de tiosulfato de sodio mientras se mantuvo la temperatura debajo de La mezcla se extractó con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó a con ácido cítrico sólido y se extractó con acetato de La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo a para producir el compuesto deseado 20 Paso El compuesto 36 se preparó a través del procedimiento Paso El compuesto 37 se preparó a través del procedimiento Paso El compuesto 32 se preparó a partir de 37 mediante el procedimiento proporcionado en el paso 3 para la preparación del compuesto o EJEMPLO COMPUESTOS ADICIONALES Los compuestos descritos en la Tabla I a continuación se prepararon mediante los métodos del cuarto paso en los Ejemplos 1 a 4 TABLA I OI O n 01 O en o en O en en o en o Oí n o CJl CJl o o 3 o en o o en en o en o en o 01 01 en o O n 01 O 01 Oí n o en Ni Ul O O tn o en en o n 1 entre 1 micromolar y 10 y mayor que 10 EJEMPLO ENSAYO PARA IDENTIFICAR COMPUESTOS QUE INHIBEN LA RÉPLICA HCV Los compuestos aquí reivindicados son probados por su capacidad de inhibir la réplica viral del replicón de Hepatitis C en células en las cuales la construcción del replicón HCV ha sido El sistema de replicón HCV fue descrito por y asociados El sistema de replicón es predictivo de una actividad in los compuestos que son activos en humanos evidencian de manera uniforme la actividad en el ensayo de En este las células que contienen el replicón HCV son tratadas con diferentes concentraciones del compuesto de para confirmar la capacidad que tiene el compuesto de prueba de suprimir la réplica del replicón Como un control las células que contienen replicón HCV son tratadas con diferentes concentraciones de un inhibidor conocido de réplica El sistema de ensayo de replicón incluye Fosfotransferasa de Neomicina como un componente del propio con el objeto de detectar la transcripción de los productos del gen de replicón en la célula Las células en las cuales el replicón HCV se replica tienen altos niveles de el nivel de NPT es proporcional a la réplica de Las células en las cuales el replicón HCV no está también tienen bajos niveles de NPT y por lo tanto no sobreviven cuando se tratan con El nivel NPT de cada muestra se mide utilizando un ensayo ELISA A continuación se encuentra un protocolo para probar compuestos con respecto a su capacidad de inhibir la réplica viral de células cultivadas con replicón Hepatitis en donde se ha incorporado la construcción de Replicón HCV y Expresión de Replicón El genoma HCV consiste en un ORF simple que codifica una poliproteína de 3000 El ORF está flanqueado en el lado por una región no traducida que sirve como un sitio de entrada de ribosoma interna y en el lado por una secuencia altamente conservada necesaria para la réplica viral Las proteínas necesarias para infección se localizan cerca del extremo del Las proteínas no designadas de NS2 a comprenden el resto del El replicón HCV los el gen de fosfotransferasa de neomicina el IRES de virus de que dirige la traducción de las secuencias HCV NS3 a y el La secuencia del replicón HCV ha sido depositada en GenBank El replicón es transfectado en células utilizando métodos estándar tales como Mantenimiento de células El equipo y materiales pero no se limitan a células que contienen replicón HCV medio de mantenimiento de Eagle modificado por suplementado con aminoácidos no penicilina estreptomicina micro y 500 de Geneticina medio de clasificación suplementado con aminoácidos no penicilina y estreptomicina placas de cultivo de tejido de 96 depósitos placas de 96 depósitos U para dilución de Interferón alfa para control reactivo de fijación como anticuerpo primario NPTII de anticuerpo y solución de Las células que contienen replicón HCV soportan altos niveles de réplica de replicón de ARN viral cuando su densidad es La origina una réplica de ARN viral Por las células deben mantenerse en crecimiento en la fase log en la presencia de 500 de las células deben pasarse dos veces a la semana en una dilución El mantenimiento celular es llevado a cabo como se indica a Las células que contienen el replicón HCV son revisadas bajo un microscopio para asegurar que las células estén Las células son enjuagadas una vez con PBS y se agrega 2 mi de La mezcla de se incubará a una temperatura de en un incubador C02 durante 3 a 5 Después de la se agregaron 10 mi de medio completo para detener la reacción de Las células se soplaron se pusieron en un tubo de 15 mi y se giraron en 1200 rpm durante 4 La solución de fue El medio se agregó y las células se mezclaron Las células fueron Posteriormente las células se sembraron en placas de 96 depósitos en una densidad de 6000 a 7500 x 10 Posteriormente las placas se incuban a una temperatura de en un incubador de C02 al Las células fueron revisadas bajo un microscopio aproximadamente 24 horas después de sembrarla y antes de agregar los Si se lleva a cabo correctamente el control y la las células tienen una confluencia del 60 al y casi todas las células deben unirse y dispersarse de manera uniforme en el Tratamiento de células que contienen con Compuesto de Prueba Las células que contienen el replicón HCV se enjuagan una vez con posteriormente se agregan 2 mis de Las células son incubadas a una temperatura de en un incubador C02 al durante 3 a 5 Se agregaron 10 mis de medio completo para detener la Las células fueron sopladas puestas en un tubo de 15 mi y giradas en 1200 rpm durante cuatro Se eliminó la solución de y se agregaron 5 mis de medio mi de DMEM contenido de del catálogo BRL 50 mis de FBS al Geneticin G418 catálogo BRL 5 mi MEM de aminoácidos no esenciales BRL y 5 mi de Las células del medio se mezclaron Las células fueron revestidas con un medio de clasificación mi de DMEM 50 mi de FBS y 5 mi de MEM de aminoácidos no esenciales en de una placa de 96 depósitos Las placas se colocaron durante la noche en un incubador de C02 a a una temperatura de Ensayo A la mañana se diluyeron los fármacos de prueba de interferón en placas de fondo U de 96 depósitos con medio o dependiendo de la concentración final elegida para Generalmente se aplican para 6 concentraciones de cada uno de los compuestos de prueba que fluctúan de 10 microlar a Se colocaron 100 µ? de la dilución del compuesto de prueba en depósitos de la placa de 96 depósitos que contiene las células de replicón Se agregó el medio sin fármaco a algunos depósitos como controles Se conoce que DMSO afecta el crecimiento Por si se utilizan fármacos diluidos en todos los incluyendo el control negativo y los depósitos de control positivo deben contener la misma concentración de para clasificación de dosis Las placas son incubadas a una temperatura de en un ambiente CO2 al humidificado durante tres El día se cuantificó el ensayo El medio se vertió de las y las placas se lavaron una vez en 200 µ? de Posteriormente el PBS fue decantado y las placas fueron golpeadas ligeramente en una toalla de papel para eliminar cualquier PBS Las células fueron fijadas in situ con 100 de acetona enfriado previamente y las placas se colocaron a una temperatura de durante 30 La solución de fijación se vertió de las placas y las placas se dejaron secar completamente con aire una La apariencia de la capa de las células seca se registró y la densidad de las células en los depósitos tóxicos se calificó con el ojo Como alternativa se puede evaluar la viabilidad celular utilizando el ensayo MTS que se describe más Los depósitos fueron bloqueados con 200 µ? de solución de bloqueo NGS en durante 30 minutos a temperatura La solución de bloqueo fue eliminada y se agregaron a cada depósito 100 µ? de de conejo diluido en solución de Las placas se incubaron posteriormente de 45 a 60 minutos a temperatura Después de la los depósitos fueron lavados seis veces con una solución Se agregaron a cada depósito 100 µ? de de cabra diluido y se incubaron a temperatura ambiente durante 30 a 45 Las placas se lavaron nuevamente y se agregaron a cada depósito 100 µ? de solución de aumento Elmer Se agitó cada placa 30 en un agitador de placa durante 3 Se transfirieron 95 µ? de cada depósito a una placa color la señal EU se cuantificó en un lector de placa VICTOR Cuando se probó en este los compuestos 39 y 40 exhibieron valores EC50 de aproximadamente 10 micromolar o EJEMPLO ENSAYOS DE CITOTOXI Cl DAD Para asegurar que la disminución en la réplica del replicón se debe a la actividad de compuesto contra el replicón HCV en lugar de toxicidad no los ensayos fueron utilizados para cuantificar la citotoxicidad del 7 Ensayo de albúmina de proteína celular para citotoxicidad Las medidas de albúmina de proteína celular proporcionaron un marcador de Los niveles de proteína obtenidos de ensayo de albúmina celular también se pueden utilizar para proporcionar una referencia de normalización para la actividad antiviral de los En el ensayo de albúmina de se trataron las células que contienen replicón HCV durante tres días con diferentes concentraciones de un compuesto que es conocido por ser citotóxico en altas Las células con lisadas y el lisado celular es utilizado para enlazar el anticuerpo de cabra enlazado con placa a temperatura ambiente a durante 3 Posteriormente la placa es lavada 6 veces con 1X Después de lavar las proteínas no se aplicó albúmina de suero monoclonal de ratón para enlazar la albúmina en la Posteriormente el complejo es detectado utilizando IgG etiquetado con fosfatasa como un segundo Ensayo MTS para Citotoxicidad La viabilidad celular también puede ser determinada mediante el ensayo de proliferación de Célula en Solución CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Madison un ensayo colorimétrico para determinar el número de células En este antes de fijar las se agregaron µ? de reactivo MTS a cada depósito de acuerdo con las instrucciones del las placas se incuban a una temperatura de y se leen en OD 490 Durante el período de las células vivas convierten el reactivo MTS a un producto de formazán que se absorbe en 490 Por lo la absorbancia de 490 nm es directamente proporcional al número de células vivas en el Una comparación directa de los métodos de Albúmina Celular y MTS para determinar la citotoxicidad puede ser obtenida como se indica a Las células son tratadas con diferentes concentraciones de compuesto de prueba o Helioxantina durante un período de tres Antes de la lisis para la detección de albúmina tal como se describe se agrega a cada depósito el reactivo MTS de acuerdo con las instrucciones del y se incuba a una temperatura de y se lee en OD 490 Posteriormente se llevó a cabo como se describió anteriormente la cuantificación de albúmina insufficientOCRQuality

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es -COOH o d-Cealquiléster; o Ri es C-|-C6alquilo o C3-C7cicloalquilo, y R2 es hidrógeno; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que contiene 0 a 2 heteroátomos adicionales elegidos de N, S, y O, en donde el anillo es opcionalmente fusionado a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, S, o O o a un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros para formar un sistema de anillo bicíclico, en donde cada sistema de anillo bicíclico o añilo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros es opcionalmente sustituido. Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros que contiene 0, 1, o 2 átomos N, S, o O adicionales, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos N, S, o O adicionales, fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, para formar un sistema de anillo bicíclico el cual es puenteado; Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 ó 1 átomos N, S, o O adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o heterocíclico puenteado de 5 a 9 miembros opcionalmente sustituido. R3, R4, y Re son independientemente (a) hidrógeno, halógeno, o amino, o (b) CT-Cealquilo, C2-C6alquenilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C4alquilo, (heteroaril)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (heterocicloalquil)Co-C4alquilo, C2-C6alcanoilo, o mono- o di-Ci-C6alquilamino, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo de heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, S, y O. R6 es hidrógeno, Ci-C6alquilo, o (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo. D es una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada C7-Cii en R5 que es (i) enlazada covalentemente a R7, en donde R7 es un grupo metileno o metina o D es una cadena de hidrocarburo saturada e insaturada C7-Cn en R5 que es (ii) enlazada covalentemente a un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido formado mediante R7 y R8 que se unen para formar un anillo de cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 7 miembros. T es un grupo tetrazol adherido a través de su átomo de carbono, o T es un grupo de la fórmula: R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10R , -OR12, -SR12, -NR10(S = O)Rn, -NR10SO2R11, -NR10SONR R12> NRioS02NRiiR12, -(C = O)OR10, -NRio(C = 0)OR , o -CONR10R ; R9 es Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alcanoilo, (C3- C7cicloalquil)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquil)CH2S02-, (C3-C7cicloalquil)CH2SO2NR10-, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido; o R9 es un fosfonato de la fórmula en donde p es 0, 1, ó 2; es -C0-C4alquilXRx, en donde X es -(C = 0)NH- NH(C = 0)- y Rx es arilo o heteroarilo; o R9 es -CH(RY)(C3-C7cicloalquil), -S02CH(RY)(C3-C7cicloalquil), o -NR10SO2CH(RY)(C3-C7C¡cloalqu¡l), en donde RY es halógeno o RY es C^Cealquilo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo, (C4-C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C4alquilo, (aril)Co-C4alcoxi, (heterocicloalquil)Co-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)Co-C4alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. R10, R11, y 12 son cada uno, independientemente en cada caso hidrógeno o trifluorometilo, o d-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (aril)C0-C2alquilo, (C3-C7cicloalqu¡l)Co-C2alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C2alquilo, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. R 3 es hidrógeno o d-C2alquilo. i y 15 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, o C1-C2alquilo. n es 0, 1 , ó 2. Y es -(NR20)(C = O)- Z es (arilo mono-, bi-, o tri-cíclico)C0-C2alquilo o (heteroarilo mono-, bi-, o tri-cíclico)C0-C2alquilo, en donde cada Z es sustituida con 0 ó 1 o más sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH , SO2 N Ri i Ri 2, -(C = 0)NR1 1 R12, -N R1 ( (C = 0 ) R12 , Ci-C4alquilo, C2-C4alcano¡lo, Ci-C4alcox¡, C1-C4alqu¡ltio, mono- y d¡-Cr C4alquilamino, Ci-dalquiléster, C1-C2haloalquilo, y C^-C2haloalcox¡ , y 0 ó 1 (C3-C7c¡cloalqu¡l)C0C2alqu¡lo, (fen¡l)C0-C2alquilo, (fen¡l)C0-C2alcox¡, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)C0-C2alquilo, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)C0-C2alcoxi , naftilo, indanilo, (heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros)Co-C2alquilo, o heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1, ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de: (c) halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, -COOH, -CON H2, CH3(C = 0)NH-, =NOH, Ci-C4alquilo, d-C4alcoxi, d-C4hidroxialquilo, mono- y di-Ci-C alquilamino, -NR8S02Rn, C(0)ORn, -NR8COR , -NRSCÍOJORT 1 , trifluorometilo, y trifluorometoxi, y (d) fenilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros o, cada uno de los cuales es sustituido con 0 ó 1 o más de halógeno, hidroxilo, Ci-C4alquilo, y C1-C2alcoxi. 16 representa 0 a 4 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, Ci-C2alquilo, y Ci-C2alcoxi. Ríe y R19 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, d-C^lquilo, Ci-C2alcoxi, C -C2haloalquilo, o ^-C2haloalcoxi, y R2o es hidrógeno, Ci-C2alquilo, CTC^haloalquilo, o Ci-C2haloalcoxi.

2. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R^ y R2 se unen para formar un anillo de pi rrol ¡dina, morfolina, piperidina o piperazina, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de fluoro, amino, hidroxilo, metilo y trifluorometilo.

3. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R^ y R2 se toman juntos para formar un grupo de la fórmula

4. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es hidrógeno o metilo, y R4 es hidrógeno o Ci-C4alquilo.

5. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R3 y R4 son independientemente hidrógeno o metilo.

6. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 5, de la fórmula z en donde D es un grupo alquilo o alquenilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono; y R3> 4, 6 y Re son independientemente hidrógeno o C-i -C4alquilo.

7. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 6, de la fórmula

8. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 15, que tiene la fórmula z en donde D es un grupo alquilo o alquenilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono; y R3, R4 y F?6 son independientemente hidrógeno o C1-C alquilo.

9. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 8, de la fórmula

10. El compuesto o sal tal como se describe reivindicación 2, caracterizado porque T es un grupo de la fórmula y R9 es hidroxilo, -OR12, o -NR10SO2Rii; -M es Ci-C4alqu¡lo, C3-C6c¡cloalqu¡lo, fenilo, o bencilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, C -C4alquilo, d-C4alcoxi, C2-C4alquenilo y (fenil)C0-C2alquilo; y R12 es C1-C4alquilo.

11. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque Río es hidrógeno o metilo; Rn es Ci-C4alquilo o ciclopropilo; y R12 es Ci-C4alquilo.

12. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque n es 0; y Y es O, -0(C = 0)-, o Y es -(NR20)(C = O)-; y R2o es hidrógeno o metilo.

13. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque Z es cada uno de los cuales es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, Ci-C4alquilo, y mono- y di-Ci-C4alquilamino.

14. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque Z es un grupo de la fórmula en donde ??, X2, X3, 4 y X5 son independientemente N o CH y no más de dos de X1-X5 son N; G1 y G2 son independientemente CH2, O, S, o NR26, G5 es N o CH; R21 representa de 0 a 3 grupos elegidos independientemente de halógeno, hídroxilo, amino, ciano, - CONH2, -COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1-C4alcoxi, d-C4alquiltio, mono- y di-C-i-C4alquilamino, Ci-C2haloalquilo y d-C2haloalcoxi, R22 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, d-dalquilo, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alcoxi, d-C4alquiltio, mono- o di-C1-C alquilamino, d -C4alquiléster, d-C2haloalquilo, o C1-C2haloalcoxi, o R22 es (fenil)C0-C2alquilo, (fenil)Co-C2alcoxi , (piridil)C0-C2alquilo, o (tiazolil)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -COOH, -CONH2, d-C4alquilo, d-C alcoxi, mono- y di-d-C alquilamino, trifluorometllo y trifluorometoxi; y R23 es 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, d-C2alquilo y d-C2alcox¡.

15. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque 14 es un grupo de la fórmula

16. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque Z es una quinolina de la fórmula ' en donde R2i representa un sustituyente en la posición-7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-C1-C4alquilamino, C1-C2haloalquilo y C-i-C2haloalcoxi; y R22 es fenilo, piridilo, o tiazolilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-Ci-C4alquilamino, trifluorometilo y trifluorometoxi.

17. El compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque R21 es un sustituyente metoxi o etoxi en la posición-7 de la quinolina, y opcionalmente un sustituyente de halógeno adicional en la posición-8 de la quinolina; y R22 es fenilo, piridilo, o tiazolilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes elegidos independientemente de metilo, metoxi, cloro, Ci-C4alquilo, C1-C mono y di-alquil amino.

18. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 1 de la fórmula en donde Ri y R2 se unen para formar un anillo de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, o piperazina, cada uno de los cuales es sustituido con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de fluoro, amino, hidroxilo, Ci-C2alquilo y trifluorometilo, y también se sustituye con 0 ó 1 sustituyentes elegidos de metoxiimino, aminoCi-C4alquilo, C1-C2alquilsulfonilo y pirazinilo; R3 es hidrógeno; R es hidrógeno, Ci-C4alquilo, o (C3-C7Cicloalquil)C0-C2alquilo; R6 y s son independientemente hidrógeno o metilo; T es un grupo de la fórmula R9 ; y R9 es hidroxílo, -OR12, o -NR10SO2R ; R 0 es hidrógeno o metilo; R11 es Ci-C4alquilo o C3-C7cicloalquilo; y R 2 es C-i-C4alquilo; R16 es 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, C1-C2alquilo y C1-C2alcoxi¡ M es hidrógeno o metilo; Y es O, -0(C = 0)-, o -(NH)(C = 0)-; y Z es un grupo de la fórmula: cada uno de los cuales es sustituido por 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, Ci-C4alquilo, C -C4alcoxi, y mono- y di-C -C4alquilamino.

19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos o sales tal como se describe en la reivindicación 18, y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable.

20. Un método para tratar infección de hepatitis C en un paciente, en donde el método comprende proporcionar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos tal como se describe en la reivindicación 18.