KR20090094145A

KR20090094145A - Ｃ형 간염 감염을 치료하기 위한 병용 요법

Info

Publication number: KR20090094145A
Application number: KR1020097014912A
Authority: KR
Inventors: 밍준 후앙; 조앤 패브릭키; 웬강 양; 씽티에 니에; 애비네쉬 패드케; 밀린드 데쉬팬드
Original assignee: 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2006-12-18
Filing date: 2007-12-17
Publication date: 2009-09-03
Also published as: WO2008076443A2; AU2007334339A1; MX2009006311A; US20100029652A1; CA2672984A1; JP2010513508A; WO2008076443A3; EP2091524A2; BRPI0721162A2; CN101563076A

Abstract

본 발명은 제 2 활성제와 조합된 화학식 I의 화합물을 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 제공하여 C형 간염을 치료하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제 2 활성제를 포함하는 약제학적 화합물들을 제공한다. 상기 약제학적 화합물은 단일 제형 또는 포장된 약제학적 조성물일 수 있다. 포장된 약제학적 화합물들은 화학식 I의 화합물 및 제 2 활성제를 포함하여 C형 간염 감염을 치료하는 제제를 사용하는 지침과 함께 포장된다.

Description

Ｃ형 간염 감염을 치료하기 위한 병용 요법{COMBINATION THERAPY FOR TREATING HEPATITIS C INFECTIONS}

본 발명은 화학식 I (하기 도시)의 화합물을 적어도 하나의 추가적인 활성제와 함께 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 투여하는 것을 포함하는 C형 간염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물과 적어도 하나의 추가적인 활성제를 포함하는 약제학적 화합물들을 제공한다. 상기 약제학적 화합물은 단위 제형(dosage form) 또는 포장된 약제학적 조성물일 수 있다.

전 세계 인구의 약 3%는 C형 간염 바이러스(HCV)에 감염된 것으로 추산된다. C형 간염 바이러스에 노출된 이들 중, 80%에서는 만성 감염이 나타나고, 적어도 30%에서는 간경변이 발병하며, 1 내지 4%에서는 간세포암(hepatocellular carcinoma)이 발병한다. C형 간염 바이러스는 미국 내 만성 간 질환을 일으키는 가장 유력한 원인 중 하나로, 보도에 따르면, 이는 급성 바이러스성 간염의 약 15%, 만성 간염의 약 60 내지 70%, 간경변, 말기 간 질환 및 간암의 최대 50%의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 만성 C형 간염 바이러스 감염은 미국, 호주 및 대다수 유럽 국가들에서 간 이식의 가장 일반적인 원인이 된다. C형 간염은 미국에서 어림잡아 연간 10,000 내지 12,000명의 사망 원인이 되고 있다. C형 간염 바이러스 감염의 급성기는 종종 가벼운 증상을 동반하나, 몇몇 징후는 약 15 내지 20%만의 감염 환자들에서는 C형 간염 바이러스가 제거될 것임을 보여준다.

C형 간염 바이러스는 외피에 쌓인, 단일 가닥의 RNA 바이러스로, 약 9.6 kb의 양성 가닥 게놈(genome)을 가진다. C형 간염 바이러스는 플라비비리대(Flaviviridae)과의 헤파시바이러스(Hepacivirus)종의 일종으로 분류된다. 적어도 4 종의 C형 간염 바이러스 균주들, 즉, GT-1 내지 GT-4로 규정된다.

C형 간염 바이러스의 라이프사이클은 호스트 셀들로의 진입 단계; C형 간염 바이러스 게놈의 번역, 다중단백질 가공과 레플리카제(replicase) 복합체 조립 단계; 및 RNA 복제, 비리온(virion) 조립과 방출 단계를 포함한다. C형 간염 바이러스 RNA 게놈의 번역으로 3000개 이상의 아미노산으로 이루어진 긴 다중단백질을 수득하며, 이는 적어도 2개의 세포성 단백질 분해효소들(protease) 및 2개의 바이러스성 단백질 분해효소들에 의해 가공된다. 상기 C형 간염 바이러스 다중단백질은:

NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH이다.

세포성 시그널 펩티다제 및 시그널 펩타이드 펩티다제는 상기 다중단백질의 N-말단 세 번째 단백질에서 일어나는 비-구조 단백질들(NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)로부터의 절단에 관여하는 것으로 알려져 있다. NS2-NS3 단백질 분해효소는 NS2-NS3 부위에서 일어나는 제 1 시스(cis) 절단에 관여한다. 이후, NS3-NS4A 단백질 분해효소는 NS3-NS4A 결합 부위에서 일어나는 제 2 시스 절단에 관여한다. 그 다음, 상기 NS3-NS4A 복합체는 세 개의 하향 부위(downstream)에서 절단이 일어나, 잔여 비-구조 단백질들로 분리된다. 다중단백질의 정확한 가공은 활성 C형 간염 바이러스 레플리카제 복합체의 형성에 필수적인 것으로 알려져 있다.

다중단백질이 절단되면, 적어도 NS3-NS5B 비-구조 단백질들을 포함하는 레플리카제 복합체가 조립된다. 상기 레플리카제 복합체는 세포질성 혹은 세포막성이다. 상기 레플리카제 복합체의 주요한 효소 활성들로는 NS3에서 세린(serine) 단백질 분해효소 활성과 NTPase 헬리카제(helicase) 활성, 및 NS5B에서 RNA-의존성 RNA 중합효소 활성이 있다. RNA 복제 공정에서, 게놈 RNA에 상보적인 음성 가닥 사본이 생성된다. 상기 음성 가닥 사본은 자손 바이러스를 생성하기 위한 번역, 복제, 포장 또는 이들의 조합에 참여하는 추가적인 양성 가닥 게놈 RNA들을 합성하기 위한 주형으로 사용된다. 기능성 레플리카제 복합체의 조립은 C형 간염 바이러스 복제 메커니즘의 구성요소로 설명되어 왔다. 본 발명에서는 레플리카제 복합체의 조립과 관련한 공지 기술로 "C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 약제학적 조성물들 및 방법들"이라는 제목으로 2005년 4월 11일 출원된 가출원 제 60/669, 872 호 전체를 참조하였다.

현재 C형 간염의 치료는 일반적으로 페길레이트된(pegylated) 인터페론과 같이, 리바비린(ribavirin)과 조합된 인터페론(interferon)의 투여를 포함한다. 지속적 바이러스 반응(SVR)에 의해 측정됨에 따라 현재 치료법들의 성공 여부는 환자가 감염된 C형 간염 바이러스의 균주 및 치료 요법에 대한 환자의 처방 준수도(adherence)에 달려있다. C형 간염 바이러스 균주 GT-1에 감염된 환자의 50%만이 지속적 바이러스 반응을 보인다. ACH-805, VX-950 및 NM 283(NM 107의 전구 약물)과 같은 직접 작용하는 항바이러스제들이 만성 C형 간염 바이러스 치료를 위해 임상 개발(실험) 중에 있다. 일부 C형 간염 바이러스 균주들의 치료에 효과적인 치료 요법들의 부재 및 C형 간염 바이러스의 높은 돌연변이율 때문에, 보충적 메커니즘으로 작용하는 활성제들의 결합이 바이러스 내성이라는 비상사태를 억제하는데 필요할 수 있다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키며, 본 명세서에 설명된 추가적인 이점들을 제공한다.

도 1은 C형 간염 바이러스 레플리콘들(replicons)의 게놈 구조들로, a)는 원형 G418-선택 레플리콘 I377/NS3-3'1 및 b)는 루시페라제(luciferase) 리포터(reporter)를 발현하고 세 가지 적응적 돌연변이들을 가지는 바이시스트로닉(bicistronic) G418-선택 레플리콘 I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET(E1202G, T1280I, K1846T; 화살표)이다.

도 2는 처리 후 9일째에 남아있는 콜로니들(colonies)을 보여준다. 분석방법은 다음 설명된 바와 같다. 비-처리 및 단일 약제가 처리된 플레이트들을 8개의 동일한 부분으로 나누고 하나 걸러 하나씩 콜로니 개수를 세어(총 4개 부분들 각각) 전체 콜로니들의 수를 계산하였다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염을 적어도 하나의 추가적인 활성제와 함께 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 제공하는 것을 포함하는 C형 간염을 치료하는 방법을 제공한다. 이때, 화학식 I은

이다.

화학식 I에서, 가변기 A₁, R₁, R₂ 및 A₂는 다음과 같이 정의한다.

A₁은 임의 치환된 3-피리딜이고, R₁ 및 R₂는 수소 및 C₁-C₆ 알킬로부터 독립적으로 선택되며, A₂는 파라(para) 위치에서 C₃-C₈ 알킬 또는 C₃-C₈ 알콕시로 치환되며 할로겐, 하이드록시, 시아노, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 모노 및 디(C₁-C₆알킬)아미노, C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₂ 할로알킬, C₁-C₂ 할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐이다.

본 발명은 또한 화학식 I(상기 도시)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염 및 적어도 하나의 추가적인 활성제의 화합물을 포함하는 약제학적 화합물들을 제공한다. 상기 화학식 I의 화합물은 단일 제형으로 제공되거나, 분리된 제형으로 제형화하여 함께 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제는 하나의 용기에 넣어 포장된 약제학적 화합물로 함께 제공될 수 있다. 이러한 포장된 화합물들에는 C형 간염의 감염을 치료하는 화합물로 사용하기 위한 지침이 포함될 수 있다.

용어

상기 용어 "하나의("a" 또는 "an")"는 양적 제한을 의미하지 않으며, 오히려 적어도 하나의 참조 항목의 존재를 의미한다. 상기 용어 "또는" 은 "및/또는"을 의미한다. 상기 용어들 "포함하는", "가지는", "구비하는" 및 "함유하는"은 개방형 용어들(즉, "포함하나 제한되지 않는")로 해석되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 수치들의 범위에 관한 상술은 단지 개별적으로 상기 범위 내에 떨어져 있는 개개의 값을 참조하는 간단한 방법으로 사용하기 위한 것이며, 개별적으로 본 명세서에 열거되었다면, 각각의 값은 본 명세서에 표시되어 있다. 모든 범위의 경계점들은 상기 범위 내에 포함된 것이며 독립적으로 병합가능하다. 본 명세서에 설명된 모든 방법들은, 달리 설명되지 않는 한 또는 문맥상 분명히 반대로 설명하지 않은 한, 적합한 순서로 실시될 수 있다. 몇몇 및 모든 예들, 또는 예시적 언어(가령, "와 같은")는 단지 발명을 더 잘 설명하고자 사용된 것으로, 달리 청구항에 표현되지 않은 한 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 본 명세서의 표현이 청구항에 표시되지 않는 구성요소라면 여기에 사용된 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 해석되어서는 안 된다. 달리 정의되어 있지 않은 한, 여기서 사용된 기술적, 과학적 용어들은 본 발명의 당업계의 당업자들에 의해 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

"활성제"는 단독으로 또는 다른 화합물, 구성요소 또는 혼합물과 결합하여 환자에게 투여시, 직접적 또는 간접적으로, 환자에게 생리 효과를 부여하는 화합물(화학식 I의 화합물을 포함), 구성요소 또는 혼합물이다. 간접적 생리 효과는 대사 산물 또는 다른 간접적 메커니즘을 통해 일어날 수 있다. 이후, 상기 활성제가 화합물일 때, 염들, 유리 화합물 또는 염의 용매 화합물들(수소 포함), 결정질 형태들, 비-결정질 형태들 및 상기 화합물의 어떤 다형체(polymoreph)가 포함될 수 있다. 화합물들은 입체생성 중심들, 입체생성 축들 등과 같이 하나 이상의 비대칭 구성요소들, 가령, 비대칭 탄소 원소들을 함유할 수 있으므로, 상기 화합물들은 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물들은, 예를 들어, 라세미체들 또는 임의의 활성 형태들일 수 있다. 둘 이상의 비대칭 구성요소들을 가지는 화합물들의 경우, 이러한 화합물들은 추가적으로 부분 입체이성질체들의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심들을 가진 화합물의 경우, 모든 순수한 형태의 광학 이성질체들 및 이들의 혼합물은 둘러싸여 있을 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물들은 상기 화합물들의 모든 이성질체 형태의 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있다. 이러한 상황들에서, 단일 거울상 이성질체들, 즉, 광학적 활성 형태들은 비대칭적 합성, 광학적으로 순수한 전구체들로부터 합성 또는 라세미체들의 분할에 의해 얻을 수 있다. 라세미체들의 분할은 분할제의 존재하에서 결정화 또는, 예를 들어, 키랄(chiral) HPLC 칼럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 종래 방법들에 의해서도 수행될 수 있다. 본 발명에서는 이성질체를 얻는데 사용되는 방법들과 관계없이 모든 형태들을 예상할 수 있다.

모든 형태의 활성제(예를 들어, 용매 화합물들, 광학 이성질체들, 거울상 이성질체 형태들, 다형체들, 유리 화합물 및 염들)가 단독 또는 조합된 형태로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용된 "알킬"은 분지 및 직쇄상의 포화된 지방족 탄수화물기 모두를 포함하며, 이는 특정 수의 탄소 원소들, 일반적으로 1 내지 약 12개의 탄소 원소들을 가진다. 본 발명에서 사용된 용어 C₁-C₆ 알킬은 1 내지 약 6개의 탄소 원소들을 가진 알킬기를 지칭한다. 여기에서, C₀-C_n 알킬이 다른 기, 예를 들어, 아릴 C₀-C₄ 알킬과 조합할 경우, 지시된 기, 이 경우엔 아릴은, 단일 공유 결합으로 직접 결합하거나(C₀) 또는 특정 수의 탄소 원소를 가진, 이 경우, 1 내지 약 4개의 탄소 원소를 가진 알킬 사슬에 부착된다. 대표적인 알킬은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 3-메틸부틸(3-methyl butyl), t-부틸(butyl), n-펜틸(pentyl) 및 sec-펜틸(pentyl)을 포함하나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.

"알카노일(alkanoyl)"은 상기 정의된 것과 같은 알킬기로, 케토(-(C=O)-) 다리를 통해 부착된다. 알카노일기들은 케토(keto)기의 탄소가 번호 붙은 탄소 원소들에 포함되어 있으므로 표시된 숫자의 탄소 원소들을 가진다. 예를 들어, C₂ 알카노일기는 화학식 CH3(C=O)-인 아세틸(acetyl)기이다.

상기 용어 "모노- 및/또는 디-알킬아미노"는 2차 또는 3차 알킬 아미노기들을 지칭하며, 이때 알킬기들은 상기 정의된 바와 같이 표시된 수의 탄소 원소를 가진다. 상기 알킬아미노기의 부착점은 질소 원소 상이다. 상기 알킬기들은 독립적으로 선택된다. 대표적인 모노- 및 디-알킬아미노기들은 특정한 수의 탄소 원소들을 가진 알킬 링커(linker), 예를 들어, 디-메틸아미노에틸기를 통해 부착되는 모노- 및/또는 디-알킬아미노기들을 포함한다. 3차 아미노 치환기들은 N-R-N-R' 형태의 명명법에 의해 지칭될 수 있으며, R 및 R'기들 모두가 단일 질소 원소에 부착되어 있음을 의미한다.

본 발명에 사용된 "할로알킬"은 특정 수의 탄소 원소를 가진 분지 및 직쇄상의 알킬기들 모두를 의미하며, 이는 하나 이상의 할로겐 원소들, 일반적으로 최대 허용 개수의 할로겐 원소들로 치환될 수 있다. 대표적인 할로알킬은 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 2-플루오로에틸(fluoroethyl) 및 펜타-플루오로에틸(penta-fluoroethyl)을 포함하나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.

"할로알콕시"는 산소 다리(알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된 상기에서 정의된 할로알킬기를 의미한다.

본 발명에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 또는 아이오도(iodo)를 일컫는다.

"임의 치환된"은 어떤 기들이 하나 이상의 가능한 위치 중 하나, 통상, 1,2,3 또는 4번 위치에서 본 발명에서 공개한 것들 중 하나 이상의 적합한 기들로 치환되지 않거나 치환될 수 있음을 의미한다.

치환된 위치에 존재하는 적합한 기들은, 예를 들어, 할로겐기; 시아노기; 하이드록시기; 니트로기; 아지도기(azido); 알카노일기(아실과 같은 C₂-C₆ 알카노일기 등); 카복사아미노기(carboxamido); 알킬기들(1 내지 약 8개 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원소를 가진 시클로알킬기를 포함); 알케닐 및 알키닐기들(하나 이상의 불포화 결합들(linkages)을 가지며, 2 내지 약 8개 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원소들을 가진 기들을 포함); 하나 이상의 산소 결합들을 가지며, 1 내지 약 8개 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원소들을 가진 알콕시기들; 페녹시(phenoxy)와 같은 아릴록시(aryloxy)기; 하나 이상의 티오에테르 결합들을 가지고 1 내지 약 8개 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원소들을 가진 것들을 포함하는 알킬티오(alkylthio)기들; 하나 이상의 술피닐 결합들을 가지고 1 내지 약 8개 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원소들을 가진 것들을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 결합들을 가지고 1 내지 약 8개 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원소들을 가진 것들을 포함하는 알킬술포닐기들; 1 내지 약 8개 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원소들을 가진 아미노알킬기들; 6개 이상의 탄소들을 가지고 하나 이상의 고리들을 가진 아릴기(가령, 페닐, 바이페닐, 나프틸 등, 각 고리는 치환 또는 비-치환된 방향족); 대표적인 아릴알킬기로 벤질을 포함하는, 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리들 및 6 내지 약 18개의 고리형 탄소 원소들을 가진 아릴알킬; 대표적인 아릴알콕시기로 벤질로콕시기를 포함하는, 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리들 및 6 내지 약 18개의 고리형 탄소 원소들을 가진 아릴알콕시기; 또는 고리당 3 내지 약 8개 멤버들(members)을 가지고 하나 이상의 N, O 또는 S 원소들을 포함하는 1 내지 3개의 분리된 또는 융합된 고리들을 가진 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클로기, 예를 들어, 쿠마리닐(coumarinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 푸라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 트리아지닐(triazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 인돌릴(indolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피페라디닐(piperidinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 피롤리디닐(pyrrolidinyl)을 포함하나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 이러한 헤테로시클로기들은 또한, 예를 들어, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 아미노로 치환될 수 있다.

"환자"는 의학적 치료를 요하는 인간 또는 비-인간성 동물이다. 의학적 치료는 질환 또는 장애와 같은 현재 상태의 치료법적, 예방학적 또는 방지적, 또는 진단학적 치료를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 환자는 인간 환자이다.

여기서 논의되는 화학식 I 의 화합물에서 "약제학적으로 허용된 염들" 및 다른 활성제들 역시 이러한 활성제들의 용매들 및 수화물들을 포함한다. 상기 활성제는 이들의 비-독성 산 및 염기 첨가 염들을 형성하여 수식될 수 있다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 염들로, 아민들과 같은 염기성 잔기들의 미네랄 또는 유기산 첨가 염들; 산성 잔기들의 알칼리성 및 유기 첨가 염들 등, 및 하나 이상의 상기 염들을 포함하는 조합들이 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 염들은 화학식 I의 화합물들 또는 적어도 하나의 추가적인 활성제들의 비-독성 염들 및 4차 암모늄염들을 포함한다. 예를 들어, 비-독성 산성염들은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등의 무기산들로부터 유래한 것들 포함하고; 다른 허용되는 무기산 염들은 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등의 금속염들, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염들, 및 하나 이상의 상기 염들을 포함하는 조합들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기성 염들은 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락틴산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산(pamoic acid), 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산(mesylic acid), 에실산(esylic acid), 베실산(besylic acid), 술파닐산(sulfanilic acid), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 푸마르산(fumaric acid), 톨로엔술폰산(toluenesulfonic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄 디술폰산(ethane disulfonic), 옥살산(oxalic acid), 이세티온산(isethionic acid), HOOC-(CH₂)_n-COOH(n 은 0 내지 4) 등의 유기산들로부터 제조된 염들, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올 아민 염, 트리에탄올 아민 염, 디시클로헥실 아민 염, N, N'-디벤질에틸렌디아민 염 등의 유기 아민 염들, 알긴산 염, 아스파라긴산 염, 글루타민산 염 등의 아미노산 염들 및 하나 이상의 상기 염들의 조합들을 포함한다.

"제공(providing)"은 교부, 투여, 판매, 분배, 전달(이익을 위해서든 아니든), 제조, 화합물화 또는 제조를 의미한다.

"적어도 하나의 추가적인 활성제와 함께 화학식 I의 화합물을 제공"하는 것은 화학식 I의 화합물 및 추가적인 활성제(들)를 단일 제형으로 동시에, 분리된 제형들로 동시에, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제 모두가 환자의 혈류 내에 존재하는 시간 안에서 일정 시간에 따라 분리되어, 투여를 위해 분리된 제형으로 제공되는 것을 의미한다. 상기 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제는 동일한 의료진에 의해 환자용으로 처방될 필요는 없다. 상기 추가적인 활성제 및 활성제들은 처방을 요하지 않는다. 상기 화학식 I의 화합물 또는 적어도 하나의 추가적인 활성제는, 예를 들어, 경구용 정제, 경구용 캡슐, 경구용 액체, 흡입제, 주사제, 좌약 또는 국소 접촉과 같은 적합한 경로를 통해 투여한다.

본 발명에 사용된 "처리 또는 치료(treatment)"는 a) 질환 또는 질환의 증상이 상기 질환(예를 들어, 일차 질환(만성 C형 간염 바이러스의 감염의 배경이 되는 간 섬유증의 경우와 같이)과 관련된 또는 이에 의한 질환들을 포함)에 걸리기 쉬우나 아직 그러하다고 진단되지는 않은 환자에게 발병하는 것을 방지하고; b) 상기 질환을 저해, 즉, 질환의 발달을 억제하며; c) 상기 질환을 경감, 즉, 상기 질환의 회복을 유도하기에 충분한 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 제공하는 것을 포함한다. "처리하는 또는 치료하는" 및 "처리 또는 치료"는 또한 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 C형 간염에 감염된 또는 의심되는 환자에게 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 약제학적 화합물의 "치료상 유효량"은 환자에게 투여시 증상들의 호전과 같은 치료상 이익을 제공하기에 효과적인 양, 가령, C형 간염의 감염 증상을 경감시키기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, C형 간염 바이러스에 감염된 환자는 AST 및 ALT를 포함한 특정 간 효소들의 수치가 증가할 수 있다. AST의 정상 수치는 혈청(혈액의 액체 부분)에 대해 리터당 5 내지 40단위이며, ALT의 정상 수치는 혈청에 대해 리터당 7 내지 56단위이다. 따라서, 치료상 유효량은 증가한 AST 및 ALT 수치를 현저히 감소시키기에 충분한 양, 또는 증가한 AST 및 ALT 수치를 정상 범위로 회복하기에 충분한 양이다. 또한, 치료상 유효량은 환자 혈액, 혈청 또는 조직들 내 바이러스 또는 바이러스 항체들의 검출량이 현저히 증가 또는 감소하는 것을 방지하기에 충분한 양이다. 치료 효능을 결정하는 방법 중 하나는 Roch TaqMan 분석과 같이 바이러스 RNA량을 결정하는 종래의 방법에 의해 C형 간염 바이러스의 RNA량을 측정하는 것을 포함한다. 몇몇 바람직한 실시예들에서, 치료는 C형 간염 바이러스의 RNA량을 정량화 한계(30IU/ml, Roch TaqMan 분석에 의해 측정) 이하로 낮추거나, 더욱 바람직하게는 검출 한계(10IU/ml, Roch TaqMan 분석에 의해 측정) 이하로 낮춘다.

바이러스 또는 바이러스 항체들의 검출량의 현저한 증가 및 감소는 Student's T-test(p<0.05)와 같이 통계학적 유의성에 대한 모수 검증에서 통계학적 의의를 가지는 검출가능한 변화를 의미한다.

약제학적 화합물들

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물(상기 도시) 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 포함하는 약제학적 화합물들을 제공한다. 상기 화학식 I의 화합물은 단일 제형, 또는 분리된 제형으로 제형화되어 함께 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제는 포장된 약제학적 화합물로 하나의 용기에 넣어 함께 제공될 수 있다. 이러한 포장된 화합물들은 C형 간염 감염을 치료하는 상기 화합물을 사용하기 위한 지침을 포함할 수 있다.

상승 또는 가산 효과들을 제공하는 화합물들은 C형 간염 바이러스를 치료하는데 유용하며, 본 발명에 포함되어 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제는 상승 효과를 제공한다. 다른 실시예들에서, 상기 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제는 가산 효과를 제공한다. 상승 효과를 제공하는 화합물은 (i) 단독요법과 동일한 투여량을 투여한 경우 상기 화학식 I의 화합물의 치료법적 또는 예방학적 이익 및 (ii) 단독요법과 동일한 투여량을 투여한 경우 상기 추가적인 활성제의 치료법적 또는 예방학적 이익의 가산적 조합으로부터 예상 또는 기대될 수 있는 치료 결과의 점진적 향상보다 더 큰 치료법적 또는 예방학적 효과를 제공하는 화합물이다. 예를 들어, Chou 및 Talalay 법에 의해 산출된 상승 약리 효과의 분석에서 0.9이하의 조합 지수(CI)를 나타내는 조합을 상승 조합으로 간주한다.

상기 적어도 하나의 추가적 활성제는 직접 항바이러스 활성을 가질 수 있으며, 다른 메커니즘을 통해 치료 효능을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, VX-950을 포함하는 NS3/4A 단백질 분해효소 억제제들은 시토크롬(cytochrome) p450 효소들, 특히 3A4 이소자임(isozyme)에 의해 대사된다. 항-바이러스 요법의 효능은 항-바이러스제를 대사하는 CYP 이소자임들 억제함으로써 향상되므로, 약물에 대한 환자의 노출을 증가시킬 수 있다. 그러므로, 시토크롬 p450 모노옥시게나제(monooxygenase) 억제제들은 본 발명의 상기 방법들 및 약제학적 화합물들에서 추가적인 활성제들로서 유용하다.

본 발명에서 설명한 상기 약제학적 화합물들에 유용한 화학식 I의 특정 화합물들은 다음의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 전구 약물들 및 이들 화합물들의 다형체들을 포함한다:

1-(3-시클로프로필-4-(펜틸옥시)페닐)-3-니토티토일티오우레아(l-(3-cyclopropyl-4-(pentyloxy)phenyl)-3-nicotinoylthiourea);

메틸 2-옥소-2-(5-((3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레이도)카보닐)피리딘-2-일 아미노)아세테이트)(methyl 2-oxo-2-(5-((3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thioureido)carbonyl)pyridin-

2-ylamino)acetate);

메틸 2-(5-((3-(4-헵틸옥시)페닐)티오우레이도)카보닐)피리딘-2-일아미노)-2-옥소아세테이트(methyl 2-(5-((3-(4-hetyloxy)phenyl)thioureido)carbonyl)pyridin-2-ylamino)-2-oxoacetate;

1-(2-(2-아미노-2-옥소아세트아미노)니코티노일)3-(4-(펜틸옥소)-3-트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(2-(2-amino-2-oxoacetamino)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxo)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea;

1-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(6-(2-(dimethylamino)ethoxy)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(2-메틸니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아

(l-(2-methylnicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1 -(6-(4-메틸피페라진- 1 -yl)니코티노일)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아(1 -(6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

1 -(6-(4-메틸피페라진- 1 -yl)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아(l-(6-(4-methylpiperazin-l-yl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-l-일)니코티노일)티오우레아(1 -(3-methyl-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)nicotinoyl)thiourea);

l-(6-(4-메틸피페라진-l-일)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-

(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(6-(4-methylpiperazin-l-yl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-

(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1 -(3-메틸-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진- 1 -yl)니코티노일)티오우레아(1 -(3-methyl-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)nicotinoyl)thiourea;

l-(6-하이드록시니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아(l-(6-hydroxynicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(6-하이드록시니코티노일)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아(l-(6-hydroxynicotinoyl)-3-(4-pentylphenyl)thiourea);

1 -(3 -플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-3 -(6-하이드록시니코티노일)티오우레아(1 -(3 -fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)-3 -(6-hydroxynicotinoyl)thiourea);

l-(6-하이드록시니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(6-hydroxynicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(5-하이드록시니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(5-hydroxynicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(5-하이드록시니코티노일)티오우레아(l-(3-fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(5-hydroxynicotinoyl)thiourea);

1 -(6-(몰포린-4-카보닐)니코티노일)-3 -(4-(펜틸옥시)-3 -

(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1 -(6-(morpholine-4-carbonyl)nicotinoyl)-3 -(4-(pentyloxy)-3 -

(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(6-((디메틸아미노)메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-

(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아( l-(6-((dimethylamino)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-

(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(6-아세트아미노니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(6-acetamidonicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

(5-((3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레이도)카보닐)피리딘-2-일)메틸 아세테이트 ((5-((3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thioureido) carbonyl)pyridin-2-yl)methyl acetate);

l-(6-(하이드라옥시메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(6-(hydroxymethyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(6-(몰포리노메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아(l-(6-(mopholinomethyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(6-(몰포리노메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(6-(morpholinomethyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(6-((디메틸아미노)메틸)니코티노일)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아( l-(6-((dimethylamino)methyl)nicotinoyl)-3-(4-pentylphenyl)thiourea);

l-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-(6-(몰포린-4-카보닐)니코티노일)티오우레아( l-(4-(heptyloxy)phenyl)-3-(6-(mopholine-4-carbonyl)nicotinoyl)thiourea);

l-(6-(몰포린-4-카보닐)니코티노일)-3-(4-(옥틸옥시)페닐)티오우레아( l-(6-(mopholine-4-carbonyl)nicotinoyl)-3-(4-(octyloxy)phenyl)thiourea);

l-(6-(몰포린-4-카보닐)니코티노일)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아(l-(6-(mopholine-4-carbonyl)nicotinoyl)-3-(4-pentylphenyl)thiourea);

l-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-(6-((4-메틸피페라진-l-yl)메틸)니코티노일)티오우레아(l-(4-(heptyloxy)phenyl)-3-(6-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)nicotinoyl)thiourea);

l-(6-((4-메틸피페라진-l-일)메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아( l-(6-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(6-((디메틸아미노)메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아( l-(6-((dimethylamino)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-(6-하이드라옥시니코티노일)티오우레아(l-(4-(heptyloxy)phenyl)-3-(6-hydroxynicotinoyl)thiourea);

l-(6-((디메틸아미노)메틸)니코티노일)-3-(4-(헥시옥시)페닐)티오우레아( l-(6-((dimethylamino)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(hexyloxy)phenyl)thiourea);

l-(4-(hexyl옥시)페닐)-3-(6-(몰포리노메틸)니코티노일)티오우레아(l-(4-(hexyloxy)phenyl)-3-(6-(morpholinomethyl)nicotinoyl)thiourea);

l-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-(6-(몰포리노메틸)니코티노일) 티오우레아( l-(4-(heptyloxy)phenyl)-3-(6-(moφholinomethyl)nicotinoyl) thiourea);

l-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(6-몰포리노니코티노일)티오우레아(l-(3-fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(6-moφholinonicotinoyl)thiourea);

l-(6-시아노니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(6-cyanonicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea;

l-(6-시아노니코티노일)-3-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아(l-(6-cyanonicotinoyl)-3-(3-fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)thiourea));

l-(2-시아노니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아( l-(2-cyanonicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(6-(2-몰포리노에톡시)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아( l-(6-(2-mopholinoethoxy)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(6-(2-몰포리노에톡시) 니코티노일)티오우레아( l-(3-fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(6-(2-mopholinoethoxy) nicotinoyl)thiourea);

l-(6-(2-몰포리노에톡시)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아( l-(6-(2-moφholinoethoxy)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(6-(2-몰포리노에톡시)니코티노일)-3-(4-펜틸페닐)티오우레아( l-(6-(2-moφholinoethoxy)nicotinoyl)-3-(4-pentylphenyl)thiourea);

l-(6-(디메틸아미노)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아( l-(6-(dimethylamino)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(6-(디메틸아미노)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아( l-(6-(dimethylamino)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

1 -(6-(디메틸아미노)니코티노일)-3 -(4-펜틸페닐)티오우레아(1 -(6-(dimethylamino)nicotinoyl)-3 -(4-pentylphenyl)thiourea);

l-(5-(푸란-3-일)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(5-(furan-3-yl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(5-(푸란-3-일)니코티노일)티오우레아(l-(3-fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(5-(furan-3-yl)nicotinoyl)thiourea);

l-(5-(푸란-3-일)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아(l-(5-(furan-3-yl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(3-시아노-4-(펜틸옥시)페닐)-3-니코티노일티오우레아(l-(3-cyano-4-(pentyloxy)phenyl)-3-nicotinoylthiourea);

l-(5-브로모니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(5-bromonicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(6-(디메틸카바모일)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(6-(dimethylcarbamoyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

l-(6-(디메틸카바모일)니코티노일)-3-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아(l-(6-(dimethylcarbamoyl)nicotinoyl)-3-(3-fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(3-시아노-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(6-(디메틸카바모일)니코티노일)티오우레아(l-(3-cyano-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(6-(dimethylcarbamoyl) nicotinoyl)thiourea);

l-(6-(디메틸카바모일)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아(l-(6-(dimethylcarbamoyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

l-(3-클로로-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(6-시아노니코티노일)티오우레아(l-(3-chloro-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(6-cyanonicotinoyl)thiourea);

l-(5-시아노니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(5-cyanonicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

메틸 5-((3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레이도)카보닐)니코티네이트(methyl 5-((3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thioureido)carbonyl)nicotinate);

1 -(3 -플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-3 -(6-( 1 -메틸피페라진-4-카보닐)니코티노일)티오우레아(1 -(3 -fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)-3 -(6-( 1 -methylpiperazine-4-carbonyl)nicotinoyl)thiourea);

l-(3-클로로-4-(펜틸옥시)페닐)-3-(6-(l-메틸피페라진-4-카보닐)니코티노일)티오우레아(l-(3-chloro-4-(pentyloxy)phenyl)-3-(6-(l-methylpiperazine-4-carbonyl)nicotinoyl)thiourea);

1 -(6-( 1 -메틸피페라진-4-카보닐)니코티노일)-3 -(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아(1 -(6-( 1 -methylpiperazine-4-carbonyl)nicotinoyl)-3 -(4-(pentyloxy)phenyl)thiourea);

1 -(3 -클로로-4-(펜틸옥시)페닐)-3 -니코티노일티오우레아(1 -(3 -chloro-4-(pentyloxy)phenyl)-3 -nicotinoylthiourea);

1 -(4-(펜틸옥시)페닐)-3-(6-(2-(피롤리딘- 1 -일)에틸)니코티노일)티오우레아(1 -(4-(pentyloxy)phenyl)-3-(6-(2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl)nicotinoyl)thiourea);

l-(4-펜틸페닐)-3-(6-(2-(피롤리딘-l-일)에틸)니코티노일)티오우레아(l-(4-pentylphenyl)-3-(6-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)nicotinoyl)thiourea);

1 -(2-(4-플루오로펜옥시)니코티노일)-3 -(4-펜틸페닐)티오우레아(1 -(2-(4-fluorophenoxy)nicotinoyl)-3 -(4-pentylphenyl)thiourea);

l-니코티노일-3-(4-(옥틸옥시)페닐)티오우레아(l-nicotinoyl-3-(4-(octyloxy)phenyl)thiourea);

l-니코티노일-3-(4-옥틸페닐)티오우레아(l-nicotinoyl-3-(4-octylphenyl)thiourea);

l-(4-(헥실옥시)페닐)-3-니코티노일티오우레아(l-(4-(hexyloxy)phenyl)-3-nicotinoylthiourea);

1 -(4-(헥실페닐)-3 -니코티노일티오우레아(1 -(4-hexylphenyl)-3 -nicotinoylthiourea);

l-(3-플루오로-4-(펜틸옥시)페닐)-3-니코티노일티오우레아(l-(3-fluoro-4-(pentyloxy)phenyl)-3-nicotinoylthiourea);

l-니코티노일-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-nicotinoyl-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1 -(4-부톡시페닐)-3 -니코티노일티오우레아(1 -(4-butoxyphenyl)-3 -nicotinoylthiourea);

l-(4-(헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-니코티노일티오우레아(l-(4-(heptyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-nicotinoylthiourea);

1 -(3-chloro-4-(펜틸옥시)페닐)-3-니코티노일티오우레아(1 -(3-chloro-4-(pentyloxy)phenyl)-3-nicotinoylthiourea); 또는

l-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-니코티노일티오우레아(l-(4-isopropoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-nicotinoylthiourea).

또한, 여기서 설명된 약제학적 화합물들에 유용한 화학식 I의 화합물들은 다음의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염들, 수화물들, 전구약물들, 및 다형체들을 포함한다:

l-니코티노일-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-nicotinoyl-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea)(ACH-806)

1 -(4-(핵실옥시)페닐)-3-니코티노일티오우레아(1 -(4-(hexyloxy)phenyl)-3 -nicotinoylthiourea)

l-(5-브로모니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(5-bromonicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea)

l-(6-(디메틸카바모일)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(l-(6-(dimethylcarbamoyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea)

l-(6-((디메틸아미노)메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(6-((dimethylamino)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea)

1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-

(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea)

l-(4-(헥실옥시)페닐)-3-(6-(몰포리노메틸)니코티노일)티오우레아(l-(4-(hexyloxy)phenyl)-3-(6-(mopholinomethyl)nicotinoyl)thiourea)

여기에서 제공되는 치료 방법들 및 약제학적 화합물들에서 상기 추가적인 활성제 또는 활성제들은 캐스파제(caspase) 억제제, 사이클로필린 억제제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제, 글루코코리티코이드, 헤마토포이데틴, 융합 억제제, 진입 억제제, 캡시드 억제제, 헬리카제 억제제(NS3), 동종 요법 치료제, 면역조절 화합물(인터페론 포함), 면역억제제, 인터루킨, 인터페론 증강제, IRES 억제제, 단일세포성 또는 다세포성 항체, 뉴클레오시드 유사체, 비-뉴클레오시드 억제제, P7 단백질 억제제, 중합효소 억제제(RNA-의존성 RNA 중합효소 NS5B 포함), 단백질 분해효소 억제제들(C형 간염 바이러스 금속단백분해효소(metalloprotease) NS2-3 및 NS3/4A 단백질 분해효소 억제제들을 포함), RNA 간섭제(RNA interference agent), 치료용 백신, TNF 작용제, 튜불린(tubulin) 억제제, NS5A 억제제, NS4B 억제제, 키나아제 억제제, 톨 유사 수용체(Toll-like receptor(TLR)) 작용제, 또는 스핑고신-1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate) 수용체 조절제일 수 있다.

특정 이론에 따라 조합되지 않고, ACH-806 및 화학식 I의 다른 화합물들은 HCV NS4A에 나타난 효과들을 통해 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 것으로 생각된다. 대부분의 실시예들에서, 상기 추가적인 활성제 및 활성제들은 ACH-806과 구별되는 작용 메커니즘을 가질 것이다.

몇몇 실시예들에서, 상기 추가적인 활성제(또는 활성제들)은 C형 간염 바이러스 단백질 분해효소 억제제 또는 C형 간염 바이러스 중합효소 억제제이다. 예를 들어, 상기 단백질 분해효소 억제제는 텔라프레비르(telaprevir, VX-950), 상기 중합효소 억제제는 발로피시타빈(valopicitabine) 또는 NM 107일 수 있고, 상기 활성제는 발로피시타빈이 전환된 것일 수 있다.

상술한 치료법들은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 제 2 활성제를 포함하나, 또한 추가적인 활성제들을 포함할 수도 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 치료법은 환자에게 화학식 I의 화합물 및 페길레이트된 인터페론 또는 인터페론 감마와 같은 인터페론을 제공하는 것을 포함한다. 상기 인터페론은 상기 화학식 I의 화합물을 제공하는 유일한 화합물이거나, 인터페론이 아닌 추가적인 활성제를 제공할 수 있다. 본 발명은 다음 화합물들 및 물질들의 어느 하나를 추가적 활성제로 포함하는 화학식 I의 화합물들을 포함하는 치료 방법들 및 약제학적 화합물들을 제공한다:

캐스파제 억제제들: IDN 6556(Idun Pharmaceuticals)

시클로필린 억제제들: NIM811(Novartis) 및 DEBIO-025(Debiopharm)

시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제들: 리토나비르(ritonavir; WO94/14436), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루오나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 서트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포잠프레나비르, 사뷔나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944, 및 VX-497. 바람직한 CYP 억제제들은 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 및 클로메티아졸을 포함한다.

글루코코르티코이드들: 히드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손 및 덱사메타손

헤마토포이에틴들: 헤마토포이에틴-1 및 헤마토포이에틴-2. 다양한 콜로니 자극 요소들(가령,(G-CSF, GM-CSF, M-CSF)), Epo 및 줄기 세포 요소(SCF)와 같은 상기 헤마토포이에틴 초군(superfamily)의 다른 멤버들

동종 요법들: 밀크 티슬(milk thistle), 실리마린, 인삼, 글리시리진, 리코라이스 뿌리, 시산드라, 비타민 C, 비타민 E, 베타 카로틴 및 셀레늄

면역조절 화합물들: 탈리도미드, IL-2, 헤마토포이에틴, IMPDH 억제제들, 예를 들어, 메리메포딥(Vertex Pharmaceuticals Inc.), 옴니페론, 비라젠 및 수미페론, 수미토모, 천연 인터페론들의 혼합물과 같은 천연 인터페론을 포함하는 인터페론, 천연 인터페론 알파(ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), 림프구 세포 유래의 인터페론 알파 nl(WELLFERON, Glaxo Wellcome), 구강 알파 인터페론, 페그-인터페론, 페그-인터페론 알파 2a(PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a(ROFERON, Roche), 흡입 인터페론 알파 2b(AERX, Aradigm), 페그-인터페론 알파 2b(ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b(INTRON A, Schering), 페길레이트된 인터페론 알파 2b(PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering) ,인터페론 베타-1a(REBIF, Serono, Inc. and Pfizer), 교감 인터페론 알파(INFERGEN, Valeant Pharmaceutical), 인터페론 감마-1b(ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), 비-페길리에티드 인터페론 알파, 알파 인터페론, 및 이들의 유사체, 및 합성 티모신 알파 1(ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.)

면역억제제들: 시롤리무스(RAPAMUNE, Wyeth)

인터루킨들:(IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-베타, TNF-알파) 및 다른 저분자량의 요소들(가령, AcSDKP, pEEDCK, 흉선 호르르몬들, 및 미니사이토카인들(minicytokines))

인터페론 증강제들: EMZ702(Transition Therapeutics)

IRES 억제제들: VGX-410C(VGX Pharma)

모노클로날 및 폴리클로날 항체들: XTL-6865(XTL), HuMax-HepC(Genmab), C형 간염 면역글로빈(인간) (CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals)

뉴클레오시드 유사체들: 라미부딘(EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline), MK-0608(Merck), 잘시타빈(HIVID, Roche US Pharmaceuticals), 리바비린(코페구스(COPEGUS, Roche), 레베톨(Schering), 빌로나(ICN Pharmaceuticals), 및 비라졸(ICN Pharmaceuticals) 포함), 및 비라미딘(Valeant Pharmaceuticals), 리바비린의 아미딘 전구 약물. 뉴클레오시드 유사체들의 조합들도 사용될 수 있다.

비-뉴클레오시드 억제제들:, 델라비리딘(RESCRIPTOR, Pfizer), 및 HCV-796(Viropharm)

P7 단백질 억제제들: 아만타딘(SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.)

중합효소 억제제들: NM283(valopicitabine)(Idenix) 및 NM 107(Idenix), PSI-6130(Roche/ Pharmasset).

단백질 분해효소 억제제들: BILN-2061(Boehringer Ingelheim), GW-433908(prodrug of Amprenavir, Glaxo/ Vertex), indinavir(Crixivan, Merck), ITMN-191(Intermune/ Array Biopharma), VX950(Vertex) 및 하나 이상의 상기 언급한 단백질분해효소 억제제들을 포함하는 조합들

RNA 간섭: SIRNA-034 RNAi(Sirna Therapeutics)

치료용 백신들: IC41(Intercell), IMN-0101(Imnogenetics), GI 5005(Globeimmune), Chronvac-C(Tripep/ Inovio), ED-002(Imnogenetics), Hepavaxx C(ViRex Medical)

TNF 작용제들: 아달리무맙(adalimumab; HUMIRA, Abbott), 엔타네르셉(entanercept; ENBREL, Amgen and Wyeth), 인플릭시맙(infliximab; REMICADE, Centocor, Inc.)

튜불린 억제제들: 콜치신

스핑고신 -1- 포스페이트 수용체 조절제들: FTY720(Novartis)

TLR 작용제들: ANA-975(Anadys Pharmaceuticals), TLR7 작용제(Anadys Pharmaceuticals), CPG10101(Coley), 및 CPG 7909(Coley)를 포함하는 TLR9 작용제들

시클로필린 억제제들: NIM811(Novartis) 및 데비오-025(Debiopharm)

C형 간염 치료를 받는 환자들에게는 일반적으로 다른 활성제와 함께 인터페론이 주어진다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 추가적인 활성제들인 페길레이트된 인터페론 알파 2a와 같은 인터페론과 함께 제공되는 치료 방법들 및 약제학적 화합물들이 실시예들로서 포함된다. 이와 유사하게, 본 발명은 리바비린이 추가적인 활성제인 방법들 및 약제학적 화합물들도 제공하며, 실시예들로서 포함된다.

약제학적 제제들

화학식 I의 화합물들을 포함하는 본 발명에서 설명한 상기 방법들 및 약제학적 조합들에 존재하는 상기 활성제들은 순수하게 투여될 수도 있으나, 이들을 약제학적 제제들로 제형화하는 것이 바람직하다. 약제학적 제제들은, 투여 및 제형의 특정 형태에 따라, 담체들, 용매들, 안정화제들, 보조제들, 희석제들, 활택제들 등의 약제학적으로 허용되는 부형제들과 함께 제조될 수 있다. 제제들은 약제학적 부형제 핸드북 5판(2005)에 설명된 부형제들을 선택적으로 포함한다.

여기서 설명한 방법들 및 약제학적 제제들에 유용한 활성제들은 단일 제형 또는 치료를 요하는 환자에게 동시 또는 순차 투여를 위해 의도된 분리된 제형들로 제형화할 수 있다. 순차적으로 투여할 경우, 상기 화합물은 둘 이상, 셋 이상, 넷 이상, 다섯 이상, 또는 여섯 이상 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물들 및 하나 이상의 추가적인 유효 성분들이 다른 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제들은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제들과 함께 약제학적 또는 예방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 추가적인 활성제를 포함한다. 본 발명의 치료법적 또는 예방학적 유효량의 화합물은 바이러스 억제량의 상기 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물들은 치료 조건에 적합한 경로로 투여될 수 있다. 적합한 경로들은 피하, 근육 내, 정맥 내, 피내, 수막강 및 경막을 포함하는 비경구, 경구, 비강, 구강 및 설하를 포함하는 국소, 직장, 질 등을 포함한다. 바람직한 투여 경로는 예를 들어 수여자의 상태 및 치료기간에 따라 다름을 알 수 있을 것이다. 바람직한 실시예에서, 치료는 C형 간염 바이러스에 대한 항체들을 가진 환자의 구강 또는 피하를 통해 이루어진다.

본 발명의 제제들, 가령, 피하 또는 구강 투여용 제제들 대부분은 일반적으로 고체들, 액체 용액들, 유액들 또는 현탁액들이나, 폐로 투여되는 흡입가능한 제제들은 일반적으로 액체들 또는 분말들이며, 일반적으로 분말 제제들이 바람직하다. 본 발명의 약제학적 화합물은 또한 투여 전 예방학적으로 호환가능한 용매로 재구성되는 동결건조된 고체로 제형화할 수 있다. 본 발명의 다른 약제학적 제제들은 시럽들, 엘릭서들(elixirs), 크림들, 연고들, 정제들 등으로 제조될 수 있다.

예를 들어, 정제들, 트로키제들(troches), 마름모꼴 정제(로젠지)들. 연약들, 수용성 또는 지용성 현탁액들, 비-수용성 용액들, 분산가능 분말들 또는 미분화된 입자들 또는 나노입자들을 포함하는 과립들, 유액들, 경질 또는 연질의 캡슐들, 시럽들 또는 엘릭서를 포함하는 경구 사용을 위한 제제들이 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제들은 약제학적 제제들의 제조업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 제제들은 맛 좋은 조제약을 만들기 위해 감미제들, 풍미제들, 착색제들 및 방부제들을 포함하는 하나 이상의 약제들을 포함할 수 있다.

약제학적 제제들은 부형제들을 포함할 것이다. 적합한 부형제들은 단백질들, 다당류들, 폴리락트산들, 폴리글리콜산들, 중합 아미노산, 아미노산 공중합체 및 비활성 바이러스 입자들과 같은 크고, 느리게 대사되는 거대분자들을 포함하는 담체 분자들일 수 있다. 다른 바람직한 부형제들은 아스코르브산과 같은 항산화제들, EDTA와 같은 킬레이트제들, 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스 또는 스테아르산과 같은 탄수화물들, 유지들, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체들, 습윤제 또는 유화제, pH 완충물질들 등을 포함한다. 리포좀들 또한 약제학적으로 허용되는 부형제들의 정의에 포함된다.

예를 들어, 특히 정제들에 관련하여 사용하기 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제들은 셀룰로오스들, 칼슘 또는 나트륨 탄산염 , 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트와 같은 불활성 희석제들; 크로스칼메로오스 나트륨, 가교된 포비돈, 메이즈(maize) 전분 또는 알긴산과 같은 분해제들(disintegrating agents); 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무와 같은 결착제들; 및 마그네슘 스테아르산염, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제들을 포함한다.

담체들은 본 발명에서 설명하는 상기 화합물들에 흔히 사용될 부형제의 일종이다. 단일 제형을 생산하는데 필요한 담체 물질은 당업자에 의해 결정될 것이며 호스트, 치료 중인 병의 성질, 투여의 특정 형태, 약제학적 제제들 및 독성에 따라 다를 것이다. 활성제들은 적절하고 목적에 맞는 양, 예를 들어, 전체 조성의 약 5 내지 95%(w/w)의 담체 물질을 포함하여 제형화할 수 있다.

정제들은 위장 내 분해 및 흡수를 지연시켜 장기간 동안 약효를 지속시키기 위해 마이크로 캡슐화 기술을 포함하는 공지의 기술들에 의해 코팅되지 않거나 또는 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아르산염 또는 글리세릴 디스테아르산염과 같은 시간 지연 물질은 단독으로, 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.

또한, 구강 사용을 위한 제제들은 유효 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 셀룰로오스, 락토오스, 인산칼슘 또는 카올린(kaolin)과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐들, 또는 유효 성분이 비수용성 또는 지용성 매질, 예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐들로 존재할 수 있다. 다른 실시예에서, 약제학적 제제들은 현탁액 제조에 적합한 적어도 하나의 약제학적으로 허용된 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 현탁액들로 제형화된다. 또 다른 실시예에서, 약제학적 제제들은 적합한 부형제들을 첨가해 현탁액 제조에 적합한 분말들 및 과립들로 제형화된다. 현탁액들과 조합 사용에 적합한 부형제들은 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 아르긴산염, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검(gum), 아라비아 고무 검, 자연적으로 발생하는 인지질(가령, 레시틴), 알킬렌 산화물과 지방산의 축합 생성물(가령, 폴리옥시에틸렌 스테아르산염), 에틸렌 산화물과 장쇄의 지방족 알코올의 축합 생성물(가령, 헵타데타에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 산화물과 지방산에서 유래한 부분 에스테르의 축합 생성물 및 헥시톨 무수화물(가령, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레산염)과 같은 현탁제들; 및 카보머, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올 같은 증점제들을 포함한다. 또한, 상기 현탁액들은 아세트산, 메틸 및/또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조산염 같은 하나 이상의 방부제들; 수크로오스 또는 사카린 같은 하나 이상의 감미제들을 포함할 수 있다.

지용성 현탁액들은 낙화생유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유 같은 야채유, 또는 액체 파라핀 같은 미네랄유의 유효 성분을 현탁하여 제형화할 수 있다. 상기 구강 현탁액들은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 포함할 수 있다. 감미제들 및 풍미제들은 맛있는 구강 조제약을 만들기 위해 선택적으로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 아스코르브 산과 같은 하나 이상의 항산화제가 방부제로 첨가될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제들은 또한 유중수(oil in water) 유액들의 형태일 수 있다. 일 예에서, 유액의 유상(oil phase)은 하나 이상의 유화제들(또는 에멀젼트로 알려진 것들)만을 포함할 수 있다. 바람직한 예에서, 상기 유상은 지방 또는 유지, 또는 지방 및 유지 모두와 적어도 하나의 유화제의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 유지 및 지방 모두가 포함되는 것이 바람직하다. 본 발명의 제형화에 사용하기 적합한 에멀젼트들 및 유액 안정화제들은 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아르산염 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 본 발명의 일 예에서, 상기 유상은 올리브유 또는 낙화생유 같은 야채유, 액체 파라핀 같은 미네랄유, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 유화제들은 아라비아 고무 검 및 트라가칸트 검과 같은 천연 검들; 콩 레시틴, 에스테르들, 또는 지방산들에서 유래한 부분 에스테르들 같은 천연 인지질들; 솔비탄 모노 올레산염 같은 헬시톨 무수화물들; 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노 올레산염 같은 에틸렌 산화물과 이러한 부분 에스테르들의 축합 생성물들을 포함한다. 상기 유액은 또한 감미제, 풍미제를 포함할 수 있다. 시럽들 및 에릭시르들은 글레세롤, 솔비톨 또는 수크로오스 같은 감미제들을 포함하여 제형화할 수 있다. 일 예에서, 이러한 제제들은 또한 점활제(demulcent), 방부제, 풍미제, 착색제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 유약 또는 현탁액은 이러한 적합한 분산 또는 습윤제들 및 현탁제들을 사용하는 공지기술에 따라 제형화할 수 있다.

몇몇 실시예들에서, 상기 약제학적 제제들은 멸균된 주사제의 형태일 수 있다. 주사제는, 예를 들어, 주사, 정맥 주사용으로 또는 큰 환약의 형태로 제조될 수 있다. 주사제들은 멸균된 주사가능한 수용성 유제들 및 유성 현탁액들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 멸균된 주사가능한 조제약은 또한 1, 2-프로판-디올액과 같은 비-독성의 약제학적으로 허용된 희석제 또는 용매의 멸균된 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 상기 멸균된 주사가능한 조제약은 또한 친유성 분말로 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 상기 허용된 매질들 및 용매들 중, 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액일 수 있다. 추가로, 멸균된 응고 유지들은 용매 또는 현탁 매질로 사용될 수 있다. 이런 목적을 위해, 독성 없는 응고 유지는 합성 모노 또는 디-글리세리드들과 함께 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산들은 같은 방식으로 주사 가능하게 제조해 사용할 수 있다.

여기서 설명한 상기 약제학적 조성물들의 활성제들은 낮은 용해도을 가진 화합물에 적합한 구강 투여용 지질 제제로 제형화할 수 있다. 지질 제제들은 일반적으로 이러한 화합물들의 구강 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 약제학적 제제들은 치료법적 또는 예방학적 유효량의 본 발명의 화합물을 중쇄의 지방산들 또는 이들의 프로필렌 글리콜 에스테르들(가령, 카프릴산 및 카프르산의 지방산들 같은 식용 지방산들의 프로필렌 글리콜 에스테르들) 및 폴리옥실 40 수소화된 피마자유(polyoxyl 40 hydrogenated castor oil) 같은 약제학적으로 허용되는 계면활성제들로부터 선택된 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함할 수 있다. 시클로덱스트린들은 수용성 용해도 증강제들로 첨가될 수 있다. 시클로덱스트린들은 알파, 베타 및 감마 시클로덱스트린의 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유사체들을 포함한다. 특히 바람직한 시클로덱스트린 용해도 증강제는 하이드록시프로필-베타-시크로덱스크린(HPBC)로, 본 발명의 화합물들의 수용성 용해 특성들을 더 향상시키기 위해 상기 설명한 제제들 중 하나에 첨가될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 조성물은 0.1 내지 20% 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 더 바람직하게는 1 내지 15% 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 및 더욱 더 바람직하게는 2.5 내지 10% 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 포함한다. 사용되는 용해도 증강제의 양은 상기 조성물에서 본 발명의 화합물의 양에 의존할 것이다.

본 발명의 제제들은 단일 제형 또는 예를 들어 밀폐된 앰플들 및 바이알들(vials)을 포함하는 수배의 복용량을 함유하는 용기들(multi-dose containers)의 형태로 제공되고, 사용 직전, 예를 들어, 주사용 식염수 같은 멸균된 액체 담체의 첨가만을 요하는 동결 건조된 상태로 보관할 수 있다. 일 실시예에서, 단위 용량형 제제들은 일일 복용량 또는 추가 복용량의 유효 성분, 또는 이것의 분획을 포함할 수 있다.

포장된 제제들

본 발명은 포장된 약제학적 조성물들을 포함한다. 이러한 포장된 약제학적 조성물들은 하나의 용기에 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 함께 포함한다. 상기 용기는 추가적으로 환자의 C형 간염 감염을 치료 또는 예방하기 위한 상기 조성물의 사용 지침들을 포함할 수 있다.

상기 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 활성제는 단일 제형으로 조합되거나 분리된 제형으로 존재할 수 있다.

치료 방법들

본 발명은 유효량의 다수의 화학식 I의 화합물들 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 C형 간염의 감염 위험이 있거나 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 투여하여 C형 간염 감염을 예방 및 치료하는 방법들을 포함한다.

본 발명의 방법들에 따르면, 활성제들의 조합은 (1) 하나의 조합된 제제로 동시에 함께 제형화하여 제조 또는 전달되거나,(2) 분리된 제제들로 교대로 또는 동시에(in parallel) 전달되거나, 또는 (3) 당업계에 알려진 다른 병용 요법 계획에 따라 만들어질 수 있다. 교대 요법으로 전달될 경우, 본 발명의 방법들은 유효 성분들을 분리된 용액, 유액, 현탁액, 정제들, 환약들 또는 캡슐의 형태, 또는 각 주사기별 다른 주사약에 의해 순차적으로 투여 또는 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 유효 일 회 복용량의 각 유효 성분이 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되는 반면, 동시 요법에서는 둘 이상의 유효 일 회 복용량의 유효 성분들을 동시에 투여한다. 다양한 순서의 간헐 병용 요법들 역시 사용될 수 있다.

여기에서 설명한 약제학적 화합물들은 a) 환자의 C형 간염 감염을 예방 및 치료하는데 유용하다. 본 발명의 약제학적 화합물의 유효량은 C형 간염에 걸리기 쉬우나 아직 그렇다고 진단되지 않은 환자에게 C형 간염 또는 C형 간염의 증상이 생기지 않도록 방지하거나 1차 C형 간염 감염과 관련 또는 이에 의한 질환(만성 C형 간염 감염의 배경이 될 수 있는 간 섬유증 같은)이 생기지 않도록 방지; b) C형 간염의 진행을 억제; 및 c) C형 간염 감염의 회복을 야기하는데 충분한 양일 수 있다. C형 간염의 진행을 억제 또는 회복시키는데 효과적인 약제학적 조성물의 양은 C형 간염의 증상들의 악화를 막거나 C형 간염 바이러스로 감염된 환자가 경험하는 증상들을 감소하는데 효과적인 양을 포함한다. 이와 달리, C형 간염의 진행의 정지 또는 회복은 상기 질환에 대한 여러 가지 표지들 중 하나에 의해 인식할 수 있다. 예를 들어, C형 간염 바이러스 로드(load)의 증가 부족 또는 감소 또는 환자의 혈액 내에서 순환하는 C형 간염 바이러스 항체들 수의 증가 부족 또는 감소는 C형 간염 감염의 진행 정지 또는 회복의 표지들이다. 다른 C형 간염 질환의 표지들은 아미노 트랜스퍼라제 수치, 특히 간 효소 AST 및 ALT의 수치들을 포함한다. AST의 정상 수치들은 혈청(혈액 내 액체 부분) 에 대해 리터당 5 내지 40단위들이며, ALT의 정상 수치들은 혈청에 대해 리터당 7 내지 56단위들이다. 이러한 수치들은 일반적으로 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게서는 증가할 것이다. 질환 회복은 종종 AST 및 ALT 수치의 정상 범위로의 회복으로 표시된다.

본 발명의 유효량의 약제학적 화합물에 의해 영향을 받을 수 있는 C형 간염 증상들은 저하된 간기능, 피곤, 감기와 같은 증상들; 발열, 오한, 오심, 관절 통증 및 두통, 메스꺼움, 특정 음식물에 대한 혐오, 설명할 수 없는 체중 감소, 우울증을 포함한 정신병적 이상, 복부 민감, 및 황달을 포함한다.

"간 기능"은 혈청 단백질들(가령, 알부민, 응고 요소들, 알카리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제(가령, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르트산 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, y-글루타미닐트랜스펩티다제, 등)과 같은 단백질 합성, 빌리루빈 합성, 콜레스테롤 합성 및 담즙산 합성; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사와 같은 간 대사 기능; 외재성 약물의 데옥시화; 및 내장신경 및 간문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학적 기능을 포함하는 간의 정상 기능을 말하나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.

여기서 설명한 화합물의 유효량은 또한 환자에게 투여될 때 농도에서 활성제들의 충분한 농도를 제공할 것이다. 활성제의 충분한 농도는 감염을 예방하고 싸우는데 필요한 환자 체내 상기 약제의 농도이다. 이러한 양은 예를 들어 약물의 혈중 농도를 분석하여 실험적으로, 또는 생체이용률을 계산하여 이론적으로 확정된 것이다. 시험관 내 바이러스 감염을 억제하는데 충분한 활성제의 양은 본 문에서 설명된 레플리콘 기반 분석과 같이 바이러스 감염률에 대한 종래의 분석으로 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 예방학적 요법들에서 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 포함하는 약제학적 화합물들을 사용하는 것을 포함한다. 예방학적 또는 방지적 치료의 관계에 있어서, 본 발명의 화합물의 유효량은 환자가 C형간염에 감염될 위험을 현저히 줄이는데 충분한 양이다.

치료 방법들은 특정한 일 회 복용량의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 일일 체중 킬로그램당 약 0.1 내지 140mg의 각 활성제의 1회 복용 수준들은 상기 인식된 상태들(일일 환자당 약 0.5mg 내지 7g)을 치료하는데 유용하다. 단일 제형을 생산하기 위해 상기 담체 물질들과 조합할 수 있는 유효 성분의 양은 치료된 환자 및 특정한 투여 형태에 따라 다를 수 있다. 제형 단위는 일반적으로 각각 약 1mg 내지 500mg 사이의 활성제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 25mg 내지 500mg 또는 25mg 내지 200mg의 ACH-806 또는 화학식 I의 다른 화합물이 매일 환자에게 제공되며, 유효량의 적어도 하나의 추가적인 활성제도 제공된다. 상기 추가적인 활성제가 NM 283(말로피시타빈)일 때, 일반적으로 그러한 약제들 중 어느 하나를 일일 100mg 내지 1000mg, 200mg 내지 800mg, 또는 200mg 내지 400mg만큼 환자에게 제공한다. 상기 추가적인 활성제가 VX-950 일 때, 환자에게 일일 1000mg 내지 3750mg 또는 1200mg 내지 1800mg만큼 제공한다. 특히, 추가적인 활성제로 VX-950 약 350 내지 450mg 또는 약 700 내지 800mg을, 또는 약 350 내지 450mg 또는 약 700 내지 800mg를 1일 3회 환자에게 투여하는 치료 과정들이 본 발명에 포함된다.

복용 빈도는 또한 사용된 화합물 및 치료된 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 하지만, 대다수 감염 이상의 치료를 위해, 1일 4회 이하의 치료 계획이 바람직하며, 1일 1 또는 2회의 복용 계획이 특히 바람직하다.

그러나, 특정 환자를 위한 특정 복용량은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배출률, 약물 조합 및 특정 질환이 받는 치료요법의 혹독함(severity)을 포함하는 다양한 요소들에 따라 달라질 것이다.

실시예들

실시예 1. 화합물 제조

상기에 ACH-806, 뉴클레오시드 NS5B 중합효소 억제제 NM-107, 및 NS3 세린 단백질 분해효소 억제제 VX-950의 구조들이 도시되어 있다. 이들 화합물들은 합성 유기 화학업계에 공지된 방법들에 의해 제조되고, 1H-NMR, HPLC 및 LC-MS에 의해 완전히 특성화된다. 분석시 모든 화합물들은 DMSO에 용해되어, 실험 플레이트들에 첨가되기 전에 적절한 배지에 특정 농도로 희석되어 있다. IFN-알파-2b(INTRON A, Schering, Kenilworth, NJ)는 시판되는 것을 사용하였으며, 분석시 실험 플레이트들에 첨가되기 전에 적합한 배지에 특정 농도로 희석하였다.

실시예 2. 세포주들

Huh-9-13 및 Huh-luc/neo 세포주들은 Ralf Bartenschlager로부터 얻었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 이들 세포주들은 레플리콘 RNA 분자들(서브타입 1b, Con-1)의 트랜스팩션에 의해 확립하였다. 상기 세포주들은 100IU/ml 페니실린, 100 ug/ml 스트렙토마이신 및 0.5mg/ml G418(Gibco BRL, Carlsbad, California)이 첨가된 완전 배지 [둘베코(Dulbecco) 변형 최소 완전 배지(DMEM)(Gibco BRL, Carlsbad, California), 10% 소 태아 혈청(FBS), 및 1x 불완전 아미노산들(Gibco BRL, Carlsbad, California)]에서 보존된다.

실시예 3. 단기 조합(combination) 연구

Huh-luc/neo 세포들을 96-웰 플레이트들에 웰당 7000개의 세포들을 포함하는 농도로 접종하였다. 상기 세포들을 접종한 다음날, 상기 세포들을 ACH-806, IFN-알파-2b, VX-950 또는 NM-107를 사용하여 다양한 농도로 단독 또는 조합하여 처리하였다. 개별 화합물들 및 이들의 화합물들에 대한 1회 복용량 대 반응 그래프들 모두는 4번 실험을 실시하여 얻었다. 각 약물의 농도는 EC50 이상 및 이하의 유사 범위에 있어, 동등한 항바이러스 활성을 비교한다.

배양 72 시간 후, Huh-luc/neo 세포들 내 C형 간염 바이러스 레플리콘 복제의 억제는 제조업자의 지침에 따라 시판되는 루시페라제 분석 기구(Britelite Ultra-High Sensitive Luminescence Reporter Gene Assay System, Perkin Elmer, Wellesley, MA)를 사용하여 루시페라제 활성을 측정하여 정량화하였다. 항-C형 간염 바이러스 활성은 비-처리 대조군과 비교하여 루시페라제 활성(상대 휘도 단위, RLU)이 50% 내지 90%(EC90) 감소하는 농도로 표현되었다.

상기 화합물들의 독성은 시판되는 CellTiter 96 Aqueous One Solution 세포 증식 분석 기구(Promega, Madison, WI)를 사용하여 세포 생존율을 측정하여 평가하였다. 세포 독성은 비-처리 대조군과 비교하여 OD490 값이 50%(CC50) 감소하는 농도로 표현하였다.

실험적 데이터는 CalcuSyn(Biosoft, Ferguson, MO)와 Chou 및 Talalay 법(Chou, T. C. and P. Talalay, Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors (1984) Adv.Enzyme Regul. 22: 27-55)에 기반한 컴퓨터 프로그램을 사용하여 분석하였다. 이 모델에서, 각 약물 또는 약물 조합에 대한 1회 복용량 대 효과 그래프들은 상기 프로그램으로 중앙값 대 효과 플롯(plot)으로 전환된다. 이후, 복합 효과를 단일 약제의 효과와 비교한다. 각 실험적 화합물에 대한 조합 지수(CI) 값은 다음 방정식을 기반으로 계산한다:

CI = [(D)l/(Dx)l] + [(D)2/(Dx)2] + [(D)l(D)2/(Dx)l(Dx)2],

여기서,(Dx)I 및 (Dx)2는 단독 사용시 각각 x 효과를 가지는 약물 1 및 약물의 1회 복용량이고, (D)I 및 (D)2는 조합 사용한 경우 동일한 x 효과를 가지는 약물 1 및 약물 2의 1회 복용량이다. 전환에 의해, CI가 0.9 미만인 경우는 상승, CI가 0.9 이상 1.1 이하인 경우는 가산, CI가 1.1 초과인 경우는 대립으로 간주한다.

상승 또는 대립의 양은 Prichard 및 Shipman(Prichard, M. Shipman, K., A 약물-약물 상호작용을 분석하는 3차원 모델(three- dimensional model to analyze drug-drug interactions), (1990) Antiviral Res. 14: 181-206)에 의해 개발된 3차원적 분석법에 의해 분석하였다. 이 모델에서, 이론적 가산 효과는 방정식 Z = X + Y(I - X)를 따라 개별 화합물의 1회 복용량 대 효과 그래프로부터 계산했는데, 여기서, X 및 Y는 약물 1 단독 및 약물 2 단독 사용에 의해 만들어진 억제를 나타내고, Z는 약물 1 및 약물 2의 조합에 의해 만들어진 효과를 나타낸다. 이론 가산 표면은 실제 실험적 표면으로부터 뺀 것으로, 상기 조합이 단지 가산일 경우 0% 억제를 나타내는 평행한 면으로 나타날 수 있는 표면이 된다. 상기 면 상의 어느 한 피크(peak)는 상승을 나타내는 반면, 상기 면 아래의 어느 디프레션(depression)은 대립을 나타낼 것이다. 실험적 1회 복용량 대 반응 표면의 95% 신뢰 간격은 데이터를 통계학적으로 평가하는데 사용된다. 상기 피크 또는 디프레션의 부피를 생성된 전제 상승 또는 대립을 정량화하기 위해 계산한다. Prichard 등에 의하면, 50 μM²%보다 큰 상승 부피는 -50μM²% 보다 낮은 대립 부피들의 의의로 간주하며, 여기서, X 및 Y 축의 단위는 모두 μM이고, Z축의 단위는 억제 퍼센트이다.

결론

ACH-806와 IFN, VX-950 및 NM- 107 간의 조합 결과를 처음에는 표준 분석에 의해 평가하였다.

3일간 IFN, VX-950 및 NM- 107와 조합된 ACH-806 처리된 Huh-luc/neo 세포 내 레플리콘 복제에 대한 억제 효과는 루시페라제 활성, 레플리콘 사본들에 대한 리포터에 의해 관찰되었다. 처리된 화합물들 중 어느 것에서도 세포 독성이 관찰되지 않았다. 이들 처리에 의한 레플리콘 복제에 대한 억제 효과는 Chou 및 Talalay 및 Prichard 및 Shipman 모델들 모두에 의해 분석하였다. 그 결과는 표 1에 요약하였다. 어떠한 대립효과도 관찰되지 않았다. 더더욱, VX-950 및 NM- 107와 조합한 ACH-806의 상승적 항바이러스 활성이 관찰되었다.

표 1. 3일간 처리 후의 조합 항바이러스 활성

ACH-806과 조합된 약물	부피(SD) uM²%		몰 농도	레플리콘 억제시 CI(SD)			결론
	상승	대립		50%	75%	90%
IFN	4(5)	5(3)	1:10	1.12(0.08)	0.93(0.15)	0.81(0.17)	가산
			1:20	1.04(0.05)	0.85(0.09)	0.73(0.10)
VX-950	119(4)	8(3)	1:10	0.86(0.09)	0.82(0.11)	0.83(0.13)	상승
			1:20	0.79(0.06)	0.61(0.12)	0.50(0.15)
NM_107	116(77)	2(2)	1:16	0.69(0.02)	0.72(0.06)	0.79(0.12)	상승
			1:32	0.67(0.07)	0.71(0.05)	0.83(0.25)

실시예 4. 장기 조합 연구

Huh-9-13 세포들을 10cm 플레이트에 플레이트당 105개 세포들이 포함되도록 도말하고 ACH-806 또는 NM-107를 대략 5x EC50 값들의 농도로 단독으로 또는 조합하여 9일간 처리하였다. 이 실험의 다른 반복 실험들에서, 처리 시간은 7 내지 10 일로 다양하게 하였다. 세포들은 3일에 한번 동일한 농도(플레이트 당 10⁵세포들)로 새 화합물들과 함께 새 플레이트로 옮겨주었다. 9일간의 처리기간 동안, G418은 전혀 존재하지 않았다. 10일째, 상기 세포들 각각을 다시 플레이트 당 10⁵ 세포 농도로 새 플레이트로 옮겨주고, G418만을 처리하여 대략 3 주 이상 두었다. 이 기간 동안 콜로니들이 형성되었다. 2 내지 3주 동안, 주당 두 번 예전 배지를 새 배지로 교체하였다. 상기 콜로니들을 10% 포름알데히드로 고정하고 20% 에탄올에 2% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다.

ACH-806과 IFN 또는 NM-107의 장기 조합 결과들은 또한 상술한 바와 같이 치유 분석을 사용하여 평가하였다. 이 분석에서, 처리 9일 후에도 레플리콘이 여전히 남아있는 상기 세포 수를 G418 선택 후 형성된 콜로니 수를 기준으로 정량화하였다. 그 결과는 도 2에 도시되어 있다. IFN 또는 NM-107의 어느 하나와 조합된 ACH-806는, 비록 이들 각각으로도 약 90%의 치유를 보였으나(1log 감소), 거의 99.99%의 레플리콘-포함 세포들을 치유하였다(4log 감소).

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염을 적어도 하나의 추가적인 활성제와 함께 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 제공하는 것을 포함하는 C형 간염을 치료하는 방법으로, 화학식 I은

이고

이때, A₁은 임의 치환된 3-피리딜;

R₁ 및 R₂는 수소와 C₁-C₆ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및

A₂는 파라 위치에서 C₃-C₈ 알킬 또는 C₃-C₈ 알콕시로 치환되고 할로겐, 하이드록시, 시아노, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 모노- 및 디-(C₁-C₆ 알킬)아미노, C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₂ 할로알킬, C₁-C₂ 할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐인 C형 간염을 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물은

1-니코티노일-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-nicotinoyl-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1-(4-(헥실옥시)페닐)-3-니코티노일티오우레아(1-(4-(hexyloxy)phenyl)-3-nicotinoylthiourea);

1-(5-브로모니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(5-bromonicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1-(6-(디메틸카바모일)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(6-(dimethylcarbamoyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1-(6-((디메틸아미노)메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(6-((dimethylamino)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)니코티노일)-3-(4-펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 1-(6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea); 또는

1-(4-(헥실옥시)페닐)-3-(6-몰포리노메틸)니코티노일)티오우레아(1-(4-(hexyloxy)phenyl)-3-(6-(morpholinomethyl)nicotinoyl)thiourea), 또는 상기 화합물 중 어느 하나의 염인 C형 간염을 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물은 1-니코티노일-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-nicotinoyl-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea)인 C형 간염을 치료하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 추가적인 활성제는 캐스파제 억제제, 시클로필린 억제제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제, 글루코코르티코이드, 헤마토포이에틴, 융합 억제제, 진입 억제제, 캡시드 억제제, 헬리카제 억제제, 유사 요법 치료제, 면역조절 화합물, 면역 억제제, 인터루킨, 인터페론 증강제, IRES 억제제, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 뉴클레오시드 유사체, 비-뉴클레오시드 억제제, P7 단백질 억제제, 중합효소 억제제, 단백질 분해효소 억제제, RNA 간섭제, 치료용 백신, TNF 작용약, 튜불린 억제제, NS5A 억제제, NS4B 억제제, 키나아제 억제제, 톨 유사(Toll-like) 수용체 작용약, 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제인 C형 간염을 치료하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 추가적인 활성제는 C형 간염 바이러스 단백질분해효소 억제제 또는 C형 간염 바이러스 중합효소 억제제인 C형 간염을 치료하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 추가적인 활성제는 VX-950 또는 발로피시타빈인 C형 간염을 치료하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

인터페론은 추가적으로 환자에게 제공되는 C형 간염을 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서,

하루에 약 25mg 내지 2400mg의 1-니코티노일-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 및 약 200mg 내지 400mg의 발로피시타빈 또는 약 1200mg 내지 1800mg의 VX-950 중 어느 하나를 환자에게 제공하는 C형 간염을 치료하는 방법.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염 및 적어도 하나의 추가적인 활성제를 포함하는 약제학적 화합물로서, 화학식 I은 이고

이때, A₁ 은 임의 치환된 3-피리딜;

R₁ 및 R₂는 수소와 C₁-C₆ 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및

A₂는 파라 위치에서 C₃-C₈ 알킬 또는 C₃-C₈ 알콕시로 치환되고 할로겐, 하이드록시, 시아노, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 모노- 및 디-(C₁-C₆ 알킬)아미노, C₂-C₆ 알카노일, C₁-C₂ 할로알킬, C₁-C₂ 할로알콕시, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐인 약제학적 화합물.
제 9 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물은

1-니코티노일-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-nicotinoyl-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1-(4-(헥실옥시)페닐)-3-니코티노일티오우레아(1-(4-(hexyloxy)phenyl)-3-nicotinoylthiourea);

1-(5-브로모니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(5-bromonicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1-(6-(디메틸카바모일)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(6-(dimethylcarbamoyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1-(6-((디메틸아미노)메틸)니코티노일)-3-(4-(펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아(1-(6-((dimethylamino)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea);

1-(6-((4-메틸피페라진-1-일)니코티노일)-3-(4-펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 1-(6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)nicotinoyl)-3-(4-(pentyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiourea); 또는

1-(4-(헥실옥시)페닐)-3-(6-몰포리노메틸)니코티노일)티오우레아(1-(4-(hexyloxy)phenyl)-3-(6-(morpholinomethyl)nicotinoyl)thiourea), 또는 상기 화합물 중 어느 하나의 염인 약제학적인 화합물.
제 9 항에 있어서,

상기 화학식 I의 화합물은 1-니코티노일-3-(4-펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아 또는 이것의 염인 약제학적 화합물.
제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 추가적인 활성제는 캐스파아제 억제제, 시클로필린 억제제, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제, 글루코코르티코이드, 헤마토포이에틴, 융합 억제제, 진입 억제제, 캡시드 억제제, 헬리카제 억제제, 유사 요법 치료제, 면역조절 화합물, 면역억제제, 인터루킨, 인터페론 증강제, IRES 억제제, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 뉴클레오시드 유사체, 비-뉴클레오시드 억제제, P7 단백질 억제제, 중합효소 억제제, 단백질 분해효소 억제제, RNA 간섭제, 치료용 백신, TNF 작용약, 튜불린 억제제, NS5A 억제제, NS4B 억제제, 키나아제 억제제, 톨 유사(Toll-like) 수용체 작용약, 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제인 약제학적 화합물.
제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 적어도 하나의 추가적인 활성제는 C형 간염 바이러스 단백질분해효소 억제제 또는 C형 간염 바이러스 중합효소 억제제인 약제학적 화합물.
제 13 항에 있어서,

상기 추가적인 활성제는 VX-950 또는 발로피시타빈인 약제학적 화합물.
제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 화합물은 단일 제형인 약제학적 화합물.
하나의 용기에 들어 있는 제 9 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 화합물; 및 환자의 C형 간염 감염을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 지침을 제공하는 것을 포함하는 C형 간염을 치료하는 방법.