TWI807399B - 磷脂化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示用於治療病毒感染的化合物及單獨或與額外藥劑組合使用該等化合物之方法以及該等化合物之醫藥組合物。

Description

磷脂化合物及其用途
需要用於治療病毒感染，例如副黏液病毒科( Paramyxoviridae)、肺病毒科( Pneumoviridae)、小核糖核酸病毒科( Picornaviridae)、黃病毒科( Flaviviridae)、絲狀病毒科( Filoviridae)、沙粒病毒科( Arenaviridae)、正黏液病毒( Orthomyxovirus)及冠狀病毒科( Coronaviridae)感染的化合物及方法。本發明解決此等及其他需要。
在一個態樣中，本發明提供一種式I化合物： 式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z 1為-CH 2-或-CH 2-CH 2-； Z 2為-CH 2-或-CH 2-CH 2-； X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；其中 各R 12A獨立地為H、C 1 -C 6烷基或苯基； 各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基；或 相同碳上之R 12A及R 12B接合在一起以形成C 3-C 6伸環烷基； R 13為H、C 1 -C 6烷基或苯基； R 14為H、C 1 -C 6烷基或苯基； q為1或2； R 1為H、C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基、C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中當R 1不為H時，R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代； 其中各R 1A獨立地為C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基；或其中相同或相鄰碳上之兩個R 1A接合在一起以形成3員至6員環烷基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的4員至6員雜環基環； R 2為H或C 1-C 3烷基； Y係不存在、伸苯基或C 3-C 6伸環烷基； R 3為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基； 各R 4獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基；或R 4基團與一個相鄰碳原子之R 4基團一起形成雙鍵； 各R 5獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或-C(O)C 1-C 6烷基； R 7為H或-C(O)C 1-C 6烷基；及 m為10至21之整數。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥調配物，其包含醫藥學上有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之人類之病毒感染的方法，其中該方法包含向人類投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製造供治療或預防有需要之人類之病毒感染的藥劑的方法，該方法之特徵在於使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防有需要之人類之病毒感染的藥劑。
交叉引用
本申請案主張2020年8月24日申請之美國臨時申請案第63/069,449號、2020年10月15日申請之美國臨時申請案第63/092,386號及2021年2月19日申請之美國臨時申請案第63/151,509號之優先權，各申請案中之每一者出於所有目的全文併入本文中。 I. 綜述
本發明大體上係關於用於治療或預防病毒感染，例如副黏液病毒科、肺病毒科、小核糖核酸病毒科、黃病毒科、絲狀病毒科、沙粒病毒科、正黏液病毒及冠狀病毒科感染的方法及化合物。 II. 定義
除非另外陳述，否則如本文所使用之以下術語及片語意欲具有以下含義：
如本文所使用，「本發明化合物」或「式I化合物」意謂式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。類似地，片語「式(數字)化合物」意謂該式之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。舉例而言，烷基可具有1至20個碳原子(亦即，C 1-C 20烷基)、1至8個碳原子(亦即，C 1-C 8烷基)、1至6個碳原子(亦即，C 1-C 6烷基)、或1至3個碳原子(亦即，C 1-C 3烷基)。適合烷基之實例包括但不限於甲基(Me、-CH 3)、乙基(Et、-CH 2CH 3)、1-丙基( n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基( i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2)、1-丁基( n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基( i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基( s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基( t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)。
「烷氧基」意謂具有式-O-烷基之基團，其中如上文所定義之烷基經由氧原子連接至母體分子。烷氧基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即，C 1-C 20烷氧基)、1至12個碳原子(亦即，C 1-C 12烷氧基)、1至8個碳原子(亦即，C 1-C 8烷氧基)、1至6個碳原子(亦即，C 1-C 6烷氧基)或1至3個碳原子(亦即，C 1-C 3烷氧基)。適合烷氧基之實例包括但不限於甲氧基(-O-CH 3或-OMe)、乙氧基(-OCH 2CH 3或-OEt)、三級丁氧基(-O-C(CH 3) 3或-OtBu)及其類似基團。
「鹵烷基」為其中烷基之一或多個氫原子經鹵素原子置換的如上文所定義之烷基。鹵烷基之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即，C 1-C 20鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即，C 1-C 12鹵烷基)、1至8個碳原子(亦即，C 1-C 8鹵烷基)、1至6個碳原子(亦即，C 1-C 6鹵烷基)或1至3個碳原子(亦即，C 1-C 3鹵烷基)。適合鹵烷基之實例包括但不限於-CF 3、-CHF 2、-CFH 2、-CH 2CF 3及其類似基團。
「芳基」意謂藉由自母體芳環系統之單個碳原子移除一個氫原子而衍生的芳族烴基團。舉例而言，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至10個碳原子。典型芳基包括但不限於衍生自苯(例如苯基)、經取代之苯、萘、蒽、聯二苯及其類似物之基團。
「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分飽和環烷基。如本文所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C 3 - 20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C 3 - 12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C 3 - 10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C 3 - 8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C 3 - 6環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所使用，術語「鹵基」係指-F、-Cl、-Br或-I。在一個實施例中，鹵基為-F或-Cl。在另一實施例中，鹵基為-F。
「雜環」或「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和環烷基。雜環基可為單個環或多個環，其中該多個環可稠合、橋連或螺接。如本文所使用，雜環基具有3至20個環原子(亦即，3員至20員雜環基)、3至12個環原子(亦即，3員至12員雜環基)、3至10個環原子(亦即，3員至10員雜環基)、3至8個環原子(亦即，3員至8員雜環基)、4至12個環碳原子(亦即，4員至12員雜環基)、4至8個環原子(亦即，4員至8員雜環基)或4至6個環原子(亦即，4員至6員雜環基)。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、氮雜環丁烷基及嗎啉基。術語雜環或雜環基不涵蓋如下文所定義之雜芳基或不與其重疊。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環之芳族基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所使用，雜芳基包括1至20個環原子(亦即，C 1 - 20雜芳基)、3至12個環原子(亦即，C 3 - 12雜芳基)或3至8個環原子(亦即，C 3 - 8雜芳基)；及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、嗒𠯤基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或不與其重疊。
關於式I化合物之特定部分的術語「視情況經取代」(例如，視情況經取代之芳基)係指其中所有取代基皆為氫或其中該部分之一或多個氫可經所列取代基置換的部分。
除非另外指定，否則式I化合物之碳原子意欲具有四價。若在一些化學結構表示中，碳原子不具有足以產生四價之數目的所連接變數，則應假定提供四價所需的其餘碳取代基為氫。
除非另外指示，否則如本文所使用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀的進展，或預防該病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀。因「治療(treating)」在上文剛定義，因此如本文所使用，術語「治療(treatment)」係指治療行動。
如本文所使用，術語「治療有效量」為當藉由所選擇的投藥途徑投與本文所描述之組合物時，在所治療之個體之呼吸道及肺之分泌物及組織或血流中提供所需含量之藥物，以產生預期生理學反應或所需生物效應所需的此類組合物中式I化合物的量。精確量將取決於許多因素，例如特定式I化合物、組合物之比活性、所使用之遞送裝置、組合物之物理特性、其預期用途以及患者考慮因素，諸如疾病病況之嚴重程度、患者合作等，且可由熟習此項技術者基於本文提供之資訊容易地確定。
如本文所使用之術語「相鄰碳」係指彼此直接連接的鄰接碳原子。舉例而言，在 中，C 1及C 2為相鄰碳，C 2及C 3為相鄰碳，C 3及C 4為相鄰碳，且C 4及C 5為相鄰碳。類似地，在 中，C 1及C 2為相鄰碳，C 2及C 3為相鄰碳，C 3及C 4為相鄰碳，且C 4及C 5為相鄰碳，C 5及C 6為相鄰碳，且C 6及C 1為相鄰碳。
可使用或可不使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，二價基團，諸如二價「烷基」、二價「芳基」、二價「環烷基」等，亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」或烷二基(alkylyl)；「伸芳基(arylene/arylenyl)」或芳二基(arylyl)；「伸環烷基(cycloalkylene/cycloalkylenyl)」或環烷二基(cycloalkylyl)。 III. 化合物
本文提供式I化合物： 式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z 1為-CH 2-或-CH 2-CH 2-； Z 2為-CH 2-或-CH 2-CH 2-； X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-；其中 各R 12A獨立地為H、C 1 -C 6烷基或苯基； 各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基；或 相同碳上之R 12A及R 12B接合在一起以形成C 3-C 6伸環烷基； R 13為H、C 1 -C 6烷基或苯基； R 14為H、C 1 -C 6烷基或苯基； q為1或2； R 1為H、C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基、C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中當R 1不為H時，R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代； 其中各R 1A獨立地為C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基；或其中相同或相鄰碳上之兩個R 1A接合在一起以形成3員至6員環烷基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的4員至6員雜環基環； R 2為H或C 1-C 3烷基； Y係不存在、伸苯基或C 3-C 6伸環烷基； R 3為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基； 各R 4獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基；或R 4基團與一個相鄰碳原子之R 4基團一起形成雙鍵； 各R 5獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基； R 6為H或-C(O)C 1-C 6烷基； R 7為H或-C(O)C 1-C 6烷基；及 m為10至21之整數。
在式I化合物之一些實施例中，Z 1為-CH 2-且Z 2為-CH 2-。在一些實施例中，Z 1及Z 2中之至少一者為-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，Z 1及Z 2兩者均為-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，Z 1為-CH 2-CH 2-且Z 2為-CH 2-。在一些實施例中，Z 1為-CH 2-且Z 2為-CH 2-CH 2-。
在一些實施例中，式I化合物具有式II： 式II， 其中 R 8為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基； R 9為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基； w及v獨立地為10至21之整數； u為0或1；及 w+u+v為10至21之整數。
在式II化合物之一些實施例中，u為0。在一些實施例中，u為1。在一些實施例中，u為1，R 8為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基，且R 9為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，u為1，R 8為H、C 1-C 3烷基、鹵基或C 1-C 3鹵烷基，且R 9為H、C 1-C 3烷基、鹵基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，u為1，R 8為H、C 1-C 3烷基或鹵基，且R 9為H、C 1-C 3烷基或鹵基。在一些實施例中，u為1，R 8為H或C 1-C 3烷基，且R 9為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，u為1，R 8為H或甲基，且R 9為H或甲基。在一些實施例中，u為1，R 8為H，且R 9為H。
在一些實施例中，式I或式II化合物具有式III： 式III， 其中n為8至19之整數。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，其中q為1或2。在一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-。在一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-。在一些實施例中，X為-O-、-O(CR 12AR 12B) q-或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-，其中q為1或2。在一些實施例中，X為-O-、-O(CR 12AR 12B)-或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-。在一些實施例中，X為-O-、-O(CR 12AR 12B) 2-或-OCR 12AR 12B-(CR 13=CR 14)-。在一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-，其中q為1或2。在一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-。在一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-。在一些實施例中，X為O。在一些實施例中，X為-(CR 12AR 12B) q-，其中q為1或2。在一些實施例中，X為-(CR 12AR 12B)-。在一些實施例中，X為-(CR 12AR 12B) 2-。在一些實施例中，X為-O(CR 12AR 12B) q-，其中q為1或2。在一些實施例中，X為-O(CR 12AR 12B)-。在一些實施例中，X為-O(CR 12AR 12B) 2-。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，各R 12A獨立地為H、C 1 -C 6烷基或苯基；各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基；R 13為H、C 1 -C 6烷基或苯基；且R 14為H、C 1 -C 6烷基或苯基；。在一些實施例中，各R 12A獨立地為H或C 1 -C 6烷基；各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基；R 13為H或C 1-C 6烷基；且R 14為H或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 12A獨立地為H或C 1-C 3烷基，各R 12B獨立地為H或C 1-C 3烷基，R 13為H或C 1-C 3烷基，且R 14為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 12A為H，各R 12B為H，R 13為H且R 14為H。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；其中q為1或2；各R 12A獨立地為H、C 1 -C 6烷基或苯基；且各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；其中q為1或2；各R 12A獨立地為H或C 1 -C 6烷基；且各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；其中q為1或2；各R 12A獨立地為H或C 1-C 3烷基；且各R 12B獨立地為H或C 1-C 3烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為一鍵、-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q；其中q為1或2；各R 12A為H；且各R 12B為H。在式I化合物之一些實施例中，X為一鍵、-O-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-OCH 2-或-O(CH 2) 2-。在式I化合物之一些實施例中，X為一鍵、-O-、-OCH 2或-CH 2CH 2。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；其中q為1或2；各R 12A獨立地為H、C 1 -C 6烷基或苯基；且各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；其中q為1或2；各R 12A獨立地為H或C 1 -C 6烷基；且各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；其中q為1或2；各R 12A獨立地為H或C 1-C 3烷基；且各R 12B獨立地為H或C 1-C 3烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) q-、-O(CR 12AR 12B) q-；其中q為1或2；各R 12A為H；且各R 12B為H。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-；其中R 12A為H、C 1 -C 6烷基或苯基；且R 12B為H或C 1-C 6烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-，其中R 12A為H或C 1-C 6烷基，且R 12B為H或C 1-C 6烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-，其中R 12A為H或C 1-C 3烷基，且R 12B為H或C 1-C 3烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B)-、-O(CR 12AR 12B)-；其中各R 12A為H；且各R 12B為H。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-；其中各R 12A獨立地為H、C 1 -C 6烷基或苯基；且各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-，其中各R 12A獨立地為H或C 1 -C 6烷基，且各R 12B獨立地為H或C 1 -C 6烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-，其中各R 12A獨立地為H或C 1-C 3烷基，且各R 12B獨立地為H或C 1-C 3烷基。在式I化合物之一些實施例中，X為-O-、-(CR 12AR 12B) 2-、-O(CR 12AR 12B) 2-；其中各R 12A為H且各R 12B為H。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，X為-O-、-OCH 2-、-OCH 2-CH 2-、-CH 2-、-CH 2-CH 2-或-OCH 2-(CH=CH)-。在一些實施例中，X為-O-、-OCH 2-、-CH 2-或-OCH 2-(CH=CH)-。在一些實施例中，X為-O-。在一些實施例中，X為-CH 2-或-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，X為-CH 2-CH 2-。在一些實施例中，X為-CH 2-。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，X為-O-、-OCH 2-、-OCH 2-CH 2-或-OCH 2-(CH=CH)-。在一些實施例中，X為-O-、-OCH 2-或-OCH 2-(CH=CH)-。在一些實施例中，X為-O-。在一些實施例中，X為-OCH 2-。在一些實施例中，X為-OCH 2-CH 2-。在一些實施例中，X為-OCH 2-(CH=CH)-。
在式I、式II及式III化合物之一些實施例中，X為一鍵。在式I、式II或式III化合物之一些實施例中，Y為伸苯基或C 3-C 6伸環烷基。在一些實施例中，Y為 或 。在一些實施例中，Y為伸苯基。在一些實施例中，Y為 。在一些實施例中，Y為C 3-C 6伸環烷基。在一些實施例中，Y為伸環己基。在一些實施例中，Y為 。在一些實施例中，Y不存在。在一些實施例中，Y不存在或為伸苯基。在一些實施例中，Y不存在或為C 3-C 6伸環烷基。
在一些實施例中，式I、式II或式III化合物具有式IV： 式IV， 其中n為8至19之整數。
在式I、式II、式III或式IV化合物之一些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 2為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 2為甲基或乙基。在一些實施例中，R 2為甲基。在一些實施例中，R 2為乙基。在一些實施例中，R 2為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R 2為H或甲基。在一些實施例中，R 2為H或乙基。
在式III或式IV化合物之一些實施例中，n為11至18之整數。在一些實施例中，n為13至18之整數。在一些實施例中，n為14至18之整數。在一些實施例中，n為15、16、17或18。在一些實施例中，n為15。在一些實施例中，n為16。在一些實施例中，n為17。在一些實施例中，n為18。
在式I、式II、式III或式IV化合物之一些實施例中，各R 5獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，各R 5獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，各R 5獨立地為H、C 1-C 3烷基或鹵基。在一些實施例中，各R 5獨立地為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 5獨立地為H、甲基或乙基。在一些實施例中，各R 5獨立地為H或甲基。在一些實施例中，各R 5獨立地為H或乙基。在一些實施例中，各R 5為H。在一些實施例中，各R 5為甲基。在一些實施例中，各R 5為乙基。
在式I、式II、式III及式IV化合物之一些實施例中，各R 4獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，各R 4獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，各R 4獨立地為H、C 1-C 3烷基或鹵基。在一些實施例中，各R 4獨立地為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 4獨立地為H、甲基或乙基。在一些實施例中，各R 4為H。在一些實施例中，各R 4為甲基。在一些實施例中，各R 4為乙基。
在一些實施例中，式I、式II、式III或式IV化合物具有式V： 式V。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV或式V化合物具有式Va： 式Va。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV或式V化合物具有式Vb： 式Vb。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va或式Vb化合物之一些實施例中，R 3為H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3為H、C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3為H、甲基、乙基、丙基或環丙基。在一些實施例中，R 3為H、甲基、乙基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為乙基。在一些實施例中，R 3為環丙基。
在式V、式Va或式Vb化合物之一些實施例中，R 4為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 4為H、C 1-C 3烷基、鹵基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 4為H、C 1-C 3烷基或鹵基。在一些實施例中，R 4為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 4為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R 4為H。在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。
在式V、式Va或式Vb化合物之一些實施例中，R 5獨立地為H、C 1-C 3烷基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 5為H、C 1-C 3烷基、鹵基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 5為H、C 1-C 3烷基或鹵基。在一些實施例中，R 5為H或C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 5為H、甲基或乙基。在一些實施例中，R 5獨立地為H或甲基。在一些實施例中，R 5獨立地為H或乙基。在一些實施例中，R 5為H。在一些實施例中，R 5為甲基。在一些實施例中，R 5為乙基。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va或式Vb化合物為式VI化合物： 式VI。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va或式VI化合物為式VIa化合物： 式VIa。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Vb或式VI化合物為式VIb化合物： 式VIb。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基、C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基、C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中當R 1不為H時，該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至6員雜環基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至6員雜環基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為C 1-C 20烷基、C 3-C 10環烷基或C 6-C 10芳基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基或C 6-C 10芳基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為C 1-C 20烷基或C 6-C 10芳基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基；其中該R 1基團視情況經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1為視情況經一或兩個R 1A基團取代之C 1-C 20烷基。在一些實施例中，R 1為視情況經一或兩個R 1A基團取代之C 1-C 6烷基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1為視情況經一或兩個R 1A基團取代之C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R 1為苯基、萘基、噻吩基、環己基、甲基、乙基或丙基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1係未經取代的。在一些實施例中，R 1係經一個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係經兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，各R 1A獨立地為C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 1A獨立地為甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基或CF 3。在一些實施例中，相同或相鄰碳上之兩個R 1A接合在一起以形成3員至6員環烷基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的4員至6員雜環基環。在一些實施例中，相同或相鄰碳上之兩個R 1A接合在一起以形成3員至6員環烷基。在一些實施例中，相同或相鄰碳上之兩個R 1A接合在一起以形成5員環烷基。在一些實施例中，相同或相鄰碳上之兩個R 1A接合在一起以形成含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的4員至6員雜環基環。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1係經一個R 1A基團取代。在一些實施例中，R 1係經兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，各R 1A獨立地為C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，各R 1A獨立地為甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基、CHF 2或CF 3。在一些實施例中，各R 1A獨立地為甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基或CF 3。在一些實施例中，各R 1A獨立地為甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、氰基、CHF 2或CF 3。在一些實施例中，各R 1A獨立地為甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、氰基或CF 3。在一些實施例中，各R 1A獨立地為氯、氟或氰基。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基，且另一R 1A(若存在)為氰基或鹵基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1為C 3-C 10環烷基、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基、C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中該R 1基團係經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基，且另一R 1A(若存在)係選自由以下組成之群：C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基，且另一R 1A(若存在)為氰基或鹵基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1為C 6-C 10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中該R 1基團係經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基，且另一R 1A(若存在)係選自由以下組成之群：C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基，且另一R 1A(若存在)為氰基或鹵基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1為苯基；其中該R 1基團係經一或兩個R 1A基團取代。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基，且另一R 1A(若存在)係選自由以下組成之群：C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，至少一個R 1A為氰基，且另一R 1A(若存在)為氰基或鹵基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1為 ；各R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5獨立地為H、C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基；其中R 1A2、R 1A3及R 1A4中之至少一者為CN且R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5中之至少三者為H。在一些實施例中，各R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5獨立地為H、鹵基或氰基；其中R 1A2、R 1A3及R 1A4中之至少一者為CN；且R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5中之至少三者為H。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：H、 、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 2CH 2CH 3及-C 16H 33。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群：H、 、-CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 2CH 2CH 3及-C 16H 33。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： 、-CH 3、-C(CH 3) 3及-C(CH 3) 2CH 2CH 3。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： 。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： 。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa及式VIb化合物之一些實施例中，R 1係選自由以下組成之群： 。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va或式Vb化合物為式VII化合物： 式VII 其中各R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5獨立地為H、C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基；其中R 1A2、R 1A3及R 1A4中之至少一者為CN且R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5中之至少三者為H。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va或式VII化合物為式VIIa化合物： 式VIIa 其中各R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5獨立地為H、C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基；其中R 1A2、R 1A3及R 1A4中之至少一者為CN且R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5中之至少三者為H。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Vb或式VII化合物為式VIIb化合物： 式VIIb。 其中各R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5獨立地為H、C 1-C 3烷基、苯基、鹵基、C 1-C 3烷氧基、氰基或C 1-C 3鹵烷基；其中R 1A2、R 1A3及R 1A4中之至少一者為CN且R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5中之至少三者為H。
在式VII、式VIIa或式VIIb化合物之一些實施例中，各R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5獨立地為H、鹵基或氰基；其中R 1A2、R 1A3及R 1A4中之至少一者為CN且R 1A1、R 1A2、R 1A3、R 1A4及R 1A5中之至少三者為H。
在式VII、式VIIa或式VIIb化合物之一些實施例中，R 3為H、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3為H、C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3為H、甲基、乙基、丙基或環丙基。在一些實施例中，R 3為H、甲基、乙基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為乙基。在一些實施例中，R 3為環丙基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa、式VIb、式VII、式VIIa或式VIIb化合物之一些實施例中，R 6及R 7均為H。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為-C(O)C 1-C 6烷基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為H或-C(O)C 1-C 3烷基。在一些實施例中，各R 6及R 7獨立地為H或-C(O)CH(CH) 2。在一些實施例中，R 6為H且R 7為-C(O)C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 6為H且R 7為-C(O)C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 6為H且R 7為-C(O)CH(CH) 2。在一些實施例中，R 7為H且R 6為-C(O)C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 7為H且R 6為-C(O)C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 7為H且R 6為-C(O)CH(CH) 2。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VIa或式VIb化合物係選自由以下組成之群： ，及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VIa或式VIb化合物係選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VIa或式VIb化合物係選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VI、式VIa、式VIb、式VII、式VIIa或式VIIb化合物係選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VIa、式VIb、式VII、式VIIa或式VIIb化合物係選自由以下組成之群：以下實例9、16、23、26、30、31、34-36、39、50、51、53、54、65-86、93-96、98-109、111-119及124-130中所述之化合物。
在一些實施例中，式I、式II、式III、式IV、式V、式Va、式Vb、式VIa、式VIb、式VII、式VIIa或式VIIb化合物係選自由以下組成之群：以下實例9、16、23、26、30、31、34-36、39、50、51、53、65-71、73、75-82、84、86、93-96、98-103、107-109、111-113、116-119及124-130中所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
對本文所描述之本發明化合物的任何提及亦包括對其醫藥學上可接受之鹽的提及。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽的實例包括衍生自諸如鹼金屬或鹼土金屬(例如Na +、Li +、K +、Ca + 2及Mg + 2)、銨及NR 4 +(其中R在本文中定義)之適當鹼的鹽。氮原子或胺基之醫藥學上可接受之鹽包括(a)由無機酸形成之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似物；(b)由有機酸形成之鹽，諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺柳酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸、雙羥萘酸、柳酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、杏仁酸、乳酸、乙烷磺酸、離胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸及其類似物；及(c)由元素陰離子形成之鹽，例如氯離子、溴離子及碘離子。羥基之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適合陽離子(諸如Na +及NR 4 +)之組合。
本文所揭示之化合物(例如，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa及VIb之化合物)及其醫藥學上可接受之鹽可以不同多晶形物或假多晶形物之形式存在。如本文所使用，結晶多形現象意謂結晶化合物以不同晶體結構存在之能力。結晶多形現象可由晶體填充中之差異(填充多形現象)或相同分子之不同構象異構體之間的填充差異(構形多形現象)產生。如本文所使用，結晶假多形現象意謂化合物之水合物或溶劑合物以不同晶體結構形式存在之能力。本發明之假多晶形物可由於晶體填充之差異(填充假多形現象)或由於相同分子之不同構象異構體之間的填充差異(構形假多形現象)而存在。本發明包含式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb或IIIc之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有多晶形物及假多晶形物。
本文所揭示之化合物(例如，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa及VIb之化合物)及其醫藥學上可接受之鹽亦可以非晶形固體之形式存在。如本文所使用，非晶形固體為其中固體中不存在原子位置之長範圍次序之固體。此定義亦在晶體尺寸為兩奈米或更小時適用。添加劑(包括溶劑)可用於產生本發明之非晶形形式。本發明包含式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa及VIb之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有非晶形形式。
針對治療用途，本發明化合物之活性成分之鹽將為醫藥學上可接受的，亦即其將為衍生自醫藥學上可接受之酸或鹼的鹽。然而，亦可使用並非醫藥學上可接受之酸或鹼之鹽，例如用於醫藥學上可接受之化合物之製備或純化。所有鹽(無論是否衍生自醫藥學上可接受之酸或鹼)皆屬於本發明之範疇內。
亦應理解，本文中之組合物包含非離子化以及兩性離子形式之本發明化合物，及與化學計量含量之水的組合，如水合物。
應注意，本發明涵蓋式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb之範疇內之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物、互變異構體、多晶形物、假多晶形物。這類對映異構體及非對映異構體之所有混合物屬於本發明之範疇內。
由式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb例示之本發明化合物可具有對掌性中心，例如對掌性碳或磷原子。因此，本發明化合物包括所有立體異構體之外消旋混合物，包括對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體。此外，本發明化合物包括任何或所有不對稱、對掌性原子處之富集或解析光學異構體。換言之，以對掌性異構體或外消旋混合物形式提供由繪圖顯而易見之對掌性中心。外消旋及非對映異構體混合物以及經分離或合成之個別光學異構體(實質上不含其對映異構或非對映異構搭配物)皆屬於本發明之範疇內。外消旋混合物經由適當技術分離成其個別、實質上光學純異構體，諸如分離用光學活性佐劑(例如酸或鹼)形成之非對映異構鹽，接著再轉化回光學活性物質。在大多數情況下，藉助於立體特異性反應合成所需光學異構體，以所需起始物質之適當立體異構體開始。
本文所使用之立體化學定義及定則一般遵循S. P. Parker編, McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons, Inc., New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏光之平面旋轉。在描述光學活性化合物中，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l、D及L或(+)及(-)用於表示化合物之平面偏光之旋轉標誌，其中S、(-)或1意謂化合物為左旋，而具有前綴R、(+)或d之化合物為右旋。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或製程中尚不具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其缺乏光學活性。
在某些情況下，本發明化合物亦可以互變異構體形式存在。儘管可能僅描繪一種非定域共振結構，但所有此類形式皆涵蓋於本發明之範疇內。舉例而言，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統可存在烯胺互變異構體，且所有其可能的互變異構形式均在本發明之範疇內。
本文所給定之任何式或結構(包括式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa及VIb化合物)亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之化學式所描繪之結構，其不同之處為一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於 2H (氘、D)、 3H (氚)、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl及 125I。本發明之各種經同位素標記之化合物，例如其中併有諸如 3H、 13C及 14C之放射性同位素的化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
本發明亦包括式I化合物，其中1至x個連接至碳原子之氫由氘置換，其中x為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於當向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。鑒於本發明，此類化合物係藉由此項技術中已知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經 18F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之步驟，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，將氘視為式I化合物之取代基。
可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(具體言之氘)之濃度。在本發明化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置被具體指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，任何具體指定為氘(D)之原子意謂表示氘。
當本文所描述之化合物經超過一個相同指定基團(例如「R」或「R」)取代時，則應理解，該等基團可相同或不同，亦即獨立地選擇各基團。
波浪線 指示與鄰接子結構、基團、部分或原子之共價鍵連接位點。 IV. 醫藥調配物
本文所揭示之化合物(例如，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VIa及VIb之化合物)可與習知載劑及賦形劑一起調配。舉例而言，錠劑將含有賦形劑、滑動劑、填充劑、黏合劑及其類似物。水性調配物以無菌形式製備，且在意欲藉由除經口投藥以外的方式遞送時通常為等滲的。所有調配物可視情況含有賦形劑，諸如「Handbook of Pharmaceutical Excipients」 (1986)中所闡述之賦形劑。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如聚葡萄糖)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及其類似物。調配物之pH值在約3至約11範圍內，但通常為約7至10。在一些實施例中，調配物之pH值在約2至約5範圍內，但通常為約3至4。
儘管本發明化合物(「活性成分」)可單獨投與，但其較佳可呈醫藥調配物形式。對於獸醫學及人類用途，本發明之調配物包含至少一種如上文所定義之活性成分以及其一或多種可接受之載劑及視情況選用之其他治療成分，尤其如本文所論述之其他治療成分。載劑必須在與調配物之其他成分相容及對其受體生理學無害之意義上為「可接受」的。
調配物包括適用於前述投藥途徑之調配物。調配物可宜以單位劑型表現且可藉由製藥技術中熟知之任何適當方法來製備。技術及調配物通常見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)中。該等方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密結合且隨後視需要使產物成形來製備調配物。
在一些實施例中，所揭示之化合物具有適用於經口投與化合物之藥物動力學特性(例如良好口服生物可用性)。在一些實施例中，本發明之調配物適用於經口投與且呈現為離散單元形式，諸如各含有預定量之活性成分的膠囊、扁囊劑或錠劑；粉末或粒子形式；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。活性成分亦可以推注、舐劑或糊劑形式投與。
在一些實施例中，錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式之活性成分(諸如粉末或粒子)來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物來製備。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配，以便提供活性成分自其之緩慢或控制釋放。
對於眼部或其他外部組織(例如口腔及皮膚)感染，調配物以含有例如0.075至20% w/w (包括以0.1% w/w (諸如0.6% w/w、0.7% w/w等)遞增之在0.1%與20%之間的範圍內的活性成分)，較佳0.2至15% w/w且最佳0.5至10% w/w之量的活性成分的局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起使用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑一起調配成乳膏。
視需要，乳膏基劑之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物宜包括增強活性成分經由皮膚或其他受影響區域吸收或滲透之化合物。該等經皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑(或稱為利泄劑)，但其宜包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑之親脂性乳化劑。較佳亦包括油與脂肪。乳化劑與穩定劑一起或不與穩定劑一起構成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基劑，其形成乳膏調配物之油性分散相。
適用於本發明調配物之利泄劑及乳液穩定劑包括Tween ®60、Span ®80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。適合用於本發明之調配物的其他利泄劑及乳液穩定劑包括Tween ®80。
用於調配物之適合的油或脂肪之選擇係基於實現所需化妝品特性。乳膏應較佳為非油膩、非染色及可洗產物，具有適合的稠度以避免自試管或其他容器洩漏。可使用直鏈或分支鏈、單元或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或分支鏈酯之摻合物(稱為Crodamol CAP)，最後三者為較佳酯。視所需特性而定，此等酯可單獨或組合使用。或者，使用高熔點脂質，諸如白色軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
根據本發明之醫藥調配物包含本發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及視情況選用之其他治療劑。含有活性成分之醫藥調配物可呈適用於所欲投藥方法之任何形式。當用於例如經口投與時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或粒子、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法來製備意欲用於經口使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑以便提供可口製劑。含有與適用於製造錠劑之醫藥學上可接受無毒賦形劑混合的活性成分之錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可利用已知技術(包括微囊封裝)包覆以延緩在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持久作用。舉例而言，可單獨或與蠟一起使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之延時材料。
用於經口使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(諸如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本發明之水性懸浮液含有與適用於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸之偏酯及己糖醇酐之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。懸浮劑之其他非限制性實例包括環糊精。在一些實施例中，懸浮劑為磺酸基丁基醚β-環糊精(SEB-beta-CD)，例如Captisol ®。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟基醇。可添加甜味劑(諸如上述甜味劑)及調味劑，以提供適口之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)來保存。
適合於藉由添加水來製備水性懸浮液的本發明之可分散粉末及粒子提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑由上文所揭示之彼等試劑例示。亦可存在額外賦形劑，例如甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物油，諸如橄欖油或花生油，礦物油，諸如液體石蠟，或此等物質之混合物。適合的乳化劑包括天然存在之膠，諸如阿拉伯膠及膠狀黃蓍；天然存在之磷脂，諸如大豆卵磷脂；來源於脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；及此等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。糖漿及酏劑可與甜味劑(諸如丙三醇、山梨糖醇或蔗糖)一起調配。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液；或製備成凍乾粉末。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成性單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液等滲氯化鈉溶液及高滲氯化鈉溶液。
可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之主體及特定投藥模式而變化。舉例而言，意欲用於向人類經口投與之延時釋放調配物可含有大約1至1000 mg活性材料與適當且適宜量之載劑材料的混配物，該量可在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供容易量測之量以供投與。舉例而言，意欲用於靜脈內輸注之水溶液每毫升溶液可含有約3至500 μg活性成分，以便可以約30 mL/小時之速率進行適合體積之輸注。
適用於局部投與至眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑中，尤其用於活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以0.5至20%，有利地0.5至10%且尤其約1.5% w/w之濃度存在於此類調配物中。
適用於在口腔中局部投與之調配物包括在調味基劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中包含活性成分之口含錠；在惰性基劑(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之片劑；以及在適合液體載劑中包含活性成分之漱口水。
用於直腸投與之調配物可以具有適合的基劑(包含例如可可脂或水楊酸酯)之栓劑形式呈現。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入投與。在一些實施例中，適用於肺內或經鼻投與之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內之粒度，諸如0.5、1、30、35等，其藉由經鼻孔快速吸入或藉由經口腔吸入以便達到肺泡來投與。適合的調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於噴霧劑或乾燥粉末投與之調配物可根據習知方法製備，且可與其他治療劑一起遞送。在一些實施例中，本文所使用之化合物係以乾燥粉末形式經調配且給藥。在一些實施例中，本文所使用之化合物係以霧化調配物形式經調配且給藥。在一些實施例中，本文所使用之化合物經調配以便藉由面罩遞送。在一些實施例中，本文所使用之化合物經調配以便藉由圍面罩(face tent)遞送。
適用於經陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊狀物、發泡體或噴霧調配物形式，該等調配物除了含有活性成分以外，亦含有諸如此項技術中已知為合適之載劑。
適於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
調配物可於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中呈現，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。自先前所描述種類之無菌粉末、粒子及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有如上文中所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之活性成分的彼等調配物。
應理解，除上文特定提及之成分之外，本發明之調配物亦可包括關於所討論調配物之類型的此項技術中習知的其他藥劑，例如適用於經口投與之調配物可包括調味劑。
本發明進一步提供包含至少一種如上文所定義之活性成分以及其相關獸醫用載劑之獸醫用組合物。
獸醫用載劑為適用於投與組合物之目的的物質且可為固體、液體或氣體物質，其另外為惰性的或在獸醫領域中可接受且與活性成分相容。此等獸醫用組合物可經口、非經腸或藉由任何其他所需途徑投與。
本發明化合物用於提供控制釋放醫藥調配物，其含有一或多種本發明化合物(「控制釋放調配物」)作為活性成分，其中該活性成分之釋放經控制及調節以實現不太頻繁地給藥或改良給定活性成分之藥物動力學或毒性概況。 V. 套組
本文亦提供一種套組，其包括本文所揭示之化合物(例如，式I、II、III、IV、V、Va、Vb、VI、VIa或VIb之化合物)、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體。在一些實施例中，本文所描述之套組可包含使用該化合物來治療有需要之個體(例如，人類)之疾病或病況的標籤及/或說明書。在一些實施例中，該疾病或病況為病毒感染。
在一些實施例中，該套組亦可包含一或多種額外治療劑及/或使用額外治療劑與式I化合物之組合來治療有需要之個體(例如，人類)之該疾病或病況的說明書。
在一些實施例中，本文所提供之套組包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶形物、假多晶形物、非晶形式、水合物或溶劑合物之個別劑量單元。個別劑量單元之實例可包括丸劑、錠劑、膠囊、預填充針筒或注射器濾筒、IV袋、吸入器、噴霧器等，各自包含治療有效量之所討論化合物或其醫藥學上可接受之鹽、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶形物、假多晶形物、非晶形式、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，套組可含有單個劑量單元且在其他實施例中存在多個劑量單元，諸如用於指定療程或週期所需的劑量單元數目。
亦提供包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物或互變異構體以及容器的製品。在一些實施例中，製品之容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器、氣泡包裝、錫、罐子、瓶子、盒子、靜脈袋、吸入器或噴霧器。 VI. 投藥
一或多種本發明化合物可藉由適合於待治療病況之任何途徑投與。適合的途徑包括經口、經直腸、經吸入、經肺、局部(包括頰內及舌下)、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係藉由吸入或經靜脈內投與。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病況而變化。
在本發明之用於治療病毒感染之方法中，可在任何時間向可能與病毒接觸或已患有病毒感染之人類投與本發明化合物。在一些實施例中，可向與患有病毒感染之人類接觸或處於與患有病毒感染之人類接觸之風險下的人類(例如醫療服務提供者)防治性地投與本發明化合物。在一些實施例中，可對病毒感染測試呈陽性但尚未展現病毒感染症狀之人類投與本發明化合物。在一些實施例中，可在病毒感染之症狀開始時向人類投與本發明化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之方法包含事件驅動性地向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「事件驅動性」或「事件驅動性投與」係指(1)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件之前(例如在事件之前2小時、1天、2天、5天或7天或更多天)；及/或(2)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件(或超過一次循環事件)期間；及/或(3)在使個體暴露於病毒(或另外增加個體患病毒感染之風險)之事件之後(或在一系列循環事件中之最終事件之後)投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之前進行。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之後進行。在一些實施例中，事件驅動性投與係在個體暴露於病毒之前及在個體暴露於病毒之後進行。
在某些實施例中，本文所揭示之方法涉及在使個體暴露於病毒或另外增加個體患病毒感染之風險之事件之前及/或之後，例如作為暴露前防治(PrEP)及/或作為暴露後防治(PEP)投與。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露前防治(PrEP)。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含暴露後防治(PEP)。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之前投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之前及之後投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係在個體暴露於病毒之後投與。
事件驅動性給藥方案之實例包括在病毒暴露之前24至2小時內投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；接著在暴露期間每24小時投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；接著在最後一次暴露之後再投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及在24小時之後最後一次投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
事件驅動性給藥方案之另一實例包括在病毒暴露之前24小時內投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；隨後在暴露期間每日投藥；接著在最後一次暴露之後大約24小時最後一次投藥(其可為增加之劑量，諸如雙重劑量)。
活性成分之有效劑量至少取決於所治療病況之性質、毒性、化合物係防治性使用或針對活動性病毒感染使用、遞送方法及醫藥調配物，且將由臨床醫師使用習知劑量遞增研究決定。其可預期為每天約0.0001至約100毫克/公斤體重；通常為每天約0.01至約10毫克/公斤體重；更通常每天約0.01至約5毫克/公斤體重；最通常每天約0.05至約0.5毫克/公斤體重。舉例而言，用於約70 kg體重之成人之日候選劑量將在1 mg至1000 mg範圍內，較佳在5 mg與500 mg之間，且可呈單劑量或多劑量形式。
涵蓋投與本發明化合物之任何適合時間段。舉例而言，投藥可持續1天至100天，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80或90天。投藥亦可持續1週至15週，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14週。亦涵蓋更長的投藥時間段。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物每日投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物每隔一天投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物一週投與一次。在一些實施例中，本文所揭示之化合物一週投與兩次。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次。每日一次劑量可投與持續所需時間，例如持續長達5天、長達7天、長達10天、長達15天、長達20天、長達25天、長達一個月或更長時間。在一些實施例中，每日一次劑量投與至多20天、至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多10天、至多8天、至多6天、至多4天、至多3天、至多2天或一天。
在一些實施例中，一或多種本文所揭示之化合物每日給藥一次，持續約6至12天，例如持續約8至10天。在一些實施例中，一或多種化合物每日投與一次，持續9天。在一些實施例中，一或多種化合物每日投與一次，持續約10天。在一些實施例中，約50至150 mg的一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次，持續約5至12天，例如持續約10天。在一些實施例中，約100 mg的一或多種本文所揭示之化合物每日投與一次，持續約5至12天，例如持續約10天。 VII. 使用方法
本發明亦提供一種治療或預防有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向有需要之個體投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療或預防劑。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之個體(例如，人類)之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑。
在一些實施例中，本發明提供抑制細胞中之病毒聚合酶的方法，該等方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物接觸，由此抑制病毒聚合酶。
在一些實施例中，本發明提供抑制細胞中之病毒聚合酶的方法，該等方法包含使感染病毒之細胞與本文所揭示之化合物及至少一種額外活性治療劑接觸，由此抑制病毒聚合酶。
本文亦提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療或預防有需要之個體之病毒感染。舉例而言，本文提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療有需要之個體之病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為副黏液病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體(例如，人類)之副黏液病毒科感染的方法，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物。副黏液病毒科病毒包括但不限於立百(Nipah)病毒、亨德拉(Hendra)病毒、麻疹、流行性腮腺炎及副流感病毒。在一些實施例中，副黏液病毒科病毒為索素佳(Sosuga)病毒。
在一些實施例中，病毒感染為肺病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。肺病毒科病毒包括但不限於呼吸道融合性病毒及人類間質肺炎病毒。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種本文所揭示之化合物，其用於治療有需要之人類之肺病毒科病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之人類之RSV感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。在一些實施例中，該人類患有慢性呼吸道融合性病毒感染。在一些實施例中，該人類急性感染有RSV。
在一些實施例中，提供一種抑制RSV複製之方法，其中該方法包含向有需要之人類投與本文所揭示之化合物，其中該投與藉由吸入進行。
在一些實施例中，本發明提供一種用於降低與RSV感染相關之病毒負荷的方法，其中該方法包含向感染RSV之人類投與本文所揭示之化合物。
在一些實施例中，病毒感染為小核糖核酸病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本發明化合物。小核糖核酸病毒科病毒為引起異質感染群之腸病毒，該等感染包括疱疹性咽峽炎、無菌性腦膜炎、普通感冒樣症候群(人類鼻病毒感染)、無麻痹性脊髓灰白質炎樣症候群、流行性肋肌痛(一般在流行病中出現的急性、發熱性、感染性疾病)、手足口症候群、兒童及成人胰臟炎及嚴重心肌炎。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為腸病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科感染係選自由以下組成之群：科沙奇(Coxsackie) A病毒感染、腸病毒D68感染、腸病毒B69感染、腸病毒D70感染、腸病毒A71感染及脊髓灰白質炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之小核糖核酸病毒科病毒感染。在一些實施例中，小核糖核酸病毒科病毒感染為人類鼻病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為黃病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所描述之化合物。代表性黃病毒科病毒包括但不限於登革熱(dengue)、黃熱病(Yellow fever)、西尼羅(West Nile)、茲卡(Zika)、日本腦炎病毒及C型肝炎(HCV)。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為日本腦炎病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供本文所揭示之化合物的用途，其用於治療有需要之人類之黃病毒科病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為登革熱病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為黃熱病病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為西尼羅病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為茲卡病毒感染。在一些實施例中，黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為絲狀病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所揭示之化合物。代表性絲狀病毒科病毒包括但不限於伊波拉(ebola) (變體紮伊爾(Zaire)、本迪布吉奧(Bundibugio)、蘇丹(Sudan)、泰國森林(Tai forest)或萊斯頓(Reston))及馬堡(marburg)。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為馬堡病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之絲狀病毒科病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為伊波拉病毒感染。在一些實施例中，絲狀病毒科病毒感染為馬堡病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為冠狀病毒感染。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之人類之冠狀病毒感染的方法，其中該方法包含向該人類投與本文所提供之化合物。在一些實施例中，冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸道症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些實施例中，病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染為中東呼吸道症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2感染。在一些實施例中，病毒感染人畜共通冠狀病毒感染。在一些實施例中，病毒感染係由與選自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少70%序列同源性的病毒引起。在一些實施例中，病毒感染係由與選自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少80%序列同源性的病毒引起。在一些實施例中，病毒感染係由與選自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少90%序列同源性的病毒引起。在一些實施例中，病毒感染係由與選自由SARS CoV聚合酶、MERS CoV聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少95%序列同源性的病毒引起。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之冠狀病毒病毒感染。在一些實施例中，冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染、中東呼吸道症候群(MERS)感染、SARS-CoV-2感染、其他人類冠狀病毒(229E、NL63、OC43、HKU1或WIV1)感染、人畜共通冠狀病毒(PEDV或HKU CoV分離株，諸如HKU3、HKU5或HKU9)感染。在一些實施例中，病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群(SARS)感染。在一些實施例中，病毒感染為中東呼吸道症候群(MERS)感染。在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2感染(COVID19)。
在一些實施例中，病毒感染為沙粒病毒科病毒感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之沙粒病毒科病毒感染的方法，該方法包含向該人類投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，沙粒病毒科病毒感染為賴薩(Lassa)感染或胡寧(Junin)感染。
在一些實施例中，本發明提供一種化合物，其用於治療有需要之人類之沙粒病毒科病毒感染。在一些實施例中，沙粒病毒科病毒感染為賴薩感染或胡寧感染。
在一些實施例中，病毒感染為正黏液病毒感染，例如流感病毒感染。在一些實施例中，病毒感染為A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒感染。
在一些實施例中，病毒感染為內羅畢病毒屬感染。因此，在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之人類之內羅畢病毒屬感染之方法，該方法包含向人類投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，內羅畢病毒屬感染為克里米亞-剛果(Crimean-Congo)出血熱病毒感染。在一些實施例中，內羅畢病毒屬感染為哈紮拉(Hazara)病毒感染。
如本文更充分地描述，本文所描述之化合物可與一或多種額外治療劑一起向感染病毒感染之個體(例如，人類)投與。額外治療劑可與本發明化合物同時或在投與本發明化合物之前或之後向受感染個體投與。 VIII. 組合療法
本文所描述之化合物亦可與一或多種額外治療或預防劑組合使用。因此，本文亦提供治療有需要之個體之病毒感染的方法，其中該等方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及治療有效量之一或多種額外治療或預防劑。在一些實施例中，該方法包含向該個體投與本文所揭示之化合物及治療有效量的一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，額外治療劑為抗病毒劑。任何適合之抗病毒劑均可用於本文所描述之方法中。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：5-取代之2'-脫氧尿苷類似物、核苷類似物、焦磷酸鹽類似物、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、進入抑制劑、非環狀鳥苷類似物、非環狀膦酸核苷類似物、HCV NS5A/NS5B抑制劑、流感病毒抑制劑、干擾素、免疫刺激劑、寡核苷酸、抗有絲分裂抑制劑及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為5-取代之2'-脫氧尿苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由碘苷、曲氟尿苷、溴夫定(brivudine) [BVDU]及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿糖腺苷(vidarabine)、恩替卡韋(entecavir；ETV)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋地匹福酯(adefovir dipivoxil)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate；TDF)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為法匹拉韋(favipiravir)、利巴韋林(ribavirin)、加利地韋(galidesivir)、β-D-N4-羥基胞苷或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為焦磷酸鹽類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為膦甲酸或亞磷羧基乙酸。在一些實施例中，額外治療劑為膦甲酸。
在一些實施例中，額外治療劑為核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑為齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、紮西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為HIV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、阿紮那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、達盧那韋(darunavir)、替拉那韋(tipranavir)、考比司他(cobicistat)及其組合。在一些實施例中，抗病毒劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋及其組合。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑為HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：伏西瑞韋(voxilaprevir)、阿舒瑞韋(asunaprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、西米瑞韋(simeprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、伐尼瑞韋(vaniprevir)、格拉瑞韋(grazoprevir)、利巴韋林、達諾瑞韋(danoprevir)、法達瑞韋(faldaprevir)、維曲瑞韋(vedroprevir)、索伐瑞韋(sovaprevir)、德地瑞韋(deldeprevir)、那拉瑞韋(narlaprevir)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：伏西瑞韋、阿舒瑞韋、波普瑞韋、帕利瑞韋、西米瑞韋、替拉瑞韋、伐尼瑞韋、格拉瑞韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為整合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拉替拉韋(raltegravir)、多替拉韋(dolutegravir)、艾維雷韋(elvitegravir)、阿巴卡韋、拉米夫定及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：比克替拉韋(bictegravir)、拉替拉韋、多替拉韋、卡替拉韋(cabotegravir)、艾維雷韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由比克替拉韋、多替拉韋及卡替拉韋以及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為比克替拉韋。
在一些實施例中，額外治療劑為進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：多可沙諾(docosanol)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、馬拉韋羅(maraviroc)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、磷坦姆沙韋(fostemsavir)、樂利單抗(leronlimab)、伊巴珠單抗、磷坦姆沙韋、樂利單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、呼吸道融合性病毒靜脈內免疫球蛋白[RSV-IGIV]、水痘-帶狀疱疹免疫球蛋白[VariZIG]、水痘-帶狀疱疹免疫球蛋白[VZIG]及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非環狀鳥苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、發昔洛韋(valacyclovir) (亦稱為伐昔洛韋(valaciclovir))、纈更昔洛韋(valganciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為非環狀膦酸核苷類似物。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：西多福韋(cidofovir)、阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、替諾福韋、TDF、恩曲他濱、依法韋侖、利匹韋林、艾維雷韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：西多福韋、阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、替諾福韋、TDF及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由西多福韋、阿德福韋地匹福酯、TDF及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為HCV NS5A/NS5B抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為NS3/4A蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為NS5A蛋白抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為核苷/核苷酸類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為非核苷類型之NS5B聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：達卡他韋(daclatasvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、維帕他韋(velpatasvir)、奧比他韋(ombitasvir)、艾巴司韋(elbasvir)、索非布韋(sofosbuvir)、達薩布韋(dasabuvir)、利巴韋林、阿舒瑞韋、西米瑞韋、帕利瑞韋、利托那韋、艾巴司韋、格拉瑞韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：達卡他韋、雷迪帕韋、維帕他韋、奧比他韋、艾巴司韋、索非布韋、達薩布韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為流感病毒抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為基質2抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由金剛胺、金剛乙胺及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為神經胺糖酸苷酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：紮那米韋(zanamivir)、奧塞米韋(oseltamivir)、帕拉米韋(peramivir)、辛酸拉尼米韋(laninamivir octanoate)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由利巴韋林、法匹拉韋及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：金剛胺、金剛乙胺、阿比朵爾(arbidol) (尤米諾韋(umifenovir))、巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)、奧塞米韋、帕拉米韋、英加韋林(ingavirin)、辛酸拉尼米韋、紮那米韋、法匹拉韋、利巴韋林及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：金剛胺、金剛乙胺、紮那米韋、奧塞米韋、帕拉米韋、辛酸拉尼米韋、利巴韋林、法匹拉韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為干擾素。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 1b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、干擾素α 1b、干擾素α 2a、干擾素α 2b、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)及PegIFNα-2b。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：干擾素alfacon 1、聚乙二醇化干擾素α 2a (PegIFNα-2a)、PegIFNα-2b及利巴韋林。在一些實施例中，額外治療劑為聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫刺激劑。在一些實施例中，額外治療劑為寡核苷酸。在一些實施例中，額外治療劑為抗有絲分裂抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：福米韋生(fomivirsen)、普達非洛(podofilox)、咪喹莫德(imiquimod)、賽兒茶素(sinecatechins)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拜斯福韋(besifovir)、硝唑沙奈(nitazoxanide)、REGN2222、多拉韋林(doravirine)、索非布韋、維帕他韋、達卡他韋、阿舒瑞韋、貝克拉布韋(beclabuvir)、FV100及來特莫韋(letermovir)以及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療RSV之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑為利巴韋林、ALS-8112或普沙托韋(presatovir)。舉例而言，在一些實施例中，抗病毒劑為ALS-8112或普沙托韋。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療小核糖核酸病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：乙內醯脲、鹽酸胍、L-丁硫胺酸磺基肟、Py-11及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為小核糖核酸病毒聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為蘆平曲韋(rupintrivir)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療瘧疾之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為氯喹(chloroquine)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：羥基氯喹、氯喹、蒿甲醚、苯芴醇、阿托喹酮(atovaquone)、氯胍、他非諾喹(tafenoquine)、咯萘啶(pyronaridine)、青蒿琥酯(artesunate)、青蒿醇、哌喹、青蒿琥酯、阿莫地喹(amodiaquine)、咯萘啶、青蒿琥酯、鹵泛曲林(halofantrine)、硫酸奎寧、甲氟喹(mefloquine)、索利黴素(solithromycin)、乙胺嘧啶、MMV-390048、二茂鐵喹(ferroquine)、甲磺酸阿泰諾美(artefenomel mesylate)、加那西特(ganaplacide)、DSM-265、西帕加明(cipargamin)、青蒿酮(artemisone)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療冠狀病毒之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：IFX-1、FM-201、CYNK-001、DPP4-Fc、豹蛙酶(ranpirnase)、萘莫司他(nafamostat)、LB-2、AM-1、抗病毒孔蛋白及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療伊波拉病毒之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗(motavizumab)、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮(amiodarone)、屈奈達隆(dronedarone)、維拉帕米(verapamil)、伊波拉康復者血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、法匹拉韋(亦稱為T-705或Avigan)、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-伊波拉、ZMapp、rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、布林西多福韋(brincidofovir)、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、伊波拉病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)、rVSV-EBOV及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為ZMapp、mAB114、REGEN-EB3及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療HCV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為HCV聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：索非布韋、GS-6620、PSI-938、利巴韋林、特哥布韋(tegobuvir)、瑞達布韋(radalbuvir)、MK-0608及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為HCV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由諸如GS-9256、維曲瑞韋、伏西瑞韋及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為NS5A抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由雷迪帕韋、維帕他韋及其組合組成之群。
在一些實施例中，額外治療劑為抗HBV劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱或其組合。額外抗HBV劑之實例包括但不限於α-羥基䓬酚酮、安多索韋(amdoxovir)、安奎諾爾(antroquinonol)、β-羥基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤麥布(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦甙(gentiopicrin) (龍膽苦苷(gentiopicroside))、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑沙奈、比瑞那帕(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (莫里克桑(molixan)，BAM-205)、寡苷酸、米伏替酯(mivotilate)、菲隆(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、阿洛菲隆(alloferon)、WS-007、Y-101 (替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、丁香油素(oleanolic acid)、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、將安泰(Jiangantai) (肝西康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、和普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韋、雷迪帕韋、UB-551及ZH-2N，以及US20150210682 (Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)中所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑為HBV聚合酶抑制劑。HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括但不限於阿德福韋(HEPSERA®)、恩曲他濱(EMTRIVA®)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋地匹福酯、反丁烯二酸替諾福韋地匹福酯、替諾福韋十八烷氧基乙酯、CMX-157、替諾福韋依薩立酯(tenofovir exalidex)、拜斯福韋、恩替卡韋(BARACLUDE®)、順丁烯二酸恩替卡韋、替比夫定(TYZEKA®)、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV®)、疊氮膦(phosphazide)、泛昔洛韋、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。在一些實施例中，額外治療劑為HBV衣殼抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療HIV之藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、進入抑制劑、HIV核苷反轉錄酶抑制劑、HIV非核苷反轉錄酶抑制劑、非環狀膦酸核苷類似物及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯物(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、導向核酸酶、合成核酸酶、TALEN)及細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞、CAR-T及工程改造T細胞受體、TCR-T、自體T細胞療法)。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV組合藥物。HIV組合藥物之實例包括但不限於ATRIPLA ®(依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；BIKTARVY ®(比克替拉韋、恩曲他濱及替諾福韋艾拉酚胺)；COMPLERA ®(EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD ®(艾維雷韋、考比司他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA ®(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋)；SYMTUZA ®(達盧那韋、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及考比司他)；SYMFI TM(依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)；CIMDU TM(拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋；COMBIVIR ®(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM ®(LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA ®(ALUVIA ®；洛匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ ®(多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；TRIZIVIR ®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及考比司他；硫酸阿紮那韋及考比司他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋及考比司他；多替拉韋及利匹韋林；多替拉韋及鹽酸利匹韋林；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；拉替拉韋及拉米夫定；多拉韋林、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；多拉韋林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯；達匹韋林(dapivirine)+左炔諾孕酮(levonorgestrel)、多替拉韋+拉米夫定、多替拉韋+恩曲他濱+替諾福韋艾拉酚胺、艾法韋林+恩曲他濱+替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+鹽酸利匹韋林、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV蛋白酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋、考比西他、ASC-09、AEBL-2、MK-8718、GS-9500、GS-1156及其組合。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、阿紮那韋、夫沙那韋、達盧那韋、替拉那韋、考比西他。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：安普那韋、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達盧那韋、夫沙那韋、夫沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607、TMC-310911及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV整合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：拉替拉韋、艾維雷韋、多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定、比克替拉韋及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為比克替拉韋。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：比克替拉韋、艾維雷韋、薑黃素、薑黃素之衍生物、菊苣酸、菊苣酸之衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸之衍生物、金黃三羧酸、金黃三羧酸之衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯之衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑之衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素之衍生物、拉替拉韋、多替拉韋、JTK-351、比克替拉韋、AVX-15567、BMS-986197、卡替拉韋(長效可注射劑)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、芪二磺酸、T-169、VM-3500、卡替拉韋及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV進入抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由恩夫韋肽、馬拉韋羅及其組合組成之群。HIV進入抑制劑之其他實例包括但不限於西尼韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、DS-003 (BMS-599793)、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。CCR5抑制劑之實例包括阿拉韋羅(aplaviroc)、維立韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅、西尼韋羅、樂利單抗(PRO-140)、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普(Haimipu))。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為非環狀膦酸核苷類似物。在一些實施例中，額外治療劑為HIV衣殼抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑。舉例而言，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿德福韋、阿德福韋地匹福酯、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、半反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX®及VIDEX EC® (地達諾新，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、辛沙夫定(censavudine)、地達諾新、艾夫他濱、非替那韋、氟沙夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、伊司他韋(islatravir)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、羅福韋依他拉芬胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500、KP-1461及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為HIV非核苷或非核苷酸反轉錄酶抑制劑。舉例而言，額外藥劑係選自由以下組成之群：達匹韋林、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、蘑菇多糖(lentinan)、MK-8583、奈韋拉平、利匹韋林、TMC-278LA、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005、艾法韋林rilp (elsulfavirine rilp) (VM-1500)其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自ATRIPLA ®(依法韋侖、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA ®(EVIPLERA ®；利匹韋林、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD ®(艾維雷韋、考比司他、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA ®(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、考比司他及艾維雷韋)；阿德福韋；阿德福韋地匹福酯；考比司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺；TRIUMEQ ®(多替拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；多替拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉替拉韋；拉替拉韋及拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋肽；ALUVIA ®(KALETRA ®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR ®(齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM ®(LIVEXA ®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR ®(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比司他；阿紮那韋及考比司他；達盧那韋及考比司他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；多替拉韋；艾維雷韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達盧那韋；拉米夫定；普拉斯汀(prolastin)；夫沙那韋；夫沙那韋鈣；依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；Radha-108 (瑞西普托(receptol))；拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：可利斯汀(colistin)、戊柔比星(valrubicin)、艾替班特(icatibant)、貝他斯汀(bepotastine)、表柔比星(epirubicin)、依前列醇(epoprosetnol)、伐普肽(vapreotide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、卡泊芬淨(caspofungin)、奮乃靜(perphenazine)、阿紮那韋、依法韋侖、利托那韋、阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、普盧利沙星(prulifloxacin)、比克替拉韋、奈非那韋、特哥布韋、奈非那韋、吡喹酮(praziquantel)、匹伐他汀(pitavastatin)、吡侖帕奈(perampanel)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)及佐匹克隆(zopiclone)。
在一些實施例中，額外治療劑為布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿可替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica)、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、AZD6738、calquence、丹伐特生(danvatirsen)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼、阿可替尼及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑係選自由替拉替尼、依魯替尼及其組合組成之群。在一些實施例中，額外治療劑為酪胺酸磷酸化抑制劑A9 (A9)。
在一些實施例中，額外治療劑為KRAS抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)及K-Ras(G12D)選擇性抑制肽，包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2)、KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶體抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：依薩佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為卡非佐米。
在一些實施例中，額外治療劑為疫苗。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為DNA疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗、治療性疫苗、防治性疫苗、基於蛋白質之疫苗或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為mRNA-1273。在一些實施例中，額外治療劑為INO-4800或INO-4700。在一些實施例中，額外治療劑為減毒活RSV疫苗MEDI-559、針對RSV之人類單株抗體REGN2222、帕利珠單抗、呼吸道融合性病毒靜脈內免疫球蛋白[RSV-IGIV]及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為HBV疫苗，例如pediarix、engerix-B及recombivax HB。在一些實施例中，額外治療劑為VZV疫苗，例如zostavax及varivax。在一些實施例中，額外治療劑為HPV疫苗，例如cervarix、gardasil 9及gardasil。在一些實施例中，額外治療劑為流感病毒疫苗。舉例而言，(i)針對A型流感之單價疫苗(例如A型流感[H5N1]病毒單價疫苗及A型流感[H1N1] 2009病毒單價疫苗)；(ii)針對A型及B型流感病毒之三價疫苗(例如Afluria、Agriflu、Fluad、Fluarix、Flublok、Flucelvax、FluLaval、Fluvirin及Fluzone)；及(iii)針對A型及B型流感病毒之四價疫苗(FluMist、Fluarix、Fluzone及FluLaval)。在一些實施例中，額外治療劑為人類腺病毒疫苗(例如口服活腺病毒4型及7型疫苗)。在一些實施例中，額外治療劑為輪狀病毒疫苗(例如針對輪狀病毒血清型G1、G3、G4或G9之Rotarix及針對輪狀病毒血清型G1、G2、G3或G4之RotaTeq)。在一些實施例中，額外治療劑為A型肝炎病毒疫苗(例如Havrix及Vaqta)。在一些實施例中，額外治療劑為脊髓灰白質炎病毒疫苗(例如Kinrix、Quadracel及Ipol)。在一些實施例中，額外治療劑為黃熱病病毒疫苗(例如YF-Vax)。在一些實施例中，額外治療劑為日本腦炎病毒疫苗(例如Ixiaro及JE-Vax)。在一些實施例中，額外治療劑為麻疹疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為流行性腮腺炎疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為風疹疫苗(例如M-M-R II及ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為水痘疫苗(例如ProQuad)。在一些實施例中，額外治療劑為狂犬病疫苗(例如Imovax及RabAvert)。在一些實施例中，額外治療劑為天花病毒(天花)疫苗(ACAM2000)。在一些實施例中，額外治療劑為及E型肝炎病毒(HEV)疫苗(例如HEV239)。在一些實施例中，額外治療劑為2019-nCov疫苗。
在一些實施例中，額外治療劑為抗體，例如單株抗體。舉例而言，額外治療劑為針對2019-nCov之抗體，其係選自由以下組成之群：Regeneron抗體、Wuxi抗體、Vir Biotechnology抗體、靶向SARS-CoV-2刺突蛋白之抗體、可中和SARS-CoV-2之抗體(SARS-CoV-2中和抗體)及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為抗SARS CoV抗體CR-3022。在一些實施例中，額外治療劑為aPD-1抗體。在一些實施例中，額外治療劑為REGN-COV2。在一些實施例中，額外治療劑為LY-CoV555。
在一些實施例中，額外治療劑為重組細胞介素基因衍生之蛋白質注射劑。
在一些實施例中，額外治療劑為聚合酶抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為DNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑為西多福韋。在一些實施例中，額外治療劑為RNA聚合酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：利巴韋林、法匹拉韋、拉米夫定、吡莫地韋(pimodivir)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：洛匹那韋、利托那韋、干擾素-α-2b、利托那韋、阿比朵爾、羥基氯喹、達盧那韋及考比司他、鹽酸阿比多爾(abidol hydrochloride)、奧塞米韋、利托那韋(litonavir)、恩曲他濱、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺、巴洛沙韋瑪波西酯、蘆可替尼(ruxolitinib)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：6'-氟化芒黴素(6'-fluorinated aristeromycin)類似物、阿昔洛韋弗萊西莫(acyclovir fleximer)類似物、二硫龍(disulfiram)、硫代嘌呤類似物、ASC09F、GC376、GC813、苯基異絲胺酸衍生物、神經胺酸酶(neuroiminidase)抑制劑類似物、嘧硫草醚(pyrithiobac)衍生物、巴南寧(bananins)及5-羥色酮衍生物、SSYA10-001、格里菲斯辛(griffithsin)、HR2P-M1、HR2P-M2、P21S10、二氫丹參酮(Dihydrotanshinone) E-64-C及E-64-D、OC43-HR2P、MERS-5HB、229E-HR1P、229E-HR2P、白藜蘆醇(resveratrol)、1-硫雜-4-氮雜螺[4.5]癸-3-酮衍生物、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、洛哌丁胺(loperamide)、重組干擾素、環孢靈A、阿立泊韋(alisporivir)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、雷帕黴素(rapamycin)、塞卡替尼(saracatinib)、氯丙𠯤(chlorpromazine)、三氟普馬𠯤(triflupromazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、硫乙拉𠯤(thiethylperazine)、異丙𠯤(promethazine)、親環素抑制劑、K11777、卡莫司他(camostat)、k22、替考拉寧(teicoplanin)衍生物、苯并-雜環胺衍生物N30、黴酚酸、西維斯托爾(silvestrol)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為抗體。在一些實施例中，額外治療劑為結合於冠狀病毒之抗體(例如結合於SARS或MERS之抗體)。在一些實施例中，額外治療劑為2019-nCoV病毒抗體。
在一些實施例中，額外治療劑為類固醇，例如皮質類固醇。在一些實施例中，額外治療劑為地塞米松。
本發明之組合物亦與其他活性成分組合使用。對於治療2019-nCoV病毒感染，較佳地，另一活性治療劑對冠狀病毒感染(例如2019-nCoV病毒感染)具有活性。本發明之化合物及組合物亦意欲與向2019-nCoV病毒感染患者提供之一般護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松(ceftriaxone)及頭孢呋辛(cefuroxime))及/或抗真菌防治、退燒及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺(metoclopramide))及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、抗發炎劑(諸如布洛芬(ibuprofen)或類固醇)、諸如甲基潑尼松龍(methylprednisolone)之皮質類固醇、免疫調節藥劑(例如干擾素)、靶向2019-nCoV之其他小分子或生物製劑抗病毒劑(諸如但不限於洛匹那韋/利托那韋、EIDD-1931、法匹拉韋、利巴韋林、中和抗體等)、疫苗、止痛藥及用於患者群體中之其他常見疾病的藥劑，諸如抗瘧疾藥(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、抗傷寒藥(包括喹啉酮抗生素，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)；巨環內酯抗生素，諸如阿奇黴素(azithromycin)；頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松；或胺基青黴素，諸如安比西林(ampicillin))或抗志賀桿菌病(shigellosis)藥。在一些實施例中，額外治療劑為二氫青蒿素/哌喹。
在一些實施例中，額外治療劑為免疫調節劑。基於免疫之療法之實例包括鐸樣受體調節劑，諸如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12及tlr13；計劃性細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；計劃性死亡配體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15調節劑；DermaVir；介白素-7；羥氯喹(plaquenil) (羥基氯喹)；普留淨(proleukin) (阿地介白素，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸嗎啉乙酯(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林；聚合物聚乙二亞胺(PEI)；吉朋(gepon)；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、NKTR-262、NKTR-214、諾姆福隆(normferon)、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、重組介白素-15、Xmab-24306、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200及IR-103。在一些實施例中，額外治療劑為芬戈莫德(fingolimod)、來氟米特(leflunomide)或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為沙立度胺(thalidomide)。
在一些實施例中，額外治療劑為IL-6抑制劑，例如托西利單抗(tocilizumab)、沙瑞盧單抗(sarilumab)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為抗TNF抑制劑。舉例而言，額外治療劑為阿達木單抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、英利昔單抗(infliximab)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為JAK抑制劑，例如額外治療劑為巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、奧盧米安特(olumiant)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為發炎抑制劑，例如吡非尼酮(pirfenidone)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於繼發性細菌性肺炎之抗生素。舉例而言，額外治療劑為巨環內酯抗生素(例如阿奇黴素、克拉黴素(clarithromycin)及肺炎黴漿菌( mycoplasma pneumoniae))、氟喹諾酮(fluoroquinolone) (例如環丙沙星及左氧氟沙星(levofloxacin))、四環素(例如多西環素(doxycycline)及四環素)或其組合。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與肺炎標準照護組合使用(參見例如，Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (10月1日))。針對肺炎之治療一般涉及治癒感染及預防併發症。特定治療將視若干因素而定，包括個體之肺炎之類型及嚴重程度、年齡及總體健康狀況。選擇方案包括：(i)抗生素，(ii)咳嗽藥品，及(iii)退燒藥/疼痛舒解劑(例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(Advil、Motrin IB等)及乙醯胺苯酚(Tylenol等))。在一些實施例中，額外治療劑為溴己新(bromhexine)治咳藥。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與來自治癒COVID-19患者之免疫球蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與血漿輸注組合使用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物係與幹細胞組合使用。
在一些實施例中，額外治療劑為TLR促效劑。TLR促效劑之實例包括但不限於維托莫德(vesatolimod) (GS-9620)、GS-986、IR-103、來菲托莫德(lefitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、林他莫德(rintatolimod)、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德(motolimod)、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、替拉莫德(telratolimod)、RO-7020531。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：硼替佐米(bortezomid)、弗拉西泮(flurazepam)、普納替尼(ponatinib)、索拉非尼(sorafenib)、帕拉米松(paramethasone)、氯可托龍(clocortolone)、氟氯西林(flucloxacillin)、舍吲哚(sertindole)、氯維地平(clevidipine)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西諾西泮(cinolazepam)、氯法齊明(clofazimine)、福沙匹坦(fosaprepitant)及其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為可利黴素(carrimycin)、蘇拉明(suramin)、三氮唑核苷(triazavirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、貝伐單抗(bevacizumab)、美普珠單抗(meplazumab)、GD31 (根瘤菌屬)、NLRP炎性體抑制劑或α-酮胺(α-ketoamine)。在一些實施例中，額外治療劑為重組人類血管收縮素轉化酶2 (rhACE2)。在一些實施例中，額外治療劑為病毒巨噬細胞炎性蛋白(vMIP)。
在一些實施例中，額外治療劑為抗病毒孔蛋白治療劑。舉例而言，額外治療劑為BIT-314或BIT-225。在一些實施例中，額外治療劑為冠狀病毒E蛋白抑制劑。舉例而言，額外治療劑為BIT-009。額外治療劑之其他實例包括WO-2004112687、WO-2006135978、WO-2018145148及WO-2009018609中所描述之治療劑。
亦可以用於同時或依序投與患者之一體式劑型形式組合任何本發明之化合物與一或多種額外活性治療劑。組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，組合可在兩次或更多次投與中投與。
本發明化合物與一或多種其他活性治療劑之共同投藥通常係指同時或依序投與本發明化合物及一或多種其他活性治療劑，使得患者體內存在治療有效量之本發明化合物及一或多種其他活性治療劑。
共同投藥包括在投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑之前或之後投與單位劑量之本發明化合物，例如本發明化合物之投藥與一或多種其他活性治療劑之投藥相隔數秒、數分鐘或數小時。舉例而言，可首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。替代地，可首先投與單位劑量之一或多種其他治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本發明化合物。在一些情況下，可能需要首先投與單位劑量之本發明化合物，接著在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑。在其他情況下，可能需要首先投與單位劑量之一或多種其他活性治療劑，接著在數小時(例如1至12小時)之時段之後投與單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供「協同作用」及「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所達成之作用大於由分開使用化合物所產生之作用的總和。協同作用可在活性成分如下時獲得：(1)共調配且以組合調配物形式同時投與或遞送；(2)以單獨調配物形式交替或並行遞送；或(3)藉由某一其他方案。當以交替療法遞送時，在依序投與或遞送化合物時可獲得協同作用，例如以分開的錠劑、丸劑或膠囊形式，或藉由各別注射器進行不同注射。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與有效劑量之各活性成分，然而在組合療法中，一起投與有效劑量之兩種或更多種活性成分。協同抗病毒作用表示大於組合中個別化合物之所預測的純累加作用的抗病毒作用。 1. 用於治療肺病毒科之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療肺病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗肺病毒科病毒感染，尤其呼吸道融合性病毒感染及/或間質肺炎病毒感染之活性。具有抗RSV活性的此等其他活性治療劑之非限制性實例為利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444 (亦稱作RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及其混合物。具有抗呼吸道融合性病毒感染活性的其他活性治療劑之其他非限制性實例包括：呼吸道融合性病毒蛋白F抑制劑，諸如AK-0529、RV-521、ALX-0171、JNJ-53718678、BTA-585及普沙托韋；RNA聚合酶抑制劑，諸如盧米西他濱(lumicitabine)及ALS-8112；抗RSV G蛋白抗體，諸如抗G蛋白mAb；病毒複製抑制劑，諸如硝唑沙奈。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防RSV之疫苗，包括但不限於MVA-BN RSV、RSV-F、MEDI-8897、JNJ-64400141、DPX-RSV、SynGEM、GSK-3389245A、GSK-300389-1A、RSV-MEDI δM2-2疫苗、VRC-RSVRGP084-00VP、Ad35-RSV-FA2、Ad26-RSV-FA2及RSV融合醣蛋白次單元疫苗。
具有抗間質肺炎病毒感染活性的其他活性治療劑之非限制性實例包括：唾液酸酶調節劑，諸如DAS-181；RNA聚合酶抑制劑，諸如ALS-8112；及用於治療間質肺炎病毒感染之抗體，諸如EV-046113。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防間質肺炎病毒感染之疫苗，包括但不限於mRNA-1653及rHMPV-Pa疫苗。 2. 用於治療小核糖核酸病毒科之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療小核糖核酸病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗小核糖核酸病毒科病毒感染，尤其腸病毒(Enterovirus)感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為衣殼結合抑制劑，諸如普來可那立(pleconaril)、BTA-798 (伐彭達韋(vapendavir))以及Wu等人(US 7,078,403)及Watson (US 7,166,604)所揭示之其他化合物；融合唾液酸酶蛋白，諸如DAS-181；衣殼蛋白VP1抑制劑，諸如VVX-003及AZN-001；病毒蛋白酶抑制劑，諸如CW-33；磷脂酸肌醇4激酶β抑制劑，諸如GSK-480及GSK-533；抗EV71抗體。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防小核糖核酸病毒科病毒感染之疫苗，包括但不限於EV71疫苗、TAK-021及基於EV-D68腺病毒載體之疫苗。 3. 用於呼吸道感染之組合療法
許多肺病毒科及小核糖核酸病毒科病毒感染為呼吸道感染。因此，用於治療呼吸道症狀及感染後遺症之額外活性治療劑可與本文所提供之化合物組合使用。該等額外藥劑較佳經口投與或藉由直接吸入投與。舉例而言，與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染的其他較佳額外治療劑包括但不限於支氣管擴張劑及皮質類固醇。 糖皮質素
在1950年作為哮喘療法首次引入(Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950)的糖皮質素對於此疾病而言一直為最強效且始終有效的療法，但其作用機制尚不完全清楚(Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985)。令人遺憾的係，口服糖皮質素療法引起深遠的非所需副作用，諸如軀幹性肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐、白內障形成加速、骨礦流失及心理影響，其皆限制口服糖皮質素療法用作長期治療劑(Goodman及Gilman, 第10版, 2001)。針對全身性副作用之解決方案係將類固醇藥物直接遞送至炎症部位。已研發出吸入型皮質類固醇(ICS)來減輕口服類固醇之嚴重不良作用。可與本文所提供之化合物組合使用的皮質類固醇之非限制性實例為地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟米龍、氯替潑諾(loteprednol)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、氫化可的松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟氫可的松(fludrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone diproprionate)、甲基潑尼松龍、氟輕鬆(fluocinolone)、乙酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、特戊酸氟米松(flumetasone pivalate)、布地奈德(budesonide)、丙酸鹵倍他松(halobetasol propionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氟替卡松(fluticasone)、AZD-7594、環索奈德(ciclesonide)；或其醫藥學上可接受之鹽。 抗發炎劑
經由抗發炎級連線制起作用的其他抗發炎劑亦適用作與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染的額外治療劑。應用「抗發炎信號轉導調節劑」(在本文中稱為AISTM)，如磷酸二酯酶抑制劑(例如，PDE-4、PDE-5或PDE-7特異性抑制劑)、轉錄因子抑制劑(例如，經由IKK抑制阻斷NFκB)或激酶抑制劑(例如，阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)，係一種切斷炎症的邏輯方法，因為此等小分子靶向有限數目個共同細胞內路徑(作為抗發炎治療性干預之關鍵點的彼等信號轉導路徑) (綜述參見P.J. Barnes, 2006)。此等非限制性額外治療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基胺基-乙基)-醯胺(P38 Map激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺(PDE-4抑制劑羅氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制劑CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯并呋喃甲醯胺(PDE-4抑制劑奧利司特(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺(PDE-4抑制劑AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺(PDE-4抑制劑Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷甲酸2-二乙基胺基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)之2-二乙基-乙酯前藥，PDE-4抑制劑)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑)；及4-(4-甲基-哌𠯤-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺(伊馬替尼(Imatinib)，EGFR抑制劑)。 β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑
包含吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑(諸如福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))與本文所提供化合物之組合亦為適用於治療呼吸道病毒感染之適合(但非限制性)組合。
吸入型β2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑(諸如福莫特羅或沙美特羅)與ICS之組合亦用於治療支氣管收縮及發炎(分別為Symbicort®及Advair®)。包含此等ICS及β2-腎上腺素受體促效劑組合以及本文所提供化合物之組合亦為適用於治療呼吸道病毒感染之適合(但非限制性)組合。
β 2腎上腺素受體促效劑之其他實例為貝多拉君(bedoradrine)、維蘭特羅(vilanterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、妥洛特羅(tulobuterol)、福莫特羅、阿貝特羅(abediterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、阿福特羅(arformoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、非諾特羅(fenoterol)及TD-5471。 抗膽鹼劑
對於治療或預防肺部支氣管收縮，抗膽鹼劑具有潛在效用，且因此適用作與本文所提供之化合物組合用於治療病毒性呼吸道感染之額外治療劑。此等抗膽鹼劑包括但不限於蕈毒鹼受體(尤其M3亞型)之拮抗劑，其在人類中展現出控制COPD之膽鹼能基調(cholinergic tone)的治療功效(Witek, 1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮鎓-雙環[3.2.1]辛烷(異丙托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Ipratropium-N,N-diethylglycinate))；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(索利那新(Solifenacin))；2-羥甲基-4-甲亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺(達非那新(Darifenacin))；4-氮雜環庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺(甲碘布卓(Buzepide))；7-[3-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02,4]壬烷(氧托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Oxitropium-N,N-diethylglycinate))；7-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓-三環[3.3.1.02,4]壬烷(噻托銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Tiotropium-N,N-dimethylglycinate))；二甲基胺基-乙酸2-(3-二異丙基胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特羅定-N,N-二甲基甘胺酸酯(Tolterodine-N,N-dimethylglycinate))；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶鎓；1-[1-(3-氟-苯甲基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-雙環[2.2.2]辛烷(阿地溴銨-N,N-二乙基甘胺酸酯(Aclidinium-N,N-diethylglycinate))；或(2-二乙基胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯；瑞芬那新(revefenacin)、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、苯環喹溴銨(bencycloquidium bromide)。 黏液溶解劑
本文所提供之化合物亦可與黏液溶解劑組合以治療呼吸道感染及呼吸道感染症狀。黏液溶解劑之非限制性實例為胺溴素(ambroxol)。類似地，該等化合物可與祛痰劑組合以治療呼吸道感染及呼吸道感染症狀。祛痰劑之非限制性實例為愈創甘油醚(guaifenesin)。
霧化的高滲鹽水用於改善患有肺病之患者體內小氣道之即時及長期清理(Kuzik, J . Pediatrics2007, 266)。因此，尤其當病毒感染併發有細支氣管炎時，本文所提供之化合物亦可與霧化型高滲鹽水組合。本文所提供之化合物與高滲鹽水之組合亦可包含上文所論述之額外藥劑中之任一者。在一些實施例中，使用霧化的約3%高滲鹽水。 4. 用於治療黃病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物及組合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療黃病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗黃病毒科病毒感染活性。
對於治療登革熱病毒感染，其他活性治療劑之非限制性實例為宿主細胞因子調節劑，諸如GBV-006；芬維A胺(fenretinide) ABX-220、BRM-211；α-葡萄糖苷酶1抑制劑，諸如西戈斯韋(celgosivir)；血小板活化因子受體(PAFR)拮抗劑，諸如莫地帕泛(modipafant)；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；NS4B抑制劑，諸如JNJ-8359；病毒RNA剪接調節劑，諸如ABX-202；NS5聚合酶抑制劑；NS3蛋白酶抑制劑；及TLR調節劑。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防登革熱之疫苗，包括但不限於TetraVax-DV、Dengvaxia ®、DPIV-001、TAK-003、減毒活登革熱疫苗、四價登革熱疫苗、四價DNA疫苗、rDEN2δ30-7169及DENV-1 PIV。 5. 用於治療絲狀病毒科病毒感染之組合療法
本文所提供之化合物亦與其他活性治療劑組合使用。對於治療絲狀病毒科病毒感染，另一活性治療劑較佳具有抗絲狀病毒科病毒感染，尤其馬堡病毒(Marburg virus)、伊波拉病毒及奎瓦病毒(Cueva virus)感染之活性。此等其他活性治療劑之非限制性實例為：利巴韋林、帕利珠單抗、莫維珠單抗、RSV-IGIV (RespiGam ®)、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、屈奈達隆、維拉帕米、伊波拉康復者血漿(ECP)、TKM-100201、BCX4430 ((2S,3S,4R,5R)-2-(4-胺基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-3,4-二醇)、TKM-伊波拉、T-705單磷酸鹽、T-705二磷酸鹽、T-705三磷酸鹽、FGI-106 (1-N,7-N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹啉酮-1,7-二胺)、rNAPc2、OS-2966、布林西多福韋、瑞德西韋(remdesivir)；RNA聚合酶抑制劑，諸如加利地韋、法匹拉韋(亦被稱作T-705或Avigan)、JK-05；宿主細胞因子調節劑，諸如GMV-006；鈣黏蛋白-5/因子Ia調節劑，諸如FX-06；及用於治療伊波拉之抗體，諸如REGN-3470-3471-3479及ZMapp。
具有抗伊波拉活性的其他非限制性活性治療劑包括α-葡萄糖苷酶1抑制劑、組織蛋白酶B抑制劑、CD29拮抗劑、樹突狀ICAM-3撰取非整合素1抑制劑、雌激素受體拮抗劑、因子VII拮抗劑HLA II類抗原調節劑、宿主細胞因子調節劑、干擾素α配體、中性α葡萄糖苷酶AB抑制劑、尼曼-匹克C1蛋白(niemann-Pick C1 protein)抑制劑、核蛋白抑制劑、聚合酶輔因子VP35抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、組織因子抑制劑、TLR-3促效劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑及伊波拉病毒進入抑制劑(NPC1抑制劑)。
在一些實施例中，其他活性治療劑可為用於治療或預防伊波拉之疫苗，包括但不限於VRC-EBOADC076-00-VP、基於腺病毒之伊波拉疫苗、rVSV-EBOV、rVSVN4CT1-EBOVGP、MVA-BN Filo + Ad26-ZEBOV方案、INO-4212、VRC-EBODNA023-00-VP、VRC-EBOADC069-00-VP、GamEvac-combi疫苗、SRC VB載體、HPIV3/EboGP疫苗、MVA-EBOZ、伊波拉重組醣蛋白疫苗、基於Vaxart腺病毒載體5之伊波拉疫苗、FiloVax疫苗、GOVX-E301及GOVX-E302。
本文所提供之化合物亦可與胺基磷酸酯嗎啉代寡聚物(PMO)組合使用，該等胺基磷酸酯嗎啉代寡聚物係經設計以藉由與特定RNA序列形成鹼基對雙螺旋體而干擾轉譯過程的合成反義寡核苷酸類似物。PMO之實例包括但不限於AVI-7287、AVI-7288、AVI-7537、AVI-7539、AVI-6002及AVI-6003。
本文所提供之化合物亦意欲與向患有絲狀病毒科病毒感染之患者提供之一般護理一起使用，包括非經腸流體(包括右旋糖鹽水及林格氏乳酸鹽)及營養物、抗生素(包括甲硝噠唑及頭孢菌素抗生素，諸如頭孢曲松及頭孢呋辛)及/或抗真菌防治、退燒及止痛藥、抗嘔劑(諸如甲氧氯普胺)及/或止瀉劑、維生素及礦物質補充劑(包括維生素K及硫酸鋅)、抗發炎劑(諸如布洛芬)、疼痛藥物及用於患者群體中之其他常見疾病的藥物，諸如抗瘧疾藥(包括蒿甲醚及青蒿琥酯-苯芴醇組合療法)、抗傷寒藥(包括喹啉酮抗生素(諸如環丙沙星)、巨環內酯抗生素(諸如阿奇黴素)、頭孢菌素抗生素(諸如頭孢曲松)或胺基青黴素(諸如安比西林))或抗志賀桿菌病藥。 IX. 化合物製備
在一些實施例中，本發明提供適用於製備本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法及中間物。
本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之手段中之任一種來純化，該等手段包括層析手段，諸如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急驟管柱層析及離子交換層析。可使用包括正相及逆相以及離子樹脂之任何合適固定相。所揭示之化合物最通常經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化。
在用於製備本文所提供之化合物之任何方法期間，可能必要及/或需要保護所涉及之任何分子上的敏感性或反應性基團。此可藉助於如標準著作中所描述之習知保護基來達成，該等標準著作諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley, New York 2006。保護基可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法移除。
適用於實施例之方法的例示性化學實體現將參考說明性合成流程關於本文中其通用製備及隨後特定實例來描述。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適當選擇起始物質，以使得按需要在存在或不存在保護之情況下經由反應流程攜帶最終所要取代基，得到所需產物。替代地，可能有必要或需要在最終所要取代基之位置利用可經由反應流程攜帶且適當時經所要取代基置換之適合基團。此外，熟習此項技術者應認識到以下流程中所展示之轉化可以與特定側基之官能性相容之任何次序執行。
本發明之方法一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所要產物，但在所有情況下均未確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不展示彼特定立體中心處的任何立體化學之情況下繪製化合物，即使該化合物可為實質上對映異構性或非對映異構性純。
本發明化合物之代表性合成描述於以下流程及隨後特定實例中。 X. 實例 中間物 1-2 ：( R)-雙(4-硝苯基)磷酸2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙酯
將二氯磷酸4-硝基苯酯(1.41 g，5.52 mmol)溶解於DCM (36 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻，且添加1- O -十八烷基-2-O-苯甲基-sn-甘油(中間物 1 - 1，2 g，4.6 mmol)於DCM (10 mL)中之單獨溶液。隨後以逐滴方式添加三乙胺(1.12 g，11 mmol)。隨後移除冰浴。1小時45分鐘後，再添加三乙胺(0.239 g，2.35 mmol)，隨後添加4-硝基苯酚。藉由LC/MS及TLC監測反應進程。用Et 2O稀釋反應物且藉由過濾移除所得固體。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(25 g裝載筒，120 g Combiflash HP Gold管柱，溶離劑自100%己烷至30%EtOAc/己烷斜變)分離中間物 1 - 2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.21 - 8.08 (m, 4H), 7.38 - 7.21 (m, 9H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.52 (ddd, J= 10.5, 7.1, 3.2 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J= 10.8, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 30H), 0.90 - 0.80 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 氯仿- d) δ -19.447。 中間物 1-4 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) (4-硝苯基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
將中間物 1-2(0.503 g，0.664 mmol)及中間物 1-3(J. Med. Chem., 2017, 60(5), 第1648頁；0.2 g，0.604 mmol)溶解於THF中。在室溫下一次性添加MgCl 2(0.287 g，3.02 mmol)。將反應物置放於50℃浴中且攪拌10分鐘。以逐滴方式向所得混合物中添加DIPEA。藉由LC/MS監測反應進程。將反應物冷卻至室溫且濃縮。使用音波處理將所得殘餘物溶解於DCM中，且藉由矽膠管柱層析(12 g裝載筒，40 g Combiflash HP Gold管柱，溶離劑自100%己烷至100% EtOAc斜變)分離中間物 1 - 4。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 6.7, 4.6 Hz, 1H), 6.01 (brs, 2H), 5.40 (dd, J= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J= 10.9, 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 3H), 4.43 (ddd, J= 10.8, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.39 - 2.27 (m, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.36 (td, J= 6.7, 2.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.33 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 30H), 0.83 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 氯仿- d) δ -7.275 (s), -7.608 (s)。 MS m/z= 949.10 [M+1] 中間物 1-5 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
將中間物 1-4(0.169 g，0.178 mmol)溶解於THF (4 mL)中。向此溶液中以逐滴方式添加1 N NaOH水溶液(0.0249 g，0.623 mmol)。在完成添加NaOH溶液後，將反應物置放於50℃浴中。藉由LC/MS監測反應進程。在消耗掉中間物 1 - 4後，在冰浴中冷卻反應物。添加2 N HCl水溶液，直至達成反應物pH為約4。濃縮反應物，且用音波處理將所得殘餘物溶解於DCM中。藉由矽膠管柱層析(12 g裝載筒，24 g Combiflash HP Gold管柱，溶離劑自100% DCM至20%MeOH/DCM斜變)分離中間物 1-5。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 3 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.32 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 3H), 4.03 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.37 (td, J= 6.5, 1.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.51 (pent, J= 6.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (m, 30H), 0.92 - 0.86 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, MeOH- d 3 ) δ 2.852 - -0.151 (brs)。 MS m/z= 828.69 [M+1], 1656.24 [2M+1] 中間物 1-6 ：( R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基(2-氯苯基)磷酸三乙銨
在0℃下將1,2,4-三唑(1.33 g，19.3 mmol)及三乙胺(2.69 mL，19.3 mmol)依序添加至二氯磷酸2-氯苯酯(1.45 mL，8.97 mmol)於乙腈(30 mL)中之攪拌溶液中，且將所得混合物升溫至室溫。40分鐘後，經由插管緩慢添加中間物 1 - 1(3.90 g，8.97 mmol)於吡啶(40 mL)中之溶液。在5小時之後，依序添加三乙胺(5.0 mL)及水(1.5 mL)。25分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。10分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且用二氯甲烷萃取水層(4次)。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，加以過濾且減壓濃縮，得到中間物 1-6。 LCMS: 623.3 [M−C 6H 16N] −。 中間物 1-7 ：(( R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸((3a R,4 R,6 R,6a R)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
在室溫下將1-(均三甲苯磺醯基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑(4.02 g，13.6 mmol)、中間物 1 - 3(3.00 g，9.05 mmol)及1-甲基咪唑(1.08 mL，13.6 mmol)依序添加至中間物 1 - 6(5.92 g，8.15 mmol)於吡啶中之攪拌溶液中。4小時後，將所得混合物冷卻至0℃且依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水。用二氯甲烷(2 × 400 mL)萃取水層，且經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 1-7。 LCMS: 938.5。 替代性合成中間物 1-5 -(( R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((3a R,4 R,6 R,6a R)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
經由注射器在室溫下將四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，12.8 mL，13 mmol)添加至中間物 1 - 7(4.00 g，4.26 mmol)、吡啶(5.0 mL)、水(5.0 mL)及四氫呋喃(35 mL)之攪拌混合物中。2小時後，將所得混合物冷卻至0℃。依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)及水(10 mL)，且減壓濃縮所得混合物。依序添加二氯甲烷及水，且添加鹽酸水溶液(2.0 M)直至水層之pH為3。用二氯甲烷萃取水層(4次)。用鹽水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(pH=8，2次)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，加以過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至20%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 1-5。LCMS: 828.5。 實例 1 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 1)
將 中間物 1-5(0.15 g，0.181 mmol)溶解於THF (4 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。以逐滴方式添加濃HCl水溶液(1.25 mL，14.9 mmol)。移除冷浴，劇烈攪拌反應物。藉由LC/MS監測反應進程。在消耗掉中間物 1 - 5之後，濃縮反應物。將殘餘物溶解於MeOH、DCM混合物中且濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠管柱層析(12 g裝載筒，24 g Combiflash HP Gold管柱，溶離劑自100% DCM至20% MeOH/DCM斜變)分離化合物 1。 1H NMR (400 MHz, ACN- d 3 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 5H), 6.96 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.22 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m ,1H), (qd, J= 10.5, 4.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 1.50 (pent, J= 7.0 Hz, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 30H), 0.92 - 0.86 (m, 3H)。 MS m/z= 786.92 [M-1], 1572.67 [2(M-1)] 中間物 2-1 ：( R)-(2-([1,1'-聯苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基) (三級丁基)二甲基矽烷
在0℃下經由插管將( R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(159 mg，347 μmol) (Bartolmäs, T.；Heyn, T.；Mickeleit, M.；Fischer, A.；Reutter, W.；Danker, K. J. Med. Chem. 2005, 48, 6750)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液添加至氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，46.6 mg，1.22 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之劇烈攪拌混合物中。30分鐘後，添加4-(溴甲基)-1,1'-聯苯(300 mg，1.22 mmol)，且將所得混合物升溫至室溫。21小時後，依序添加飽和氯化銨水溶液(3.0 mL)及乙酸乙酯(60 mL)。用水及鹽水之混合物(2:1 v:v，30 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 2-1。 1H NMR (400 MHz, 乙腈- d 3) δ 7.73 - 7.60 (m, 4H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 30H), 0.97 - 0.83 (m, 12H), 0.09 (s, 6H)。 中間物 2-2 ：( S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
經由注射器將四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，756 μL，760 μmol)添加至中間物 2 - 1(200 mg，320 μmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之攪拌溶液中。85分鐘後，依序添加飽和氯化銨水溶液(1.0 mL)及乙醚(30 mL)。用水(20 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 2-2。 LCMS: 533.4 [M+Na] +。 中間物 2-3 ：( R)-雙(4-硝苯基)磷酸2-([1,1'-聯苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙酯
在0℃下經由注射器將三乙胺(10.8 μL，77.8 μmol)添加至中間物 2-2(33.1 mg，64.8 μmol)、二氯磷酸4-硝基苯酯(19.9 mg，77.8 μmol)及二氯甲烷(3.0 mL)之攪拌混合物中。60分鐘後，使所得混合物升溫至室溫。30分鐘後，依序添加二氯磷酸4-硝基苯酯(20.0 mg，78.1 μmol)及三乙胺(20.0 μL，143 μmol)。60分鐘後，依序添加二氯磷酸4-硝基苯酯(60.0 mg，234 μmol)及三乙胺(50.0 μL，359 μmol)。70分鐘後，依序添加4-硝基苯酚(150 mg，1.08 mmol)及三乙胺(200 μL，1.43 mmol)。50分鐘後，依序添加乙醚(60 mL)及檸檬酸水溶液(10 wt%，10 mL)。用水(50 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 2-3。 LCMS: 855.4 [M+Na] +。 中間物 2-4 ：( R)-(((3a R,4 R,6 R,6a R)-6-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4- d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲基) (4-硝苯基)磷酸2-([1,1'-聯苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙酯
將中間物 2 - 3(190 mg，228 μmol)、中間物 1 - 3(75.6 mg，228 μmol)、氯化鎂(217 mg，2.28 mmol)及四氫呋喃(2.5 mL)之劇烈攪拌混合物加熱至50℃。5分鐘後，歷經1分鐘經由注射器添加 N , N-二異丙基乙胺(397 μL，2.28 mmol)。60分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫，且添加檸檬酸(726 mg)、氫氧化鈉水溶液(2.0 M，4 mL)及水(10 mL)之混合物。添加乙酸乙酯(60 mL)，且用水及鹽水之混合物(2:1 v:v，30 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至4.5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 2-4。 LCMS: 1025.5。 實例 2 ：(R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基)磷酸氫2-([1,1'-聯苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙酯
在室溫下經由注射器將氫氧化鈉水溶液(2.0 M，276 μL，552 μmol)添加至中間物 2 - 4(162 mg，158 μmol)於四氫呋喃(1.8 mL)中之劇烈攪拌溶液中，且將所得混合物加熱至50℃。60分鐘後，經由注射器添加氫氧化鈉水溶液(2.0 M，150 μL，300 μmol)。150分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫。依序添加鹽酸水溶液(2.0 M，400 μL)及檸檬酸(706 mg)、氫氧化鈉水溶液(2.0 M，3.67mL)、鹽酸水溶液(2.0 M，1.83 mL)、水(5 mL)及鹽水(10 mL)之混合物。用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取水層，且經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，加以過濾，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(2.0 mL)中，且在室溫下劇烈攪拌。經由注射器添加濃鹽酸(625 μL，7.5 mmol)。165分鐘後，添加檸檬酸(706 mg)、氫氧化鈉水溶液(2.0 M，1.83 mL)、水(15 mL)、氫氧化鈉水溶液(6.0 M，250 μL)及鹽水(10 mL)之混合物。依序用二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物(2:5 v:v，70 mL)、乙酸乙酯(2 × 50 mL)及四氫呋喃(2 × 50 mL)萃取水層。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，加以過濾，且減壓濃縮。藉由逆相製備型HPLC (2-丙醇/水)純化殘餘物，得到化合物 2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6−甲醇- d 4) δ 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 6.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 3H), 4.39 - 3.25 (m, 11H), 1.54 - 0.99 (m, 32H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 864.0。 中間物 3-1 ：( S)-2-(環己基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
將( S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇(250 mg，726 μmol)、環己烷甲醛(92.3 μL，762 μmol)、4-甲基苯磺酸單水合物(13.8 mg，72.6 μmol)、無水硫酸鎂(162 mg，1.34 mmol)及二氯甲烷(3.0 mL)之劇烈攪拌混合物加熱至60℃。80分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫，且添加碳酸鉀(101 mg，726 μmol)。10分鐘後，經由矽藻土過濾所得混合物，且用二氯甲烷(8 mL)萃取濾餅。攪拌合併之濾液且冷卻至-40℃。經由注射器添加二異丁基氫化鋁溶液(1.0 M於甲苯中，5.80 mL，5.8 mmol)，且歷經145分鐘使所得混合物升溫至-10℃。將所得混合物升溫至室溫。22小時後，經由注射器緩慢添加甲醇(2.0 mL)。依序添加水(50 mL)及鹽酸水溶液(2.0 M，20 mL)，且用二氯甲烷(2 × 60 mL)萃取水層。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，加以過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 3-1。 實例 3 ：(( R)-2-(環己基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
以與化合物 2類似之方式，使用( S)-2-(環己基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇代替( S)-2-([1,1'-聯苯]-4-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇合成化合物 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6−甲醇- d 4) δ 7.94 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.31 - 3.06 (m, 13H), 1.72 - 1.00 (m, 43H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ -1.13 (s, 1P)。LCMS: 794.1。 中間物 4-1 ：( S)-2-(環己基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
以與中間物 2-4類似之方式，使用2-(溴甲基)萘代替4-(溴甲基)-1,1'-聯苯合成中間物 4-1。 實例 4 ：((R)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 4)
在室溫下經由注射器將氫氧化鈉水溶液(2.0 M，800 μL，1.6 mmol)添加至中間物 4 - 1(250 mg，250 μmol)於四氫呋喃(1.8 mL)中之劇烈攪拌溶液中，且將所得混合物加熱至56℃。186分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫。依序添加鹽酸水溶液(2.0 M，800 μL)及檸檬酸(706 mg)、氫氧化鈉水溶液(2.0 M，1.83 mL)、水(5 mL)及鹽水(10 mL)之混合物。用2-甲基四氫呋喃(2 × 30 mL)萃取水層，且經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，加以過濾，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(1.2 mL)中，且在室溫下劇烈攪拌。經由注射器添加濃鹽酸(250 μL，3.0 mmol)。165分鐘後，經由注射器添加三乙胺(600 μL)，且藉由逆相製備型HPLC (2-丙醇/水)純化所得混合物，得到呈三乙銨鹽形式之化合物 4。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.86 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 4H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 3H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.07 (dt, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.92 (hept, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.52 (qd, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 1.60 - 1.18 (m, 41H), 0.97 - 0.86 (m, 3H)。LCMS: 838.1。 中間物 5-1 ：(R)-4-甲基苯磺酸3-(十六烷氧基)-2-羥丙酯
將( R)-4-甲基苯磺酸環氧乙烷-2基甲酯(507 mg，2.22 mmol)及1-十六醇(547 mg，2.26 mmol)溶解於DCM (10 mL)中，且用數滴三氟硼烷醚合物處理。將所得溶液攪拌18小時，此時減壓移除溶劑且自己烷沈澱所得殘餘物，得到中間物 5-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.21 - 3.90 (m, 2H), 3.55 - 3.26 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.28 (s, 28H), 0.90 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。 MS m/z=  471.0 中間物 5-2 ：(R)-4-甲基苯磺酸2-(苯甲氧基)-3-(十六烷氧基)丙酯
將中間物 5-1(216 mg，0.459 mmol)溶解於二㗁烷(4 mL)，且用2,2,2-三氯乙醯亞胺酸苯甲酯(0.175 mL，0.942 mmol)處理，之後用數滴三氟甲烷磺酸處理。將反應混合物攪拌90分鐘，此時再添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸苯甲酯(0.1 mL，0.538 mol)及數滴三氟甲烷磺酸。將反應混合物攪拌18小時，此時再添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸苯甲酯(0.2 mL，1.08 mmol)及數滴三氟甲烷磺酸。將反應混合物攪拌90分鐘，此時將反應混合物用二氯甲烷稀釋，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經硫酸鈉乾燥，加以過濾，且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc:己烷溶離劑斜變)使中間物 5 - 2與所得殘餘物分離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.24 (m, 7H), 4.22 (dd, J= 10.4, 4.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.78 (qd, J= 5.5, 4.1 Hz, 1H), 3.48 (dd, J= 5.3, 4.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.51 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.29 (s, 28H), 0.91 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。 中間物 5-3 ：(S)-2-(苯甲氧基)-3-(十六烷氧基)丙-1-醇
將中間物 5-2(257 mg，0.458 mmol)溶解於DMSO (10 mL)中且用亞硝酸鈉(976 mg，14.1 mmol)處理，隨後加熱至40℃持續18小時，此時將反應混合物用水稀釋，萃取至二氯甲烷中，經硫酸鈉乾燥，加以過濾，且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(0-25% EtOAc:己烷溶離劑斜變)使中間物 5 - 3與所得殘餘物分離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 7.47 - 7.22 (m, 5H), 4.74 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.78 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 3.69 (dq, J= 6.4, 4.8 Hz, 2H), 3.62 (dd, J= 10.0, 4.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 6.7, 1.6 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 20.1 Hz, 1H), 1.59 (p, J= 6.7 Hz, 2H), 1.28 (s, 28H), 0.94 - 0.87 (m, 3H)。 MS m/z=  406.9 中間物 5-4 ：(R)-雙(4-硝苯基)磷酸2-(苯甲氧基)-3-(十六烷氧基)丙酯
將中間物 5-3(21.0 mg，0.0516 mmol)溶解於DCM (2 mL)中且用三乙胺(0.0300 mL，0.215 mmol)及二氯磷酸4-硝基苯酯(46.0 mg，0.180 mmol)處理。將反應混合物攪拌30分鐘，此時再添加三乙胺(0.0500 mL，0.359 mmol)及二氯磷酸4-硝基苯酯(100 mg，0.391 mmol)且繼續攪拌1小時。之後添加三乙胺(0.100 mL，0.717 mmol)及4-硝基苯酚(160 mg，1.15 mmol)且繼續攪拌20分鐘，此時用乙醚稀釋反應混合物且過濾以移除固體，且減壓蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc:己烷溶離劑斜變)使中間物 5-4與所得殘餘物分離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 8.26 - 8.10 (m, 4H), 7.45 - 7.21 (m, 9H), 4.68 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 4.45 (ddd, J= 10.8, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.86 (ddt, J= 5.0, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 10.1, 4.9 Hz, 1H), 3.54 (dd, J= 10.1, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.56 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J= 2.9 Hz, 28H), 0.90 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 氯仿- d) δ . 13.36 (t, J= 7.9 Hz)。 中間物 5-5 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十六烷氧基)丙基) (4-硝苯基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
將中間物 5-4(39.0 mg，0.0545 mmol)及中間物 1-3(19.5 mg，0.0589 mmol)溶解於THF (2 mL)中且用氯化鎂(28.0 mg，0.294 mmol)處理。將所得溶液在50℃下攪拌15分鐘，此時添加N,N-二異丙基乙胺(0.0500 mL，0.287 mmol)且在50℃下再繼續攪拌2小時。減壓移除溶劑且藉由矽膠管柱層析(0-5% MeOH:DCM溶離劑斜變)使中間物 5 - 5與所得殘餘物分離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 8.00 - 7.81 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (dd, J= 15.2, 9.0 Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 7.6, 4.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.46 (dd, J= 15.5, 6.9 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J= 11.3, 6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.30 (m, 6H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.42 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.55 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.40 (d, J= 3.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 28H), 0.90 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 氯仿- d) δ . 7.24 (q, J= 7.2 Hz), -7.60 (q, J= 7.4 Hz)。 MS m/z=  921.6 實例 5 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十六烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 5)
將中間物5-5 (13.0 mg，0.0141 mmol)溶解於THF (1 mL THF)中，用2 M NaOH水溶液(0.075 mL，0.15 mmol)處理，且加熱至50℃。攪拌反應溶液2小時，此時將反應燒瓶置放於冰浴中且用濃HCl水溶液酸化。使反應溶液升溫至室溫且攪拌18小時，此時將三乙胺滴定至其中，直至保持黃色色調，此時減壓移除溶劑。將所得殘餘物溶解於4:1 MeOH:二㗁烷中且藉由製備型HPLC (60-100%水 i-PrOH溶離劑斜變)分離出呈三乙銨鹽形式之化合物 5。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 7.91 (s, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 6.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 3H), 3.95 (dd, J= 6.4, 4.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.64 (dd, J= 5.8, 4.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.26 (m, 6H), 3.17 - 3.04 (m, 7H), 1.45 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 34H), 0.89 - 0.81 (m, 3H)。 MS m/z=  760.2 實例 6 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十七烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
以與化合物 5類似之方式，使用1-十七醇代替1-十六醇合成呈三乙銨鹽形式之化合物 6。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 (s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 6.90 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.18 - 3.12 (m, 13H), 3.09 (q, J= 7.3 Hz, 6H), 1.45 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 37H), 0.85 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。 MS m/z=  774.0。 實例 7 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十九烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(7)
以與化合物 5類似之方式，使用1-十九醇代替1-十六醇合成呈三乙銨鹽形式之化合物 7。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 7.91 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 6.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 3.94 (dd, J= 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (q, J= 5.9 Hz, 1H), 3.72 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.28 (m, 8H), 3.16 - 3.02 (m, 5H), 1.44 (q, J= 6.7 Hz, 2H), 1.23 (d, J= 5.8 Hz, 32H), 1.17 (t, J= 7.3 Hz, 9H), 0.89 - 0.81 (m, 3H)。 MS m/z=  802.2 實例 8 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(二十烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
以與化合物 5類似之方式，使用1-二十醇代替1-十六醇合成呈三乙銨鹽形式之化合物 8。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 7.91 (s, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 6.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 3H), 4.15 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J= 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.27 (m, 7H), 3.13 (td, J= 3.2, 1.6 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.31 - 1.14 (m, 45H), 0.89 - 0.81 (m, 3H)。 MS m/z=  816.2 中間物 9-1 ：(S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇[1-O-十八烷基-sn-甘油]
將(R)-(-)-2,2-二甲基-l,3-二氧雜環戊烷-4-甲醇(6.68 g，50.6 mmol)、粉末狀氫氧化鉀(10 g，178 mmol)及1-溴十八烷(16.9 g，50.6 mmol)於苯(100 mL)中之混合物在回流下攪拌15小時，同時移除由共沸蒸餾形成之水。隨後將反應混合物冷卻至室溫，加以過濾，接著將溶劑之體積減小至一半。添加水(100 mL)且隨後用乙醚(3×100 mL)萃取混合物，將合併之有機相合併，經Na 2SO 4脫水，過濾且隨後減壓移除溶劑，得到中間物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.29 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 3.60 - 3.37 (m, 4H), 1.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
向以上粗中間物(5 g，13 mmol)於甲醇(80 mL)中之溶液中添加2 M HCl溶液(13 mL，26 mmol)，且將溶液加熱至回流持續4小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入水中，用醚萃取有機層，經Na 2SO 4乾燥且真空移除溶劑，得到較小體積，自己烷沈澱產物，得到中間物 9 - 1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 4H), 1.59 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.96 - 0.84 (m, 3H)。 中間物 9-2 ：1-O-十八烷基-3-O-三級丁基二甲基矽烷基-sn-甘油
在0℃下向(S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇(3 g，8.71 mmol)及咪唑(120 mg，0.75 mmol)於吡啶(45 mL)、CH 2Cl 2(5 mL)及DMF (5 mL)之混合物中之溶液中添加三級丁基氯二甲基矽烷(1.44 g，9.58 mmol)。在室溫下攪拌5小時後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋，隨後用CH 2Cl 2萃取，且經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑，且藉由急驟層析(0-30 % EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 1.72 - 1.48 (m, 2H), 1.27 (s, 30H), 1.01 - 0.83 (m, 12H), 0.11 (d, J = 11.7 Hz, 6H)。 中間物 9-3 ：(R)-4-(((1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
將NaH(60%油分散液，143 mg，3.74 mmol)懸浮於THF(8 ml)中且冷卻至0℃。歷經30秒添加1-O-十八烷基-3-O-三級丁基二甲基矽烷基-sn-甘油(350 mg，0.763 mmol)於THF (3 ml)中之溶液。30分鐘後，在0℃下添加4-(溴甲基)苯甲腈(493 mg，2.52 mmol)於THF(3 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物持續16小時。用水(15 ml)淬滅反應。用EtOAC萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且減壓移除溶劑。藉由急驟層析(0-30 % EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.86 - 3.34 (m, 6 H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (m, 30H), 0.91 (m, 12H), 0.07 (s, 6H)。 中間物 9-4 ：(S)-4-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
在0℃下向矽烷基受保護之化合物 9 - 3(480 mg，0.836 mmol)於THF (3.6 mL)中之溶液中添加1 M TBAF之THF (1 mL，1 mmol)溶液，且攪拌1小時。用水(3 mL)對其進行稀釋且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。用水(2 × 5 mL)洗滌合併之有機層，鹽水乾燥(Na 2SO 4)，蒸發且藉由管柱層析(矽膠，0-60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 4.81 - 4.62 (m, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 6H), 1.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.23 (m, 30H), 0.95 - 0.72 (m, 3H)。 中間物 9-5 ：(7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-((((2-氯苯氧基)((R)-2-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)磷醯基)氧基)甲基)-4-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-基)胺基甲酸三級丁酯
向1,2,4-三唑(43 mg，0.62 mmol)及三乙胺(87 μL，0.62 mmol)於無水THF (0.4 mL)中之溶液中添加二氯磷酸2-氯苯酯(76 mg，0.31mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，且隨後過濾。向濾液中依序添加額外THF (1.2 mL)、核苷(100 mg，0.232 mmol)及1-甲基咪唑(26 mg，0.31 mmol)。1小時後，將(S)-4-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(107 mg，0.232 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且藉由急驟矽膠層析(0-15% MeOH/CH 2Cl 2)純化殘餘物，得到化合物(136 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.35 - 8.10 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.00 (m, 3H), 5.53 - 5.23 (m, 1H), 5.06 - 4.10 (m, 6H), 3.91 - 3.26 (m, 5H), 1.77 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (s, 30H), 0.89 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 氯仿-d) δ -6.94 (m)。 實例 9 ：((R)-2-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 9)
將以上中間物(130 mg，0.122 mmol)溶解於THF (2.5 mL)中且添加0.5 N NaOH (0.9 mL，3.6 eq)。將混合物在50℃下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進程。在消耗掉中間物之後，在0℃下用1 N HCl中和混合物。將混合物用pH 3緩衝溶液及鹽水稀釋，且用DCM及MeOH之混合物萃取兩次。將合併之有機層合併，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到殘餘物。
將殘餘物溶解於THF (0.6 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。添加濃HCl水溶液(0.12 mL)。移除冷浴，將反應物劇烈攪拌3小時。用Na 2CO 3中和混合物，用MeOH稀釋且加以過濾。蒸發濾液，得到殘餘物，藉由prep-HPLC (Gemini管柱，50-100%異丙醇/H 2O)對其進行純化，得到化合物 9。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.07-8.21 (d, 1H), 7.63 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J= 10.5, 8.2 Hz, 2H), 7.31 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 14.6, 4.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.65 (m, 3H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.37 (m, 5H), 1.62 (s, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 0.16。 實例 10 ：((R)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 10)
以與化合物 9類似之方式，使用4-甲氧基溴化苯甲基代替4-氰基溴化苯甲基合成化合物 10。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (m, 2H, 1個質子D 2O可交換), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.34 (d, J= 6.1 Hz, 1H, D 2O可交換), 4.64 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.30 - 4.05 (m, 2H), 4.06 - 3.78 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 1.43 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.22 (d, J= 7.9 Hz, 30H), 0.93 - 0.78 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ -1.09。 實例 11 ：((R)-3-(十八烷氧基)-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 11)
以與化合物 9類似之方式，使用4-三氟甲基溴化苯甲基代替4-氰基溴化苯甲基合成化合物 11。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (m, 3H, 2個質子D 2O可交換), 7.66 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H, D 2O可交換), 4.75 - 4.59 (m, 3H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.21 (m, 30H), 0.93 - 0.79 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ -1.10 (m)。 中間物 12-1 ：(R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基(2-氯苯基)磷酸三乙銨
將二氯磷酸2-氯苯酯(2.2 g，8.97 mmol)溶解於乙腈(30 mL)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加1,2,4-三唑(1.33 g，19.3 mmol)，之後緩慢添加TEA (2.69 mL，19.3mmol)。移除冷浴且在室溫下攪拌45分鐘。向攪拌混合物中緩慢添加(S)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇(3.9 g，8.97 mmol)於吡啶(40 mL)中之溶液且在室溫下攪拌4小時。向混合物中添加TEA (2.69 mL)，之後添加水(1.5 mL)，攪拌25分鐘且隨後添加飽和NaHCO 3(20 mL)，再攪拌10分鐘。用更多的飽和NaHCO 3稀釋，且隨後用DCM (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用水、鹽水及飽和NaHCO 3之1:1:1混合物(180 mL)洗滌。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，加以濃縮，與甲苯(50 ml × 2)一起共蒸發且高真空乾燥。將粗產物溶解於5% MeOH/DCM中負載於220 g金管柱上，用0-40% MeOH溶離，產物在20% MeOH/DCM下溶離，呈兩個寬峰(峰紋長)，合併純溶離份(藉由TLC/LCMS檢查)且濃縮，得到中間物 12-1。 MS m/z= 625.4  [M+1] 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.90 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 6H), 7.15 (td, J= 8.3, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.94 (td, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.26 (m, 6H), 3.04 (qd, J= 7.2, 4.5 Hz, 5H), 1.43 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.23 (d, J= 2.6 Hz, 32H), 1.16 (t, J= 7.3 Hz, 9H), 0.90 - 0.81 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO- d 6) δ -5.82。 中間物 12-2 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
將中間物 12-1(3.0 g，9.05 mmol)溶解於吡啶(80 mL)中。向此溶液中添加1-(均三甲苯-2-磺醯基)-3-硝基-1,2,4-三唑(4.02 g，13.6 mmol)，之後添加中間物 1 - 3(3.0 g，9.05 mmol)。向此溶液中添加NMI (1.12 mL，13.6 mmol)且在室溫下攪拌反應物4小時。將反應物在冰浴中冷卻且藉由緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅。將水層用水、NaHCO 3飽和水溶液及鹽水之1:1:1混合物稀釋。將水層用DCM (2 × 400 mL)萃取且合併之有機物經Na 2SO 4乾燥，藉由過濾將其移除。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(220 g，Combi flash HP Gold管柱，溶離劑自0-100% EtOAc/己烷斜變)分離 中間物 12 - 2。 MS m/z= 938.3 [M+1] 中間物 12-3 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯.
將中間物 12-2(0.5 g，0.533 mmol)溶解於THF (20 mL)中。在0℃下向此溶液中逐滴添加濃HCl (3.32 mL，50.6 mmol)。使反應升溫且歷經4小時在室溫下攪拌。完成後，濃縮反應物，且使殘餘物與THF (2 × 30 mL)及DCM (2 × 30 mL)一起共蒸發。將所得殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠管柱層析(40g Combi flash HP Gold管柱，溶離劑自0-40% MeOH/DCM斜變)分離中間物 12 - 3。 MS m/z= 898.4 [M+1] 中間物 12-4 ：異丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-(((((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(2-氯苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-5-氰基-4-羥基四氫呋喃-3-基酯. 中間物 13-4 ：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-(((((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(2-氯苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-2-氰基四氫呋喃-3,4-二基雙(2-甲基丙酸酯).
一次性向中間物 12 - 3(0.5 g，0.557 mmol)、2-甲基丙酸(98.1 mg，1.11 mmol)及EDCI (0.427 mg，2.23 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加DMAP (0.272 mg，2.23 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1.2小時。反應物用DCM稀釋且用水洗滌，之後用飽和氯化銨溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮且高真空乾燥。藉由LCMS確認，所獲得之粗殘餘物含有中間物 12 - 4及中間物 13 - 4且用於下一步驟。 中間物 12-4 ：MS m/z= 968.5 [M+1] 中間物 13-4 ：MS m/z= 1038.7 [M+1] 實例 12 ：異丁酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2-(((((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(羥基)磷醯基)氧基)甲基)-5-氰基-4-羥基四氫呋喃-3-基酯 (12) 實例 13 ：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-(((((R)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)(羥基)磷醯基)氧基)甲基)-2-氰基四氫呋喃-3,4-二基雙(2-甲基丙酸酯) (13)
將中間物12-4及中間物13-4之粗混合物(0.5 g，0.451 mmol)溶解於THF (10.2 mL)中且添加吡啶(1.25 mL)，之後添加水(1.25 mL)。向所得透明均質溶液中添加1 M TBAF於THF中之溶液(1.8 mL 0.43 mmol)。歷經3小時在室溫下攪拌反應物。藉由LCMS確認反應完成後，使反應物在冰浴中冷卻且用NaHCO 3飽和水溶液(5 mL)淬滅。濃縮反應物以移除大部分揮發物且分配於DCM與水之間。向攪拌溶液中逐滴添加2 N HCl以將pH調節為約3且用DCM (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(用飽和NaHCO 3水溶液將其pH調節至8)洗滌合併之有機相一次，且在Na 2SO 4上乾燥，藉由過濾將其移除。濃縮濾液，且將粗產物溶解於MeOH/二㗁烷/水之混合物(約6:1:0.1 mL)中，進行音波處理以完全溶解，過濾且藉由製備型HPLC (Gemini，10 μM，NX-C18，110 Å 250 × 30 mm管柱，60-100% 16分鐘，乙腈/水，及100%乙腈16分鐘梯度)純化，得到化合物 12及 13。 化合物 12MS m/z= 858.5 [M+1] 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.05 (s, 1H), 7.28 (s, 5H), 6.94 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.53 (dd, J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 4.65 (q, J= 4.1 Hz, 1H), 4.41 (qd, J= 12.3, 4.1 Hz, 2H), 4.28 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 1H), 3.87 - 3.59 (m, 2H), 3.58 - 3.22 (m, 1H), 2.80 - 2.48 (m, 3H), 1.48 (d, J= 32.7 Hz, 2H), 1.39 - 1.04 (m, 38H), 0.93 (dt, J= 23.4, 7.1 Hz, 3H)。 化合物 13MS m/z= 928.5 [M+1] 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 5H), 6.92 (s, 2H), 6.90 (d, J= 4.8 Hz,1H), 6.68 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.46 (dd, J= 6.0, 4.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 4.72 - 4.49 (m, 2H), 4.30 (qd, J= 10.9, 4.5 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J= 11.9, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (dq, J= 12.9, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (td, J= 8.7, 8.1, 3.2 Hz, 2H), 3.65 (dt, J= 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 36H), 1.21 - 1.15 (m, 7H), 0.90 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。 中間物 14-0：(2R)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-十八烷氧基-丙-2-醇
在0℃下歷經1分鐘之時段將氯化三級丁基二甲基矽烷基(350 mg，2.32 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加至(2S)-3-十八烷氧基丙烷-1,2-二醇(500 mg，1.45 mmol)及咪唑(198 mg，2.90mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。2小時後，移除冰浴。3小時後，用水(5 mL)洗滌反應物。用二氯甲烷(10 mL)萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且減壓移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且減壓移除溶劑，得到中間物 14 - 0。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.83 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 1.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (m, 30H), 0.91 (m, 12H), 0.09 (s, 6H)。 中間物 14-1 ：三級丁基-[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙氧基]-二甲基-矽烷
將氫化鈉於礦物油中之60%分散液(53.4 mg，1.39 mmol)懸浮於四氫呋喃(5 mL)中且冷卻至0℃。歷經30秒添加 14 - 0(320 mg，0.697 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液。30分鐘後，添加4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯(178 μL，1.39 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液。移除冰浴。16小時後，藉由TLC (15%乙酸乙酯/己烷)判斷反應完成。在0℃下用水(10 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且減壓移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0%至20%乙酸乙酯/己烷，使用ELSD偵測)。合併含有產物之溶離份，且減壓移除溶劑，得到中間物 14 - 1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.25 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (s, 30H), 0.91 (d, J = 5.7 Hz, 12H), 0.08 (s, 6H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -138.62 - -138.83 (m), -140.54 - -140.77 (m)。 中間物 14-2 ：(2S)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙-1-醇
將四丁基氟化銨於四氫呋喃(0.995 mL，0.995 mmol)中之溶液添加至中間物 14 - 1(194 mg，0.332 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在45分鐘後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應物。用水(3 × 5 mL)及鹽水(5 ml)洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥有機相，且減壓移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0%至20%乙酸乙酯/己烷，使用ELSD)。合併含有產物之溶離份，且減壓移除溶劑，得到中間物 14-2。 中間物 14-3 ：[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]雙(4-硝苯基)磷酸酯
在0℃下將中間物 14 - 2(143 mg，0.304mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加至二氯磷酸4-硝基苯酯(93.5 mg，0.365 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。添加三乙胺(106 μL，0.761 mmol)。5分鐘後，移除浴。2小時後，添加4-硝基苯酚(59.3 mg，0.426 mmol)。1小時後，用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應物，且用水(2 × 5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。對殘餘物進行急驟層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之溶離份，且減壓移除溶劑，得到中間物 14 - 3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.30 - 8.19 (m, 4H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 0.41H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 10.1, 8.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.55 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (m, 30H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -137.88 (ddd, J = 21.0, 11.1, 8.0 Hz), -139.15 - -139.37 (m)。 31P NMR (162 MHz, 氯仿-d) δ -13.10 (t, J = 8.0 Hz)。 中間物 14-4 ：[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基] (4-硝苯基)磷酸[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲酯
將氯化鎂(31.3 mg，0.329 mmol)添加至中間物 14-3(52.2 mg，0.0658 mmol)及中間物 1-3(20.7 mg，0.0625 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌15分鐘。短暫冷卻混合物且添加 N , N-二異丙基乙胺(0.057 mL，0.329 mmol)。2小時後，用水(5 mL)及鹽水(5 mL)淬滅反應物。用2-甲基四氫呋喃(3 × 10 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且減壓移除溶劑。對殘餘物進行急驟層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)。合併含有產物之溶離份，且減壓移除溶劑，得到中間物 14 - 4。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 6.9, 4.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.85 (m, 2H), 5.48 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (td, J = 6.7, 3.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 30H), 0.95 - 0.86 (m, 3H)。 MS m/z[M+1] = 985.35 19F NMR (377 MHz, 氯仿-d) δ -137.94 - -138.19 (m), -139.46 - -139.82 (m)。 31P NMR (162 MHz, 氯仿-d) δ -7.15 (p, J = 7.4 Hz), -7.51 (p, J = 7.4 Hz)。 實例 14 ：((R)-2-((3,4-二氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 14)
將氫氧化鈉溶液(1 N，0.14 mL，0.14 mmol)添加至中間物 14 - 4(34.4 mg，0.0349 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中且在50℃下加熱。2小時後，剩餘有起始物質。5小時後，使反應混合物冷卻且用2-甲基四氫呋喃(10 mL)及鹽酸(1 N，0.3 mL，0.3 mmol)稀釋。用2-甲基四氫呋喃(2 × 10 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。對殘餘物進行急驟層析(0-20%甲醇/二氯甲烷)。合併含有產物之溶離份，且減壓移除溶劑，得到[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲酯。 MS m/z[M+1] = 864.28
將濃鹽酸(12 N，0.30 mL，3.69 mmol)添加至[(2R)-2-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲酯(24.5 mg，0.0295 mmol)之溶液。2小時後，添加三乙胺(0.51 mL，3.69 mmol)。將少量甲醇添加至混合物中以溶解任何固體。對溶液進行製備型HPLC (50-100%異丙醇/水，歷經20分鐘)。合併含有產物之溶離份，且減壓移除異丙醇。將殘餘物溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中且經歷凍乾。需要再純化。對產物進行製備型HPLC (50-100%異丙醇/水，歷經20分鐘)。合併含有產物之溶離份，且減壓移除異丙醇。將殘餘物溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中且對其進行凍乾，得到化合物 14。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 - 12.04 (m, 0.15H), 8.12 - 7.67 (m, 3H), 7.42 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.74 (m, 2H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 3H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.27* (m, 2H/7H), 1.45 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 7.6 Hz, 30H), 0.90 - 0.81 (m, 3H)。*峰與水重疊。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -139.77 (dddd, J = 33.5, 25.3, 11.7, 8.2 Hz), -141.80 (dddt, J = 37.3, 23.1, 11.8, 4.8 Hz)。 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 - -0.34 (m)。 MS m/z[M+1] = 824.18 實例 15 ：[(2 R)-2-[(3,5 - 二氟苯基 )甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4 - 二羥基 - 四氫呋喃 -2-基]甲酯( 15)
以與化合物 14類似之方式，使用5-(溴甲基)-1,3-二氟-苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯合成化合物 15。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ 7.87 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.75 (tt, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 19F NMR (377 MHz, 甲醇- d4) δ -112.53 (t, J = 8.3 Hz)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d4) δ -0.65。 M Sm/z [M+1] = 824.17 實例 16 ：[(2 R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4 - 二羥基 - 四氫呋喃 -2-基]甲基酯( 16)
以與化合物 14類似之方式，使用5-(溴甲基)-1-氰基-3-氟-苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯合成化合物 16。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.78 - 4.60 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 1.7H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 19F NMR (377 MHz, 甲醇- d4) δ -112.78 (t, J = 8.8 Hz)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d4) δ -0.47。 M Sm/z [M+1] = 831.21。 實例 17 ：[(2 R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4 - 二羥基 - 四氫呋喃 -2-基]甲酯( 17)
以與化合物 14類似之方式，使用4-(溴甲基)-2-氯-1-氟-苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯合成化合物 17。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (td, J = 6.5, 2.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 19F NMR (377 MHz, 甲醇- d4) δ -120.49 (td, J = 8.4, 4.9 Hz)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d4) δ -0.26。 M Sm/z [M+1] = 840.18 中間物 18-1 ：( S)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇
在0℃下藉由插管將十八-1-醇(10.1 g，37.4mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液添加至氫化鈉(1.50 g，39.1 mmol)之劇烈攪拌混合物中。反應混合物配備有回流冷凝器且加熱至80℃。2小時後，藉由注射器添加三級丁基-二甲基-[[(2 S)-環氧乙烷-2-基]甲氧基]矽烷(4.70 g，25.0 mmol)。17小時後，將反應混合物冷卻至室溫。依序添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)、水(100 mL)及乙醚(200 mL)。萃取有機層，用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 18-1。 中間物 18-2 ：[(2 S)-2-苯甲氧基-3-十八烷氧基-丙氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷
在0℃下藉由注射器將中間物 18 - 1(300 mg，650 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之溶液添加至氫化鈉(50 mg，1.3 mmol)於四氫呋喃(6.0 mL)中之劇烈攪拌混合物中。45分鐘後，藉由注射器添加溴甲基苯(280 mg，1.6 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫。在16小時之後，使反應物冷卻至0℃。依序添加水(30 mL)、乙酸乙酯(50 mL)及鹽水(20 mL)。用乙酸乙酯(2 × 40 mL)萃取水層。用鹽水(30 mL)沖洗合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 18-2。 中間物 18-3 ：(2 R)-2-苯甲氧基-3-十八烷氧基-丙-1-醇
藉由注射器將四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，623 µL，623 µmol)添加至中間物 18 - 2(114 mg，208 µmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之攪拌溶液中。45分鐘後，依序添加乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)。用水(10 mL)及鹽水(5 mL)洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，加以過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 18-3。 中間物 18-4 ：[(2 S)-2-苯甲氧基-3-十八烷氧基-丙基]雙(4-硝苯基)磷酸酯
以與中間物 2-3類似之方式，使用中間物 18-3代替中間物 2-2製備中間物 18-4。 中間物 18-5 ：[(2 S)-2-苯甲氧基-3-十八烷氧基-丙基] (4-硝苯基)磷酸[(3a R,4 R,6 R,6a R)-4-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6 a-二氫-3 aH-呋喃并[3,4- d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲酯
以與中間物 2-4類似之方式，使用中間物 18-4代替中間物 2-3製備中間物 18-5。 實例 18 ：(( S)-2-(苯甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 18)
在50℃下，將氫氧化鈉水溶液(2.0 M，62 µL，130 µmol)添加至中間物 18 - 5(12 mg，13 µmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中。90分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫。添加數滴濃鹽酸直至所得混合物具有pH＜1。16小時後，添加三乙胺直至混合物之pH＞7，如由持續黃色色調所指示。藉由逆相製備型HPLC (2-丙醇/水)純化混合物，得到呈具有三乙胺之錯合物形式之化合物 18。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 LCMS: 788.305。 中間物 19-0 ：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-2-硫離子基六氫苯并[d][1,3,2]氧硫雜磷唑-2-基)氧基)甲基)四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈
在室溫下歷經2分鐘將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(609 µL，4.07 mmol)經由注射器添加至中間物 1-3(1.00 g，3.02 mmol)、(2 R,3a R,6 S,7a R)-3a-甲基-2-((全氟苯基)硫基)-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[ d][1,3,2]氧硫雜磷唑2-硫化物(1.75 g，3.92 mmol)及乙腈(24.0 mL)之劇烈攪拌混合物中。10分鐘後，依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)及乙酸乙酯(100 mL)。用水(70 mL)洗滌有機層，且用乙酸乙酯萃取水層(40 mL)。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 19-0。LCMS: 578.2。 中間物 19-1 ：(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-2,2-二甲基-6-((((2S,3aR,6S,7aR)-3a-甲基-2-氧離子基-6-(丙-1-烯-2-基)六氫苯并[d][1,3,2]氧硫雜磷唑-2-基)氧基)甲基)四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈
在室溫下，將二氧化硒(316 mg，2.84 mmol)添加至中間物 19 - 0(1.57 g，2.71 mmol)於乙腈(23.5 mL)及水(8.9 mL)中之劇烈攪拌溶液中。60分鐘後，添加乙酸乙酯(250 mL)，且經由矽藻土過濾所得懸浮液。用水與鹽水之混合物(1:1 v:v，120 mL)洗滌濾液之有機層，且用乙酸乙酯(75 mL)萃取水層。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 19-1。LCMS: 562.2。 中間物 19-2 ：(S)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
在0℃下經由注射器歷經1分鐘將雙(三甲基矽烷基)胺基鉀溶液(1.0 M於四氫呋喃中，382 L，380 µmol)添加至(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(159 mg，347 µmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之攪拌溶液中。10分鐘後，添加1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(223 mg，869 µmol)，且將所得混合物升溫至室溫。50分鐘後，依序添加濃鹽酸(300 µL，3.60 mmol)及甲醇(0.3 mL)，且劇烈攪拌所得兩相混合物。60分鐘後，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(30 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 19-2。LCMS: 543.4 [M+Na] +。 實例 19 ：((R)-2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 19)
在室溫下歷經1分鐘經由注射器將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(10.7 µL，71.2 µmol)添加至中間物 19 - 2(18.5 g，35.6 µmol)、中間物 19 - 1(20.0 mg，35.6 µmol)及四氫呋喃(0.7 mL)之劇烈攪拌混合物中。18分鐘後，依序添加水(50 µL)及濃鹽酸(300 µL，3.60 mmol)。120分鐘後，藉由逆相製備型HPLC (0.1%三氟乙酸/甲醇/水)純化所得混合物，得到化合物 19。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.68 (m, 3H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.63 - 3.31 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇- d 4) δ 0.19。LCMS: 872.4 [M−H] −。 實例 20 ：((R)-3-(十八烷氧基)-2-(噻吩-3-基甲氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 20)
以與化合物 4類似之方式，使用3-(溴甲基)噻吩代替2-(溴甲基)萘合成化合物 20。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.79 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 39H), 0.94 - 0.86 (m, 3H)。LCMS: 794.1。 中間物 21-1 ：(R)-三異丙基((2-甲基環氧乙烷-2-基)甲氧基)矽烷
在0℃下歷經2分鐘經由注射器將氯三異丙基矽烷(5.38 mL，25.2 mmol)添加至(S)-(2-甲基環氧乙烷-2-基)甲醇(1.81 mL，22.6 mmol)、三乙胺(5.49 mL，39.4 mmol)、4-(二甲胺基)吡啶(208 mg，1.70 mmol)及二氯甲烷(30 mL)之攪拌混合物中。8分鐘後，使所得混合物升溫至室溫。20小時後，將所得混合物倒入0℃下之乙醚(100 mL)、檸檬酸水溶液(10% wt/v，10 mL)及水(80 mL)之兩相混合物中。攪拌所得混合物，且分離各層。用水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(10:1 v:v，90 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至4%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 21-1。LCMS: 245.2。 中間物 21-2 ：(R)-2-甲基-1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-醇
在室溫下將1-十八醇(2.13 g，7.88 mmol)添加至氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，311 mg，8.12 mmol)於2-甲基四氫呋喃(20 mL)中之劇烈攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至85℃。80分鐘後，經由插管添加中間物 21 - 1(1.47 g，6.01 mmol)於 N , N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液，且將所得混合物加熱至90℃。17小時後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加氯化銨飽和水溶液(10 ml)及乙醚(500 mL)。用水(2 × 500 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至100%二氯甲烷/己烷至0至2%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 21-2。LCMS: 515.5。 實例 21 ：((R)-2-(苯甲氧基)-2-甲基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 21)
以與化合物 4類似之方式，使用溴化苯甲基代替2-(溴甲基)萘，且使用中間物 21-2代替(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇合成化合物 21。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.37 (m, 3H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.08 (m, 42H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 800.3 [M−H] −。 中間物 22-1 ：(R)-(4-(苯甲氧基)-3-((十八烷氧基)甲基)丁基)苯
在室溫下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，186 mg，4.64 mmol)添加至(R)-2-((苯甲氧基)甲基)-4-苯基丁-1-醇(419 mg，1.55 mmol) (Muehlman, A.；Lindberg, J.；Classon, B.；Unge, T.；Hallberg, A.；Samuelsson, B. J. Med. Chem. 2001, 44, 3407)於 N, N-二甲基甲醯胺(2.5 mL)中之劇烈攪拌溶液中。40分鐘後，依序添加1-溴十八烷(1.32 mL，3.87 mmol)及四氫呋喃(1.0 mL)。140分鐘後，將所得混合物加熱至80℃。16.5小時後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加氯化銨飽和水溶液(5.0 mL)及乙醚(100 mL)。用水(2 × 100 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 22-1。LCMS: 545.4 [M+Na] +。 中間物 22-2 ：(S)-2-((十八烷氧基)甲基)-4-苯基丁-1-醇
將中間物 22 - 1(535 mg，1.02 mmol)、鈀(10 wt.%/碳，109 mg，102 μmol)、四氫呋喃(3.0 mL)及乙醇(3.0 mL)之劇烈攪拌混合物置放在室溫下之氫氣氛圍(氣囊)下。13小時後，經由矽藻土過濾所得混合物，且減壓濃縮濾液，得到中間物 22-2。LCMS: 455.4 [M+Na] +。 實例 22 ：((R)-2-((十八烷氧基)甲基)-4-苯基丁基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 22)
以與化合物 2類似之方式，使用中間物 22-2代替中間物 2-2合成化合物 22。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 7H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.74 (m, 3H), 3.53 - 3.28 (m, 4H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 1.83 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 14.3, 7.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.41 - 1.09 (m, 39H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 784.3 [M−H] −。 中間物 23-1 ：(S)-2-氯-4-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用4-(溴甲基)-2-氯苯甲腈代替4-(溴甲基)-1,1'-聯苯合成中間物 23-1。LCMS: 516.3 [M+Na] +。 中間物 23-2 ：((R)-2-((3-氯-4-氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
在室溫下經由注射器將二氯磷酸2-氯苯酯(33.3 μL，206 μmol)添加至1,2,4-三唑(28.6 mg，414 μmol)、三乙胺(57.8 μL，414 μmol)及四氫呋喃(0.4 mL)之劇烈攪拌混合物中。40分鐘後，依序添加中間物 1 - 3(59.1 mg，178 μmol)、四氫呋喃(0.5 mL)及1-甲基咪唑(16.5 μL，206 μmol)。60分鐘後，經由插管添加中間物 23 - 1(76.7 mg，155 μmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之溶液。添加1-甲基咪唑(20 μL，250 μmol)。15小時後，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(30 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 23-2。LCMS: 997.4。 實例 23 ：((R)-2-((3-氯-4-氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 23
在室溫下經由注射器將四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，457 μL，460 μmol)添加至中間物 23 - 2(152 mg，152 μmol)、吡啶(61.6 μL，762 mol)、水(54.9 μL，3.05 mmol)及四氫呋喃(0.1 mL)之劇烈攪拌混合物中。4小時後，依序添加氯三甲基矽烷(58.0 μL，457 μmol)及濃鹽酸(300 μL，3.60 mmol)。150分鐘後，藉由逆相製備型HPLC (0.1%三氟乙酸/2-丙醇/水)純化所得混合物，得到化合物 23。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 3H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 30H), 0.94 - 0.89 (m, 3H)。LCMS: 845.6 [M−H] −。 中間物 24-1 ：(S)-2-(苯甲氧基)-3-((15-甲基十六烷基)氧基)丙-1-醇
以與中間物 9-4類似之方式，使用溴化苯甲基代替4-(溴甲基)苯甲腈且使用1-溴-15-甲基十六烷代替1-溴十八烷合成中間物 24-1。LCMS: 443.4 [M+Na] +。 實例 24 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-((15-甲基十六烷基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 24)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 24-1代替中間物 19-2合成化合物 24。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (dq, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.75 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 3H), 1.40 - 1.08 (m, 24H), 0.98 - 0.81 (m, 6H)。LCMS: 772.4 [M−H] −。 實例 25 ：(4-(十六烷氧基)丁基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 25)
以與化合物 55類似之方式，使用1,4-丁二醇代替1,3-丙二醇且使用1-溴十六烷代替1-溴十七烷合成化合物 25。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.89 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 1.72 - 1.44 (m, 6H), 1.29 (s, 27H), 1.00 - 0.81 (m, 3H)。LCMS: 668.2。 中間物 26-1 ：(R)-5-(((1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)間苯二甲腈
在0℃下經由注射器將雙(三甲基矽烷基)胺基鉀溶液(1.0 M於四氫呋喃中，490 μL，490 μmol)添加至(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(150 mg，327 μmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之攪拌溶液中。5分鐘後，經由注射器添加5-(碘甲基)間苯二甲腈(437 mg，1.63 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液。，且將所得混合物升溫至室溫。16小時後，依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(30 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 26-1。LCMS: 621.5 [M+Na] +。 中間物 26-2 ：(S)-5-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)間苯二甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用中間物 26-1代替中間物 2-1合成中間物 26-2。LCMS: 507.4 [M+Na] +。 中間物 26-3 ：(2-氯苯基) ((R)-2-((3,5-二氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
以與中間物 23-2類似之方式，使用中間物 26-2代替中間物 23-1合成中間物 26-3。LCMS: 988.4。 實例 26 ：((R)-2-((3,5-二氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 26)
在室溫下經由注射器將四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，300 μL，300 μmol)添加至中間物 26 - 3(23.6 mg，23.9 μmol)、4-(二甲胺基)吡啶(29.2 mg，239 μmol)、水(45.0 μL，2.50 mmol)及四氫呋喃(0.1 mL)中之劇烈攪拌混合物中。82分鐘後，依序添加氯三甲基矽烷(38.2 μL，301 μmol)及濃鹽酸(300 μL，3.60 mmol)。140分鐘後，藉由逆相製備型HPLC (0.1%三氟乙酸/甲醇/水)純化所得混合物，得到化合物 26。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.70 (m, 3H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (p, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 30H), 0.95 - 0.86 (m, 3H)。LCMS: 836.4 [M−H] −。 中間物 27-1 ：三級丁基二甲基((2R)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙氧基)矽烷
以與中間物 5-2類似之方式，使用(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇代替中間物 5-1且使用(R)-2,2,2-三氯乙醯亞胺1-苯基乙酯(WO 2011059021)代替2,2,2-三氯乙醯亞胺苯甲酯合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的中間物 27-1。LCMS: 585.6 [M+Na] +。 中間物 27-2 ：(2S)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙-1-醇(矽膠上之較快溶離非對映異構體) 中間物 28-1 ：(2S)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙-1-醇(矽膠上之較慢溶離非對映異構體)
以與中間物 2-2類似之方式，使用中間物 27-1代替中間物 2-1合成中間物 27-2及中間物 28-1。藉由急驟矽膠管柱層析(0至9%乙酸乙酯/己烷)分離非對映異構體，得到中間物 27-2(較快溶離非對映異構體)及中間物 28-1(較慢溶離非對映異構體)。中間物 27-2：LCMS: 471.4 [M+Na] +。中間物 28-1：LCMS: 471.4 [M+Na] +。 實例 27 ：((2R)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 27)
以與化合物 26類似之方式，使用中間物 27-2代替中間物 26-2合成化合物 27。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.43 (m, 5H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 800.3 [M−H] −。 實例 28 ：((2R)-3-(十八烷氧基)-2-(1-苯基乙氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 28)
以與化合物 26類似之方式，使用中間物 28-1代替中間物 26-2合成化合物 28。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.42 - 3.22 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 800.3 [M−H] −。 中間物 29-1 ：2,2-二甲基-5-(苯氧基甲基)-1,3-二㗁烷
在0℃下歷經3分鐘經由注射器將甲磺醯氯(1.53 mL，19.8 mmol)添加至(2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-5-基)甲醇(2.41 g，16.5 mmol)、三乙胺(3.21 mL，23.1 mmol)及二氯甲烷(35 mL)之攪拌混合物中，且將所得混合物升溫至室溫。4小時後，添加乙醚(200 mL)。依序用磷酸水溶液(85% wt/wt，1.13 mL)於水(100 mL)中之混合物及水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(5:1 v:v，60 mL)洗滌有機層。，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。在室溫下將殘餘物溶解於 N , N-二甲基甲醯胺(25 mL)，且劇烈攪拌所得溶液。依序添加苯酚(2.47 g，26.2 mmol)及碳酸鉀(6.39 g，45.9 mmol)，且將所得混合物加熱至95℃。18.5小時後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加氯化銨飽和水溶液(25 ml)及乙醚(500 mL)。用水(2 × 500 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 29-1。LCMS: 245.1 [M+Na] +。 中間物 29-2 ：2-(苯氧基甲基)丙烷-1,3-二醇
在室溫下經由注射器將濃鹽酸(387 μL，4.64 mmol)添加至中間物 29 - 1(2.69 g，12.1 mmol)於甲醇(12 mL)及水(1.2 mL)中之攪拌溶液中。4.5小時後，添加碳酸氫鈉(1.02 g，12.1 mmol)，且劇烈攪拌所得混合物。10分鐘後，添加乙酸乙酯(100 mL)及無水硫酸鎂，且經由矽藻土過濾所得懸浮液。減壓濃縮濾液，且藉由急驟矽膠管柱層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 29-2。LCMS: 183.0。 中間物 29-3 ：3-(十八烷氧基)-2-(苯氧基甲基)丙-1-醇
在0℃下歷經1分鐘經由注射器將雙(三甲基矽烷基)胺基鉀溶液(1.0 M於四氫呋喃中，2.63 mL，2.6 mmol)添加至中間物 29 - 2(400 mg，2.20 mmol)於 N , N-二甲基甲醯胺(6.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中，且將所得混合物升溫至室溫。5分鐘後，依序添加1-溴十八烷(732 mg，2.20 mmol)及四氫呋喃(2.0 mL)，且將所得混合物加熱至80℃。18小時後，歷經40分鐘將所得混合物冷卻至室溫。依序添加甲醇(8.0 mL)及濃鹽酸(723 μL，8.78 mmol)。180分鐘後，依序添加乙醚(125 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(2 × 120 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至25%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 29-3。LCMS: 435.1。 實例 29 ：(3-(十八烷氧基)-2-(苯氧基甲基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 29)
以與化合物 26類似之方式，使用中間物 29-3代替中間物 26-2合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的化合物 29。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.00 (s, 0.5H), 7.99 (s, 0.5H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.89 - 6.80 (m, 3H), 4.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 5H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.17 (m, 30H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。。LCMS: 786.4 [M−H] −。 中間物 30-1 ：(S)-4-甲基苯磺酸1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基酯
在0℃下將4-甲苯磺醯氯(929 mg，4.87 mmol)添加至中間物 18 - 1(1.40 g，3.04 mmol)、 N , N-二異丙基乙胺(848 μL，4.87 mmol)、4- (二甲胺基)吡啶(37.2 mg，304 μmol)及二氯甲烷(7.0 mL)之攪拌混合物中。2分鐘後，使所得混合物升溫至室溫。170分鐘後，添加4-(二甲胺基)吡啶(67.0 mg，548 μmol)。30分鐘後，將所得混合物加熱至65℃。17小時後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加乙醚(120 mL)、乙酸乙酯(20 mL)及鹽酸水溶液(2.0 M，5 mL)。用水(100 mL)及水與碳酸氫鈉飽和水溶液之混合物(5:1 v:v，100 mL)依序洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%二氯甲烷/己烷)純化殘餘物，得到中間物 30-1。LCMS: 635.4 [M+Na] +。 中間物 30-2 ：(S)-3-((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
在0℃下歷經1分鐘經由注射器將三級戊醇鉀溶液(1.7 M於甲苯中，461 μL，783 μmol)添加至中間物 30 - 1(160 mg，261 μmol)、3-羥基苯甲腈(103 mg，861 μmol)及 N , N-二甲基甲醯胺(0.6 mL)中之劇烈攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至90℃。55分鐘後，將所得混合物加熱至130℃。1小時之後，使所得混合物冷卻至室溫。14小時後，依序添加乙醚(40 mL)、飽和氯化銨水溶液(10 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(2 × 40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(0.5 mL)中，且將所得溶液在室溫下攪拌。經由注射器添加四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，1.07 mL，1.1 mmol)。60分鐘後，依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 30-2之混合物。藉由鹼性氧化鋁急驟管柱層析(0至15%乙酸乙酯/己烷)純化混合物，得到中間物 30-2。LCMS: 468.4 [M+Na] +。 實例 30 ：((R)-2-(3-氰基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 30)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 30-2代替中間物 19-2合成化合物 30。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 797.4 [M−H] −。 實例 31 ：((R)-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 31)
以與化合物 30類似之方式，使用3-氟-5-羥基苯甲腈代替3-羥基苯甲腈合成化合物 31。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.14 (dt, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 3H), 3.84 - 3.40 (m, 4H), 1.64 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.19 (m, 30H), 1.00 - 0.85 (m, 3H)。LCMS: 815.4 [M−H] −。 實例 32 ：((R)-2-((3-(二氟甲基)苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 32)
以與化合物 19類似之方式，使用1-(溴甲基)-3-(二氟甲基)苯代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯合成化合物 32。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.18 - 6.74 (m, 3H), 4.73 - 4.54 (m, 3H), 4.18 (ddt, J = 30.5, 6.1, 3.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.85 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 1.44 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 9.8 Hz, 28H), 0.93 - 0.79 (m, 3H)。LCMS: 838.2。 實例 33 ：((R)-2-((4-(二氟甲基)苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 33)
以與化合物 19類似之方式，使用1-(溴甲基)-4-(二氟甲基)本代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯合成化合物 33。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 6.81 (m, 3H), 4.71 - 4.57 (m, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.13 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 32H), 0.96 - 0.78 (m, 3H)。LCMS: 838.2。 中間物 34-1 ：(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙-2-醇
以與中間物 9-2類似之方式，使用(S)-3-(十七烷氧基)丙烷-1,2-二醇代替(S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇合成中間物 34-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.82 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.7, 6.3, 1.4 Hz, 4H), 1.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。 實例 34 ：((R)-2-((3-氰基苯甲基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 34)
以與化合物19類似之方式，使用3-(溴甲基)苯甲腈代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯且中間物 34-1代替(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇合成化合物 34。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 一滴CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 10.0 Hz, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 13.3 Hz, 5H), 3.08 (dd, J = 25.4, 13.0 Hz, 3H), 2.80 (s, 4H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 8.1 Hz, 33H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS: 799.3。 實例 35 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 35)
以與化合物 19類似之方式，使用3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯且中間物 34-1代替(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇合成化合物 35。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 一滴CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.56 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 9.0 Hz, 29H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 817.3。 實例 36 ：((R)-2-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 36)
以與化合物 19類似之方式，使用4-(溴甲基)苯甲腈代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯且中間物 34-1代替(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇合成化合物 36。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 9.0, 3.5 Hz, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.35 (q, J = 9.5, 7.5 Hz, 3H), 3.10 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 9.3 Hz, 26H), 0.85 (t, J = 6.1 Hz, 3H)。LCMS: 799.3。 實例 37 ：((R)-3-(十七烷氧基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 37)
以與化合物 19類似之方式，使用1-(溴甲基)-4-甲氧基苯代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯且中間物 34-1代替(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇合成化合物 37。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 一滴CD3OD) δ 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 - 6.74 (m, 4H), 4.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 4H), 3.48 - 3.25 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 1.43 (s, 2H), 1.23 (d, J = 5.5 Hz, 29H), 0.85 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS: 804.2。 中間物 38-1 ：(R)-3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙-1-醇
將三苯基膦(80.0 mg，0.305 mmol)添加至(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(109 mg，0.237 mmol)、苯酚(41.0 mg，0.436 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.0750 mL，0.359 mmol)於四氫呋喃(2 mL) THF中之0℃冷卻溶液中。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌24小時，且在此時減壓移除溶劑，且將粗產物吸收於矽膠上，藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)對其純化，得到(S)-三級丁基二甲基(3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙氧基)矽烷。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 4.43 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.67 (qd, J = 10.4, 4.9 Hz, 2H), 3.49 (td, J = 6.5, 1.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 30H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。
將四正丁基氟化銨於四氫呋喃(0.500 mL，0.500 mmol)中之1 M溶液添加至(S)-三級丁基二甲基(3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙氧基)矽烷(84.0 mg，0.157 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌一小時，此時將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且依序用3*水，之後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。隨後將有機相經硫酸鈉乾燥，加以過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 38-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 6.86 (m, 3H), 4.19 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 2H), 3.62 (qd, J = 9.7, 5.2 Hz, 2H), 3.51 (td, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.96 - 0.85 (m, 3H)。 實例 38 ：((S)-3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 38)
以與化合物 2類似之方式，使用中間物 38-1代替中間物 2-2合成化合物 38。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.52 - 3.98 (m, 7H), 3.82 - 3.38 (m, 6H), 3.15 (s, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.27 (d, J = 25.3 Hz, 44H), 0.91 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS: 774.1。 實例 39 ：((R)-2-((3-氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 39)
以與化合物 16類似之方式，用3-(溴甲基)苯甲腈置換3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的化合物 39。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.41。 LCMS: 813.25 [M+H] + 實例 40 ：((R)-2-((4-甲基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 40)
以與化合物 16類似之方式，用1-(溴甲基)-4-甲基苯置換3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的化合物 40。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.57。 LCMS: 802.12 [M+H] + 實例 41 ：((R)-2-((4-氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 41)
以與化合物 16類似之方式，用1-(溴甲基)-4-氯苯置換3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的化合物 41。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.5, 1.9 Hz, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.17 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.62。 LCMS: 822.16 [M+H] + 實例 42 ：((R)-2-((2-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 42)
以與化合物 16類似之方式，用1-(溴甲基)-2-氟苯置換3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的化合物 42。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (td, J = 6.6, 2.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.01。 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -121.40 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz)。 LCMS: 806.19 [M+H] + 實例 43 ：((R)-2-((2,6-二氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 43)
以與化合物 16類似之方式，用2-(溴甲基)-1,3-二氟苯置換3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的化合物 43。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 3H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.13 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.93。 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -117.21 (t, J = 6.9 Hz)。 LCMS: 824.19 [M+H] + 實例 44 ：((R)-2-甲氧基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 44)
以與化合物 16類似之方式，用碘甲烷置換3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的化合物 44。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 5H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.09。 LCMS: 712.16 [M+H] + 實例 45 ：((R)-2-((3-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 45)
以與化合物 16類似之方式，用1-(溴甲基)-3-氟苯置換3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈合成呈非對映異構體之1:1混合物形式的化合物 45。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.28 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.17。 19F NMR (377 MHz, 甲醇-d4) δ -116.09 (td, J = 9.3, 5.7 Hz)。 LCMS: 806.20 [M+H] + 中間物 46-1 ： (R)-三級丁基二甲基(2-((2-甲烯丙基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)矽烷
以與中間物類 2-1似之方式，使用3-溴-2-甲基丙烯代替4-(溴甲基)-1,1'-聯苯製備中間物 46-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.91 (m, 12H), 0.09 (m, 6H)。 中間物 46-2 ： (S)-2-((2-甲烯丙基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
在室溫下藉由注射器將四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，1.05 mL，1.05 mmol)添加至 46 - 1(179 mg，359 µmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中。在150分鐘之後，依序添加氯化銨水溶液(25 mL)、乙醚(50 mL)及水(25 mL)。用水(50 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(0至25%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 46-2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.00 (m, 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 1.80 - 1.72 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.28 (s, 30H)。 中間物 46-3 ： (S)-2-異丁氧基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
將中間物 46 - 2(140 mg，351 µmol)、鉑(10 wt.%/碳、193 mg，98.0 µmol)、四氫呋喃(1.5 mL)及乙醇(4.5 mL)之混合物置放在室溫下之氫氣氛圍(氣囊)下。16小時後，經由矽藻土過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到中間物 46-3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 1.88 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.99 - 0.83 (m, 6H)。 中間物 46-4 ： (R)-雙(4-硝苯基)磷酸2-異丁氧基-3-(十八烷氧基)丙酯
以與中間物 2-3類似之方式，使用 46-3代替中間物 2-2製備中間物 46-4。 LCMS ：722.9。 中間物 46-5 ：( (R)-2-異丁氧基-3-(十八烷氧基)丙基) (4-硝苯基)磷酸((3a R,4 R,6 R,6a R)-6-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4- d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
以與中間物 2-4類似之方式，使用 46-4代替中間物 2-3製備中間物 46-5。 LCMS ：915.3。 實例 46 ：( (R)-2-異丁氧基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 46)
以與化合物 18類似之方式，使用 46-5代替中間物 18-5製備化合物 46。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.89 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 30H), 0.94 - 0.89 (m, 9H)。LCMS: 754.1。 中間物 47-1 ： (R)-2,2-二甲基-4-((十八烷氧基)甲基)-1,3-二氧雜環戊烷
在室溫下藉由注射器將丙酮(458 µL，6.18 mmol)添加至對甲苯磺酸單水合物(11.8 mg，61.8 µmol)及( S)-3-(十八烷氧基)丙烷-1,2-二醇(213 mg，618 µmol)於二氯甲烷(10 mL)中之快速攪拌混合物中。90分鐘後，將反應混合物加熱至50℃。30分鐘後，將反應物冷卻至室溫，且減壓移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 47-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 4H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 30H), 0.94 - 0.86 (m, 3H)。 中間物 47-2 ： (S)-2-異丙氧基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
在-60℃下藉由注射器將二氯硼烷甲硫醚錯合物(52 µL，380 µmol)添加至中間物 47 - 1(149 mg，387 µmol)於四氫呋喃(750 µL)中之快速攪拌混合物中。歷經15分鐘使反應物升溫至室溫。16小時後，依序添加氯化銨水溶液(10 mL)及乙醚(10 mL)。用水(20 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 47-2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.80 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (d, J = 1.9 Hz, 30H), 1.20 (dd, J = 6.1, 0.9 Hz, 6H), 0.94 - 0.85 (m, 3H)。 中間物 47-3 ： (R)-雙(4-硝苯基)磷酸2-異丙氧基-3-(十八烷氧基)丙酯
以與 46-4類似之方式，使用 47-2代替 46-3製備中間物 47-3。 LCMS ：731.2 [M+Na] +。 中間物 47-4 ：((R)-2-異丙氧基-3-(十八烷氧基)丙基) (4-硝苯基)磷酸((3a R,4 R,6 R,6a R)-6-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4- d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
以與 46-5類似之方式，使用 47-3代替 46-4製備中間物 47-4。LCMS: 923.4 [M+Na] +。 實例 47 ：( (R)-2-異丙氧基-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 47)
在室溫下將三甲基矽醇化鉀(9.8 mg，77 µmol)添加至 47 - 4(23.0 mg，25.5 µmol)於四氫呋喃(800 µL)中之快速攪拌混合物中。45分鐘後，添加三甲基矽醇化鉀(27 mg，210 µmol)。45分鐘後，添加濃鹽酸(200 µL)。90分鐘後，添加三乙胺直至混合物之pH＞7，如由持續黃色色調所指示。藉由逆相製備型HPLC (2-丙醇/水)純化混合物，得到呈具有三乙胺之鹽形式之化合物 47。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.98 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (m, 30H), 1.12 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 6H), 0.96 - 0.88 (m, 3H)。LCMS: 738.4 [M-H] -。 中間物 48-1 ：(R)-三級丁基(2-((3,4-二氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)二甲基矽烷
在0℃下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，74 mg，1.94 mmol)添加至(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(335 mg，730 µmol)於四氫呋喃(6 mL)中之攪拌溶液中。30分鐘後，添加4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(438 mg，1.83 mmol)，且將所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後將懸浮液冷卻至0℃，用水(5 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。隨後用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機級分且經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，得到中間物 48-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.39 (m, 4H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 1.00 - 0.84 (m, 12H), 0.08 (s, 6H)。 中間物 48-2 ：(S)-2-((3,4-二氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
在0℃下將四丁基氟化銨(1.0 M於四氫呋喃中，0.63 mL，0.63 mmol)添加至中間物 48 - 1(323 mg，523 µmol)於四氫呋喃(5 mL)中之攪拌溶液中。1小時後，添加水(5 mL)，且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取混合物。隨後用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機級分且經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，得到中間物 48-2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 3H), 3.59 (qd, J = 10.0, 5.0 Hz, 2H), 3.46 (td, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間物 48-3 ：(2-氯苯基) ((R)-2-((3,4-二氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
在室溫下經由注射器將二氯磷酸2-氯苯酯(64.6 μL，392 μmol)添加至1,2,4-三唑(54.3 mg，786 μmol)、三乙胺(110 μL，786 μmol)及四氫呋喃(0.6 mL)之劇烈攪拌混合物中。40分鐘後，依序添加中間物 1 - 3(97.5 mg，294 μmol)、四氫呋喃(0.5 mL)及1-甲基咪唑(31.3 μL，313 μmol)。60分鐘後，經由插管添加中間物 48 - 2(148 mg，294 μmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之溶液。添加1-甲基咪唑(20 μL，392 μmol)。15小時後，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(30 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 48-3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.21 - 7.06 (m, 3H), 7.01 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.44 (dd, J = 17.1, 6.8 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 9.2, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.19 (m, 7H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 1.91 - 1.38 (m, 8H), 1.27 (d, J = 2.7 Hz, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間物 48-4 ：((R)-2-((3,4-二氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
將氫氧化鈉(0.5 N，715 μL，357 μmol)添加至 48 - 3(100 mg，99.3 μmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至50℃。3小時後，添加濃鹽酸(30 μL，357 μmol)。隨後濃縮殘餘物且藉由急驟矽膠管柱層析(0至30%甲醇/二氯甲烷)純化，得到中間物 48-4。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 6.5, 3.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 3H), 4.06 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.56 - 3.34 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 - 1.12 (m, 30H), 1.02 - 0.84 (m, 3H)。 實例 48 ：((R)-2-((3,4-二氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 48)
將濃鹽酸(52.4 μL，629 μmol)添加至 48 - 4(47 mg，52.4 μmol)於四氫呋喃(0.5 mL)之溶液中。3小時後，依序添加碳酸鈉(67 mg，629 μmol)、甲醇(10 mL)及硫酸鎂且在室溫下攪拌10分鐘。過濾及濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到化合物 48。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.52 - 3.25 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間物 49-1 ： (R)- 三級丁基 (2-((3-氯-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙氧基)二甲基矽烷
以與中間物 2-1類似之方式，使用4-(溴甲基)-2-氯-1-甲氧基-苯代替4-(溴甲基)-1,1'-聯苯製備中間物 49-1。LCMS: 635.5 [M+Na] +。 中間物 49-2 ： (S)-2-((3-氯-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
以與中間物 18-3類似之方式，使用 49-1代替中間物 18-2製備中間物 49-2。 LCMS ：522.1 [M+Na] +。 中間物 49-3 ：( (R)-2-((3-氯-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸((3a R,4 R,6 R,6a R)-6-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4- d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
以與 23-2類似之方式，使用 49-2代替 23-1製備中間物 49-3。 LCMS ：1024.5 [M+Na] +。 實例 49 ：( (R)-2-((3-氯-4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 49)
經由注射器將四丁基氟化銨(1.0 M於四氫呋喃中，25 µL，25 µmol)添加至中間物 49 - 3、吡啶(3 µL，40 µmol)、水(3 µL，200 µmol)及四氫呋喃(100 µL)之劇烈攪拌混合物中。4小時後，經由注射器再添加25 µL (25 µmol)四丁基氟化銨。16小時後，依序添加氯三甲基矽烷(6 µL，50 µmol)及濃鹽酸(200 µL，2.40 mmol)。藉由逆相製備型HPLC (0.1%三氟乙酸/甲醇/水)純化所得混合物，得到化合物 49。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.59 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.30 (d, J = 10.7 Hz, 30H), 1.00 - 0.81 (m, 3H)。LCMS: 850.5 [M-H] -。 中間物 50-1 ： (R)-2-(((1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
以與中間物 2-1類似之方式，使用2-(溴甲基)苯甲腈代替4-(溴甲基)-1,1'-聯苯製備中間物 50-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (tt, J = 5.7, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (qd, J = 10.3, 4.9 Hz, 2H), 3.46 (td, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 30H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 12H), 0.09 (s, 6H)。 中間物 50-2 ： (S)-2-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
以與中間物 18-3類似之方式，使用 50-1代替中間物 18-2製備中間物 50-2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.48 (td, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間物 50-3 ：(2-氯苯基) ( (R)-2-((2-氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸((3a R,4 R,6 R,6a R)-6-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4- d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
以與 23-2類似之方式，使用 50-2代替 23-1製備中間物 50-3。 LCMS ：963.3。 實例 50 ：( (R)-2-((2-氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 50)
以與 49類似之方式，使用中間物 50-3代替 49-3製備化合物 50。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.98 (qt, J = 11.1, 5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.58 (qd, J = 10.6, 5.1 Hz, 2H), 3.45 (td, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.9 Hz, 30H), 0.92 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS: 813.2。 中間物 51-1 ： (R)-2-(((1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-4-氟苯甲腈
以與中間物 2-1類似之方式，使用2-(溴甲基)-4-氟-苯甲腈代替4-(溴甲基)-1,1'-聯苯製備中間物 51-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.64 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.77 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.72 (tt, J = 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.47 (tt, J = 5.6, 1.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 30H), 0.96 - 0.84 (m, 12H), 0.09 (s, 6H)。 中間物 51-2 ： (S)-4-氟-2-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
以與中間物 18-3類似之方式，使用 51-1代替中間物 18-2製備中間物 51-2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.48 (td, J = 6.6, 1.5 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.58 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.94 - 0.86 (m, 3H)。 實例 51 ：( (R)-2-((2-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 51)
以與化合物 19類似之方式，使用 51-2代替 19-2製備化合物 51。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.61 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.30 (s, 30H), 0.91 (m, 3H)。LCMS: 829.5 [M-H] -。 實例 52 ：( (R)-2-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2 R,3 S,4 R,5 R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯( 52)
以與化合物 19類似之方式，使用5-(溴甲基)-2,3-二氫-1H-茚代替1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯製備化合物 52。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 828.2。 中間物 53-1 ：(R)-4-(((1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈：
將NaH (60%油分散液,88 mg，2.29 mmol，3.5 eq)懸浮於THF (6 ml)中且冷卻至0℃。歷經30秒添加1-O-十八烷基-3-O-三級丁基二甲基矽烷基-sn-甘油(300 mg，0.654 mmol，1 eq)於THF (2.5 ml)中之溶液。在30分鐘後，在0℃下添加溴化烷基(560 mg，2.62 mmol)於THF (2.5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。用水(15 mL)淬滅反應。混合物用EtOAc萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且減壓移除溶劑。藉由急驟層析(0-30 % EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。 中間物 53-2: (S)-3-氟-4-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈：
在0℃下向矽烷基受保護之化合物(342 mg，0.578 mmol)於THF (3.3 mL)中之溶液中添加1M TBAF之THF (1 mL，1 mmol)溶液，且攪拌1小時。用水(3 mL)對其進行稀釋且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。用水(2 × 5 mL)洗滌合併之有機層，鹽水乾燥(Na 2SO 4)，蒸發且藉由矽膠管柱層析(0-60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.92 - 4.73 (m, 2H), 3.90 - 3.66 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.26 (s, 26H), 0.94 - 0.81 (m, 3H)。 中間物 53-3：(2-氯苯基) ((R)-2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯：
向1,2,4-三唑(43 mg，0.62 mmol)及三乙胺(87 μL，0.62 mmol)於無水THF (0.4 mL)中之溶液中添加二氯磷酸2-氯苯酯(76 mg，0.31mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，且隨後過濾。向濾液中依序添加額外THF (1.2 mL)、核苷(77 mg，0.232 mmol)及1-甲基咪唑(26 mg，0.31 mmol)。1小時之後，將(S)-3-氟-4-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(107 mg，0.232 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且藉由急驟矽膠層析(0-15% MeOH/CH 2Cl 2)純化殘餘物，得到化合物。 實例 53 ：((R)-2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 53)
將以上中間物 53-3(250 mg，0.255 mmol)溶解於THF (5 mL)中且在0℃下添加0.5 N NaOH (1.9 mL)。將混合物在50℃下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進程。在接近完全消耗掉中間物之後，在0℃下用4 N HCl中和混合物。用甲醇稀釋混合物且添加Na 2SO 4。過濾混合物且蒸發濾液，得到殘餘物。
將殘餘物溶解於THF (1.5 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。添加濃HCl水溶液(0.3 mL)。移除冷浴，將反應物劇烈攪拌3小時。用Na 2CO 3中和混合物，用MeOH稀釋且加以過濾。蒸發濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(0-40% MeOH/DCM)對其進行純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.63 - 3.35 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.28 (d, 30H), 1.01 - 0.84 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.28.  MS: 831.22 (M+1)。 中間物 54-1：(R)-4-(((1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲腈：
以與 53-1類似之方式合成中間物 54-1。 中間物 54-2 ：(S)-4-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲腈
以與 53-2類似之方式合成中間物 54-2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 - 3.53 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.56 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 30H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間物 54-3：(2-氯苯基) ((R)-2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯：
向1,2,4-三唑(43 mg，0.62 mmol)及三乙胺(87 μL，0.62 mmol)於無水THF (0.4 mL)中之溶液中添加二氯磷酸2-氯苯酯(76 mg，0.31mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，且隨後過濾。向濾液中依序添加額外THF (1.2 mL)、核苷(77 mg，0.232 mmol)及1-甲基咪唑(26 mg，0.31 mmol)。1小時之後，將(S)-4-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲腈(115 mg，0.235 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且藉由急驟矽膠層析(0-15% MeOH/CH 2Cl 2)純化殘餘物，得到化合物。 實例 54 ：((R)-2-((4-氰基-3-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 54)
將以上中間物(222 mg，0.223 mmol)溶解於THF (4.5 mL)中且在50℃下添加0.5 N NaOH (1.6 mL)。在50℃下攪拌混合物3小時。藉由TLC監測反應進程。在接近完全消耗掉中間物之後，在0℃下用4 N HCl中和混合物。用甲醇稀釋混合物且添加Na 2SO 4。過濾混合物且蒸發濾液，得到殘餘物。
將殘餘物溶解於THF (1.5 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。添加濃HCl水溶液(0.3 mL)。移除冷浴，將反應物劇烈攪拌3小時。用Na 2CO 3中和混合物，用MeOH稀釋且加以過濾。蒸發濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(0-40% MeOH/DCM)對其純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.65 (d, 3H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.91 (d, 4H), 1.43 (d, 2H), 1.22 (d, 30H), 0.86 (t, 3H)。 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -1.11。MS: 843.28 (M+1)。 中間物 55-1 ：製備3-(十七烷氧基)丙-1-醇：
在0℃下向1,3-丙二醇(1.03 g，13.5 mmol)於無水DMF (6 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%油分散液；0.172 g，4.5 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加1-溴十七烷(0.958 g，3 mmol)及KI (498 mg，3 mmol)且將混合物在95℃下加熱4小時。冷卻後，將混合物倒入冰水中且用DCM萃取。用鹽水洗滌萃取物，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。藉由急驟管柱層析(矽膠；AcOEt/己烷，1:2)純化所得殘餘物，得到呈固體狀之產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.98 - 0.85 (m, 3H)。 中間物 55-2 ：(2-氯苯基) ((R)-2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯： 55-2
向1,2,4-三唑(43 mg，0.62 mmol)及三乙胺(87 μL，0.62 mmol)於無水THF (0.4 mL)中之溶液中添加二氯磷酸2-氯苯酯(76 mg，0.31mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，且隨後過濾。向濾液中依序添加額外THF (1.2 mL)、核苷(77 mg，0.232 mmol)及1-甲基咪唑(26 mg，0.31 mmol)。1小時後，將3-(十七烷氧基)丙-1-醇(74 mg，0.235 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且藉由急驟矽膠層析(0-15% MeOH/CH 2Cl 2)純化殘餘物，得到化合物。 實例 55 ：(3-(十七烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 55)
將以上中間物 55-2(100 mg，0.122 mmol)溶解於THF (1.2 mL)中且添加1N TBAF (1.5 mL)、DMAP (149 mg，1.22 mmol)及水(45 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加TMSCl (0.19 mL，1.47 mmol)，隨後添加濃HCl (1.4 mL)。在室溫下攪拌混合物持續2.5小時。隨後，添加4-甲基嗎啉(1.98 g)且用MeOH稀釋。過濾混合物且藉由HPLC (60-100% ACN/含0.1% TFA之水)純化，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 30H), 0.98 - 0.85 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.01。MS 668.24 (M+1)。 中間物 56-1 ：3-癸氧基丙-1-醇：
以與 55-1類似之方式，使用1-溴癸烷作為烷基化劑合成 56-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 1.63 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 14H), 0.93 - 0.79 (m, 3H)。 中間物 56-2 ：(2-氯苯基) (3-(癸氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯：
以與 55-2類似之方式，使用中間物3-癸氧基丙-1-醇合成中間物 56-2。 實例 56 ：(3-(癸氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 56)
將1,1,3,3-四甲基胍(61 mg，0.53 mmol)及同側2-吡啶醛肟(0.11 g，0.88 mmol)之THF (1 mL)溶液添加至 56-2(63 mg，0.088 mmol)於THF (1.8 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應物，藉由急驟層析用0-50% MeOH/DCM純化殘餘物，得到產物。MS :610.20 (M+1)。將以上產物溶解於THF (0.5 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。添加濃HCl水溶液(0.1 mL)。移除冷浴，將反應物劇烈攪拌3小時。用Na 2CO 3中和混合物，用MeOH稀釋且加以過濾。藉由prep-HPLC用Gilson prep HPLC (Gemini管柱，40-100% CH 3CN/含0.1% TFA之H 2O)純化溶液，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (t, 2H), 1.30 (d, 14H), 0.91 (t, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.18。MS:  570.16 (M+1)。 中間物 57-1 ：製備3-十二烷氧基丙-1-醇：
以與 55-1類似之方式，使用1-溴癸烷作為烷基化劑合成中間物 57-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 18H), 0.92 - 0.80 (m, 3H)。 中間物 57-2 ：(2-氯苯基) (3-(十二烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
以與 55-2類似之方式，使用中間物3-十二烷氧基丙-1-醇合成中間物 57-2。 實例 57 ：(3-(十二烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 57)
以與化合物 56類似之方式合成化合物 57。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.29 (s, 18H), 0.99 - 0.84 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.22。MS:  596.18 (M+1)。 中間物 58-1 ：製備3-(十四烷氧基)丙-1-醇：
以與 55-1類似之方式，使用1-溴十四烷作為烷基化劑合成中間物 58-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 5H), 1.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 22H), 0.94 - 0.79 (m, 3H)。 中間物 58-2 ：(2-氯苯基) (3-(十四烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯：
以與 55-2類似之方式，使用中間物3-(十四烷氧基)丙-1-醇合成中間物 58-2。 實例 58 ：(3-(十四烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 58)
以與化合物 56類似之方式合成化合物 58。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.09 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.51 m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.30 (s, 22H), 0.98 - 0.86 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.09。MS: 626.19 (M+1)。 中間物 59-1 ：製備3-十八烷氧基丙-1-醇：
以與 55-1類似之方式，使用1-溴十八烷作為烷基化劑合成中間物 59-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.24 (s, 32H), 0.91 - 0.81 (m, 3H)。 中間物 59-2 ：(2-氯苯基) (3-(十八烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯：
以與 55-2類似之方式，使用中間物3-十八烷氧基丙-1-醇合成中間物 59-2。 實例 59 ：(3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 59)
以與化合物 56類似之方式合成化合物 59。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.01 (m, 7H), 3.52 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (s, 32H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.81。MS: 682.33 (M+1)。 中間物 60-1 ：(2-氯苯基) (3-(十六烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯：
以與中間物 55-2類似之方式，使用中間物3-(十六烷氧基)丙-1-醇合成中間物 60-1。MS: 804.36 (M+1)。 實例 60 ：(3-(十六烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 60)
以與化合物 56類似之方式合成化合物 60。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.30 (s, 28H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ -0.11 (t, J = 6.1 Hz)。MS: 654.24 (M+1)。 中間物 61-1 ：((R)-2,3-雙(十六烷氧基)丙基) (2-氯苯基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯：
以與 55-2類似之方式，使用中間物(S)-2,3-雙(十六烷氧基)丙-1-醇合成中間物 61-1。 實例 61((R)-2,3-雙(十六烷氧基)丙基)磷酸氫 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 61)
以與化合物 56類似之方式合成化合物 61。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 6.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 1.92 (s, 4H), 1.43 (m, 4H), 1.23 (m, 52H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ -0.36。 實例 62 ：((R)-2-((2,4-二氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 62)
以與實例 48類似之方式，使用4-(溴甲基)-1,3-二氯苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氯苯合成化合物 62。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 43.6, 4.6 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.36 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.88 (hept, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (qd, J = 5.4, 3.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 1.52 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.45。 中間物 63-1 ：(S)-2-((3-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
以與中間物 48-2類似之方式，使用3-(溴甲基)-1-甲氧基苯代替4-(溴甲基)-1,2-二氯苯合成中間物 63-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (dd, J= 10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.46 (td, J= 6.7, 1.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.19 (m, 30H), 0.90 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。=\ 實例 63 ：((R)-2-((3-甲氧基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 63)
在室溫下歷經1分鐘經由注射器將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(10.6 µL，71.2 µmol)添加至中間物 63 - 1(33.1 mg，71.2 µmol)、中間物 19 - 1(20.0 mg，35.6 µmol)及四氫呋喃(0.7 mL)之劇烈攪拌混合物中。15分鐘後，依序添加水(50 µL)及濃鹽酸(300 µL，3.60 mmol)。120分鐘後，藉由逆相製備型HPLC (0.1%三氟乙酸/甲醇/水)純化所得混合物，得到化合物 63。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 4.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.74 - 3.30 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.45。LCMS: 816.4 [M−H] −。 實例 64 ：((R)-2-((2-氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 64)
以與化合物 63類似之方式，使用2-(溴甲基)-1-氯苯代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯合成化合物 64。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.2, 1.8 Hz, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (p, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.28 (m, 4H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 30H), 0.91 (t, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.25。LCMS: 820.4 [M−H] −。 實例 65 ：((R)-2-((2-氰基-6-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 65)
以與化合物 63類似之方式，使用2-(溴甲基)-3-氟苯甲腈代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯合成化合物 65。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.58 (m, 3H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 30H), 0.91 (t, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.34。LCMS: 829.4 [M−H] −。 實例 66 ：((R)-2-((5-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 66)
以與化合物 63類似之方式，使用3-(溴甲基)-4-氟苯甲腈代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯合成化合物 66。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.4, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.96 - 4.74 (m, 3H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (td, J = 11.7, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (qt, J = 11.0, 5.6 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -111.48。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.13。LCMS: 829.4 [M−H] −。 實例 67 ：((R)-2-((4-氰基-3-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 67)
以與化合物 63類似之方式，使用4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯合成化合物 67。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 3H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (dt, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.96 (qt, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 3.79 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 30H), 0.91 (t, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -110.55。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.22。LCMS: 829.4 [M−H] −。 實例 68 ：((R)-2-((3-氯-5-氰基苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 68)
以與化合物 63類似之方式，使用3-(溴甲基)-5-氯苯甲腈代替3-(溴甲基)-1-甲氧基苯合成化合物 68。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.65 (m, 3H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.94 (qt, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.30 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.60. 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.27。LCMS: 845.4 [M−H] −。 中間物 69-1 ：(R,Z)-1-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(十八-9-烯-1-基氧基)丙-2-醇
在室溫下向三級丁基-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基]-聯苯-矽烷(1.18 g，3.78 mmol，根據 Org. Biomol. Chem.2013, 11,6919製備)及油醇(1.67 g，5.29 mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚(47 µL，0.378 mmol)。將混合物加熱至回流且攪拌隔夜。隨後濃縮混合物且直接藉由急驟管柱層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到 69-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 3.88 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 4H), 2.06 - 1.96 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.38 - 1.18 (m, 28H), 1.06 (s, 10H), 0.88 (td, J = 6.9, 2.3 Hz, 6H)。 中間物 69-2 ：(R,Z)-3-(((1-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(十八-9-烯-1-基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈
在0℃下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，74 mg，1.94 mmol)添加至 69 - 1(1.31 g，2.25 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之攪拌溶液中。30分鐘後，添加3-(溴甲基)-5-氟-苯甲腈(724 mg，3.38 mmol)，且將所得混合物升溫至55℃且攪拌隔夜。隨後將懸浮液冷卻至0℃，用水(20 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。隨後用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機級分且經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，得到中間物 69-2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 5H), 7.47 - 7.30 (m, 10H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 5.39 - 5.31 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 5H), 1.62 - 1.49 (m, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 27H), 1.05 (s, 11H), 0.91 - 0.82 (m, 4H)。 中間物 69-3 ：(S,Z)-3-氟-5-(((1-羥基-3-(十八-9-烯-1-基氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
在0℃下將四丁基氟化銨(1.0 M於四氫呋喃中，4.81 mL，4.81mmol)添加至中間物 69 - 2(2.31 g，4.01 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物升溫至室溫且攪拌1小時，此時添加水(20 mL)，且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取混合物。隨後用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機級分且經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，得到中間物 69-3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.46 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 2H), 4.79 - 4.65 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.01 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 1.57 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.18 (m, 27H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間物 69-4 ：(2-氯苯基) ((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(((Z)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
在室溫下經由注射器將二氯磷酸2-氯苯酯(378 μL，2.30 mmol)添加至1,2,4-三唑(341 mg，4.94 mmol)、三乙胺(688 μL，4.94 mmol)、乙腈(5 mL)及吡啶(5 mL)之劇烈攪拌混合物中。40分鐘後，添加中間物 69 - 3(1.06 g，2.30 mmol)之乙腈(5 mL)及吡啶(5 mL)溶液且在室溫下攪拌1小時。隨後立即添加(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈且使所得懸浮液在室溫下攪拌。15小時後，濃縮混合物，且向所得產物中添加檸檬酸(20 mL，20% w/w於水中)、氫氧化鈉(5 mL，1 N)及乙酸乙酯(100 mL)。用額外乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取水相，且用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶離份，且經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層析(0至15%甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物，得到中間物 69-4。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 7H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 6.9, 4.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 29.5, 6.6 Hz, 1H), 4.95 (dtd, J = 13.8, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.45 - 4.32 (m, 3H), 4.23 (dtt, J = 11.3, 7.0, 3.3 Hz, 1H), 4.08 (ddt, J = 10.9, 7.7, 5.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.16 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 1.97 (p, J = 2.5 Hz, 14H), 1.70 (d, J = 3.1 Hz, 4H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.28 (d, J = 9.6 Hz, 46H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 4H)。 中間物 69-5 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(((Z)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氫((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
在室溫下向 69 - 4(1.22 g，1.25 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(456 mg，3.74 mmol)於四氫呋喃(6 mL)及乙腈(3 mL)中之溶液中添加氟化銫(568 mg，3.74 mmol)之水(1.2 mL)溶液。使混合物升溫至80℃且攪拌2小時。隨後依序添加氫氧化鈉(1 N，2.5 mL)及檸檬酸(20% w/w於水中，12.5 mL)，且用2-甲基四氫呋喃及乙酸乙酯之3:2混合物(3 × 50 mL)萃取混合物。隨後用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機級分且經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到 69-5。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.87 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 5H), 4.82 (d, J = 7.4 Hz, 5H), 4.60 (s, 5H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 9.2 Hz, 31H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 69 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(((Z)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯((R)-2-((3,4-二氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 69)
將濃鹽酸(1.13 mL，13.6 mmol)添加至 69 - 5(970 mg，1.13 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中。3小時後，將反應物冷卻至0℃且用氫氧化鈉(1.32 mL)及磷酸(0.175 mL)淬滅。用2-甲基四氫呋喃與乙酸乙酯之3:2混合物(3 × 50 mL)萃取混合物。隨後用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機級分且經硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後，藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到化合物 69。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 5.6, 4.2 Hz, 2H), 4.82 - 4.65 (m, 3H), 4.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (qt, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.75 (dq, J = 8.0, 4.2, 2.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.42 (tt, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.54 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 15.4 Hz, 24H), 0.98 - 0.87 (m, 3H)。LCMS: 827.4 [M−H] −。 中間物 70-1 ：(R)-1-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙-2-醇
以與中間物 69-1類似之方式，使用十九烷基-1-醇代替油醇合成中間物 70-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.40 (dt, J = 14.5, 7.1 Hz, 6H), 3.88 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 (dt, J = 25.8, 6.2 Hz, 4H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.26 (s, 33H), 1.06 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 中間物 70-2 ：(R)-3-(((1-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈(S)-2-((2,4-二氯苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
以與中間物 69-2類似之方式，使用中間物 70-1代替中間物 69-1合成中間物 70-2。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.30 (m, 10H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 3H), 1.26 (d, J = 2.7 Hz, 37H), 1.05 (s, 11H), 0.88 (td, J = 6.9, 2.2 Hz, 4H)。 中間物 70-3 ：(S)-3-氟-5-(((1-羥基-3-(十九烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
以與中間物 69-3類似之方式，使用中間物 70-2代替中間物 69-2合成中間物 70-3。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 2H), 3.82 (ddd, J = 10.1, 6.4, 3.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (td, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.28 (s, 36H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 中間物 70-4 ：(2-氯苯基) ((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
以與中間物 69-4類似之方式，使用中間物 70-3代替中間物 69-3合成中間物 70-4。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 7.18 (dtd, J = 9.5, 6.6, 5.7, 2.8 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 4.96 (ddd, J = 15.0, 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 4.40 (ddd, J = 12.5, 7.7, 5.3 Hz, 2H), 4.29 (ddt, J = 12.8, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 2.19 (s, 1H), 1.97 (p, J = 2.5 Hz, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 3H), 1.51 (dt, J = 8.2, 4.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 3H), 1.27 (d, J = 8.2 Hz, 33H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。 中間物 70-5 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙基)磷酸氫((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
以與中間物 69-5類似之方式，使用中間物 70-4代替中間物 69-4合成中間物 70-5。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 4H), 4.06 (td, J = 5.4, 1.8 Hz, 2H), 3.87 (td, J = 5.6, 2.7 Hz, 2H), 3.71 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 3.46 (dddt, J = 23.7, 9.5, 6.5, 3.5 Hz, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.8 Hz, 30H), 0.95 - 0.89 (m, 3H)。 實例 70 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(十九烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 70)
以與實例 69類似之方式，使用中間物 70-5代替中間物 69-5合成實例 70。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddt, J = 29.9, 8.3, 2.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 35.4, 4.6 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 2H), 4.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.89 (qt, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 4H), 1.55 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 9.7 Hz, 32H), 0.96 - 0.85 (m, 3H)。LCMS: 843.4 [M−H] −。 中間物 71-1 ：(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇：
在0℃下向(S)-3-(十六烷氧基)丙烷-1,2-二醇 (5 g，15.8 mmol)及咪唑(215 mg，3.16 mmol)於吡啶(29 mL)、CH 2Cl 2(6 mL)及DMF (6 mL)之混合物中的溶液中添加三級丁基氯二甲基矽烷(2.74 g，18.2 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用水稀釋反應混合物，隨後用己烷萃取，且經Na 2SO 4乾燥。蒸發溶劑，且藉由急驟層析(0-30 % EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.28 (s, 26H), 0.92 (s, 12H), 0.10 (s, 6H)。 中間物 71-2 ：(R)-3-(((1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)-5-氟苯甲腈：
將NaH(60%油分散液，153 mg，3.98 mmol)懸浮於THF(8 mL)中且冷卻至0℃。添加(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇(350 mg，0.812 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液。在30分鐘後，在0℃下添加3-(溴甲基)-5-氟-苯甲腈(570 mg，2.6 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。用水(15 mL)淬滅反應。用EtOAc萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且減壓移除溶劑。藉由急驟層析(0-30 % EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.40 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.28 (s, 26H), 0.91 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 0.09 (s, 6H)。 中間物 71-3 ：(S)-3-氟-5-(((1-(十六烷氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈：
在0℃下向矽烷基受保護之化合物(560 mg，0.99 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中添加1 M TBAF之THF (2.4 mL，2.4 mmol)溶液，且攪拌1小時。其用水稀釋且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，且乾燥(Na 2SO 4)，蒸發且藉由矽膠管柱層析(0-60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到產物。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.85 - 4.68 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.28 (s, 26H), 1.01 - 0.83 (m, 3H)。 中間物 71-4 ：(2-氯苯基) ((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
向1,2,4-三唑(43 mg，0.62 mmol)及三乙胺(87 μL，0.62 mmol)於無水THF (0.4 mL)中之溶液中添加二氯磷酸2-氯苯酯(76 mg，0.31mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，且隨後過濾。向濾液中依序添加額外THF (1.2 mL)、(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(78 mg，0.235 mmol)及1-甲基咪唑(26 mg，0.31 mmol)。1小時後，(S)-3-氟-5-(((1-(十六烷氧基)-3-羥基丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(106 mg，0.235 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且藉由急驟矽膠層析(0-15% MeOH/CH 2Cl 2)純化殘餘物，得到化合物。 實例 71 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 71)
步驟 1 ：將以上中間物 71-4(270 mg，0.28 mmol)溶解於THF (5.6 mL)中且在0℃下添加0.5 N NaOH (2.04 mL，1.02 mmol )。將混合物在50℃下攪拌4小時。藉由TLC監測反應進程。在接近完全消耗掉中間物之後，在0℃下用4 N HCl中和混合物。將混合物用pH 3緩衝溶液及鹽水稀釋，用DCM及MeOH之混合物萃取兩次。將合併之有機層合併，經無水Na 2SO 4乾燥，加以過濾且蒸發。藉由急驟矽膠層析(0-60% MeOH/CH 2Cl 2)純化殘餘物，得到用於下一步驟之化合物。
步驟 2：將以上化合物溶解於THF (0.75 mL)中。添加濃HCl水溶液(0.15 mL)。將反應混合物劇烈攪拌3小時。用Na 2CO 3中和混合物，用MeOH稀釋且加以過濾。蒸發濾液，得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(0-60% MeOH/CH 2Cl 2)對其進行純化，得到化合物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.00 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 4.37 (d, m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.29 (m, 26H), 0.91 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d4) δ 0.45。MS: 803.36 (M+1)。 中間物 72-1 ：4-氟-2-異丙氧基苯甲腈
在0℃下歷經1分鐘經由注射器將偶氮二甲酸二異丙酯(431 μL，2.19 mmol)添加至4-氟-2-羥基苯甲腈(200 mg，1.46 mmol)、三苯膦(574 mg，2.19 mmol)、2-丙醇(179 μL，2.33 mmol)及四氫呋喃(1.5 mL)之攪拌混合物中。，且將所得混合物升溫至室溫。50分鐘後，將所得混合物減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至8%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 72-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.61 - 7.51 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 2H), 4.62 (hept, J= 6.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 6.1 Hz, 6H)。 中間物 72-2 ：(S)-4-((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)-2-異丙氧基苯甲腈
在室溫下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，18.6 mg，464 μmol)添加至( R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇(WO2010052718) (109 mg，186 μmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之劇烈攪拌溶液中。30分鐘後，依序添加中間物 72 - 1(66.6 mg，371 μmol)及 N , N-二甲基甲醯胺(0.7 mL)，且將所得混合物加熱至70℃。55分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫。8分鐘後，依序添加2-丙醇(1.0 mL)、甲醇(1.0 mL)、氯三甲基矽烷(47.1 μL，371 μmol)及濃鹽酸(0.2 mL)，且將所得混合物加熱至50℃。136分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫。依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(2 × 40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至35%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 72-2。LCMS: 504.4。 中間物 72-3 ：(2-氯苯基)磷酸氫((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
在室溫下將二氯磷酸2-氯苯酯(564 μL，3.49 mmol)歷經2分鐘經由注射器添加至 1,2,4-三唑(484 mg，7.01 mmol)、三乙胺(977 μL，7.01 mmol)及四氫呋喃(2.0 mL)之劇烈攪拌混合物中。50分鐘後，依序添加中間物 1 - 3(1.00 g，3.02 mmol)、四氫呋喃(3.0 mL)及1-甲基咪唑(278 μL，3.49 mmol)。130分鐘後，依序添加水(1.0 mL)及乙腈(1.0 mL)。10分鐘後，依序添加矽膠(12 g)及乙腈(50 mL)，且減壓濃縮所得混合物。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，得到中間物 72-3。LCMS: 522.1。 實例 72 ：((R)-2-(4-氰基-3-異丙氧基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 72)
在室溫下將雙(2-側氧基-3-㗁唑啶基)次膦醯氯(150 mg，590 μmol)添加至中間物 72 - 2(99.1 mg，197 μmol)、中間物 72 - 3(103 mg，197 μmol)、三乙胺(32.9 μL，242 μmol)、1-甲基咪唑(47.0 μL，590 μmol)及二氯甲烷(2.0 mL)之劇烈攪拌混合物中。16小時45分鐘後，將所得混合物減壓濃縮。依序添加四氫呋喃(0.3 mL)、水(177 μL，9.83 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(72.1 mg，590 μmol)，且在室溫下劇烈攪拌所得混合物。經由注射器添加四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，393 μL，390 μmol)，且將所得混合物加熱至65℃。30分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫。5分鐘後，依序添加氯三甲基矽烷(49.9 μL，393 μmol)及濃鹽酸(650 μL，7.8 mmol)。3小時後，藉由逆相製備型HPLC (0.1%三氟乙酸/甲醇/水)純化所得混合物，得到化合物 72。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 3H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.33 - 1.21 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 855.4 [M−H] −。 中間物 73-1 ：( S)-2-((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
以與中間物 72-2類似之方式，使用2-氟苯甲腈代替中間物 72-1製備中間物 73-1。LCMS: 446.4。 實例 73 ：((R)-2-(2-氰基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 73)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 73-1代替中間物 19-2製備化合物 73。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.05 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 797.4 [M−H] −。 實例 74 ：((R)-2-(4-氰基-3-甲氧基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 74)
以與化合物 73類似之方式，使用4-氟-2-甲氧基苯甲腈代替2-氟苯甲腈製備化合物 74。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.02 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.19 - 3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 6.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 3H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 827.4 [M−H] −。 中間物 75-1 ：( S)-2-((5-溴吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
以與中間物 72-2類似之方式，使用3-溴-5-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽代替中間物 72-1製備中間物 75-1。LCMS: 514.3。 中間物 75-2 ：( S)-5-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)菸鹼腈
在室溫下將肆(三苯膦)鈀(0) (17.7 mg，15.3 μmol)添加至中間物 75 - 1(75.0 mg，146 μmol)、氰化鋅(II) (35.9 mg，309 μmol)及 N , N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)之劇烈攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至100℃。3小時後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加乙醚(40 mL)、乙酸乙酯(20 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)及飽和碳酸鈉水溶液(5 mL)。用水(2 × 80 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 75-2。LCMS: 461.4。 實例 75 ：((R)-2-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 75)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 75-2代替中間物 19-2製備化合物 75。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.77 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.45 (td, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.40 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 814.4。 中間物 76-1 ：( S)-6-((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)菸鹼腈
在室溫下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，18.6 mg，464 μmol)添加至( R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇(WO2010052718) (75.0 mg，128 μmol)於四氫呋喃(0.7 mL)中之劇烈攪拌溶液中。40分鐘後，依序添加6-氟菸鹼腈(78.0 mg，639 μmol)及 N , N-二甲基甲醯胺(0.7 mL)，且將所得混合物加熱至65℃。2小時後，將所得混合物加熱至80℃。18.5小時後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到( R)-6-((1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-基)氧基)菸鹼腈，將其溶解於二氯甲烷中。在室溫下劇烈攪拌所得溶液，且添加硝酸鈰銨(10 wt%/矽膠，70.1 mg，12.8 μmol)。44分鐘後，添加硝酸鈰銨(10 wt%/矽膠，70.1 mg，12.8 μmol)。71分鐘後，將所得混合物加熱至50℃。70分鐘後，添加水(0.1 mL)。16.5小時後，使所得混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(50 mL)萃取濾餅，且減壓濃縮合併之濾液。藉由急驟矽膠管柱層析(0至35%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 76-1。LCMS: 447.4。 實例 76 ：((R)-2-((5-氰基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 76)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 76-1代替中間物 19-2製備化合物 76。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 (p, J = 5.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 5H), 3.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.10 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 798.2 [M−H] −。 中間物 77-1 ：( S)-5-((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)吡𠯤-2-甲腈
在室溫下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，38.3 mg，958 μmol)添加至( R)-1-(十八烷氧基)-3-(三苯甲氧基)丙-2-醇(WO2010052718) (75.0 mg，128 μmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中。30分鐘後，添加5-氯吡𠯤-2-甲腈(78.0 mg，639 μmol)，且將所得混合物加熱至70℃。70分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫，且經由注射器歷經5分鐘添加甲酸(2.0 mL)。16小時後，依序添加飽和碳酸鈉水溶液(20 mL)及乙酸乙酯(60 mL)。用水(20 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至35%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 77-1。LCMS: 448.3。 實例 77 ：((R)-2-((5-氰基吡𠯤-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 77)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 77-1代替中間物 19-2製備化合物 77。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 4H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 799.4 [M−H] −。 中間物 78-1 ：( R)-5-((1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-基)氧基)-2-氰基吡啶
在0℃下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，26.8 mg，669 μmol)添加至( R)-1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-醇(112 mg，223 μmol)於四氫呋喃(1.4 mL)中之劇烈攪拌溶液中。30分鐘後，添加5-氟吡啶-2-甲腈(95.3 mg，780 μmol)，且將所得混合物加熱至70℃。60分鐘後，將所得混合物冷卻至室溫，且依序添加飽和氯化銨水溶液(2 mL)、乙醚(40 mL)、乙酸乙酯(20 mL)及鹽水(15 mL)。用水(20 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 78-1。LCMS: 603.5。 中間物 78-2 ：( S)-5-((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)-2-氰基吡啶
在室溫下經由注射器將四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，446 μL，450 μmol)添加至中間物 78 - 1(121 mg，201 μmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之攪拌溶液中。18分鐘後，依序添加飽和氯化銨水溶液(3 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 78-2。LCMS: 447.4。 實例 78 ：((R)-2-((6-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 78)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 78-2代替中間物 19-2製備化合物 78。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.18 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 798.4 [M−H] −。 中間物 79-1 ：( R)-2,2-二甲基-4-((十八烷氧基)甲基)㗁唑啶-3-甲酸三級丁酯
在0℃下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，1.58 g，40 mmol)添加至( R)-4-(羥甲基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸三級丁酯(3.05 g，13.2 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之劇烈攪拌溶液中。40分鐘後，經由注射器添加1-溴十八烷(11.0 g，33.0 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，且將所得混合物升溫至室溫。58小時後，依序添加飽和氯化銨水溶液(25 mL)及乙醚(450 mL)。用水(2 × 400 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至15%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 79-1。LCMS: 506.4 [M+Na] +。 中間物 79-2 ：( S)-2-胺基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
在0℃下經由注射器將鹽酸溶液(4.0 M於1,4-二㗁烷中，9.15 mL，37 mmol)添加至中間物 79 - 1(4.80 g，9.92 mmol)於1,4-二㗁烷(21.6 mL)與水(0.62 mL)中之攪拌溶液中。1分鐘後，使所得混合物升溫至室溫。4小時後，依序添加飽和碳酸鈉水溶液(30 mL)、乙醚(300 mL)及四氫呋喃(300 mL)。用水及鹽水之混合物(1:1 v:v，2 × 300 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到中間物 79-2。LCMS: 344.3。 中間物 79-3 ：( S)-5-胺基-1-(1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
在室溫下經由注射器將4-甲基嗎啉(26.6 μL，242 μmol)添加至胺基丙二腈甲苯磺酸酯(61.4 mg，242 μmol)及乙腈(1.0 mL)之劇烈攪拌混合物中。9分鐘後，經由注射器添加原甲酸三乙酯(40.3 μL，242 μmol)，且將所得混合物加熱至90℃。20分鐘後，所得混合物經10分鐘冷卻至室溫，且添加中間物 79 - 2(75.0 mg，218 μmol)。將所得混合物加熱至80℃。15小時後，使所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由急驟管柱層析(0至9%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 79-3。LCMS: 435.4。 中間物 79-4 ：( S)-1-(1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈
在70℃下歷經45分鐘經由注射泵將中間物 79 - 3(64.9 mg，149 μmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之溶液添加至亞硝酸異戊酯(162 μL，1.21 mmol)及四氫呋喃(0.5 mL)之劇烈攪拌混合物中。70分鐘後，使所得混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至9%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 79-4。LCMS: 420.4。 實例 79 ：((R)-2-(4-氰基-1H-咪唑-1-基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 79)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 79-4代替中間物 19-2製備化合物 79。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 3H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.10 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 771.4 [M−H] −。 實例 80 ：((R)-2-((6-氰基嗒𠯤-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 80)
以與化合物 78類似之方式，使用6-氯嗒𠯤-2-甲腈代替5-氟吡啶-2-甲腈製備化合物 80。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.74 - 5.64 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.01 (m, 5H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H), 1.35 - 1.14 (m, 30H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 799.4 [M−H] −。 中間物 81-1 ：( S)-2-疊氮基-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
在室溫下將疊氮化鈉(53.0 mg，816 μmol)添加至中間物 30 - 1(100 mg，163 μmol)於 N , N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中，且將所得混合物加熱至100℃。5小時後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(2 × 40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(0.5 mL)中，且將所得溶液在室溫下攪拌。經由注射器添加四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，326 μL，330 μmol)。90分鐘後，依序添加飽和氯化銨水溶液(5 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至25%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 81-1。LCMS: 392.3 [M+Na] +。 中間物 81-2 ：( S)-1-(1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲腈
在微波反應器中將中間物 81 - 1(60.3 mg，163 μmol)、3-乙氧基丙烯腈(200 μL，1.94 mmol)及甲苯(0.4 mL)之攪拌混合物加熱至200℃。6小時後，使所得混合物冷卻至室溫且藉由矽膠急驟管柱層析(0至55%乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間物 81-2。LCMS: 421.3。 實例 81((R)-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫 ：((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 81)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 81-2代替中間物 19-2製備化合物 81。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 3H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.11 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 774.4。 中間物 82-1 ：( R)-5-((1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-基)氧基)嘧啶-2-甲腈
以與化合物 78-1類似之方式，使用5-氟嘧啶-2-甲腈代替5-氟吡啶-2-甲腈製備中間物 82-1。LCMS: 604.5。 中間物 82-2 ：( S)-5-((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)嘧啶-2-甲腈
在室溫下經由注射器將歐拉試劑(Olah's reagent) (0.3 mL)添加至中間物 82 - 1(116 mg，191 μmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中。106分鐘後，經由注射器添加歐拉試劑(0.3 mL)。180分鐘後，將所得混合物在0℃下倒入矽膠(1.15 g)於乙酸乙酯(30 mL)中之劇烈攪拌懸浮液中。，且經由矽藻土過濾所得混合物。用乙酸乙酯(30 mL)萃取濾餅，且減壓濃縮合併之濾液。藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 82-2。LCMS: 447.3。 實例 82 ：((R)-2-((2-氰基嘧啶-5-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 82)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 82-2代替中間物 19-2製備化合物 82。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.62 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.15 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 799.4 [M−H] −。 實例 83 ：((R)-2-((6-氰基-5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 83)
以與化合物 82類似之方式，使用5-氯-3-甲氧基吡啶-2-甲腈代替5-氟嘧啶-2-甲腈製備化合物 83。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.10 - 4.81 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.30 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: 828.4 [M−H] −。 中間物 84-1 ：( R)-4-甲基苯磺酸2-((5-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙酯
在0℃下歷經2分鐘經由注射器將偶氮二甲酸二異丙酯(96.5 μL，490 μmol)添加至( S) 4-甲基苯磺酸-2-羥基-3-(十八烷氧基)丙酯 ( Helvetica Chimica Acta 1982, 65, 1059) (150 mg，301 μmol)、三苯膦(128 mg，489 μmol)、5-羥基菸鹼腈(54.2 mg，451 μmol)及四氫呋喃(3.0 mL)之攪拌混合物中，且將所得混合物升溫至室溫。23.5小時後，將所得混合物減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至25%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 84-1。LCMS: 623.4 [M+Na] +。 中間物 84-2 ：( S)-5-((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)菸鹼腈
在室溫下將亞硝酸鈉(1.04 g，15.1 mmol)添加至中間物 84 - 1(302 mg，502 μmol)於二甲亞碸(4.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中，且將所得混合物加熱至60℃。17小時26分鐘後，經由注射器添加水(4.57 mL)。175分鐘後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加乙醚(100 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(2 × 90 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 84-2。LCMS: 447.4。 中間物 84-3 ：(2-氯苯基) ((R)-2-((5-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-氰基-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
在室溫下將雙(2-側氧基-3-㗁唑啶基)次膦醯氯(103 mg，403 μmol)添加至中間物 84 - 2(90.0 mg，201 μmol)、中間物 72 - 3(105 mg，201 μmol)、三乙胺(33.7 μL，242 μmol)、1-甲基咪唑(32.1 μL，403 μmol)及二氯甲烷(2.0 mL)之劇烈攪拌混合物中。30分鐘後，依序添加雙(2-側氧基-3-㗁唑啶基)次膦醯氯(51.5 mg，202 μmol)及1-甲基咪唑(16.1 μL，202 μmol)。90分鐘後，依序添加乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合物(4:1 v:v，40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到中間物 84-3。LCMS: 950.4。 實例 84 ：((R)-2-((5-氰基吡啶-3-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 84)
在室溫下經由注射器將四丁基氟化銨溶液(1.0 M於四氫呋喃中，404 μl，404 μmol)添加至中間物 84 - 3(192 mg，202 μmol)、4-(二甲胺基)吡啶(74.0 mg，606 μmol)、四氫呋喃(0.5 mL)及水(182 μL，10.1 mmol)之劇烈攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至50℃。25分鐘後，歷經8分鐘將所得混合物冷卻至室溫。依序添加氯三甲基矽烷(51.3 μL，404 μmol)及濃鹽酸(560 μL，6.7 mmol)。120分鐘後，藉由逆相製備型HPLC (0.1%三氟乙酸/甲醇/水)純化所得混合物，得到化合物 84。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.77 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 3.73 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.9, 6.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.21 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 798.4 [M−H] −。 實例 85 ：((R)-2-(4-氰基-3-乙氧基苯氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 85)
以與化合物 72類似之方式，使用4-氟-2-乙氧基苯甲腈代替中間物 72-1製備化合物 85。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 6H), 3.71 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.17 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS: 841.4 [M−H] −。 中間物 86-1 ：( R)-(((2-((十八烷氧基)甲基)戊-4-烯-1-基)氧基)甲基)苯
在室溫下將氫化鈉(於礦物油中之60 wt%分散液，1.22 g，30.4 mmol)添加至( R)-2-((苯甲氧基)甲基)戊-4-烯-1-醇( Tetrahedron Let t. 2011, 52, 5559) (2.09 g，10.1 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(24.0 mL)中之劇烈攪拌溶液中。30分鐘後，經由插管歷經3分鐘添加1-溴十八烷(8.44 g g，25.3 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液，且將所得混合物加熱至85℃。14.5小時後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加氯化銨飽和水溶液(10 mL)及乙醚(500 mL)。用水(2 × 500 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 86-1。LCMS: 481.4 [M+Na] +。 中間物 86-2 ：( R)-4-(苯甲氧基)-3-((十八烷氧基)甲基)丁醛
在室溫下經由注射器將四氧化鋨溶液(2.5 wt%於三級丁醇中，1.06 mL，85 μmol)添加至中間物 86 - 1(1.94 g，4.23 mmol)、4-甲基嗎啉4-氧化物(1.86 g，9.52 mmol)、4-(二甲胺基)吡啶(51.7 mg，423 μmol)、三級丁醇(16 mL)、四氫呋喃(8.0 mL)及水(6.0 mL)之劇烈攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至70℃。60分鐘後，使所得混合物冷卻至室溫，且添加亞硫酸鈉(1.07 g，8.46 mmol)。60分鐘後，依序添加檸檬酸水溶液(10% w/v，30 mL)、乙醚(200 mL)及乙酸乙酯(50 mL)。用水(200 mL)及水與鹽水之混合物(2:1 v:v，150 mL)依序洗滌有機層。，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(40 mL)中，且在室溫下劇烈攪拌所得混合物。經由玻璃移液管歷經2分鐘添加過碘酸鈉(2.26 g，10.6 mmol)於水(20 mL)中之溶液。120分鐘後，添加乙酸乙酯(250 mL)。用水及鹽水之混合物(2:1 v:v，150 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 86-2。LCMS: 483.4 [M+Na] +。 中間物 86-3 ：( R)-(((2-((十八烷氧基)甲基)丁-3-炔-1-基)氧基)甲基)苯
在10℃下歷經2分鐘經由注射器將三級丁胺基-三(吡咯啶基)磷烷(480 μL，1.57 mmol)添加至中間物 86 - 2(241 mg，523 μmol)、全氟-1-丁烷磺醯氟(141 μL，785 μmol)、 N , N-二甲基甲醯胺(1.3 mL)及四氫呋喃(0.2 mL)之攪拌混合物，且將所得混合物升溫至室溫。8小時20分鐘後，依序添加檸檬酸(500 mg)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(2 × 40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至9%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 86-3。LCMS: 465.4 [M+Na] +。 中間物 86-4 ：( R)-3-(4-(苯甲氧基)-3-((十八烷氧基)甲基)丁-1-炔-1-基)-5-氟苯甲腈
在室溫下經由注射器將三乙胺(315 μL，2.26 mmol)添加至中間物 86 - 3(50.0 mg，113 μmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(15.9 mg，22.6 μmol)、5-氟-3-碘苯甲腈(35.3 mg，143 μmol)、碘化銅(I)(8.6 mg，45.2 μmol)、 N , N-二甲基甲醯胺(0.8 mL)及四氫呋喃(0.2 mL)之劇烈攪拌混合物中，且將所得混合物加熱至80℃。110分鐘後，使所得混合物冷卻至室溫，且依序添加檸檬酸水溶液(10 wt%，10 mL)、乙醚(40 mL)及乙酸乙酯(20 mL)。用水(2 × 30 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至12%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 86-4。LCMS: 584.4 [M+Na] +。 中間物 86-5 ：( S)-3-氟-5-(4-羥基-3-((十八烷氧基)甲基)丁-1-炔-1-基)苯甲腈
在0℃下歷經1分鐘經由注射器將三氯化硼溶液(1.0 M於二氯甲烷中，162 μL，160 μmol)添加至中間物 86 - 4(45.6 mg，81.2 μmol)於二氯甲烷(1.3 mL)中之攪拌溶液中。10分鐘後，依序添加碳酸鈉飽和水溶液(1.0 mL)及乙酸乙酯。用水及鹽水之混合物(3:1 v:v，30 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂乾燥，加以過濾，且減壓濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0至32%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 86-5。LCMS: 472.4 [M+Na] +。 中間物 86-6 ：( S)-3-氟-5-(4-羥基-3-((十八烷氧基)甲基)丁基)苯甲腈
在室溫下將中間物 86 - 5(46.8 mg，99.2 μmol)、鈀(10 wt%/碳，36.2 mg，34.0 μmol)、四氫呋喃(2.0 mL)及乙醇(0.5 mL)之劇烈攪拌混合物置放在氫氣氛圍(氣囊)下。60分鐘後，經由矽藻土過濾所得混合物。用乙酸乙酯(30 mL)萃取濾餅，且減壓濃縮合併之濾液。藉由急驟矽膠管柱層析(0至19%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到中間物 86-6。LCMS: 476.4。 實例 86 ：((R)-4-(3-氰基-5-氟苯基)-2-((十八烷氧基)甲基)丁基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 86)
以與化合物 19類似之方式，使用中間物 86-6代替中間物 19-2製備化合物 86。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.10 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.76 - 3.35 (m, 4H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.17 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: 827.4 [M−H] −。 中間物 87-1 ：( S)-3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙-1-醇
以與中間物 30-2類似之方式，使用苯酚代替3-羥基苯甲腈製備中間物 87-1。LCMS: 421.4。 實例 87 ：((R)-3-(十八烷氧基)-2-苯氧基丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 87)
以與化合物 84類似之方式，使用中間物 87-1代替中間物 84-2製備化合物 87。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.06 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (p, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 30H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。。LCMS: 772.4 [M−H] −。 中間物 88-1 ：(R)-2-甲氧基-6-((1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-基)氧基)吡啶
在0℃下向(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-醇(205 mg，0.41 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加 60%氫化鈉於礦物油中之分散液(45 mg，1.2 mmol)，且反應物攪拌10分鐘，此時添加2-氟-6-甲氧基吡啶(194 mg，1.53 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌反應混合物18小時，隨後藉由添加水來淬滅。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間且將水層萃取至乙酸乙酯。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層。，經硫酸鈉乾燥，加以過濾，且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc:己烷溶離劑斜變)使中間物 88-1與所得殘餘物分離。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (dd, J= 7.6, 4.9 Hz, 2H), 3.51 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 1.59 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 3.8 Hz, 30H), 1.15 - 0.98 (m, 21H), 0.91 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。 中間物 88-2 ：(S)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-1-醇
將中間物 88-1(180 mg，0.296 mmol)溶解於四氫呋喃(3 mL)中且用四正丁基氟化銨於四氫呋喃(1.0 M，1.0 mL，1.0 mmol)中之溶液處理，且攪拌反應混合物一小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，依序用水，隨後飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，加以過濾，且減壓蒸發。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc:己烷溶離劑斜變)使中間物 88 - 2與所得殘餘物分離。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ. 7.52 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.26 (p, J= 5.1 Hz, 1H), 3.96 (qd, J= 11.8, 4.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (dd, J= 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 10.1, 5.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J= 6.7, 3.0 Hz, 2H), 1.58 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.90 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 88 ：((R)-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 88)
將中間物 88-2(38.1 mg，0.0818 mmol)及中間物 19-1(48.0 mg，0.0855 mmol)溶解於四氫呋喃(1 mL)中，用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.035 mL，0.234 mmol)之四氫呋喃(0.35 mL)溶液處理且攪拌18小時，此時添加水(0.05 mL)及濃鹽酸(0.4 mL)。攪拌反應混合物4小時，此時添加N-甲基嗎啉(0.5 mL)，反應混合物用N,N-二甲基甲醯胺稀釋且通過針筒過濾器，且藉由製備型HPLC(65-100% MeOH:水+0.1%三氟乙酸溶離劑斜變)分離出呈三氟乙酸鹽形式之實例 88。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.31 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (dd, J= 5.3, 2.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.29 - 1.14 (m, 30H), 0.90 - 0.78 (m, 3H)。
MS m/z=  805.0。 實例 89 ：((R)-2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 89)
以與實例88類似之方式，使用2-氟-5-甲氧基吡啶代替2-氟-6-甲氧基吡啶合成實例89。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.25 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.21 (td, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (dd, J= 5.1, 2.2 Hz, 2H), 3.35 (td, J= 6.6, 1.6 Hz, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.21 (d, J= 18.8 Hz, 30H), 0.92 - 0.78 (m, 3H)。
MS m/z=  805.0。 實例 90 ：((R)-2-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 90)
以與實例88類似之方式，使用2-氟-4-甲氧基吡啶代替2-氟-6-甲氧基吡啶合成實例90。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 5.9, 2.2 Hz, 1H), 6.42 - 6.25 (m, 2H), 5.36 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.21 (td, J= 6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (dd, J= 5.1, 1.8 Hz, 2H), 3.35 (td, J= 6.6, 2.7 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.21 (d, J= 18.2 Hz, 30H), 0.89 - 0.78 (m, 3H)。
MS m/z=  805.1。 實例 91 ：((R)-2-((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 91)
以與實例88類似之方式，使用2-氟-3-甲氧基吡啶代替2-氟-6-甲氧基吡啶合成實例91。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.43 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 4.19 (dt, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (dd, J= 5.3, 3.0 Hz, 2H), 3.36 (td, J= 6.7, 2.3 Hz, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.21 (d, J= 21.2 Hz, 30H), 0.93 - 0.76 (m, 3H)。
MS m/z=  805.0。 實例 92 ：((R)-3-(十八烷氧基)-2-(喹啉-2-基甲氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 92)
以與實例88類似之方式，使用2-(溴甲基)喹啉代替2-氟-6-甲氧基吡啶合成實例92。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 11.6, 8.2 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (ddd, J= 8.5, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.88 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 4H), 3.82 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.10 (m, 30H), 0.94 - 0.78 (m, 3H)。
MS m/z=  839.3。 實例 93 ：((S)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 93)
以與實例88類似之方式，使用3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈代替2-氟-6-甲氧基吡啶且(S)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-醇合成實例93。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (s, 3H), 7.73 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 6.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.67 (q, J= 13.5 Hz, 3H), 4.21 (dd, J= 6.2, 3.0 Hz, 1H), 4.14 (dq, J= 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.95 (ddt, J= 32.4, 11.5, 5.5 Hz, 4H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 1.45 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J= 11.4 Hz, 30H), 0.85 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。
MS m/z=  831.1。 實例 94 ：((R)-2-((4-氰基-3-氟苯甲基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 94)
以與實例88類似之方式，使用4-(溴甲基)-2-氟-苯甲腈代替2-氟-6-甲氧基吡啶且(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十七烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-醇合成實例94。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.45 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.95 (dddd, J= 27.1, 22.4, 11.9, 6.4 Hz, 4H), 3.71 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.34 (td, J= 6.5, 2.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 2H), 1.22 (d, J= 10.3 Hz, 28H), 0.85 (t, J= 6.6 Hz, 3H)。
MS m/z=  817.2。 實例 95 ：((R)-2-((3-氰基苯甲基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 95)
以與實例88類似之方式，使用3-(溴甲基)苯甲腈代替2-氟-6-甲氧基吡啶且(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-醇合成實例95。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 3H), 4.18 (ddt, J= 30.8, 6.1, 3.0 Hz, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 4H), 3.70 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.34 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.45 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J= 9.0 Hz, 26H), 0.92 - 0.77 (m, 3H)。
MS m/z= 785.1。 實例 96 ：((R)-2-((4-氰基苯甲基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 96)
以與實例88類似之方式，使用4-(溴甲基)苯甲腈代替2-氟-6-甲氧基吡啶且(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-醇合成實例96。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 13.3, 4.7 Hz, 3H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 3.70 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J= 5.1, 2.6 Hz, 2H), 3.33 (td, J= 6.5, 1.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.22 (d, J= 10.7 Hz, 26H), 0.85 (t, J= 6.7 Hz, 3H)。
MS m/z=  785.2。 實例 97 ：((R)-3-(十六烷氧基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 97)
以與實例88類似之方式，使用1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯代替2-氟-6-甲氧基吡啶且(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十六烷氧基)丙-2-醇代替(R)-1-(十八烷氧基)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)丙-2-醇合成實例97。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 3H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 4.65 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.21 (dd, J= 6.2, 3.1 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J= 9.1, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 3H), 3.86 (dt, J= 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.25 (m, 6H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 26H), 0.93 - 0.77 (m, 3H)。
MS m/z=  790.1。 中間物 98-1 ：(S)-2-氟-5-(((1-羥基-3-(十八烷氧基)丙-2-基)氧基)甲基)苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用5-(溴甲基)-2-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 98-1。 中間物 98-2 ：(2-氯苯基) [(2R)-2-[(3-氰基-4-氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-4-氰基-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-基]甲酯
向1,2,4-三唑(43 mg，0.62 mmol)及三乙胺(87 μL，0.62 mmol)於無水THF (0.4 mL)中之溶液中添加二氯磷酸2-氯苯酯(76 mg，0.31mmol)於THF (0.4 mL)中之溶液。將混合物攪拌30分鐘，且隨後過濾。向濾液中依序添加額外THF (1.2 mL), (3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-甲腈(78 mg，0.235 mmol)及1-甲基咪唑(26 mg，0.31 mmol)。1小時後，將中間物98-1 (108 mg，0.235 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且藉由急驟矽膠層析(0-15% MeOH/CH 2Cl 2)純化殘餘物，得到 98-2。 實例 98 ：[(2R)-2-[(3-氰基-4-氟-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 98)
將1,1,3,3-四甲基胍(108 mg，0.94 mmol)及同側2-吡啶醛肟(0.192 g，1.57 mmol)之THF (2 mL)溶液添加至 98-2(154 mg，0.157 mmol)於THF (3 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應物，藉由急驟層析用0-50% MeOH/DCM純化殘餘物，得到中間物。將以上產物溶解於THF (0.75 mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。添加濃HCl水溶液(0.15 mL)。移除冷浴，將反應物劇烈攪拌3小時。用Na 2CO 3中和混合物，用MeOH稀釋且加以過濾。藉由矽膠管柱用0-65% MeOH/DCM純化溶液，得到化合物 98。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 - 7.70 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.71 - 4.48 (m, 3H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 4.01 - 3.52 (m, 7H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 30H), 1.01 - 0.77 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.33。MS: 831.33 (M+1)。 中間物 99-1 ：2-[(1R)-1-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]-2-十八烷氧基-乙氧基]吡啶-4-甲腈
將NaH(60%油分散液，88 mg，2.3 mmol)懸浮於THF(6 ml)中且冷卻至0℃。添加(R)-1-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-(十八烷氧基)丙-2-醇(300 mg，0.65 mmol)於THF (2.5 ml)中之溶液。在30分鐘後，在0℃下添加2-氯吡啶-4-甲腈(362 mg，2.6 mmol)於HF (2.5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。用水(15 ml)淬滅反應。用EtOAc萃取混合物。經硫酸鎂乾燥合併之有機相且減壓移除溶劑。藉由急驟層析(0-30 % EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到產物 99-1。 中間物 99-2 ：2-[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]吡啶-4-甲腈
在0℃下向 99 - 1(360 mg，0.64 mmol)於THF (3.5 mL)中之溶液中添加1M TBAF之THF (1.54 mL，1.54 mmol)，且攪拌1小時。其用水稀釋且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，且乾燥(Na 2SO 4)，蒸發且藉由矽膠管柱層析(0-60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到 99-2。 實例 99 ：[(2R)-2-[(4-氰基-2-吡啶基)氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 99)
以與實例 98類似之方式，使用中間物 99-2代替中間物 98-1製備化合物 99。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.14 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 1.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 13.7 Hz, 30H), 1.02 - 0.80 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.59。
MS: 800.18 (M+1)。 中間物 100-1 ：6-[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]吡啶-2-甲腈
以與中間物 99-2類似之方式，使用6-氯吡啶-2-甲腈烷基化劑製備中間物 100-1。 實例 100 ：[(2R)-2-[(6-氰基-2-吡啶基)氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 100)
以與 99類似之方式，使用中間物 100-1代替 99-2製備化合物 100。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 3.93 (m, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.27 (d, J = 20.3 Hz, 30H), 0.98 - 0.85 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.32。
MS: 800.19 (M+1)。 中間物 101-1 ：3-氟-4-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十四烷氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 101-1。 實例 101 ：[(2R)-2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-十四烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 101)
以與 98類似之方式，使用中間物 101-1代替中間物 98-1製備化合物 101。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.86 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 18.5, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.35 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.16 (m, 22H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.26。
MS: 775.22 (M+1)。 中間物 102-1 ：3-氟-4-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十五烷氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 102-1。 實例 102[(2R)-2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-十五烷氧基-丙基]磷酸氫 ：[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 102)
以與 98類似之方式，使用中間物 102-1代替中間物 98-1製備化合物 102。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 19.9, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.58 - 3.35 (m, 4H), 1.50 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 24H), 0.98 - 0.84 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.40。
MS: 789.19 (M+1)。 中間物 103-1 ：3-氯-4-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 102-1類似之方式，使用4-(溴甲基)-3-氯苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 103-1。 實例 103 ：[(2R)-2-[(2-氯-4-氰基-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 103)
以與 98類似之方式，使用中間物 103-1代替中間物 98-1製備化合物 103。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.78 (m, 3H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (d, J = 8.7 Hz, 30H), 0.98 - 0.84 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -2.13。
MS: 847.32 (M+1)。 中間物 104-1 ：3-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-4-甲氧基-苯甲腈
以與中間物 98-1類似之方式，使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 104-1。 實例 104 ：[(2R)-2-[(5-氰基-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 104)
以與 98類似之方式，使用中間物 104-1代替中間物 98-1製備化合物 104。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 12.2 Hz, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.76。
MS: 843.34 (M+1)。 中間物 105-1 ：4-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲腈
以與中間物 98-1類似之方式，使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 105-1。 實例 105 ：[(2R)-2-[[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 105)
以與 98類似之方式，使用中間物 105-1代替中間物 98-1製備化合物 105。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.92 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 1.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 10.0 Hz, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -1.94。
MS: 881.22 (M+1)。 中間物 106-1 ：3-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-5-甲氧基-苯甲腈
以與中間物 98-1類似之方式，使用3-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 106-1。 實例 106 ：[(2R)-2-[(3-氰基-5-甲氧基-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 106)
以與 98類似之方式，使用中間物 106-1代替中間物 98-1製備化合物 106。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.86 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.52 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 9.6 Hz, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -2.01。MS: 843.34 (M+1)。 中間物 107-1 ：6-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]吡啶-2-甲腈
以與中間物 98-1類似之方式，使用6-(溴甲基)-2-氰基吡啶作為烷基化劑製備中間物 107-1。 實例 107 ：[(2R)-2-[(6-氰基-2-吡啶基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 107)
以與 98類似之方式，使用中間物 107-1代替中間物 98-1製備化合物 107。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 7.6 Hz, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.45。
MS: 814.26 (M+1)。 中間物 108-1 ：2-氯-5-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 98-1類似之方式，使用5-(溴甲基)-2-氯苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 108-1。 實例 108 ：[(2R)-2-[(4-氯-3-氰基-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 108)
以與 98類似之方式，使用中間物 108-1代替中間物 98-1製備化合物 108。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (m, 3H), 4.51 - 4.00 (m, 6H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.28 (d, J = 4.9 Hz, 30H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.78。
MS: 847.3 (M+1)。 中間物 109-1 ：2-氟-5-[[(1S)-1-(十六烷氧基甲基)-2-羥基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用5-(溴甲基)-2-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 109-1。 實例 109 ：[(2R)-2-[(3-氰基-4-氟-苯基)甲氧基]-3-十六烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 109)
以與 98類似之方式，使用中間物 109-1代替中間物 98-1製備化合物 109。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.86 - 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 2H), 4.15 (m, 7H), 4.00 - 3.72 (m, 3H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 1.55 - 1.34 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.9 Hz, 26H), 0.85 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.22。MS: 803.31 (M+1)。 中間物 110-1 ：(2S)-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙-1-醇
以與中間物 2-2類似之方式，使用1-(溴甲基)-4-氟苯作為烷基化劑製備中間物 110-1。 實例 110 ：[(2R)-2-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 110)
以與 98類似之方式，使用中間物 110-1代替中間物 98-1製備化合物 110。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 30H), 0.98 - 0.84 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.61。MS: 806.16 (M+1)。 中間物 111-1 ：4-[[(1R)-3-十七烷氧基-1-(羥甲基)丙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用4-(溴甲基)-苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 111-1。 實例 111 ：[(2R)-2-[(4-氰苯基)甲氧基]-4-十七烷氧基-丁基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 111)
以與 98類似之方式，使用中間物 111-1代替中間物 98-1製備化合物 111。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.29 (d, J = 8.8 Hz, 28H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.13。MS: 813.32 (M+1)。 中間物 112-1 ：3-氟-4-[[(1S)-1-(十六烷氧基甲基)-2-羥基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用4-(溴甲基)-3-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 112-1。 實例 112 ：[(2R)-2-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲氧基]-3-十六烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 112)
以與 98類似之方式，使用中間物 112-1代替中間物 98-1製備化合物 112。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 19.5, 8.7, 1.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.20 - 4.04 (m, H), 3.90 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 26H), 0.96 - 0.86 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.11。
MS: 803.25 (M+1)。 中間物 113-1 ：2-氟-4-[[(1S)-1-(十六烷氧基甲基)-2-羥基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用4-(溴甲基)-2-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 113-1。 實例 113 ：[(2R)-2-[(4-氰基-3-氟-苯基)甲氧基]-3-十六烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 113)
以與 98類似之方式，使用中間物 BM7946代替中間物 98-1製備化合物 113。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.87 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 5H), 1.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 9.1 Hz, 26H), 0.96 - 0.86 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.01。
MS: 803.25 (M+1)。 中間物 114-1 ：4-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-3-甲氧基-苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 114-1。 實例 114 ：[(2R)-2-[(4-氰基-2-甲氧基-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 114)
以與 98類似之方式，使用中間物 114-1代替中間物 98-1製備化合物 114。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 4H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 11.8 Hz, 30H), 0.97 - 0.83 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.15。
MS: 843.32 (M+1)。 中間物 115-1 ：5-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]-2-甲氧基-苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用5-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 115-1。 實例 115 ：[(2R)-2-[(3-氰基-4-甲氧基-苯基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 115)
以與 98類似之方式，使用中間物 115-1代替中間物 98-1製備化合物 115。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.87 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 1.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 8.4 Hz, 30H), 0.96 - 0.85 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.76。
MS: 843.34 (M+1)。 中間物 116-1 ：5-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]吡啶-2-甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用5-(溴甲基)-2-氰基吡啶作為烷基化劑製備中間物 116-1。 實例 116 ：[(2R)-2-[(6-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 116)
以與 98類似之方式，使用中間物 116-1代替中間物 98-1製備化合物 116。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 9.5 Hz, 30H), 1.00 - 0.82 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.12。
MS: 814.35 (M+1)。 中間物 117-1 ：3-氟-5-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十四烷氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 117-1。 實例 117 ：[(2R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十四烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 117)
以與 98類似之方式，使用中間物 117-1代替中間物 98-1製備化合物 117。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.67 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 22H), 0.97 - 0.86 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.0。
MS: 775.26 (M+1)。 中間物 118-1 ：3-氟-5-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十五烷氧基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 118-1。 實例 118 ：[(2R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十五烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 118)
以與 98類似之方式，使用中間物 118-1代替中間物 98-1製備化合物 118。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.57 - 3.35 (m, 4H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 24H), 0.96 - 0.87 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.04。
MS: 789.48 (M+1)。 中間物 119-1 ：3-氟-5-[[(1S)-1-(十六烷氧基甲基)-2-羥基-乙氧基]甲基]苯甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈作為烷基化劑製備中間物 119-1。 實例 119 ：[(2R)-2-[(3-氰基-5-氟-苯基)甲氧基]-3-十六烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 119)
以與 98類似之方式，使用中間物 119-1代替中間物 98-1製備化合物 119。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 7.7 Hz, 26H), 0.97 - 0.85 (m, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ 0.16。MS: 803.21 (M+1)。 中間物 120-1 ：4-(十四烷氧基)丁-1-醇
在0℃下向1,4-丁二醇(1.22 g，13.5 mmol)於無水DMF(6 mL)中之溶液中添加NaH (60%油分散液；172 mg，45 mmol)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加1-溴十四烷(0.832 g，3 mmol)及KI (498 mg，3 mmol)且將混合物在95℃下加熱4小時。冷卻後，將混合物倒入冰水中且用DCM萃取。用鹽水洗滌萃取物，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。藉由急驟管柱層析(矽膠；AcOEt/己烷，1:2)純化所得殘餘物，得到120-1。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.67 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.28 (s, 22H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 120 ：4-十四烷氧基丁基磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 120)
以與 98類似之方式，使用中間物 120-1代替中間物 98-1製備化合物 120。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.37 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 22H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.82。MS: 640.21 (M+1)。 中間物 121-1 ：4-十七烷氧基丁-1-醇
在0℃下向1,4-丁二醇(1.22 g，13.5 mmol)於無水DMF(6 mL)中之溶液中添加NaH (60%油分散液；172 mg，45mmol)，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加1-溴十七烷(0.958 g，3 mmol)及KI (498 mg，3 mmol)且將混合物在95℃下加熱4小時。冷卻後，將混合物倒入冰水中且用DCM萃取。用鹽水洗滌萃取物，經Na 2SO 4乾燥且蒸發。藉由急驟管柱層析(矽膠；AcOEt/己烷，1:2)純化所得殘餘物，得到 121-1。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 13.3, 6.0 Hz, 4H), 2.07 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 4H), 1.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 30H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 121 ：4-十七烷氧基丁基磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 121)
以與 120類似之方式，使用中間物 121-1製備化合物 121。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.36 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.29 (s, 28H), 1.00 - 0.79 (m, 3H)。
31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.85。
MS: 682.23 (M+1)。 中間物 122-1 ：(2S)-3-十八烷氧基-2-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲氧基]丙-1-醇
以與中間物 2-2類似之方式，使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)嘧啶作為烷基化劑製備中間物 122-1。 實例 122 ：[(2R)-3-十八烷氧基-2-[[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲氧基]丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 122)
以與 98類似之方式，使用中間物 122-1代替中間物 98-1製備化合物 122。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.93 (m, 3H), 4.75 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 3.95 (m, 6H), 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 3H), 1.56 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.84。MS: 858.21 (M+1)。 中間物 123-1 ：(2S)-3-十八烷氧基-2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]丙-1-醇
以與中間物 2-2類似之方式，使用5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶作為烷基化劑製備中間物 123-1。 實例 123 ：[(2R)-3-十八烷氧基-2-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲氧基]丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 123)
以與 98類似之方式，使用中間物 123-1代替中間物 98-1製備化合物 123。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.63 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 4H), 1.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 11.5 Hz, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.69。MS: 857.38 (M+1)。 中間物 124-1 ：6-[[(1S)-1-(羥甲基)-2-十八烷氧基-乙氧基]甲基]吡啶-3-甲腈
以與中間物 2-2類似之方式，使用6-(溴甲基)菸鹼腈作為烷基化劑製備中間物 124-1。 實例 124 ：[(2R)-2-[(5-氰基-2-吡啶基)甲氧基]-3-十八烷氧基-丙基]磷酸氫[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯( 124)
以與 98類似之方式，使用中間物 124-1代替中間物 98-1製備化合物 124。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)  δ 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 (m, 3H), 4.36 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 4H), 1.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.19 (m, 30H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 31P NMR (162 MHz, 甲醇-d 4) δ -0.45。MS: 814.51 (M+1)。 實例 125 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(二十烷氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 125)
以與 實例 70類似之方式，利用二十-1-醇代替第一步驟中之十九-1-醇製備 實例 125。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 4.80 - 4.75 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (ddd, J = 11.6, 5.4, 3.1 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 3.93 (dq, J = 10.9, 5.4 Hz, 2H), 3.77 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.44 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 34H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。LCMS: 857.4 [M−H] −。 實例 126 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(((E)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 126)
以與 實例 70類似之方式，利用(E)-十八-9-烯-1-醇代替第一步驟中之十九-1-醇製備 實例 126。
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 41.8, 4.6 Hz, 2H), 5.38 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (qt, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.72 (p, J = 5.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.41 (td, J = 6.6, 3.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.53 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 10.1, 8.9 Hz, 23H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
LCMS: 827.4 [M−H] −。 實例 127 ：((R)-2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-(((E)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 127)
以與 實例 126類似之方式，利用3-氟-4-溴甲基-苯甲腈代替第二步驟中之3-氟-5-溴甲基-苯甲腈製備 實例 127。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 5.38 (td, J = 3.7, 1.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 2H), 4.34 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.07 (dt, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (qt, J = 11.0, 5.5 Hz, 2H), 3.77 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 1.97 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.51 (p, J = 7.1, 6.6 Hz, 2H), 1.30 (td, J = 14.5, 11.6, 5.0 Hz, 25H), 0.95 - 0.80 (m, 3H)。LCMS: 827.4 [M−H] −。 實例 128 ：((R)-2-((3-氰基-5-氟苯甲基)氧基)-3-(((Z)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 128)
以與 實例 70類似之方式，利用(Z)-十八-9-烯-1-醇代替第一步驟中之十九-1-醇製備 實例 128。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 31.2, 4.8 Hz, 2H), 5.43 - 5.33 (m, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 4H), 4.35 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 5H), 3.95 (dq, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 5H), 3.22 - 3.15 (m, 4H), 2.05 (d, J = 11.6 Hz, 0H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.30 (s, 28H), 0.91 (t, J = 6.4 Hz, 4H)。LCMS: 827.4 [M−H] −。 實例 129 ：((R)-2-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)-3-(((Z)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 129)
以與 實例 128類似之方式，利用3-氟-4-溴甲基-苯甲腈代替第二步驟中之3-氟-5-溴甲基-苯甲腈製備 實例 129。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.09 (s, 3H), 5.41 - 5.32 (m, 2H), 4.79 (s, 3H), 4.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (dp, J = 16.2, 5.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.15 (p, J = 1.7 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.23 (m, 34H), 0.93 - 0.89 (m, 5H)。LCMS: 827.4 [M−H] −。 實例 130 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(((Z)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 130)
以與 實例 120類似之方式，利用溴化苯甲基代替第二步驟中之3-氟-5-溴甲基-苯甲腈製備 實例 130。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 5H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.64 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.93 (dq, J = 13.9, 5.3 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 5H), 1.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 22H), 0.96 - 0.86 (m, 3H)。LCMS: 784.4 [M−H] −。 實例 131 ：((R)-2-(苯甲氧基)-3-(((E)-十八-9-烯-1-基)氧基)丙基)磷酸氫((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲酯( 131)
以與 實例 127類似之方式，利用溴化苯甲基代替第二步驟中之3-氟-5-溴甲基-苯甲腈製備 實例 131。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.42 - 5.33 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (td, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 3.15 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 24.7 Hz, 4H), 1.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 16.9 Hz, 34H), 0.92 (td, J = 6.6, 3.1 Hz, 4H)。LCMS: 784.4 [M−H] −。 實例 132 ：RSV-Fluc抗病毒分析
正常人類支氣管上皮(NHBE)細胞供體32027係購自Lonza (Walkersville, MD, 目錄號CC-2540)，且維持於支氣管上皮細胞生長培養基(BEGM) (Lonza, Walkersville, MD, 目錄號CC-3170)中，BulletKit中提供了所有補充劑。細胞每週繼代2-3次以維持亞匯合密度，且在2-4代時用於實驗。
在P基因與M基因之間含有螢火蟲螢光素酶報導基因的重組呼吸道融合性病毒株A2 (RSV-Fluc，6.3 × 10 6TCID50/mL)係購自Viratree (Durham, NC, 目錄號R145)。
將NHBE細胞(每孔5 × 10 3個)接種在具有培養基之100 µL白壁/透明底96孔盤(Corning)中，且在37℃及5% CO 2下培育24小時。在第二天，使用HP D300e數位施配器將在DMSO中製備的化合物之三倍連續稀釋液(以5 µM開始且以0.002 µM結束)添加至各孔中，且標準化至所有孔中DMSO濃度最高(＞0.1%最終體積)。隨後用BEGM培養基稀釋的RSV-Fluc感染細胞，MOI為0.1，最終體積為每孔200 µl培養基。未感染及未處理之孔作為對照包括在內，以測定化合物對RSV-Fluc之功效。在37℃、5% CO 2下用化合物及病毒培育三天後，自各孔中移出100 µL培養上清液，且置換成100 µL ONE-Glo螢光素酶試劑(Promega, Madison, WI, 目錄號E6110)。藉由在25℃下搖盪10分鐘平緩地混合各盤，且使用Envision盤讀取器(PerkinElmer)量測發光信號。將各值標準化至未感染及感染之DMSO對照(分別為0%及100%感染)。應用非線性回歸分析使用Microsoft®；Excel®之XLfit4加載宏以測定減少50%發光信號的化合物濃度(EC 50)。所有實驗均一式兩份進行，其中各實驗有兩個技術重複。 實例 133 ：SARS-CoV-2抗病毒分析
如Xue, Xi等人 2020中所述評估化合物針對SARS-CoV -2之抗病毒活性。簡言之，將人類肺泡上皮細胞株(A549)維持於補充有10%胎牛血清、1% P/S及1% HEPES (ThermoFisher Scientific)的高葡萄糖DMEM中。使穩定表現人類血管收縮素-轉化酶2 (hACE2)之A549-hACE2細胞在補充有10 μg/mL殺稻瘟菌素S (Blasticidin S)之培養基中生長(Mossel E. C.等人 2005)。使細胞在37℃及5% CO 2下生長。所有培養基及抗生素均購自ThermoFisher Scientific (Waltham, MA)。所有細胞株之支原體測試均呈陰性。將A549-hACE2細胞(每孔12,000個細胞，在含2% FBS之無酚紅培養基中)塗鋪於白色不透明的96孔盤(Corning)中。次日，在DMSO中製備化合物之2倍連續稀釋液。在含有2% FBS之無酚紅培養基中進一步將化合物稀釋100倍。移出細胞培養液，且用200 nL經稀釋之化合物溶液及50 μL SARS-CoV2-Nluc病毒(MOI 0.025)進行培育。在感染後48小時時，將50 μL Nano螢光素酶受質(Promega)添加至各孔中。使用Synergy™ Neo2微盤讀取器量測螢光素酶信號。藉由將化合物處理組之螢光素酶信號標準化至DMSO處理組之螢光素酶信號(設定為100%)來計算相對螢光素酶信號。在Prism 8軟體中繪製相對螢光素酶信號(Y軸)相對於化合物濃度之log 10值(X軸)。使用非線性回歸模型(四參數)計算EC 50(減少50%螢光素酶信號之化合物濃度)。用技術重複進行兩個實驗。 實例 134 ：A549細胞毒性分析
化合物之細胞毒性係以以下方式在A549細胞中測定。將化合物(40 nL)點樣於384孔Grenier盤上，之後以40 µL培養基之體積每孔接種5000個A549細胞。在37℃及5% CO 2下將各盤培育48小時。在第2天，添加40 µL CellTiter-Glo (Promega)且混合5次。在Envision (PerkinElmer)上讀取各盤之發光情況，且使用非線性回歸模型(四參數)計算CC 50(減少50%發光信號之化合物濃度，作為細胞存活率之量度)。用技術重複進行兩個實驗。 表 1 ：化合物1-18之抗病毒及細胞毒性資料
實例編號 SARS-CoV-2 EC 50 (µM) A549 CC 50(µM) RSV-Fluc EC 50 (µM ，NHBE)
1 0.94 20 0.09
2 0.43 ＞50 0.35
3 0.34 19 0.12
4 0.34 17 0.06
5 0.48 19 0.05
6 0.95 - 0.08
7 0.37 ＞50 0.08
8 0.80 23 0.11
9 0.27 30 0.05
10 0.30 20 0.06
11 0.35 ＞50 0.06
12 3.2 50 0.26
13 ＞10 15 2.20
14 0.32 13 0.09
15 0.26 13 0.08
16 0.22 18 0.06
17 0.69 0.02
18 0.32 ＞50 0.11
表 1a. 化合物 1-18 之 MT4CC 50 資料
實例編號 MT4 CC 50(nM)
1 3,957
2 14,690
3 13,997
4 4,174
5 6,294
6 4,146
7 13,893
8 33,372
9 1,430
10 3,431
11 14,527
12 50,000
13 32,836
14 7,193
15 3,306
16 433
17 2,103
18
表 2 ：額外例示性化合物之抗病毒資料
化合物 RSV-Fluc EC 50 (nM ，NHBE)
19 180
20 76
21 76
22 160
23 30
24 42
26 19
27 110
28 70
29 140
30 17
39 27
40 84
41 52
42 35
43 68
44 53
45 69
46 1100
47 300
48 78
49 230
50 90
56 5000
57 2200
58 70
59 170
60 73
61 4500
62 220
63 33
64 42
65 61
66 10
67 7.6
68 25
69 24
70 60
71 30
72 8
25 70
表 2a ：化合物 19-72 之 MT4CC 50 及 SARS-CoV-2 EC 50 資料
實例編號 MT4 CC 50 (nM) RSV EC 50 (nM) SARS EC 50 (nM)
19 541 182 2,801
20 13,174 76 264
21 50,000 77 1,740
22 26,411 158 5,225
23 723 30 459
24 2,201 42 3,320
25 48,894 263 7,460
26 19 650
27 614 113 2,002
28 1,058 75 2,299
29 6,164 140 3,331
30 188 17 97
31 195 21 86
32 2,660 64 3,035
33 8,850 77 3,016
34 550 25 582
35 425 40 112
36 530 17 404
37 1,580 39 371
38 281 10,000
39 348 27 284
40 2,235 84 185
41 2,407 52 174
42 2,225 36 593
43 1,468 68 139
44 4,000 53 917
45 4,424 69 311
46 50,000 1,093 2,473
47 7,874 297 1,077
48 1,612 78 10,000
49 951 232 3,353
50 90 854
51 2,141 1,650
52 17,923 125 487
53 1,840 32 912
54 289 19 1,629
55 29,878 86 9,424
56 50,000 5,000 10,000
57 50,000 2,179 10,000
58 12,952 70 10,000
59 19,584 171 10,000
60 25,754 73 6,951
61 50,000 4,541 10,000
62 12,595 217 8,617
63 33 1,051
64 42 735
65 61
66 10 476
67 744 19 229
68 25 927
69 730 23 150
70 854 66
71 404 3 130
72 279 17 8,346
表 3 ：例示性化合物之SARS-CoV-2抗病毒及A549 CC 50資料
實例編號 SARS-CoV-2 EC 50 (nM) A549 CC 50(nM)
69 150 860
70 - 1100
71 130 370
72 - 240
     
表 4 ：化合物73-132之抗病毒及細胞毒性資料
實例編號 MT4 CC 50(nM) RSV EC 50(nM) SARS EC 50(nM)
73 1,205 107 150
74 196 10 31
75 195 72 28
76 295 31 48
77 196 7 31
78 133 7 33
79 10,057 103 330
80 344 13 54
81 31,058 68 1,900
82 324 10 120
83 164 5 40
84 212 7
85 143 8
86 22,000 430
87 3,100
88 201 31
89 962 28
90 383 109
91 454 46
92 1,765 38 120
93 1,728 79 450
94 273 38 38
95 252 20 37
96 511 23 43
97 652 40 99
98 8,980 1,002 1,300
99 1,779
100 1,175 58 340
101 5,109 20 130
102 4,501 21 120
103 50,000 387 10,000
104 2,552 222 1,300
105 20,141 553 10,000
106 871 88 10,000
107 885 80 370
108 713 83 220
109 347 1,600
110 402 1,200
111 18,857 499 3,500
112 1,940 63 130
113 5,450 210 1,100
114 1,882 93 480
115 1,455 166 390
116 690 26 170
117 473 15 200
118 291 37 120
119 404 30 130
120 12,079 224 10,000
121 10,352 262 8,900
122 995 39 450
123 1,040 55 340
124 703 27 200
125 2,081 129
126 366 30 140
127 3,914 28 140
128 730 2 150
129 2,430 22 110
130 3,565 39 110
131 3,391 39 110
實例 136 ：大鼠藥物動力學分析
在2.5%二甲亞碸；10% Kolliphor HS-15；10% Labrasol；2.5%丙二醇；75%水 pH 7中，以8 mg/kg藉由管飼向雄性史泊格-多利大鼠(Sprague-Dawley Rat)經口投配化合物。在給藥前、投與後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24及48小時時，將血液樣本收集於含有K 2EDTA之預冷收集管中，且處理成血漿。使用LCMS/MS方法來量測血漿中之化合物濃度。根據此實驗之結果呈現於表2中。 猴 藥物動力學分析 ：在10%乙醇；39% Kolliphor HS-15；40% Labrasol；11%丙二醇，pH 4.14中，以10 mg/kg藉由管飼向雄性食蟹獼猴(n=3)經口投配化合物 1。在給藥前、投與後0.25、0.5、1、2、4、8、12及24小時時，將血液樣本收集於含有K 2EDTA之預冷收集管中，且處理成血漿。使用LCMS/MS方法來量測血漿中之化合物濃度。 實例 137 ：例示性化合物情況下之大鼠肺臟磷酸(單磷酸、二磷酸和三磷酸)資料
根據以下方案進行肺組織中之GS-441524 (以下化合物 A)及其磷酸化代謝物(以下化合物 B、 C及 D)之量測。
在測試化合物之經口管飼投藥之後，測定史泊格-多利(SD)大鼠中之GS-441524 ( A)及其磷酸化代謝物( B、 C及 D)之濃度。研究之存活生長期(in-life phase)係在科文斯實驗室(Covance Laboratories) (Madison, WI)進行。根據美國實驗室動物資源研究所(Institute of Laboratory Animal Resources)之實驗室動物之照護及使用之指南(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)圈養及處理動物。審查該等方案且由實驗動物照護及使用委員會(IACUC)批准。將體重為大約0.3 kg的雄性SD大鼠用於研究之存活生長部分。在投與測試化合物之前且至給藥後4小時，使動物禁食隔夜。經由經口管飼(每組3隻大鼠)向動物投與5、8、10或20 mg/kg測試化合物。水性調配物含有乙醇、二甲亞碸、Kolliphor HS-15、Labrasol及丙二醇。自各動物收集大約0.5公克肺組織樣本且藉由LC/MS/MS分析以測定GS-441524及其磷酸化代謝物之濃度。對於LC-MS/MS分析，將組織樣本均質化且用含0.1%氫氧化鉀、67 mM乙二胺四乙酸及內標物的4倍體積之70%甲醇提取。使用96孔濾板(0.2 μm聚丙烯；Agilent Captiva, Santa Clara, CA)過濾大約200 μL等分試樣之均質物。將濾液蒸發至乾燥且用相等體積之1 mM磷酸銨緩衝液(pH 7)復原。隨後在Sciex 6500+ LC-MS/MS儀器(Redwood City, CA)上分析樣本。將分析物在2.5 μm 50 × 2.0 mm Phenomenex Luna C18 HST管柱(Torrance, CA)上，使用含有3 mM甲酸銨及10 mM二甲基己胺之移動相以及在360 μL/分鐘之流速下9%至50%乙腈之線性梯度來溶離。使用Sciex Analyst®軟體實現資料獲取及處理。由GS-441524單磷酸、二磷酸及三磷酸(分別為 B、 C及 D)之總和產生肺臟組織中之GS-441524磷酸化代謝物之總計含量( B+ C+ D)。
實例編號 結構 劑量 (PO ， mpk) 總肺臟磷酸含量 ( 單磷酸 + 二磷酸 + 三磷酸 ，nmol /g )
9 10，QD 1.3
39 10，QD 2.4
26 10，QD 2.1
16 10，QD 2.7
11 5，QD 0.28
42 10，QD 0.24
23 10，QD 2.2
1 20，QD 1.1
1 10，BID 0.5
1 8，QD 0.48
包括公開案、專利及專利文獻之所有參考文獻均以引用之方式併入本文中，如同單獨地以引用之方式併入一般。本發明提供對各種實施例及技術之提及。然而，應理解，可進行許多變化及修改，而該等變化及修改仍屬於本發明之精神及範疇內。在理解描述視為所主張主題之例證說明之情況下作出描述，且該描述不意欲將隨附申請專利範圍限於所說明之具體實施例。

Claims (102)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 110131250-A0305-02-0320-1
     或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中：Z1為-CH2-或-CH2-CH2-；Z2為-CH2-或-CH2-CH2-；X為一鍵、-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13=CR14)-；其中各R12A獨立地為H、C1-C6烷基或苯基；各R12B獨立地為H或C1-C6烷基；或相同碳上之R12A及R12B接合在一起以形成C3-C6伸環烷基；R13為H、C1-C6烷基或苯基；R14為H、C1-C6烷基或苯基；及q為1或2；R1為H、C1-C20烷基、C3-C10環烷基、含有一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子的4員至6員雜環基、C6-C10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中當R1不為H時，R1基團視情況經一或兩個R1A基團取代；其中各R1A獨立地為C1-C3烷基、苯基、鹵基、C1-C3烷氧基、氰 基或C1-C3鹵烷基；或其中相同或相鄰碳上之兩個R1A接合在一起以形成3員至6員環烷基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的4員至6員雜環基環；R2為H或C1-C3烷基；Y係不存在、伸苯基或C3-C6伸環烷基；R3為H、C1-C3烷基、鹵基、C1-C3鹵烷基或C3-C6環烷基；各R4獨立地為H、C1-C3烷基、鹵基、C1-C3鹵烷基或C3-C6環烷基；或R4基團與一個相鄰碳原子之R4基團一起形成雙鍵；各R5獨立地為H、C1-C3烷基、鹵基、C1-C3鹵烷基或C3-C6環烷基；R6為H或-C(O)C1-C6烷基；R7為H或-C(O)C1-C6烷基；及m為10至21之整數。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為一鍵、-O-、-(CR12AR12B)q-或-O(CR12AR12B)q-。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為一鍵、-O-、-OCH2或-CH2CH2。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為一鍵。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為-O-、-(CR12AR12B)q-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13=CR14)-。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為-O-、-O(CR12AR12B)q-或-OCR12AR12B-(CR13=CR14)-。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為-O-、-O(CR12AR12B)-或-OCR12AR12B-(CR13=CR14)-。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為-O-、-OCH2-或-OCH2-(CH=CH)-。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為-O-。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中X為-OCH2-。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Z1為-CH2-且Z2為-CH2-。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異 構體或水合物，其中Z1及Z2中之至少一者為-CH2-CH2-。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式II：
    Figure 110131250-A0305-02-0323-2
     其中R8為H、C1-C3烷基、鹵基、C1-C3鹵烷基或C3-C6環烷基；R9為H、C1-C3烷基、鹵基、C1-C3鹵烷基或C3-C6環烷基；w為整數；v為整數；u為0或1；及w+u+v為10至21之整數。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中u為0。
  15. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中u為1。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合 物，其中該化合物具有式III：
    Figure 110131250-A0305-02-0324-3
     其中n為8至19之整數。
  17. 如請求項1至10及13至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Y為伸苯基或C3-C6伸環烷基。
  18. 如請求項1至10及13至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Y為伸苯基。
  19. 如請求項1至10及13至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Y為
    Figure 110131250-A0305-02-0324-4
    。
  20. 如請求項1至10及13至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Y為C3-C6伸環烷基。
  21. 如請求項1至10及13至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中Y為
    Figure 110131250-A0305-02-0324-5
    。
  22. 如請求項1至10及13至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、立體異構體或水合物，其中Y不存在。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式IV：
    Figure 110131250-A0305-02-0325-6
     其中n為8至19之整數。
  24. 如請求項1至10、13至16及23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R2為H。
  25. 如請求項1至10、13至16及23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R2為C1-C3烷基。
  26. 如請求項1至10、13至16及23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R2為甲基。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式V：
    Figure 110131250-A0305-02-0326-7
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式Va：
    Figure 110131250-A0305-02-0326-8
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式Vb：
    Figure 110131250-A0305-02-0326-9
  30. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R5獨立地為H或C1-C3烷基。
  31. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R5獨立地為H、甲基或乙基。
  32. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R5為H。
  33. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R3為H、C1-C3烷基或C3-C6環烷基。
  34. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R3為H、甲基、乙基、異丙基或環丙基。
  35. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R3為H。
  36. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R3為乙基。
  37. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R3為環丙基。
  38. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，各R4獨立地為H、C1-C3烷基、鹵基、C1-C3鹵烷基或C3-C6環烷基。
  39. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R4獨立地為H、甲基或乙基。
  40. 如請求項1至10、13至16、23及27至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R4為H。
  41. 如請求項16或23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中n為11至18之整數。
  42. 如請求項16或23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中n為16。
  43. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式VI：
    Figure 110131250-A0305-02-0329-10
  44. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式VIa：
    Figure 110131250-A0305-02-0329-11
  45. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物具有式VIb：
    Figure 110131250-A0305-02-0329-12
  46. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為C1-C6烷基、C3-C10環烷基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至6員 雜環基；其中該R1基團視情況經一或兩個R1A基團取代。
  47. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C6-C10芳基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的5員至10員雜芳基；其中該R1基團視情況經一或兩個R1A基團取代。
  48. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為C1-C6烷基、C3-C10環烷基或C6-C10芳基；其中該R1基團視情況經一或兩個R1A基團取代。
  49. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為C1-C6烷基或C6-C10芳基；其中該R1基團視情況經一或兩個R1A基團取代。
  50. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為視情況經一或兩個R1A基團取代之C1-C6烷基。
  51. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為視情況經一或兩個R1A基團取代之C6-C10芳基。
  52. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為苯基、萘基、噻吩基、環己基、甲基、乙基或丙基，其中R1基團視情況經一或兩個R1A基團取代。
  53. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1係未經取代的。
  54. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1係經一個R1A基團取代。
  55. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1係經兩個R1A基團取代。
  56. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R1A獨立地為C1-C3烷基、苯基、鹵基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3鹵烷基。
  57. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R1A獨立地為甲 基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基、CHF2或CF3。
  58. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R1A獨立地為甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、氰基或CF3。
  59. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R1A獨立地為甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、氰基、CHF2或CF3。
  60. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R1A獨立地為甲基、苯基、氯、氟、甲氧基、乙氧基、氰基或CF3。
  61. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R1A獨立地為氯、氟或氰基。
  62. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中至少一個R1A為氰基。
  63. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中至少一個R1A為氰基，且另一R1A(若存在)為氰基或鹵基。
  64. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1為
    Figure 110131250-A0305-02-0333-13
    ；各R1A1、R1A2、R1A3、R1A4及R1A5獨立地為H、C1-C3烷基、苯基、鹵基、C1-C3烷氧基、氰基或C1-C3鹵烷基；其中R1A2、R1A3及R1A4中之至少一者為CN且R1A1、R1A2、R1A3、R1A4及R1A5中之至少三者為H。
  65. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，各R1A1、R1A2、R1A3、R1A4及R1A5獨立地為H、鹵基或氰基。
  66. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中相同或相鄰碳上之兩個R1A接合在一起以形成3員至6員環烷基或含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的4員至6員雜環基環。
  67. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中相同或相鄰碳上之兩個R1A接合在一起以形成3員至6員環烷基。
  68. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中相同或相鄰碳上之兩個R1A接合在一起以形成5員環烷基。
  69. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中相同或相鄰碳上之兩個R1A接合在一起以形成含有一個、兩個或三個選自N、S及O之雜原子的4員至6員雜環基環。
  70. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1係選自由以下組成之群：H、
    Figure 110131250-A0305-02-0334-16
    Figure 110131250-A0305-02-0334-14
    Figure 110131250-A0305-02-0335-18
    Figure 110131250-A0305-02-0336-19
    、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3及-C16H33。
  71. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1係選自由以下組成之群：H、
    Figure 110131250-A0305-02-0336-21
    Figure 110131250-A0305-02-0336-20
    Figure 110131250-A0305-02-0337-22
    、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3及-C16H33。
  72. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1係選自由以下組成之群：H、
    Figure 110131250-A0305-02-0337-24
    Figure 110131250-A0305-02-0337-23
    Figure 110131250-A0305-02-0338-25
    Figure 110131250-A0305-02-0338-26
    、-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3及C16H33。
  73. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1係選自由以下組成之群：
    Figure 110131250-A0305-02-0338-27
    Figure 110131250-A0305-02-0338-28
    、-CH3、-C(CH3)3及-C(CH3)2CH2CH3。
  74. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中R1係選自由以下組 成之群：
    Figure 110131250-A0305-02-0339-30
    Figure 110131250-A0305-02-0339-29
  75. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R6及R7獨立地為H或C1-C3烷基。
  76. 如請求項1至10、13至16、23、27至29及43至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中各R6及R7為H。
  77. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物選自由以下組成之群：
    Figure 110131250-A0305-02-0341-31
    Figure 110131250-A0305-02-0342-32
    Figure 110131250-A0305-02-0343-33
    Figure 110131250-A0305-02-0344-34
    Figure 110131250-A0305-02-0345-35
    Figure 110131250-A0305-02-0346-36
    Figure 110131250-A0305-02-0347-37
    Figure 110131250-A0305-02-0348-38
    Figure 110131250-A0305-02-0349-39
    Figure 110131250-A0305-02-0350-40
    Figure 110131250-A0305-02-0351-41
  78. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物選自由以下組成之群：
    Figure 110131250-A0305-02-0352-42
    Figure 110131250-A0305-02-0353-43
    Figure 110131250-A0305-02-0354-44
  79. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物選自由以下組成之群：
    Figure 110131250-A0305-02-0354-45
    Figure 110131250-A0305-02-0355-46
    Figure 110131250-A0305-02-0356-47
    Figure 110131250-A0305-02-0357-50
    Figure 110131250-A0305-02-0358-51
    Figure 110131250-A0305-02-0359-52
    Figure 110131250-A0305-02-0360-53
    Figure 110131250-A0305-02-0361-54
    Figure 110131250-A0305-02-0362-55
  80. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，其中該化合物選自由以下組成之群：
    Figure 110131250-A0305-02-0363-56
  81. 一種醫藥調配物，其包含醫藥學上有效量的如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  82. 如請求項81之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係用於皮下投與。
  83. 如請求項81之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係用於靜脈內投與。
  84. 如請求項81之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係用於經口投與。
  85. 如請求項81之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係用於藉由吸入投與。
  86. 如請求項81至85中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物進一步 包含至少一種額外治療劑。
  87. 一種如請求項1至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體或水合物或如請求項81至86中任一項之醫藥調配物之用途，其係用於製備治療有需要之人類之病毒感染之醫藥品，其中該病毒感染為冠狀病毒感染或肺病毒科(pneumoviridae)病毒感染。
  88. 如請求項87之用途，其中該醫藥品係用於經由經口、靜脈內、皮下或吸入投與向該人類投與。
  89. 如請求項87或88之用途，其中該醫藥品係用於與至少一種其他治療劑或預防劑共同投與。
  90. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
  91. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染為人畜共通冠狀病毒感染。
  92. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少70%序列同源性的病毒引起。
  93. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合 酶、MERS聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少80%序列同源性的病毒引起。
  94. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少90%序列同源性的病毒引起。
  95. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染係由與選自由SARS聚合酶、MERS聚合酶及SARS-CoV-2組成之群的病毒聚合酶具有至少95%序列同源性的病毒引起。
  96. 如請求項87或88之用途其中該病毒感染係選自由以下組成之群：229E病毒感染、NL63病毒感染、OC43病毒感染及HKU1病毒感染。
  97. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染為SARS-CoV-2感染(COVID-19)。
  98. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染為SARS病毒感染。
  99. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染為MERS病毒感染。
  100. 如請求項87或88之用途，其中該病毒感染為肺病毒科(pneumoviridae)病毒感染。
  101. 如請求項100之用途，其中該肺病毒科病毒感染為呼吸道融合性病毒感染。
  102. 如請求項100之用途，其中該肺病毒科病毒感染為人類間質肺炎病毒感染。
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