RU2258707C2 - Фосфонатные соединения - Google Patents
Фосфонатные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2258707C2 RU2258707C2 RU2002118327/04A RU2002118327A RU2258707C2 RU 2258707 C2 RU2258707 C2 RU 2258707C2 RU 2002118327/04 A RU2002118327/04 A RU 2002118327/04A RU 2002118327 A RU2002118327 A RU 2002118327A RU 2258707 C2 RU2258707 C2 RU 2258707C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phosphonate
- alkyl
- alkenyl
- acyl
- compound according
- Prior art date
Links
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- -1 phosphonate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims abstract 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 46
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 39
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 claims description 36
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 31
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 26
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 23
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 22
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical group N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 19
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 11
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 8
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 8
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 5
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims description 5
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006686 (C1-C24) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 3
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims 2
- HWOLQKJPMRZMEX-PJKMHFRUSA-N diazonio-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]azanide Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(N=[N+]=[N-])O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 HWOLQKJPMRZMEX-PJKMHFRUSA-N 0.000 claims 1
- IWLDTXOHXPDPQG-UHFFFAOYSA-L disodium;hydroxy-[1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)(O)C(P([O-])([O-])=O)(O)CCN1CCCC1 IWLDTXOHXPDPQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 abstract description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 14
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 10
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 9
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 9
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 8
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- SLYMJSGMJWGMJB-OAWRCXNGSA-N 4-amino-1-[[(5s)-2-(3-hexadecoxypropoxy)-2-oxo-1,4,2$l^{5}-dioxaphosphinan-5-yl]methyl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1OP(OCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)CO[C@H]1CN1C(=O)N=C(N)C=C1 SLYMJSGMJWGMJB-OAWRCXNGSA-N 0.000 description 7
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VXARBLVMQSRVFX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)ethoxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(O)(=O)OCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N VXARBLVMQSRVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GIUODPATGRVYLI-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(O)CC GIUODPATGRVYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229940083538 smallpox vaccine Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNNDRDLAQCBLQA-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-(3-hexadecoxypropyl)-2,4-dimethylpentanoyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCC(C)(CC(C)(C)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O)C(=O)P(=O)(O)O RNNDRDLAQCBLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- SEDBFEZCYDTFFF-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecoxypropyl-trihydroxy-methyl-lambda5-phosphane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCP(C)(O)(O)O SEDBFEZCYDTFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OUADMZZEIRSDSG-NKFUZKMXSA-N C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](CO)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](CO)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 OUADMZZEIRSDSG-NKFUZKMXSA-N 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N O=P1OCO1 Chemical class O=P1OCO1 TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 3
- WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N [(2s)-1-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(O)(=O)CO[C@H](CO)CN1C=CC(N)=NC1=O WXJFKKQWPMNTIM-VWLOTQADSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 3
- PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCN1CCCC1 PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPADMSPIANPGCR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCBr XPADMSPIANPGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-NRFANRHFSA-N 1-O-octadecyl-sn-glycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3H-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGYCHIPEPHYUIH-UHFFFAOYSA-N 2-mdp Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(CN)C)C1=CC=CC=C1 XGYCHIPEPHYUIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTPJEFOSTIKRSS-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanenitrile Chemical compound CN(C)CCC#N MTPJEFOSTIKRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCSFYSJEYSCBP-UHFFFAOYSA-N 3-hexadecoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCO YDCSFYSJEYSCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSKAQSJWORFKQ-UHFFFAOYSA-N CCC(N(NC)NC)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CCC(N(NC)NC)(OP(O)=O)OP(O)=O SYSKAQSJWORFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDCLSWVFGXVENI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCC(CCC(OP(O)=O)=O)N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCC(CCC(OP(O)=O)=O)N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1=O CDCLSWVFGXVENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009903 Camurati-Engelmann Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108010022535 Farnesyl-Diphosphate Farnesyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 102100037997 Squalene synthase Human genes 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- SWJKFVWWOVUSMN-XLPZGREQSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methylphosphonic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 SWJKFVWWOVUSMN-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N glyceryl distearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010930 hyperostosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOVDKFGDXGCR-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-methoxy-3-octadecoxypropan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@H](CO)OC JWBOVDKFGDXGCR-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DRQMOYPIABRLIF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCBr DRQMOYPIABRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDYAYWOJHDMLE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(CCBr)OCC WFDYAYWOJHDMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BUSRZQMVUCSDFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-dimethoxyphosphoryl-3-oxopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound COP(OC)(=O)C(CCN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC=2)=O)=O BUSRZQMVUCSDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOQUIOWNVKBIC-FJFJXFQQSA-N 2-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7h-purin-6-one Chemical class NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O CFOQUIOWNVKBIC-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- GQGVBSHMRYHBTF-UOWFLXDJSA-N 4-amino-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GQGVBSHMRYHBTF-UOWFLXDJSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-FJFJXFQQSA-N 9-beta-D-arabinofuranosylguanine Chemical compound C12=NC(N)=NC(O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- YPOBMGKYVKPLDQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(C)(O)O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(C)(O)O YPOBMGKYVKPLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYPTWVUCCZMEG-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCOP(O)=O DMYPTWVUCCZMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEBIQISDAZWHD-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC(N)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CN(C)CCC(N)(OP(O)=O)OP(O)=O YZEBIQISDAZWHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000306271 Colombian datura virus Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 208000030820 Ebola disease Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000057621 Glycerol kinases Human genes 0.000 description 1
- 108700016170 Glycerol kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- VXYCHUFELAZPSW-UHFFFAOYSA-N OP(O)=O.OP(O)(=O)OP(O)(O)=O Chemical compound OP(O)=O.OP(O)(=O)OP(O)(O)=O VXYCHUFELAZPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJCUXLRCYOLNBK-QCAAWGHOSA-N O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN([C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C2=N)=C2N=C1 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN([C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C2=N)=C2N=C1 UJCUXLRCYOLNBK-QCAAWGHOSA-N 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010058907 Spinal deformity Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108700002693 Viral Replicase Complex Proteins Proteins 0.000 description 1
- OIFWQOKDSPDILA-XLPZGREQSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 OIFWQOKDSPDILA-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- GFNCESUTTBDLPP-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(3-methylpentylamino)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CCC(C)CCNCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O GFNCESUTTBDLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBAVRIYDKLCOE-UHFFFAOYSA-N [C].[P] Chemical compound [C].[P] JXBAVRIYDKLCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXIZAQSPMLAMD-UHFFFAOYSA-N [chloro(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)P(O)(O)=O FVXIZAQSPMLAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYSFBUQYJDECF-UHFFFAOYSA-N benzyl(trifluoromethoxy)phosphinic acid Chemical class FC(F)(F)OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 FNYSFBUQYJDECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical class CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- TXBLYSUHFDZQTC-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclohexylmorpholine-4-carboximidamide Chemical compound C1COCCN1C(=N)N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 TXBLYSUHFDZQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127075 other antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical class OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OPSHPJNGHQXCNF-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dienylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C=C=C OPSHPJNGHQXCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N stearyl monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229940124954 vaccinia virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым биологически активным фосфонатным соединениям. Описывается фосфонатное соединение, имеющее структуру
где R1 и R1' независимо представляют собой -Н, возможно замещенный -O(С1-С24)алкил, -O(C1-С24)алкенил, -O(С1-С24)ацил, -S(С1-С24)алкил, -S(С1-С24)алкенил или -S(С1-С24)ацил, где по меньшей мере один из R1 и R1' не представляет собой -Н и где указанные алкенил или ацил возможно имеют от 1 до примерно 6 двойных связей; R2 и R2' независимо представляют собой -Н, возможно замещенный -O(С1-С7)алкил, -O(С1-С7)алкенил, -S(С1-С7)алкил, -S(С1-С7)алкенил, -O(C1-C7)ацил, -S(С1-С7)ацил, -N(С1-С7)ацил, -NH(С1-С7)алкил, -N((С1-С7)алкил)2, оксо, галоген, -NH2, -ОН или -SH; R3 представляет собой фосфонатное производное нуклеозида или бифосфонат; Х представляет собой
L представляет собой валентную связь или бифункциональную связующую молекулу формулы -J-(CR2)t-G-, где t равно целому числу от 1 до 24, J и G независимо представляют собой -О-, -S-, -С(O)O- или -NH-, a R представляет собой -Н, замещенный или незамещенный алкил или алкенил; m равно целому числу от 0 до 6 и n равно 0 или 1. Также описываются фармацевтические композиции, содержащие фосфонатные соединения, способ лечения остеопороза у млекопитающего, способ увеличения минеральной костной плотности, способ предупреждения апоптоза остеобластов и остеоцитов у млекопитающего, способ лечения вирусной инфекции у млекопитающего, способ лечения растущей неоплазмы у млекопитающего и способ модулирования пролиферации клеток. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 10 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым фосфонатным соединениям, содержащим их композициям, способам их получения и к их применению для лечения ряда медицинских расстройств, например остеопороза и других расстройств метаболизма костей, рака, вирусных инфекций и тому подобного.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Давно известно, что фосфонатные соединения полезны во многих терапевтических аспектах. Особым классом терапевтически полезных фосфонатных соединений являются бифосфонаты, то есть аналоги пирофосфатов, в которых центральный атом кислорода пирофосфатной связи заменен на атом углерода. К этому центральному атому углерода могут быть присоединены различные группы-заместители, образуя производные соединений фосфонатов, которые обладают различной степенью фармакологической эффективности. Эти производные имеют общую структуру
где Ra и Rb могут быть независимо выбраны из гидроксила, амино, сульфгидрила, галогена или множества алкильных или арильных групп либо комбинации таких групп, которые могут быть дополнительно замещены. Примеры включают этидронат, где Ra представляет собой СН3 и Rb представляет собой ОН; клодронат, дихлорметилендифосфоновую кислоту (Cl2MDP), где Ra и Rb представляют собой Cl; памидронат, 3-амино-1-гидроксипропилидендифосфоновую кислоту, где Ra представляет собой этиламино и Rb представляет собой гидроксил; алендронат, 4-амино-1-гидроксибутилидендифосфоновую кислоту, где Ra представляет собой пропиламино и Rb представляет собой гидроксил; ольпадронат, 3-диметиламино-1-гидроксипропилидендифосфоновую кислоту, где Ra представляет собой диметиламиноэтил и Rb представляет собой гидроксил; и амино-ольпадронат (IG-9402), 3-(N,N-диметиламино)-1-аминопропилиденбифосфонат, где Ra представляет собой диметиламиноэтил и Rb представляет собой NH2.
Бифосфонатам и их замещенным производным присуще свойство ингибировать резорбцию кости in vivo. Бифосфонаты также ингибируют апоптоз (запрограмированная смерть клеток) формирующих кость клеток. Следовательно, показания для их применения включают лечение и предупреждение остеопороза, лечение болезни Педжета, рака с костными метестазами, гиперпаратиреоза, ревматоидного артрита, алгодистрофии, грудинно-реберно-кпючичного гиперостоза, болезни Гоше, болезни Энгельманна и некоторых нескелетных расстройств (Papapoulos, S.Е., в Osteoporosis. R. Marcus, D. Feldman and J. Kelsay, eds., Academic Press, San Diego, 1996, p. 1210, Table 1).
Хотя бифосфонаты обладают терапевтически полезными свойствами, как перорально вводимые агенты они имеют фармакологические минусы. Одним из недостатков является низкая доступность при пероральном введении: из желудочно-кишечного тракта всасывается от 0,7 до 5% перорально вводимой дозы. Кроме того, всасывание при пероральном приеме уменьшается при принятии с пищей. Затем, известно, что некоторые имеющиеся в настоящее время в распоряжении бифосфонаты, например FOSAMAXTM (Merck; аледронат натрия), SKELIDTM (Sanofi, тилудронат) и ACTONETM (Procter and Gamble, ризедронат) имеют местную токсичность, вызывая раздражение и изъязвление пищевода. У других бифосфонатов, таких как амино-ольпадронат, отсутствуют антирезорбтивные эффекты (Van Beek, E. et al., J. Bone Miner Res 11(10): 1492-1497 (1996)), однако они ингибируют апоптоз остеоцитов и способны стимулировать образование губчатой структуры кости (Plotkin, L. et al., J Clin Invest 104(10): 1363-1374 (1999) и патент США №5885973). Следовательно, было бы полезно разрабатывать химически модифицированные производные бифосфонатов, которые бы сохраняли или усиливали фармакологическую активность родоначальных соединений, в то же время устраняя или уменьшая их нежелательные побочные эффекты.
Помимо бифосфонатов, известно что монофосфонаты также дают терапевтическую пользу. Одним классом терапевтически полезных монофосфонатов являются противовирусные нуклеотидфосфонаты, такие как, например, цидофовир, циклоцидофовир, адефовир, тенофовир и тому подобные, а также 5'-фосфонаты и метиленфосфонаты азидотимидина, ганцикловира, ацикловира и тому подобных. В соединениях этого типа 5'-гидроксил сахарной группировки или его эквивалент в ациклических нуклеозидах, которые не содержат полной сахарной группировки (ганцикловир, пенцикловир, ацикповир), замещен связью фосфор-углерод. В случае метиленфосфонатов метиленовая группа замещает 5'-гидроксил или его эквивалент, и ее атом углерода, в свою очередь, ковалентно связан с фосфонатом. Ниже представлены различные структуры AZT (азидотимидин), включая соединения, которые предполагается использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения. Собственно AZT показан слева. Соединение А представляет собой AZT-монофосфат, который имеет обычную фофсодиэфирную связь между сахаром и фосфатом. В отличие от соединения А в соединениях В (AZT-5'-фосфонат) и С (AZT-5'-метиленфосфонат) отсутствует 5'-гидроксил 3'-азидо-2',3'-дидезоксирибозы, он заменен или связью фосфор-углерод (AZT-фосфонат), или метиленом, присоединенным связью фосфор-углерод (AZT-метиленфосфонат). Соединения В и С являются примерами соединений, полезных при практическом осуществлении настоящего изобретения.
Соединения этого типа могут быть активны как антипролиферативные или противовирусные нуклеотиды. При клеточном метаболизме происходят два дополнительных фосфорилирования с образованием нуклеотид-фосфонат-дифосфата, который представляет собой эквивалент нуклеозид-трифосфатов. Противовирусные нуклеотид-фосфонат-дифосфаты являются селективными ингибиторами вирусных РНК- или ДНК-полимераз или обратных транскриптаз. Следует отметить, что их ингибирующее действие на вирусные полимеразы гораздо больше, чем степень ингибирования ими ДНК-полимераз α, β и γ клеток млекопитающих или РНК-полимераз млекопитающих. Напротив, антипролиферативные нуклеотид-фосфонат-дифосфаты ингибируют ДНК- и РНК-полимеразы раковых клеток и могут показывать гораздо более низкую селективность в сравнении с нормальными клеточными ДНК- и РНК-полимеразами. Так как нуклеотид-фосфонаты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, они зачастую требуют парентерального введения (например, цидофовир). К тому же отрицательно заряженная фосфонатная группировка может препятствовать проникновению в клетку, давая в результате пониженную противовирусную или антипролиферативную активность. Неожиданно оказалось, что соединения по изобретению могут преодолевать недостатки этого класса агентов.
Известны фармакологически активные агенты, представляющие собой противовирусные фосфонаты; следующие патенты США описывают другие решения для нуклеотид-фосфонатных аналогов: 5672697 (нуклеозид-5'-метиленфосфонаты), 5922695 (противовирусные фосфонометокси-нуклеотидные аналоги), 5977089 (противовирусные фосфонометокси-нуклеотидные аналоги), 6043230 (противовирусные фосфонометокси-нуклеотидные аналоги), 6069249. Ранее было раскрыто получение и применение алкилглицеринфосфатов, ковалентно связанных c не содержащими фосфонат лекарствами, которые имеют амино, карбоксильные, гидроксильные или сульфгидрильные функциональные группы. Эти пролекарства возможно содержат связывающую группу или одну или две дополнительных фосфатных сложноэфирных группировки между лекарственным средством и алкилглицеринфосфатом (патент США №5411947 и патент США на заявку с порядковым номером 08/487081). Известны неполные эфиры хлорметандифосфоновой кислоты (патент США №5376649) и сообщалось о диангидридах клодроната (Ahlmark, et al, J Med Chem 42: 1473-1476 (1999)). Однако обнаружено, что неполные эфиры неспособны высвобождать активный бифосфонат при химическом или биохимическом превращении (Niemi, R. et al., J Chrom В 701:97-102 (1997)). Также описаны пролекарства, содержащие алкилглицеринфосфатные остатки, связанные с противовирусными нуклеозидами (патент США №5223263) или фосфоно-карбоксилатами (патент США №5463092).
Следовательно, имеется постоянная необходимость в менее токсичных более эффективных фармацевтических агентах для лечения множества расстройств, таких как расстройства, вызванные вирусной инфекцией и несоответствующей пролиферацией клеток, например рака. Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка химически модифицированных фосфонатных производных фармакологически активных агентов, например противовирусных и противоопухолевых фармацевтических агентов. Эти модифицированные производные усиливают эффективность родоначального соединения, уменьшая вредные побочные эффекты при введении субъекту, нуждающемуся в этом.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно изобретению предложены аналоги фосфонатных соединений. Соединения фосфонатов, рассматриваемые для применения в соответствии с изобретением, включают те фосфонатные соединения, которые уменьшают резорбцию кости или ингибируют апоптоз остеобластов или остеоцитов, а также те соединения, которые улучшают биологическую активность, селективность или биодоступность нуклеотид-фосфонатных аналогов, которые полезны для лечения рака, различных вирусных инфекций и тому подобного. Соединения по изобретению содержат фосфонаты, ковалентно связанные (непосредственно или непрямо, т.е. через связывающую молекулу) с замещенным или незамещенным алкилглицерином, алкилпропандиолом, алкилэтандиолом или родственной группировкой. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложены фармацевтические препараты, содержащие аналоги описанных здесь фосфонатных соединений.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен ряд способов лечения, например способы лечения или предупреждения резорбции кости у млекопитающего, способы усиления остеогенеза путем предупреждения апоптоза остеобластов или остеоцитов, способы увеличения массы и прочности костей, способы лечения вирусных инфекций, способы лечения расстройств, вызванных несоответствующей пролиферацией клеток, например рака, и тому подобное.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 резюмирует действие соединения по изобретению 1-O-гексадецилоксипропан-алендроната на вызванный дексаметазоном апоптоз клеток остеоцитов MLO-Y4. Столбцы представляют собой среднее значение ± среднеквадратичное отклонение трех независимых измерений. Светлые столбцы обозначают отсутствие дексаметазона, а темные столбцы обозначают присутствие 10-4 М дексаметазона.
Фиг.2 резюмирует действие соединения по изобретению 1-O-гексадецилоксипропан-алендроната на вызванный дексаметазоном апоптоз клеток свода черепа. Столбцы представляют собой среднее значение ± среднеквадратичное отклонение трех независимых измерений. Серые столбцы обозначают отсутствие дексаметазона, а черные столбцы обозначают присутствие 10-4 М дексаметазона.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фосфонатные соединения по изобретению имеют следующую структуру:
где R1 и R1' независимо представляют собой -Н, возможно замещенный -O(С1-С24)алкил, -O(С1-С24)алкенил, -O(С1-С24)ацил, -S(С1-С24)алкил, -S(C1-С24)алкенил или -S(С1-С24)ацил, причем по меньшей мере один из R1 и R1' не представляет собой -Н и причем указанные алкенильные или ацильные группировки возможно имеют от 1 до 6 двойных связей;
R2 и R2' независимо представляют собой -Н, возможно замещенный -O(С1-С7)алкил, -O(С1-С7)алкенил, -S(С1-С7)алкил, -S(С1-С7)алкенил, -O(C1-С7)ацил, -S(С1-С7)ацил, -N(С1-С7)ацил, -NH(С1-С7)алкил, -N((С1-С7)алкил)2, оксо, галоген, -NH2, -ОН или -SH;
R3 представляет собой фармацевтически активный фосфонат, бифосфонат или фосфонатное производное фармакологически активного соединения, которые связаны с функциональной группой возможного связующего звена L или с имеющимся атомом кислорода при Сα;
X, если присутствует, представляет собой
L представляет собой валентную связь или бифункциональную связующую молекулу формулы -J-(CR2)t-G-, где t равно целому числу от 1 до 24, J и G независимо представляют собой -О-, -S-, -С(O)O- или -NH-, a R представляет собой -Н, замещенный или незамещенный алкил или алкенил;
m равно целому числу от 0 до 6 и
n равно 0 или 1.
В предпочтительных воплощениях m равно 0, 1 или 2. В этих предпочтительных воплощениях R2 и R2' предпочтительно представляют собой -Н, а пролекарства представляют собой тогда этандиольные, пропандиольные или бутандиольные производные лекарственного фосфоната. Предпочтительный класс этандиолфосфонатов имеет следующую структуру:
где R1, R1', R3, L и n такие, как определено выше.
Предпочтительный пропандиольный класс имеет следующую структуру:
где m=1, a R1, R1', R3, L и n такие, как определено выше в общей формуле.
Предпочтительный глицериновый класс имеет следующую структуру:
где m=1, R2=H, R2'=OH и R2 и R2' на Сα оба представляют собой -Н. Глицерин представляет собой оптически активную молекулу. При использовании условных обозначений стереоспецифической нумерации для глицерина положение sn-3 является тем положением, которое фосфорилируется глицеролкиназой. В соединениях по изобретению, имеющих глицериновый остаток, группировка -(L)n-R3 может быть присоединена или к sn-3, или к sn-1 положению глицерина.
Во всех классах фармакологически активных агентов по изобретению R1 предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, имеющую формулу -O-(СН2)t-СН3, где t равно 0-24. Более предпочтительно t равно 11-19. Наиболее предпочтительно t равно 15 или 17.
Предпочтительные группы R3 включают бифосфонаты, которые известны как клинически полезные, например, следующие соединения:
Этидронат: 1-гидроксиэтилиден-дифосфоновая кислота (EDHP);
Клодронат: дихлорметилен-дифосфоновая кислота (Cl2MDP);
Тилудронат: хлор-4-фенилтиометилен-дифосфоновая кислота;
Памидронат: 3-амино-1-гидроксипропилиден-дифосфоновая кислота (ADP);
Алендронат: 4-амино-1-гидроксибутилиден-дифосфоновая кислота;
Ольпадронат: 3-диметиламино-1-гидроксипропилиден-дифосфоновая кислота (диметил-APD);
Ибандронат: 3-метилпентиламино-1-гидроксипропилиден-дифосфоновая кислота (ВМ 21.0955);
ЕВ-1053: 3-(1-пирролидинил)-1-гидроксипропилиден-дифосфоновая кислота;
Ризедронат: 2-(3-пиридинил)-1-гидроксиэтилиден-дифосфоновая кислота;
Амино-ольпадронат: 3-(N,N-диметиламино-1-аминопропилиден)бифосфонат (IG9402)
и тому подобные.
R3 также может быть выбран из ряда фосфонатсодержащих нуклеотидов (или нуклеозидов, которые можно превратить в их соответствующие производные фосфонаты), которые здесь также предполагается применять для целей настоящего изобретения. Предпочтительные нуклеозиды включают те, которые полезны для лечения расстройств, вызванных несоответствующей пролиферацией клеток, такие как 2-хлор-дезоксиаденозин, 1-β-D-арабинофуранозил-цитидин (цитарабин, ара-Ц), фторуридин, фтордезоксиуридин (флоксуридин), гемцитабин, кладрибин, флударабин, пентостатин (2'-дезоксикоформицин), 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и замещенный или незамещенный 1-β-D-арабинофуранозил-гуанин (ара-Г), 1-β-D-арабинофуранозил-аденозин (ара-А), 1-β-D-арабинофуранозил-уридин (ара-У) и тому подобное.
Нуклеозиды, полезные для лечения вирусных инфекций, также можно превратить в их соответствующие 5'-фосфонаты для применения в качестве группы R3. Такие фосфонатные аналоги типично содержат или фосфонатную (-РО3Н2), или метиленфосфонатную (-СН2-РО3Н2) группу, заместившую 5'-гидроксил в противовирусном нуклеозиде. Некоторыми примерами противовирусных фосфонатов являются производные, полученные путем замены 5'-гидроксила на -РО3Н2:
3'-азидо-3',5'-дидезокситимидин-5'-фосфоновая кислота (AZT-фосфонат)
Hakimelahi, G.H.; Moosavi-Movahedi, A.A.; Sadeghi, M.M.; Tsay, S-C.; Hwu, J.R. J. Med. Chem. 1995, 38:4648-4659,
3',5'-дидезокситимидин-2'-ен-5'-фосфоновая кислота (d4T фосфонат)
там же,
2',3',5'-тридезоксицитидин-5'-фосфоновая кислота (ddC фосфонат)
Kofoed, Т., Ismail, A.E.A.A.; Pedersen, E.B.; Nielsen, С. Bull.Soc.Chim. Fr. 1997, 134:59-65,
9-[3-(фосфоно-метокси)пропил]аденин (Адефовир)
Kim, C.U.; Luh, B.Y.; Misco, P. F.; Bronson, J.J.; Hithcock, M. J.M.; Ghazzouli, I.; Martin, J.C. J. Med. Chem. 1990, 33:1207-1213.
Некоторыми примерами противовирусных фосфонатов являются производные, полученные путем замены 5'-гидроксила на -СН2-РО3Н2:
Ганцикловир-фосфонат
Huffman, J.H.; Sidwell, R.W.; Momson, A.G.; Coombs, J., Reist, E.J. Nucleoside Nucleotides, 1994, 13:607-613.
Ацикловир-фосфонат
там же,
Ганцикловир-циклофосфонат
Smee, D.F.; Reist, E.J. Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40:1964-1966,
3'-тиа-2',3'-дидезоксицитидин-5'-фосфоновая кислота
Kraus, J.L; Nucleoside Nucleotides, 1993, 12:157-162.
Другие предпочтительные противовирусные нукпеотидфосфонаты, которые предполагается применять для осуществления на практике настоящего изобретения, получают аналогично из противовирусных нуклеозидов, включающих ddA, ddl, ddG, L-FMAU, DXG, DAPD, L-dA, L-dl, L-(d)T, L-dC, L-dG, FTC, пенцикловир и тому подобное.
Дополнительно противовирусные фосфонаты, такие как цидофовир, цикло-цидофовир, адефовир, тенофовир и тому подобные, можно применять в качестве группы R3 по настоящему изобретению.
Определенные соединения по изобретению обладают одним или более чем одним хиральным центром, например, в сахарных группировках и, таким образом, могут существовать в оптически активных формах. Также, если соединения содержат алкенильную группу или ненасыщенную алкильную или ацильную группировки, то существует возможность наличия цис- и транс-изомерных форм таких соединений. Дополнительные асимметрические атомы углерода могут присутствовать в группе-заместителе, такой как алкильная группа. R- и S-изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, а также смеси цис- и транс- изомеров, предусматриваются настоящим изобретением. Подразумевается, что все такие изомеры, а также их смеси включены в это изобретение. Если желателен индивидуальный стереоизомер, то его можно получить хорошо известными в данной области методами, применяя стереоспецифические реакции с исходными материалами, которые содержат асимметрические центры и уже разделены, или же методами, которые дают в результате смеси стереоизомеров и разделением их известными способами.
Существует много фосфонатных соединений, которые можно превратить в производные по изобретению, чтобы улучшить их фармакологическую активность или увеличить их всасывание при пероральном введении, как, например, соединения, описанные в следующих патентах, каждый из которых включен сюда полностью посредством ссылки: патенты США №№3468935 (Этидронат), 4327039 (Памидронат), 4705651 (Алендронат), 4870063 (производные дифосфоновой кислоты), 4927814 (бифосфонаты), 5043437 (фосфонаты азидодидезоксинуклеозидов), 5047533 (ациклические пурин-фосфонатные нуклеотидные аналоги), 5142051 (N-фосфонилметоксиалкильные производные пиримидинового и пуринового оснований), 5183815 (агенты, действующие на кость), 5196409 (бифосфонаты), 5247085 (противовирусные пуриновые соединения), 5300671 (гем-дифосфоновые кислоты), 5300687 (трифторметилбензилфосфонаты), 5312954 (бис- и тетракисфосфонаты), 5395826 (производные гуанидиналкил-1,1-дифосфоновой кислоты), 5428181 (бифосфонатные производные), 5442101 (производные метилендифосфоновой кислоты), 5532226 (трифторметилбензилфосфонаты), 5656745 (аналоги нуклеотидов), 5672697 (нуклеозид-5'-метилен-фосфонаты), 5717095 (аналоги нуклеотидов), 5760013 (аналоги тимидилатов), 5798340 (аналоги нуклеотидов), 5840716 (фосфонатнуклеотидные соединения), 5856314 (тиозамещенные азотсодержащие гетероциклические фосфонатные соединения), 5885973 (ольпадронат), 5886179 (аналоги нуклеотидов), 5877166 (энантиомерно чистые 2-аминопурин-фосфонат-нукпеотидные аналоги), 5922695 (противовирусные фосфонометокси-нукпеотидные аналоги), 5922696 (этиленовые и алленовые фосфонатные производные пуринов), 5977089 (противовирусные фосфонометокси-нуклеотидные аналоги), 6043230 (противовирусные фосфонометокси-нуклеотидные аналоги), 6069249 (противовирусные фосфонометокси-нуклеотидные аналоги), бельгийский патент №672205 (клодронат), европейский патент №753523 (аминозамещенные дифосфоновые кислоты); заявка на европейский патент 186405 (геминальные бифосфонаты) и тому подобное.
Определенные бифосфонатные соединения обладают способностью ингибировать скваленсинтазу и уровни холестерина в сыворотке крови у млекопитающих, включая человека. Примеры таких бифосфонатов описаны, например, в патентах США №№5441946 и 5563128 (Pauls et al. Phosphonate derivatives of lipophilic amines), каждый из которых полностью включен сюда путем ссылки. Аналоги этих ингибирующих скваленсинтазу соединений по изобретению и их применение в лечении нарушений липидного обмена у людей входят в объем настоящего изобретения. Бифосфонаты по изобретению можно применять перорально или местно для предупреждения или лечения заболеваний периодонта, как описано в патенте США №5270365, включенном сюда полностью путем ссылки.
Термин "алкил", как он используется здесь, относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью или циклическому радикалу, содержащему от 1 до 24 атомов углерода, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, mpem-бутил, н-гексил и тому подобное.
Как он используется, "замещенный алкил" обозначает алкильные группы, дополнительно несущие один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, алкокси (низшей алкильной группы), меркапто (низшей алкильной группы), циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, арилокси, замещенного арилокси, галогена, трифторметила, циано, нитро, нитрона, амино, амидо, -С(О)Н, ацила, оксиацила, карбоксила, карбамата, сульфонила, сульфурила и тому подобного.
Как он используется здесь, "алкенил" относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим одну или более чем одну двойную углерод-углеродную связь и содержащим в пределах от примерно 2 до 24 атомов углерода, а "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как указано выше.
Как он используется здесь, "арил" относится к ароматическим группам, содержащим в пределах от 6 до 14 атомов углерода, а "замещенный арил" относится к арильным группам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как указано выше.
Как он используется здесь, "гетероарил" относится к ароматическим группам, содержащим один или более чем один гетероатом (например, N, О, S или тому подобное) как часть структуры кольца и содержащий в пределах от 3 до 14 атомов углерода, а "замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, дополнительно несущим один или более чем один заместитель, как указано выше.
Термин "связь", или "валентная связь", относится к связи между атомами, состоящей из электронной пары.
Как он используется здесь, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится как к солям присоединения кислоты, так и к солям присоединения основания.
Как он используется здесь, термин "пролекарство" относится к производным фармацевтически активных соединений, которые имеют группы, отщепляемые химически или в ходе обмена веществ, и становятся фармацевтически активным соединением в результате сольволиза или в физиологических условиях in vivo.
Фосфонатные аналоги, содержащие терапевтически эффективные фосфонаты (или фосфонатные производные терапевтически эффективных соединений), ковалентно связанные через гидроксильную группу с 1-O-алкилглицерином, 3-O-алкилглицерином, 1-S-алкилтиоглицерином или алкокси-алканолом, могут более эффективно всасываться в желудочно-кишечном тракте, чем родоначальные соединения. Перорально вводимая доза аналога поглощается целиком из желудочно-кишечного тракта млекопитающего, и активное лекарство высвобождается in vivo под воздействием эндогенных ферментов. Фосфонатные аналоги по изобретению также могут иметь более высокую степень биологической активности по сравнению с соответствующими соединениями до получения производных.
Соединения по настоящему изобретению являются усовершенствованием по сравнению с алкилглицеринфосфатными пролекарствами, описанными в предшествующем уровне техники, так как содержащая фосфонат группировка связана непосредственно с алкилглицериновой или алкоксиалканольной группировкой, и потому что наличие фосфонатной связи предотвращает ферментативное превращение в свободное лекарство. В усовершенствованных аналогах могут присутствовать другие связующие звенья между этими группами. Например, бифункциональные связующие звенья, имеющие формулу -O-(СН2)n-С(O)O-, где n равно 1-24, могут связывать фосфонат с гидроксильной группой алкоксиалканольной или алкилглицериновой группировки.
Вышеупомянутое позволяет фосфонату по изобретению достичь большей степени всасывания при пероральном введении. К тому же клеточные ферменты, но не ферменты плазмы или пищеварительного тракта, будут превращать такой конъюгат в свободный фосфонат. Дополнительное преимущество алкокси-алканол-фосфонатов состоит в том, что существенно снижается или исключается тенденция совместно вводимой пищи уменьшать или устранять всасывание фосфонатов, в результате чего достигаются более высокие уровни в плазме и лучшее соблюдение больным схемы лечения.
Соединения по изобретению можно вводить перорально в форме таблеток, капсул, растворов, эмульсий или суспензий, в форме жидкости или твердых частиц при ингаляции, в форме микроинкапсулированных частиц, в виде спрея, через кожу с помощью такого приспособления как трансдермальный пластырь или ректально, например, в форме суппозиториев. Липофильные пролекарственные производные по изобретению особенно хорошо подходят для введения с трансдермальным впитыванием и систем доставки и могут быть использованы в зубной пасте. Введение также можно осуществлять парентерально в форме инъекционных растворов.
Композиции можно приготовить в обычных формах, например капсулах, таблетках, аэрозолях, растворах, суспензиях или вместе с носителями для местного нанесения. Фармацевтические препараты, содержащие соединения по данному изобретению, можно приготовить с помощью традиционных методик, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences. 1985.
Применяемый фармацевтический носитель или разбавитель может быть традиционным твердым или жидким носителем. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота или низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен или вода. Носитель или разбавитель может содержать в себе какой-нибудь известный материал для пролонгированного высвобождения, такой как глицерилмоностеарат или дистеарат, один или в смеси с воском.
Если применяют твердый носитель для перорального введения, то препарат можно таблетировать или поместить в форме порошка или гранул в твердую желатиновую капсулу. Количество твердого носителя варьируется в широких пределах, но обычно составляет от примерно 25 мг до примерно 1 г. Если применяют жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Таблетки готовят путем смешивания активного ингредиента (то есть одного или более чем одного соединения по изобретению) с фармацевтически инертным органическим или неорганическим носителем, разбавителями и/или эксципиентами. Примерами таких эксципиентов, которые можно применять для таблеток, являются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Примерами подходящих эксципиентов для желатиновых капсул являются растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы. Бифосфонатные пролекарства также можно производить в микроинкапсулированной форме.
Для интраназального введения препарат может содержать соединение по изобретению, растворенное или суспендированное в жидком носителе, в частности в водном носителе, для применения в виде аэрозоля. Носитель может содержать солюбилизирующие агенты, такие как пропиленгликоль, поверхностно-активные вещества, усилители всасывания, такие как лецитин или циклодекстрин, или консерванты.
Фармацевтические композиции для парентеральных инъекций по данному изобретению содержат фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные жидкости, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для растворения с получением стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед применением.
Подходящими эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и тому подобное. Подходящими эксципиентами для приготовления инъекционных растворов являются вода, полиолы, спирты, глицерин, растительные масла и тому подобное.
Фармацевтические продукты дополнительно могут содержать что-либо из множества таких добавляемых компонентов, как, например, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, буферы, покрывающие агенты, антиоксиданты, разбавители и тому подобное.
Факультативно фармацевтические композиции по изобретению могут содержать соединение, соответствующее общей формуле, в комбинации с одним или более чем одним соединением, проявляющим иную активность, например антибиотиком или другим фармакологически активным материалом. Такие комбинации входят в объем настоящего изобретения.
Согласно данному изобретению предложены способы лечения расстройств млекопитающих, связанных с костным обменом веществ, вирусными инфекциями, несоответствующей пролиферацией клеток и тому подобным. В частности, в этих способах человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество пролекарств по данному изобретению. Показания к такому лечению включают лечение возрастного, постклимактерического или вызванного стероидами остеопороза, болезни Педжета, рака с костными метастазами, гиперпаратиреоза, ревматоидного артрита, алгодистрофии, грудинно-реберно-ключичного гиперостоза, болезни Гоше, болезни Энгельманна, некоторых нескелетных расстройств и заболеваний периодонта, вируса иммуннодефицита человека (ВИЧ), гриппа, вируса, простого герпеса (HSV), вируса герпеса человека 6, цитомегаловируса (CMV), вируса гепатита В, вируса Эпштейна-Барра (EBV), вируса ветряной оспы, лимфом, гематологических расстройств, таких как лейкемия, и тому подобное.
В соответствии с одним аспектом по изобретению предложены способы предупреждения или лечения потери кости у млекопитающих, особенно у людей, при которых человеку или млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединений по данному изобретению. Бифосфонатные пролекарства по изобретению, ингибирующие резорбцию кости, терапевтически полезны для противодействия опосредованной остеокластами резорбции кости или потери кости в условиях, когда бифосфонаты, из которых получено пролекарство, считаются эффективными. Показания к такому лечению включают остеопороз, в частности, у женщин после менопаузы, остеопороз, который сопутствует длительной глюкокортикостероидной терапии, костная болезнь Педжета. Обнаружено, что бифосфонатное соединение клодронат (Ostac, Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germany) также снижает костные, а также висцеральные метастазы у пациентов с раком молочной железы при высоком риске отдаленных метастазов (Diel, I.J. et al. (1998) New Engl. J. Med. 339 (60, 357-363). Эффективность бифосфонатных пролекарств по изобретению можно оценить теми же самыми способами, что и эффективность родоначального соединения. Они включают сравнительное измерение минеральной костной плотности поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, вертела, предплечья и всего тела наряду с измерениями вертебральных разломов, спинальных деформаций и роста при остеопорозе, сканированием кости или рентгенографической идентификацией повреждений кости при метастазирующей опухоли и тому подобное.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложены способы увеличения массы и прочности кости у млекопитающих, особенно у людей, при котором вводят стимулирующие анаболизм кости соединения по изобретению, которые ингибируют апоптоз остеобластов и остеоцитов, приводя к более значительным скоростям собственно остогенеза, при этом не изменяя существенно функций остеокластов (Piotkin et al., J Clin Invest 104:1363-1374 (1999), и Van Beek et. al., J Bobe Min Res 11:1492 (1996)).
Согласно еще одному аспекту изобретения предложены способы лечения расстройств, вызванных вирусными инфекциями. Показания к такому лечению включают чувствительные вирусы, такие как вирус иммуннодефицита человека (ВИЧ), грипп, вирус простого герпеса (HSV), вирус герпеса человека 6, цитомегаловирус (CMV), вирус гепатита В и С, вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус ветряной оспы, и заболевания, вызванные ортопокс-вирусами (например, вирусами большой и малой натуральной оспы, коровьей оспы, оспы человека, осповакцины, верблюжьей оспы, обезьяньей оспы и тому подобного), возбудителем геморрагической лихорадки Эбола, вирусом папилломы и тому подобным.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложены способы лечения расстройств, вызванных несоответствующей пролиферацией клеток, например рака, такого как меланома, рак легких, рак поджелудочной железы, рак желудка, толстой кишки и прямой кишки, рак предстательной железы и молочной железы, лейкемия, лимфомы и тому подобное. Противопухолевые соединения, которые можно превратить в их нуклеотидфосфонаты для применения в качестве соединений по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, цитарабин (ара-С), фторуридин, фтордезоксиуридин (флоксуридин), гемцитибин, кладрибин, флударабин, пентостатин (2'-дезоксикоформицин), 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, а также замещенный или незамещенный ара-аденозин (ара-А), ара-гуанозин (ара-Г) и ара-уридин (ара-У). Противоопухолевые соединения по изобретению можно применять одни или в комбинации с другими антиметаболитами или другими классами противоопухолевых лекарств, такими как алкалоиды, ингибиторы топоизомеразы, алкилирующие агенты, противоопухолевые антибиотики и тому подобное.
Пролекарства по изобретению можно вводить перорально, парентерально, местно, ректально и другими путями в соответствующих единицах дозировки, как требуется.
Термин "парентеральный", как он использован здесь, относится к подкожной, внутривенной, внутриартериальной, внутримышечной инъекциям и инъекциям внутрь стекловидного тела глаза или инфузионным методикам.
Термин "местно" включает введение ректально или посредством ингаляционного аэрозоля, а также более общие пути через кожу, слизистые оболочки рта и носа и в зубной пасте.
Термин "эффективное количество" применительно к фосфонатным пролекарствам по изобретению означает количество, которое будет предупреждать или реверсировать указанные выше заболевания. В частности, что касается расстройств, связанных с костным обменом веществ, эффективное количество представляет собой количество, которое будет предупреждать, ослаблять или реверсировать аномальную или чрезмерную резорбцию кости или резорбцию кости, которая встречается у стареющих, особенно в менопаузе, женщин либо предупреждать или противодействовать костным метастазам и висцеральным метастазам при раке молочной железы.
Что касается расстройств, связанных с вирусными инфекциями или несоответствующей пролиферацией клеток, например раком, "эффективное количество" определяют в соответствии с рекомендуемыми дозировками родоначального противовирусного или противоракового соединения. Выбранная доза будет варьироваться в зависимости от активности выбранного соединения, пути введения, тяжести состояния, которое лечат, и состояния и предшествующей истории болезни лечащегося пациента. Знания в данной области позволяют начинать принимать дозы соединения (соединений) на уровнях, более низких, чем необходимо для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку, пока желаемый эффект не будет достигнут. Если желательно, эффективную суточную дозу можно разделить на множественные дозы с целью введения, например, от двух до четырех доз в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз для отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, включающих вес тела, общее состояние здоровья, диету, время, путь введения и комбинирование с другими лекарствами, а также тяжесть заболевания, которое лечат.
В целом, соединения по настоящему изобретению обеспечивают в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от 1 до 100% активного ингредиента. Интервал терапевтической дозировки составляет от примерно 0,01 до примерно 1000 мг/кг/сутки, предпочтительно от примерно 0,10 до 100 мг/кг/сутки, при введении пациентам, например людям, в качестве лекарства. Фактические уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях по данному изобретению можно варьировать, с тем чтобы ввести количество активного соединения(ий), которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа у конкретного пациента.
Многочисленные эксперименты на животных показали эффективность бифосфонатов в предупреждении потери кости в экспериментальных условиях, имитирующих релевантные клинические расстройства. На основании этих исследований имеются несколько небольших систем модельных животных для оценки эффективности бифосфонатов. Эти тесты также полезны для измерения сравнительной эффективности бифосфонатных пролекарств по изобретению. Оценка бифосфонатной терапии обычно требует определения массы бедренной золы и костной массы, измеренной, например, как трабекулярный объем кости у групп обработанных и необработанных животных. Thomson, D. et al. ((1990) J. Bone and Mineral Res. 5(3):279-286) описывает применение таких способов оценки ингибирования потери кости у иммобилизованных крыс, которых обрабатывали аминогидроксибутан-бифосфонатом. Yamamoto, M. et at. (1993) Calcif Tissue Int 53:278-282, вызывали гипертиреоз у крыс с получением изменений кости, аналогичных таковым у людей с гипертиреозом, и сравнивали группы, которых лечили бифосфонатами и не лечили, биохимически на основании измерений остеокальцина, а также с помощью гистоморфометрического анализа, включая различия в объеме губчатого вещества кости, и гистологического сравнения остеоидных, остеокластных и остеобластных поверхностей в костных срезах. Seedor, J.G. et al. ((1991) J. Bone and Mineral Res. 6(4):339-346) описывает исследования действия алендроната по антагонизации потери кости у овариэктомированых крыс по массе бедренной золы и путем гистоморфометрического анализа объема большеберцовой трабекулярной кости. Анализ Шенка, включающий гистологическое исследование эпифиза растущих крыс, также можно применять в качестве скрининг-анализа. Иллюстративный скрининг-тест для оценки антагонизирующего действия соединений по изобретению на резорбцию кости у лабораторных крыс, у которых с помощью разных приемов нарушили остеогенез, описан в примере 14.
Соединения по изобретению можно получить различными путями, как в общем виде представлено на схемах I-VI. Общие способы этерификации фосфонатов, описанные ниже, приведены только с целью иллюстрации и не должны быть истолкованы как каким-либо образом ограничивающие данное изобретение. Действительно, разработано несколько способов непосредственной конденсации фосфоновых кислот со спиртами (см., например, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York, 1989, p. 966, и приводимые там источники информации). Выделение и очистку соединений и промежуточных продуктов, описанных в примерах, можно выполнить, если требуется, с применением любой подходящей методики разделения и очистки, как, например, фильтрации, экстракции, кристаллизации, колоночной флэш-хроматографии, тонкослойной хроматографии, дистилляции или комбинации этих методик. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения приведены ниже в примерах. Другие эквивалентные методики разделения и выделения, конечно, также могут быть применены.
Схема 1 показывает в общих чертах синтез бифосфонатных пролекарств, которые содержат первичную аминогруппу, таких как памидронат или алендронат. Пример 1 дает условия синтеза 1-O-гексадецилоксипропил-алендроната (HDP-алендронат) или 1-O-гексадецилоксипропил-памидроната (HDP-памидронат). В этом способе смесь диметил-4-фталимидобутаноил-фосфоната (1b, получен, как описано в патенте США 5039819) и гексадецилоксипропил-метилфосфита (2) в пиридиновом растворе обрабатывают триэтиламином, получая бифосфонатный тетраэфир 3b, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Промежуточное соединение 2 получают трансэтерификацией дифенилфосфита, как описано в (Kers, A., Kers, I., Stawinski, J., Sobkowski, M., Kraszewsku, A., Synthesis, April 1995, 427-430). Так, дифенилфосфит в пиридиновом растворе сперва обрабатывают гексадецилоксипропан-1-олом, затем метанолом, в результате чего получают соединение 2.
Существенным аспектом данного способа является то, что можно применять другие длинноцепочечные спирты вместо гексадецилоксипропан-1-ола, получая различные соединения по данному изобретению. Обработкой промежуточного соединения 3b бромтриметилсиланом в ацетонитриле селективно расщепляют метиловые эфиры, получая моноэфир 4b. Обработка 4b гидразином в смешанной системе растворителей (20% метанол / 80% 1,4-диоксан) приводит к удалению защитной фталимидной группы, как показано на схеме. Желаемое пролекарство алендроната собирают путем фильтрации и превращают в трехаммонийную соль путем обработки метанольным раствором аммиака.
Схема II иллюстрирует синтез аналогов бифосфонатов, у которых отсутствует первичная аминогруппа. В этом случае стадии способа аналогичны таковым на схеме I, за исключением того, что защита фталимидной группой и последующее снятие защиты гидразинолизом не нужны.
Бифосфонаты, имеющие 1-аминогруппу, такие как амино-ольпадронат, можно превратить в аналоги, соответствующие пролекарствам по изобретению, применяя слегка модифицированный способ, показанный на схеме III.
Обработка смеси соединения 2 и 3-(диметиламино)пропионитрила сухим HCl с последующим добавлением диметилфосфита дает тетраэфир 3, который после деметилирования бромтриметилсиланом дает гексадецилоксипропил-1-амино-ольпадронат.
Схема IV иллюстрирует синтез не эфира фосфаната, а бифосфонатного аналога, у которого к первичной аминогруппе присоединена липидная группа родоначального соединения.
Схема V иллюстрирует общий синтез алкилглицериновых или алкилпропандиольных аналогов цидофовира, цикло-цидофовира и других фосфонатов. Обработкой 2,3-изопропилиденглицерина 1 NaOH в диметилформамиде с последующим взаимодействием с алкилметансульфонатом получают алкиловый эфир 2. Удаление изопропилиденовой группы обработкой уксусной кислотой с последующим взаимодействием с тритилхлоридом в пиридине дает промежуточное соединение 3. Алкилирование промежуточного соединения 3 алкилгалогенидом приводит к соединению 4. Удаление тритильной группы 80%-ной водной уксусной кислотой приводит к O,O-диалкилглицерину 5. В результате бромирования соединения 5 с последующим взаимодействием с натриевой солью цикло-цидофовира или другого фосфонатсодержащего нуклеотида получают желаемый фосфонатный продукт присоединения 7. Размыкание цикла цикло-аддукта осуществляется путем взаимодействия с водным гидроксидом натрия. Предпочтительный пропандиольный класс можно синтезировать, заменяя соединение 5 на 1-O-алкилпропан-3-ол в схеме V. Аналоги тенофовира и адефовира можно синтезировать путем замены цикло-цидофовира (cCDV) на эти нуклеотид-фосфонаты в реакции (f) схемы V. Аналогично этим же способом можно получить и другие нуклеотид-фосфонаты по изобретению.
Реагенты: a) NaH, R1OSO2Me, диметилформамид (ДМФ); b) 80% вод. уксусная кислота; с) тритилхлорид, пиридин; d) NaH, R2-Br, ДМФ; е) CBr4, трифенилфосфин; тетрагидрофуран (ТГФ); f) цикло-цидофовир (соль DCMC), ДМФ; д) 0,5 н. NaOH
Схема VI иллюстрирует общий способ синтеза нуклеотид-фосфонатов по изобретению с применением 1-O-гексадецилоксипропил-адефовира в качестве примера. Нуклеотид-фосфонат (5 ммоль) суспендируют в безводном пиридине и добавляют алкоксиалканольное или алкилглицериновое производное и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC, 10 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником и интенсивно перемешивают до тех пор, пока реакция конденсации не завершится (следят с помощью тонкослойной хроматографии). Затем смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток абсорбируют на силикагеле и очищают путем колоночной флэш-хроматографии (элюирование смесью приблизительно 9:1 дихлорметан/метанол), получая соответствующий моноэфир фосфоната.
Теперь изобретение будет описано более подробно путем адресации к следующими неограничивающим примерам.
ПРИМЕР 1
Синтез 1-О-гексадецилпропандиол-3-алендроната
А. Гексадецилоксипропилметилфосфит(b)
Гексадецилоксипропилметилфосфит был получен способом, описанным в Kers, A., Kers, I., Stawinski, J., Sobkowski, M., Kraszewsku, A., Synthesis, April 1995, 427-430. К раствору дифенилфосфита (14 г, 60 ммоль) в пиридине (50 мл), поддерживаемому при 0°С, медленно добавили раствор гексадецилоксипропан-1-ола (6,0 г, 20 ммоль) в пиридине (25 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа, перед тем как добавили безводный метанол (10 мл). После перемешивания в течение еще одного часа растворитель выпарили и остаток адсорбировали на силикагеле и хроматографировали, применяя градиентное элюирование (начиная с гексанов и до смеси 20% этилацетат / 80% гексаны), в результате чего получили чистое соединение 2 в виде воскообразного легкоплавкого твердого вещества (4,5 г, выход 60%).
1H-ЯМР (CDCl3, δ): 6.79 (д, 1Н, J = 696 Гц), 4.19 (кв, 2H), 3.78 (д, 3Н), 3.51 (т, 3Н), 3.40 (т, 2H), 1.95 (пент, 2H), 1.25 (шир. с, 28Н), 0.88 (т, 3Н).
В. Гексадецилоксипропил-триметил-4-фталимидобутаноил-фосфонат(3b)
К смеси диметил-4-фталимидобутаноил-фосфоната (1b, 3,0 г. 7,9 ммоль, получен, как описано в патенте США 5039819) и гексадецилоксипропилметилфосфита (2, 2,9 г, 9 ммоль) в пиридине (50 мл) добавили триэтиламин (0,2 г, 2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре, затем растворитель удалили в вакууме. Остаток абсорбировали на силикагеле и хроматографировали (этилацетат) с получением 3b (3,5 г, 63%) в виде вязкого масла.
1H-ЯМР (CDCl3): 7.84 (д, 2Н), 7.72 (д, 2Н), 4.45 (м, 1Н), 4.27 (м. 4Н), 4.15 (кв, 2Н), 3.68 (с, 3Н), 3.84 (с, 3Н), 3.71 (т, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 2.04 (м, 2Н), 1.94 (пент, 2Н), 1.54 (м, 2Н), 1.25 (шир. с, 28Н), 0.88 (т, 3Н).
31Р-ЯМР (22.54 (дублет), 21.22 (квартет)).
С. Гексадецилоксипропил-4-фталимидобутаноил-фосфонат(4b)
Соединение 3b, полученное на предыдущей стадии, (3,0 г, 4,3 ммоль), растворили в безводном ацетонитриле (50 мл) и охладили до 0°С. Медленно добавили раствор бромтриметилсилана (3,9 г, 25,5 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) и затем этот раствор дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Затем смесь медленно вылили в толченый лед. Образовавшийся осадок собирали путем вакуумной фильтрации и сушили в вакууме с получением 1,2 г 4b (выход 42%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 7.86 (м, 4Н), 3.99 (кв, 2Н), 3.66-3.55 (м, 1Н), 3.54 (м, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 3.27 (т, 2Н), 1.89-1.80 (м), 1.72 (пент, 2Н), 1.53-1.40 (м, 2Н), 1.22 (шир.с, 28Н), 0.85 (т,3Н).
31Р-ЯМР: 21.51 (дублет), 19.50 (дублет).
D. 1-О-Гексадецилпропандиол-3-алендронат (5b)
Соединение 4b (300 мг, 0,45 ммоль) растворили в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и метанола (5 мл). Затем добавили безводный гидразин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавший осадок собрали вакуумной фильтрацией и промыли 1,4-диоксаном. Твердое вещество затем суспендировали в этаноле и добавили метанольный раствор аммиака (3 мл). После перемешивания в течение 10 минут полученное в результате твердое вещество собирали путем фильтрации, промыли этанолом и сушили в вакууме. В результате получили 220 мг HDP-алендроната (5b) в виде трехаммонийной соли. Анализ с помощью FT-IR показал отсутствие фталимидной защитной группы. Масс-спекторметрия (МС) с электрораспылением: m/е 532 (МН+), 530 (МН-).
ПРИМЕР 2
Синтез 1-O-гексадецилпропандиол-3-памидроната (5а)
1-O-Гексадецилпропандиол-3-памидронат получают аналогичным способом (по схеме 1), за исключением того что 3-фталамидопропановая кислота применяется для получения диметил-3-фталимидопропаноил-фосфоната (1а). Соединение 1а конденсируют с 2, получая триметилбифосфонат 3а. Снимая защиту так же, как на вышеописанных стадиях С и D, получают HDP-памидронат, как показано.
ПРИМЕР 3
Синтез 1-O-октадецил-2-O-метил-sn-глицеро-3-алендроната
Пролекарства с липофильными группами, отличными от гексадецилоксипропильной, получают путем замены гексадецилоксипропан-1-ола на стадии А примера 1 на различные длинноцепочечные спирты. Например, взаимодействие 1-O-октадецил-2-O-метил-sn-глицерина с дифенилфосфитом в пиридине с последующей обработкой метанолом дает 1-O-октадецил-2-O-метил-sn-глицерилметилфосфит. Конденсация этого диалкилфосфита с фосфонатом 1b с последующим снятием защиты на стадиях С и D дает 1-O-октадецил-2-O-метил-sn-глицеро-3-алендронат. Схема 2 иллюстрирует синтез других бифосфонатных конъюгатов, которые не имеют первичной аминогруппы в боковой цепи. В этом случае не нужны защита фталимидной группой и снятие защиты гидразинолизом.
ПРИМЕР 4
Синтез HDP-амино-ольпадроната
Схема 3 иллюстрирует синтез 1-амино-бифосфонатных конъюгатов. Применяя соединение 2 из примера 1, 3-(диметиламино)пропионитрил и способы, описанные в Orlovskii, V.V.; Vovsi, B.A. J. Gen Chem. USSR (Engl. Transl.) 1976, 46:294-296), получают триметиловый эфир бифосфоната 3. В результате деметилирования бромтриметилсиланом, как описано на стадии С примера 1, получают HDP-амино-ольпадронат.
ПРИМЕР 5
Синтез 1-O-гексадецилпропандиол-3-сукцинил-алендроната
Схема 4 иллюстрирует синтез бифосфонатного конъюгата, у которого липидная группа присоединена к первичной аминогруппе родоначального соединения. Тетраметил-(4-фталимидо-1-гидробутилиден)бифосфонат (2,0 г, 4,4 ммоль) растворили в 0,2 М метанольном растворе гидразина (100 мл) и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь сконцентрировали до половины ее объема, когда началось выделение твердого вещества. Это твердое вещество отфильтровали и фильтрат сконцентрировали до сухости. Протонный ЯМР показал, что это соединение представляет собой тетраметил-(4-амино-1-гидробутилиден)бифосфонат. Его сушили над пентаоксидом фосфора при 50°С в течение ночи. К суспензии 1,2 г этого соединения в смеси пиридина (25 мл) и N,N-диметилформамида (25 мл) добавили 3-сукцинил-1-гексадецилоксипропан (1,76 г, 4,4 ммоль). Добавили дициклогексилкарбодиимид (2,52 г, 12,21 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь фильтровали, фильтрат абсорбировали на силикагеле и подвергли флэш-хроматографии с возрастающим градиентом метанола в дихлорметане (0%-20%), в результате чего получили сукцинилированное соединение. С него сняли защиту триметилсилилбромидом в ацетонитриле с получением указанного в заголовке соединение, которое очистили кристаллизацией из метанола.
ПРИМЕР 6
Синтез гексадецилоксипропилового и 1-O-октадецил-sn-глицеринового эфиров адефовира
К смеси адефовира (1,36 г, 5 ммоль) и 3-гексадецилокси-1-пропанола (1,8 г, 6 ммоль) в безводном пиридине добавили DCC (2,06 г, 10 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 18 часов, затем охладили и отфильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток нанесли на короткую колонку с силикагелем. В результате элюирования с колонки смесью 9:1 дихлорметан/метанол получили гексадецилоксипропил-адефовир (HDP-ADV) в виде бесцветного порошка.
К смеси адефовира (1,36 г, 5 ммоль) и 1-O-октадецил-sn-глицерина (2,08 г, 6 ммоль) в безводном пиридине (30 мл) добавили DCC (2,06 г, 10 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи, затем охладили и отфильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток нанесли на колонку с силикагелем. В результате элюирования с колонки смесью дихлорметан/метанол 9:1 получили 1-O-октадецил-sn-глицерил-3-адефовир.
ПРИМЕР 7
Синтез гексадецилоксипропилового эфира AZT-фосфоната
Фосфонатный аналог AZT (3'-азидо-3',5'-дидезокситимидин-5'-фосфоновая кислота) синтезировали, применяя опубликованную методику (Hakimelahi, G.H.; Moosavi-Movahedi, A.A.; Sadeghi, M.M.; Tsay, S-C.; Hwu, J.R. Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 4648-4659).
AZT-фосфонат (1,65 г, 5 ммоль) суспендировали в безводном пиридине (30 мл), затем добавили 3-гексадецилокси-1-пропанол (1,8 г, 6 ммоль) и DCC (2,06 г, 10 ммоль) и эту смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 6 часов, затем охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток нанесли на колонку с силикагелем. В результате элюирования с колонки смесью дихлорметан/метанол 9:1 получили гексадецилоксипропиловый эфир 3'-азидо-3',5'-дидезокситимидин-5'-фосфоновой кислоты.
ПРИМЕР 8
Синтез гексадецилоксипропилового, октадецилоксипропилового, октадецилоксиэтилового и гексадецилового эфиров цикло-цидофовира
К перемешиваемой суспензии цидофовира (1,0 г, 3,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (N,N-ДМФ, 25 мл) добавили N,N-дициклогексил-4-морфолинкарбоксамидин (DCMC, 1,0 г, 3,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи до растворения цидофовира. Этот прозрачный раствор затем поместили в капельную воронку и медленно добавили (30 минут) к перемешиваемому горячему пиридиновому раствору (25 мл, 60°С) 1,3-дициклогексилкарбодиимида (1,64 г,7,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов, затем охладили до комнатной температуры и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя градиентное элюирование (CH2Cl2 + МеОН). Активный в УФ продукт в заключение элюировали смесью CH2Cl2/MeOH/H2O 5:5:1. В результате выпаривания растворителя получили 860 мг белого твердого вещества. 1H- и 31Р-ЯМР спектры показали, что оно представляет собой DCMC-соль цикло-цидофовира (выход 44%).
К раствору цикло-цидофовира (DCMC-соль) (0,5 г, 0,8 ммоль) в безводном ДМФ (35 мл) добавили 1-бром-3-гексадецилоксипропан (1,45 г, 4 ммоль) и смесь перемешивали и грели при 80°С в течение 6 часов. Раствор затем концентрировали в вакууме, остаток абсорбировали силикагелем и очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя градиентное элюирование (CH2Cl2+EtOH). Алкилированный продукт элюировали смесью СН2Cl2/EtOH 90:10. Фракции, содержащие чистый продукт, упаривали с получением 260 мг HDP-цикло-цидофовира (выход 55%).
К раствору цикло-цидофовира (DCMC-соль) (1,0 г, 3,7 ммоль) в безводном ДМФ (35 мл) добавили 1-бром-3-октадецилоксипропан (2,82 г, 7,2 ммоль) и смесь перемешивали и нагревали при 85°С в течение 5 часов. Раствор затем концентрировали в вакууме, а остаток абсорбировали силикагелем и очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя градиентное элюирование (CH2Cl2+МеОН). Алкилированный продукт элюировали смесью CH2Cl2/MeOH 9:1. Фракции, содержащие чистый продукт, упаривали с получением 450 мг ODP-цикло-цидофовира.
К раствору цикло-цидофовира (cCDV) (DCMC-соль) (1,0 г, 3,7 ммоль) в безводном ДМФ (35 мл) добавили 1-бром-3-октадецилоксиэтан (3,0 г, 7,9 ммоль) и эту смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 4 часов. Раствор затем сконцентрировали в вакууме, остаток абсорбировали силикагелем и очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя градиентное элюирование (CH2Cl2+МеОН). Алкилированный продукт элюировали смесью CH2Cl2/MeOH 9:1. Фракции, содержащие чистый продукт, упаривали с получением 320 мг октадецилоксиэтил-cCDV.
К раствору цикло-цидофовира (DCMC-соль) (0,5 г, 0,8 ммоль) в безводном ДМФ (35 мл) добавили 1-бром-3-гексадекан (1,2 г, 4,0 ммоль) и смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 6 часов. Раствор затем концентрировали в вакууме и остаток абсорбировали силикагелем и очищали колоночной флэш-хроматографией, применяя градиентное элюирование (CH2Cl2+МеОН). Алкилированный продукт элюировали смесью CH2Cl2/MeOH 9:1. Фракции, содержащие чистый продукт, упаривали с получением 160 мг гексадецил-cCDV.
ПРИМЕР 9
Синтез гексадецилоксипропилового, октадецилоксипропилового, октадецилоксиэтилового и гексадецилового эфиров цидофовира
Гексадецилоксипропил-цикло CDV с предыдущей стадии растворили в 0,5 М NaOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Затем добавили по каплям 50%-ную водную уксусную кислоту для доведения рН примерно до 9. Выпавший в осадок HDP-CDV выделили фильтрацией, промыли водой, сушили и затем перекристаллизовали (3:1 пара-диоксан/вода) с получением HDP-CDV.
Аналогично, октадецилоксипропиловый, октадецилоксиэтиловый и гексадециловый эфиры cCDV гидролизовали, применяя 0,5 М NaOH, и очищали с получением соответствующих диэфиров цидофовира.
ПРИМЕР 10
Синтез гексадецилоксипропилового эфира цикло-ганцикловир- фосфоната
Циклический фосфонатный аналог ганцикловира получили, применяя опубликованную методику (Reist, E.J.; Sturm, P.A.; Pong, R.Y.; Tanga, M.J. и Sidwell, R.W. Synthesis of acyclonucleoside phosphonates for evaluation as antiviral agents, p. 17-34. In J, C. Martin (ed), Nucleotide Analogues as Antiviral Agents, American Chemical Society, Washingnon, D.C.). После превращения в DCMC-соль в ДМФ цикло-ганцикловир (cGCV)-фосфонат обработали 1-бром-3-гексадецилоксипропаном и смесь нагревали при 80°С в течение 6 часов. В результате выделения алкилированного продукта с помощью флэш-хроматографии получили HDP-цикло-GCV-фосфонат.
ПРИМЕР 11
Синтез гексадецилоксипропилового эфира ганцикловир-фосфоната
Полученный на предыдущей стадии HDP-цикло-GCV-фосфонат растворили в 0,5 М NaOH и перемешивали при комнатной температуре, чтобы превратить в ациклический диэфир. Раствор нейтрализовали 50%-ной водной уксусной кислотой, чтобы осадить продукт, который перекристаллизовывали из смеси 3:1 пара-диоксан/вода.
ПРИМЕР 12
1-O-Гексадецилоксипропан-алендронат ингибирует вызванный дексаметазоном апоптоз клеток остеоцитов MLO-Y4
Клетки остеоциты MLO-Y4 предварительно обрабатывали 1-О-гексадецилоксипропан-алендронатом (HDP-алендронат) в указанной концентрации в течение 1 часа, затем клетки инкубировали в течение 6 часов в присутствии и в отсутствие дексаметазона (конечная концентрация 10-4 М). Процент мертвых клеток определяли с помощью модернизированного трипанового голубого (Plotkin et al., J Clin Invest 104:1363-1374, 1999). Результаты представлены на фиг.1. Столбцы представляют собой среднее значение ± среднеквадратичное отклонение трех независимых измерений. Данные анализировали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) (критерий Стьюдент-Кеульс-Ньюмана (Student-Keuls-Newman)). *р<0,05. HDP-алендронат ингибирует вызванный дексаметазоном апоптоз в концентрациях от 10-8 до 10-5 М.
ПРИМЕР 13
1-O-Гексадецилоксипропан-алендронат ингибирует вызванный дексаметазоном апоптоз в клетках свода черепа
Клетки свода черепа получили из новорожденных мышей C57BL/6J и пассировали в культуре ткани. Клетки предварительно обработали HDP-алендронатом в указанной концентрации в течение 1 часа, затем клетки инкубировали в течение 6 часов в присутствии и в отсутствие 10-4 М дексаметазона. Процент мертвых клеток определяли с помощью модернизированного трипанового голубого (Plotkin et al., J Clin Invest 104:1363-1374, 1999). Результаты представлены на фиг.2. Столбцы представляют собой среднее значение ± среднеквадратичное отклонение трех независимых измерений. Данные анализировали путем одностороннего дисперсионного анализа (критерий Стьюдент-Кеульс-Ньюмана). *р<0,05. Предварительная обработка клеток HDP-алендронатом в концентрации 10-8 или больше устраняла вызванное дексаметазоном увеличение процента мертвых клеток (р=<0,05). Клетки, подвергнутые воздействию DEVD (белковый ингибитор апоптоза) в концентрации 0,05 мкМ, а затем дексаметазона, не проявляли увеличения процента мертвых клеток, демонстрируя, что DEVD блокирует вызванный дексаметазоном апоптоз.
ПРИМЕР 14
Ингибирование резорбции кости 1-O-гексадецилпропан-алендронатом у овариэктомированных крыс
Членов групп самок крыс Sprague-Dawley (массой 250-280 г), которых подвергли двусторонней овариоэктомии, лечат либо динатриевой солью 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-дифосфоновой кислоты, либо 1-O-гексадецилпропандиол-3-алендронатом, которые вводят подкожно в дозах, переходящих от 0 до 8 мг/кг/сутки, в течение периода от 4 до 12 недель. На момент времени двенадцать недель крыс, включая членов контрольной группы, убивают и бедренные кости каждого животного сжигают. Способ введения, альтернативно, может быть пероральным. Определяют массу золы бедренных костей каждой особи и значения сравнивают для каждой группы как показатель массы кости, чтобы определить относительное ингибирование потери кости среди протоколов лечения. Животные, которых лечили 1-O-гексадецилпропан-алендронатом, показывают меньшую потерю массы кости, чем овариэктомированные контроли.
ПРИМЕР 15
Ингибирование резорбции кости 1-O-октадецилоксипропил-алендронатом у людей с остеопорозом
Две группы женщин, находящихся в постклимактерическом периоде, лечат плацебо или 1-O-октадецилоксипропил-алендронатом в дозе от 0,1 до 100 мг/кг/сутки перорально в течение периода от 2 до 3 лет. У членов лечащихся групп постоянно в течение всего курса лечения контролируют минеральную костную плотность, частоту вертебральных разломов, прогрессию вертебральных деформаций, с помощью рентгенографического обследования, и уменьшение роста. Производят сравнения измерений у разных групп, которые лечат, чтобы определить эффективность форм лечения алендронатом в группе, которую лечат. Группа, которую лечили 1-O-октадецилоксипропил-алендронатом, имеет меньшее количество разломов и меньшую скорость уменьшения костной плотности, чем у плацебо-группы.
ПРИМЕР 16
Стимулирование остеогенеза 1-O-октадецилоксипропил-амино-ольпадронатом у людей с вызванным стероидами остеопорозом
Группы пациентов с вызванным стероидами остеопорозом лечат 1-O-октадецилоксипропил-амино-ольпадронатом или плацебо в дозах от 0,1 до 100 мг/кг/сутки перорально в течение периода от 1 месяца до 1 года. У членов лечащихся групп постоянно контролируют в течение всего курса лечения минеральную костную плотность, частоту вертебральных разломов, прогрессию вертебральных деформаций, с помощью рентгенографического обследования, и уменьшение роста. Производят сравнения измерений у разных групп, которые лечат, чтобы определить эффективность лечения 1-O-октадецилоксипропил-амино-ольпадронатом в группе, которую лечат. У пациентов, которых лечили 1-O-октадецилоксипропил-амино-ольпадронатом, костная плотность повышена, а разломы меньше по сравнению с лечением плацебо.
ПРИМЕР 17
Противовирусная активность и селективность фосфонат-нуклеотидных аналогов в отношении цитомегаловируса человека (HCMV)
Противовирусный анализ на HCMV: противовирусные анализы на ДНК HCMV проводили с помощью ДНК-гибридизации, как описывается в Dankner, W.M., Scholl, D., Stanat, S.C., Martin, M., Souke, R.L. and Spector, S.A., J. Virol. Methods 21:293-298, 1990. Кратко, субконфлюэнтные клетки MRC-5 в 24-луночный культуральный планшете предварительно обрабатывали в течение 24 часов различными концентрациями лекарства в минимальной эссенциальной среде Игла (Е-МЕМ), содержащей 2% сыворотку плода коровы (FBS) и антибиотики. Среду удалили и добавили штаммы HCMV в разведении, которое даст результат через 3-4 + цитопатическое действие (СРЕ) в лунках без лекарства через 5 дней. Вирус абсорбировали в течение 1 часа при 37°С, отсасывали и заменяли растворами лекарства. После 5 дней инкубации ДНК HCMV количественно определяли в трех параллелях с помощью гибридизации нуклеиновой кислоты, применяя Набор для определения противовирусной чувствительности в отношении CMV от Diagnostic Hybrids, Inc (Athens, ОН). Среду удалили и осуществляли лизис клеток по инструкциям производителя. После абсорбции лизата фильтры HybriwixTM гибридизовали в течение ночи при 60°С. Фильтры HybriwixTM промывали в течение 30 минут при 73°С и производили подсчет в счетчике гамма-излучения. Результаты выражали как EC50 (50%-ная ингибирующая концентрация).
Предварительные эксперименты были выполнены с 1-O-гексадецилпропандиольными (HDP) производными цидофовира и адефовира, как показано в таблице 1.
Таблица 1 | |||
Лекарство | HCMV EC50, мкМ | СЕМ, CC50, мкМ | Индекс селективности |
CDV | 0,45±0,09(3) | 857 | 1900 |
cCDV | 0,47±0,13(3) | >1000 | >2100 |
HDP-cCDV | 0,0005 (2) | 30 | 59600 |
Адефовир | 55(1) | - | - |
HDP-адефовир | 0,01 (1) | - | - |
Как показывают результаты таблицы 1, 1-O-гексадецилпропандиол-цикло-CDV (HDP-cCDV) оказался более чем в 900 раз активнее CDV или цикпо-CDV. При большей цитотоксичности индекс селективности в отношении HCMV в быстро делящихся клетках составлял более 59000 по сравнению с индексами селективности от 1900 до >2100 для непроизводных CDV. Основываясь на этих многообещающих предварительных результатах, провели дальнейшие эксперименты с использованием дополнительных соединений по изобретению. Эти дальнейшие эксперименты описаны ниже.
Цитотоксичность тестируемых соединений in vitro: субконфлюэнтные клетки фибробласты легкого человека (MRC-5, Американская коллекция типовых культур, Rockvill, MD) в 24-луночных планшетах обрабатывали лекарствами, разведенными в среде Е-МЕМ (Gibco BRL, Grand Island, NY), содержащей 2% сыворотку плода коровы и антибиотики. Через 5 дней инкубирования при 37°С монослой клеток визуально изучали под увеличением и рассчитывали концентрацию лекарства, которая вызывает 50%-ное уменьшение числа клеток.
Данные, полученные в этих экспериментах, показаны в таблице 2.
Таблица 2
Ингибирование репликации цитомегаловируса (CMV) человека в фибробластах легких человека MRC-5 в анализе по уменьшению ДНК
Соединение | EC50, мкМ | CC50, мкМ | Индекс селективности |
Цидофовир (CDV) | 0,46 | >1000 | >2174 |
Цикпо-цидофовир (cCDV) | 0,47 | >1000 | >2128 |
1-Огексадецилпропандиол-3-CDV | 2×10-6 | 10 | 5×106 |
1-О-гексадецилпропандиол-3-cCDV | 3×10-4 | 320 | 1×106 |
1-О-октадецилпропандиол-3-CDV | 3×10-5 | 32 | 1×106 |
1-О-октадецилпропандиол-3-cCDV | 3×10-4 | 320 | 1×106 |
1-О-октадецилэтандиол-2-CDV | <1×10-9 | 210 | 2×1011 |
1-О-октадецилэтандиол-2-cCDV | 3×10-4 | 320 | 1×106 |
Гексадецил-cCDV | 0,04 | 6,5 | 163 |
Адефовир (ADV) | 55 | >1000 | >18 |
1-О-гексадецилпропандиол-3-ADV | 0,10 | 6,5 | 65 |
1-О-октадецил-sn-глицеро-3-ADV | 0.21 | - | - |
EC50 - 50%-ная эффективная концентрация; CC50 - 50%-ная цитотоксичная концентрация; индекс селективности CC50/EC50. Результаты EC50 представляют собой средние значения 3-6 определений, за исключением того, что для ADV проведена одна репликация в двух параллелях.
Как показывают результаты, приведенные в таблице 2, соединения по изобретению одинаково показывают большую активность и селективность, в сравнении с непроизводными цидофовиром, цикло-цидофовиром и адефовиром.
ПРИМЕР 18
Действие HDP-cCDV на репликацию покс-вирусов in vitro
Активность цидофовира (CDV), цикло-цидофовира (cCDV) и 1-O-гексадецилпропандиол-3-cCDV (HDP-cCDV) тестировали на противовирусную активность в фибробластах крайней плоти человека, инфицированных вирусом коровьей оспы или вирусом осповакцины, путем измерения зависящего от дозы уменьшения цитопатического эффекта (СРЕ). Предварительные значения EC50 для коровьей оспы и осповакцины определяли путем анализа уменьшения СРЕ в клетках фибробластах крайней плоти человека (HFF). Полученные таким образом данные приведены в таблице 3.
Таблица 3 | |||
Лекарство | Коровья оспа EC50, мкМ | Осповакцина, EC50, мкМ | Клетки HFF, CC50, мкМ |
CDV | 1,80 | 2,10 | 89,8 |
Цикло-CDV | 0,97 | 0,72 | >100 |
HDP-cCDV | 0,11 | <0.03 | >100 |
Контрольный липид | >100 | >100 | >100 |
Как показано в таблице 3, HDP-cCDV оказался высокоактивным против вируса коровьей оспы со значением EC50=0,11 мкМ по сравнению с 0,97 и 1,8 мкМ для cCDV и CDV, соответственно. В клетках, инфицированных осповакциной, HDP-cCDV оказался чрезвычайно эффективным со значением EC50 меньше 0,03 мкМ по сравнению с 0,72 и 2,1 для cCDV и CDV, соответственно. Основываясь на этих многообещающих предварительных данных, были исследованы действия по изобретению аналогов цидофовира на репликацию других ортопокс-вирусов.
Анализ на противодействие цитопатическому эффекту (СРЕ) покс-вирусов: при каждой концентрации лекарства три лунки, содержащие клетки Vero, инфицировали ортопокс-вирусом в количестве 1000 бляшкообразующих единиц (БОЕ) на лунку, а три других лунки оставили неинфицированными для определения токсичности. Планшеты исследовали и окрашивали после инфицирования вирусом, необработанные клетки показали 4+ СРЕ. К среде добавили нейтральный красный и оценивали размер СРЕ по поглощению нейтрального красного при 540 нм. 50%-ную ингибирующую (EC50) и 50%-ную цитотоксичную (CC50) концентрации определяли из графика доза - ответ. Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4 | ||||||
EC50, мкМ | ||||||
Соединение | Коровья оспа |
Оспо- вакцина |
Натураль- ная оспа, тяжелая форма, Bangladesh |
Натураль- ная оспа, тяжелая форма, Yamada |
Натуральная оспа, легкая форма, Garcia |
CC50, мкМ |
CDV | 2,2 | 3,8 | 100 | - | - | >100 |
cCDV | - | - | 100 | - | - | >100 |
HDP- | <0,03 | <0,03 | 0,0015 | 0,0015 | 0,0006 | >0,1 |
CDV | ||||||
HDP- | 0,11 | <0,03 | >0,01 | - | - | >0,1 |
cCDV |
EC50 - 50%-ная эффективная концентрация; CC50 - 50%-ная цитотоксичная концентрация для клеток Vero; индекс селективности CC50/EC50; сокращения такие же, как в таблице 2. Результаты представляют собой средние значения трех измерений.
Как показывает таблица 4, соединения по изобретению значительно более активны, чем непроизводные CDV или cCDV, против коровьей оспы, осповакцины и различных штаммов натуральной оспы.
ПРИМЕР 19
Действие 1-O-гексадецилпропандиол-3-адефовира (HDP-ADV) на репликацию ВИЧ-1 in vivo
Предварительные эксперименты по ингибированию репликации ВИЧ-1 соединениями по изобретению выполняли, как описано ниже. Тесты лекарств проводили, как ранее описано в Larder et. al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 34:436-441, 1990. Клетки НТ4-6С, инфицированные ВИЧ-1LAI, подвергали действию лекарств, как указано, и инкубировали в течение 3 дней при 37°С. Клетки фиксировали кристаллическим фиолетовым для визуализации окрашенных бляшек. Противовирусную активность оценивали как процент контрольных бляшек (без лекарства), определенный в образцах, обработанных лекарством. EC50 представляет собой микромолярную концентрацию, которая уменьшает количество бляшек на 50%. Активность адефовира сравнивали с активностью AZT (зидовудин) и 1-O-гексадецилпропандиол-3-адефовира (HDP-ADV) в клетках НТ4-6С, инфицированных ВИЧ-1. Результаты показаны в таблице 5.
Таблица 5 | |
Лекарство | EC50, мкМ, в тесте на уменьшение бляшек ВИЧ-1 |
AZT | 0,007 |
Адефовир | 16,0 |
HDP-ADV | 0,0001 |
Адефовир проявил умеренную активность со значением EC50=16 мкМ. AZT оказался очень активным, как и ожидалось (EC50=0,007 мкМ), но HDP-ADV оказался наиболее активным из этих трех соединений со значением EC50=0,0001 мкМ, т.е. более чем в пять log активнее, чем адефовир как таковой. Основываясь на этих многообещающих предварительных данных, проводили дальнейшие эксперименты, как описано ниже.
Противовирусный анализ в отношении ВИЧ-1: действие противовирусных соединений на репликацию ВИЧ в клетках HeLa HT4-6C, экспрессирующих CD-4, определяли путем анализа уменьшения бляшек (Larder, B.A., Chesebro, В. и Richman, D.D. Antimicrob. Agents Chemother., 34:436-441, 1990). Кратко, монослои клеток HT4-6C инфицировали 100-300 бляшкообразующими единицами (БОЕ) вируса на лунку в 24-луночных планшетах для микроразведения. Добавляли различные концентрации лекарства к культурной среде, среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко, которая содержала 5% сыворотку плода коровы и антибиотики, как указано выше. После инкубирования в течение 3 дней при 37°С монослои фиксировали 10%-ным раствором формальдегида в фосфатном буферном растворе (PBS) и окрашивали 0,25%-ным кристаллическим фиолетовым для визуализации вирусных бляшек. Противовирусную активность оценивали как процент контрольных бляшек, определенный в образцах, обработанных лекарством. Цитотоксичность оценивали по методу, описанному в Hostetler et al., Antiviral Research, 31:59-67, 1996. Результаты показаны в таблице 6.
Таблица 6
Ингибирование репликации ВИЧ в клетках НТ4-6С по уменьшению бляшек
Соединение | EC50, мкМ | CC50, мкМ | Индекс |
селективности | |||
Адефовир (ADV) | 8,2 | >1000 | >122 |
1-O- | 0,008 | 6,5 | 813 |
гексадецилпропа | |||
ндиол-3-ADV |
EC50 - 50%-ная эффективная концентрация; CC50 - 50%-ная цитотоксичная концентрация; индекс селективности CC50/EC50. Величины EC50 представляют собой средние значения четырех экспериментов.
Как легко видно по результатам таблицы 6, соединение по изобретению 1-O-гексадецилпропандиол-3-ADV является более активным и селективным, чем адефовир.
ПРИМЕР 20
Действие аналогов цидофовира на репликацию вируса герпеса
Противовирусный анализ в отношении вируса герпеса-1 (HSV-1): субконфлюэнтные клетки MRC-5 в 24-луночных культуральных планшетах инокулировали путем удаления среды и добавления вируса HSV-1 в разведении, которое будет давать 3-4 + СРЕ в лунках без лекарства в течение 20-24 часов. Вирус абсорбировали в течение 1 часа при 37°С, отсасывали и заменяли различными концентрациями лекарств в Е-МЕМ, содержащей 2% сыворотку плода коровы и антибиотики. Примерно через 24 часа инкубирования ДНК HSV количественно определяли в трех параллелях с помощью гибридизации нуклеиновой кислоты с использованием Набора для определения противовирусной чувствительности в отношении HSV от Diagnostic Hybrids, Inc (Athens, ОН). Среду удаляли и осуществляли лизис клеток по инструкциям производителя. После абсорбции лизата фильтры HybriwixTM гибридизовали в течение ночи при 60°С. Фильтры HybriwixTM промывали в течение 30 минут при 73°С и производили подсчет в счетчике гамма-излучения. Цитотоксичность оценивали, как описано в примере 17. Полученные таким образом значения EC50 и CC50 показаны в таблице 7.
Таблица 7
Ингибирование репликации HSV человека в фибробластах легких человека MRC-5 (анализ по уменьшению ДНК)
Соединение | EC50, мкМ | CC50, мкМ | Индекс селективности |
Цидофовир (CDV) | 1,2 | >1000 | >800 |
Цикло-цидофовир (cCDV) | 2,10 | >1000 | >475 |
1-O-гексадецилпропандиол-3-CDV | 4×10-7 | 10 | 25×106 |
1-O-гексадецилпропандиол-3-cCDV | 0,030 | 320 | 10,667 |
1-О-октадецилпропандиол-3-CDV | 0,003 | 32 | 10.667 |
1-О-октадецилпропандиол-3-cCDV | 0,330 | 320 | 970 |
1-О-октадецилэтандиол-2-CDV | 0,002 | 210 | 105,000 |
1-О-октадецилэтандиол-2-cCDV | 0,008 | 320 | 40,000 |
Сокращения такие же, как в таблице 2. EC50 - 50%-ная эффективная концентрация; CC50 - 50%-ная цитотоксичная концентрация; индекс селективности CC50/EC50. Величины EC50 представляют собой средние значение двух экспериментов, за исключением значения HDP-CDV, которое представляет собой одно измерение, сделанное в двух параллелях.
Как показано в таблице 7, все соединения по изобретению являются более активными против HSV-1, чем нуклеотид-фосфонаты - непроизводные, то есть цидофовир или цикло-цидофовир.
Несмотря на то, что вышеизложенное изобретение описывается достаточно подробно путем иллюстрации и примеров для ясности и понимания, рядовым специалистам в данной области будет очевидно в свете учения данного изобретения, что могут быть сделаны определенные изменения и модификации без отступления от сущности изобретения и объема формулы изобретения.
Claims (17)
1. Фосфонатное соединение, имеющее структуру:
где R1 и R1' независимо представляют собой -Н, возможно замещенный O(С1-С24)алкил, -O(С1-С24)алкенил, -O(С1-С24)ацил, -S(С1-С24)алкил, -S(С1-С24)алкенил или -S(С1-С24)ацил, где по меньшей мере один из R1 и R1' не представляет собой -Н и где указанные алкенил или ацил возможно имеют от 1 до примерно 6 двойных связей;
R2 и R2' независимо представляют собой -Н, возможно замещенный -O(C1-С7)алкил, -O(С1-С7)алкенил, -S(С1-С7)алкил, -S(С1-С7)алкенил, -O(С1-С7)ацил, -S(C1-С7)ацил, -N(C1-C7)ацил, -NH(С1-С7)алкил, -N((C1-C7)алкил)2, оксо, галоген, -NH2, -ОН или -SH;
R3 представляет собой фосфонатное производное нуклеозида или бифосфонат;
Х представляет собой
L представляет собой валентную связь или бифункциональную связующую молекулу формулы -J-(CR2)t-G-, где t равно целому числу от 1 до 24, J и G независимо представляют собой -О-, -S-, -С(O)O- или -NH-, a R представляет собой -Н, замещенный или незамещенный алкил или алкенил;
m равно целому числу от 0 до 6; и
n равно 0 или 1.
2. Фосфонатное соединение по п.1, где R3 представляет собой бифосфонат.
3. Фосфонатное соединение по п.2, где бифосфонат представляет собой алендронат, этидронат, тилудронат, ибандронат, ЕВ-1053, памидронат, ольпадронат, амино-ольпадронат, клодронат или ризедронат.
4. Фосфонатное соединение по п.1, где R3 представляет собой фосфонатное производное противовирусного нуклеозида.
5. Фосфонатное соединение по п.4, где указанное фосфонатное производное представляет собой адефовир, цидофовир, цикло-цидофовир или тенофовир.
6. Фосфонатное соединение по п.4, где указанное фосфонатное производное представляет собой производное азидотимидина (AZT).
7. Фосфонатное соединение по п.1, где R3 представляет собой фосфонатное производное противоопухолевого нуклеозида.
8. Фосфонатное соединение по п.7, где указанный фосфонат представляет собой производное цитозин-арабинозида, гемцитабина, 5-фтордезоксиуридин-рибозида, 5-фтордезоксиуридин-дезоксирибозида, 2-хлордезоксиаденозина, флударабина или 1-β-D-арабинофуранозил-гуанина.
9. Способ лечения остеопороза у млекопитающего, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество бифосфонатного соединения по п.2.
10. Способ увеличения минеральной костной плотности, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество бифосфонатного соединения по п.2.
11. Способ предупреждения апоптоза остеобластов и остеоцитов у млекопитающего, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество бифосфонатного соединения по п.2.
12. Способ лечения вирусной инфекции у млекопитающего, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество фосфонатного соединения по п.4.
13. Способ лечения растущей неоплазмы у млекопитающего, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество фосфонатного соединения по п.7.
14. Способ модулирования пролиферации клеток, при котором субъекту, нуждающемуся в этом, вводят эффективное количество фосфонатного соединения по п.7.
15. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения остеопороза, увеличения минеральной костной плотности или предупреждения апоптоза остеобластов и остеоцитов, содержащая бифосфонатное соединение по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель для него.
16. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения вирусной инфекции, содержащая фосфонатное соединение по п.4 и фармацевтически приемлемый носитель для него.
17. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения растущей неоплазмы или модулирования пролиферации клеток, содержащая фосфонатное соединение по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель для него.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16881399P | 1999-12-03 | 1999-12-03 | |
US60/168,813 | 1999-12-03 | ||
US20571900P | 2000-05-19 | 2000-05-19 | |
US60/205,719 | 2000-05-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002118327A RU2002118327A (ru) | 2003-12-20 |
RU2258707C2 true RU2258707C2 (ru) | 2005-08-20 |
Family
ID=26864475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002118327/04A RU2258707C2 (ru) | 1999-12-03 | 2000-12-04 | Фосфонатные соединения |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (14) | US6716825B2 (ru) |
EP (1) | EP1233770B1 (ru) |
JP (4) | JP4993649B2 (ru) |
KR (1) | KR20020073342A (ru) |
CN (1) | CN1414854B (ru) |
AT (1) | ATE385797T1 (ru) |
AU (3) | AU785355B2 (ru) |
BR (1) | BR0016058A (ru) |
CA (2) | CA2393410C (ru) |
CY (1) | CY1107927T1 (ru) |
DE (1) | DE60038038T2 (ru) |
DK (2) | DK1233770T3 (ru) |
ES (2) | ES2300281T3 (ru) |
HK (1) | HK1050627B (ru) |
MX (1) | MXPA02005490A (ru) |
PT (2) | PT1914237E (ru) |
RU (1) | RU2258707C2 (ru) |
WO (1) | WO2001039724A2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2553822C2 (ru) * | 2009-10-02 | 2015-06-20 | Страйтмарк Холдинг Аг | Способ получения аминогидроксидифосфоновых кислот |
RU2670204C1 (ru) * | 2017-12-01 | 2018-10-19 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
CA2393410C (en) | 1999-12-03 | 2011-10-11 | Karl Y. Hostetler | Phosphonate compounds |
WO2002102813A1 (en) * | 2001-06-20 | 2002-12-27 | Merck Frosst Canada & Co. | Aryldifluoromethylphosphonic acids for treatment of diabetes |
FR2837490B1 (fr) * | 2002-03-21 | 2009-04-17 | Univ Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
CA2451881A1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
ES2448501T3 (es) * | 2002-03-06 | 2014-03-14 | Effrx Pharmaceuticals Sa | Composiciones efervescentes que comprenden bisfosfonatos |
US7488496B2 (en) | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
MXPA04010527A (es) * | 2002-04-26 | 2004-12-13 | Gilead Sciences Inc | Acumulacion celular de analogos de fosfonato de los compuestos inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
AU2003901813A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Pharmaceutical derivatives |
US7427636B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
US7417055B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitory phosphonate analogs |
WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
EP1628685B1 (en) | 2003-04-25 | 2010-12-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
CA2543144A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds |
US7427624B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
JP4692283B2 (ja) * | 2003-12-12 | 2011-06-01 | アステラス製薬株式会社 | 悪性黒色腫治療剤 |
US20080287471A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-11-20 | Maria Fardis | 4'-Substituted Carbovir And Abacavir-Derivatives As Well As Related Compounds With Hiv And Hcv Antiviral Activity |
WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
WO2006076015A2 (en) * | 2004-04-30 | 2006-07-20 | The Regents Of The University Of California | 1-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]-cytosine and analogs thereof |
PL216369B1 (pl) | 2004-07-27 | 2014-03-31 | Gilead Sciences | Pochodne fosfonianowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leku do hamowania wirusa HIV |
NZ554783A (en) * | 2004-11-15 | 2010-12-24 | Ceptyr Inc | Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
US20060219637A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Killeen Kevin P | Devices, systems and methods for liquid chromatography |
WO2006130217A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
JP2008535862A (ja) * | 2005-04-08 | 2008-09-04 | キメリクス,インコーポレイテッド | ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法 |
US20070003608A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-01-04 | Almond Merrick R | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
WO2006114064A2 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ofthe Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of compounds to enhance processivity of telomerase |
US7914810B2 (en) * | 2005-05-06 | 2011-03-29 | Synthes Usa, Llc | Methods for the in situ treatment of bone cancer |
US8114843B2 (en) | 2005-11-18 | 2012-02-14 | The Regents Of The University Of California | Photoreactive regulator of protein function and methods of use thereof |
US7749983B2 (en) * | 2006-05-03 | 2010-07-06 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
JP2010525063A (ja) * | 2007-04-27 | 2010-07-22 | キメリクス,インコーポレイテッド | ヌクレオシドホスホナートが投与された被験者における腎毒性を減少させる方法 |
EP2234623A4 (en) * | 2007-12-27 | 2012-03-28 | Epiphany Biosciences | ANTIVIRAL CONNECTIONS |
CN101977610B (zh) | 2008-01-25 | 2012-05-16 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
PE20110219A1 (es) | 2008-07-08 | 2011-03-31 | Gilead Sciences Inc | Sales del compuesto n-[(s)({[(2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil)fenoxifosfinoil]-l-alaninato de etilo como inhibidores de vih |
US8628812B2 (en) | 2008-12-30 | 2014-01-14 | Pepsico, Inc. | Preservative system for acidic beverages based on sequestrants |
EP2270021A1 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-05 | Centre National de la Recherche Scientifique | Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability |
WO2011005510A2 (en) * | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Cerapedics, Inc. | Peptide conjugates and uses thereof |
WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
WO2011017253A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Chimerix, Inc. | Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors |
PT2534150T (pt) | 2010-02-12 | 2017-05-02 | Chimerix Inc | Métodos para tratar uma infecção viral |
CN102939291B (zh) | 2010-04-14 | 2016-09-07 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于病毒感染治疗的具有降低的毒性的膦酸酯 |
CA2797601A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
AU2015201895B2 (en) * | 2010-08-31 | 2016-11-17 | Emergent Biodefence Operations Lansing Llc | Phosphonate ester derivatives and methods of synthesis thereof |
RU2015141024A (ru) * | 2010-08-31 | 2018-12-26 | Чимерикс, Инк. | Производные эфиров фосфоновых кислот и способы их синтеза |
US8884027B2 (en) | 2010-10-22 | 2014-11-11 | University Of Rochester | Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents |
BR112014004716A2 (pt) * | 2011-08-31 | 2017-03-28 | Mallinckrodt Llc | montagem remota de nanopartículas direcionadas usando reações de hidrofosfonilação -eno/-ino de h-fosfonato |
DK2794624T3 (da) | 2011-12-22 | 2019-07-22 | Geron Corp | Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomer-længde |
US20150209273A1 (en) * | 2012-08-28 | 2015-07-30 | Glaxosmithkline Llc | Pharmaceutical Compositions |
WO2014143643A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
ES2685819T3 (es) | 2013-11-15 | 2018-10-11 | Chimerix, Inc. | Formas mórficas de ésteres de hexadeciloxipropil-fosfonato |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
US10201559B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-02-12 | Alltech, Inc. | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
EA036391B1 (ru) | 2014-09-15 | 2020-11-05 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Нуклеотидные аналоги |
US10160778B2 (en) | 2014-10-27 | 2018-12-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine phosphonic acid esters |
KR102363946B1 (ko) | 2015-03-06 | 2022-02-17 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
CA2986202C (en) * | 2015-04-27 | 2023-08-22 | The Medical Research, Infrastructure and Health Services Fund of the Tel Aviv Medical Center | Egr1 targeting molecules for the treatment of inflammatory and hyperproliferative conditions |
WO2017048252A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Alltech, Inc. | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof |
WO2017048956A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
RU2628456C1 (ru) * | 2016-06-29 | 2017-08-17 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) | Новые пиримидиновые ингибиторы репликации аденовируса человека |
WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
EP4088725A1 (en) | 2016-09-07 | 2022-11-16 | ATEA Pharmaceuticals, Inc. | 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for the treatment of a virus from the picornaviridae family |
EP3960740B1 (en) | 2017-08-01 | 2023-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections |
US11447512B2 (en) * | 2017-12-21 | 2022-09-20 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Antiviral nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
EP3737676B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-06 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
WO2021173713A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against covid-19 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
WO2022046631A1 (en) | 2020-08-24 | 2022-03-03 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid compounds and uses thereof |
TW202344257A (zh) | 2020-10-16 | 2023-11-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂化合物及其用途 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1944530A (en) * | 1929-04-08 | 1934-01-23 | Ig Farbenindustrie Ag | Phosphoric acid esters |
DE2009341C3 (de) * | 1970-02-27 | 1979-06-21 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen | 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen Herstellung |
US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
FR2586685B1 (fr) * | 1985-09-03 | 1987-12-11 | Protex Manuf Prod Chimiq | Procede de preparation de nouveaux agents dispersants cationiques |
FI83421C (fi) * | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
ES2118069T3 (es) | 1990-09-14 | 1998-09-16 | Acad Of Science Czech Republic | Profarmacos de fosfonatos. |
EP0477454A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel phosphonate derivatives of certain nucleosides |
US5672697A (en) * | 1991-02-08 | 1997-09-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside 5'-methylene phosphonates |
JPH05339280A (ja) * | 1991-04-26 | 1993-12-21 | Japan Tobacco Inc | (n−二環置換)アミノメチレンビスフォスフォン酸誘導体 |
JP3341303B2 (ja) * | 1991-07-11 | 2002-11-05 | 東レ株式会社 | メチレンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
US5879700A (en) * | 1991-10-15 | 1999-03-09 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside analogue phosphates for topical use |
US5618804A (en) | 1992-07-10 | 1997-04-08 | Toray Industries, Inc. | Methanediphosphonic acid derivative, process for production thereof and use for pharmaceuticals |
CA2126601A1 (en) * | 1993-06-29 | 1994-12-30 | Mitsubishi Chemical Corporation | Phosphonate-nucleotide ester derivatives |
JP3580377B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2004-10-20 | 三菱化学株式会社 | ホスホナートヌクレオチドエステル誘導体 |
US5627185A (en) * | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
CH690163A5 (fr) * | 1995-07-28 | 2000-05-31 | Symphar Sa | Dérivés gem-diphosphonates substitués utiles en tant qu'agents anti-cancers. |
US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
JP3889449B2 (ja) | 1996-12-19 | 2007-03-07 | 花王株式会社 | 歯のコーティング剤組成物 |
US6686462B2 (en) * | 1997-02-28 | 2004-02-03 | The Regents Of The University Of California | Antiviral compounds and methods of administration |
JP2001515039A (ja) * | 1997-08-18 | 2001-09-18 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | アミロイド症を治療するためのホスホノ−カルボキシレート化合物 |
FR2781228B1 (fr) | 1998-07-16 | 2000-09-29 | Pf Medicament | Phosphonates insatures derives d'indole |
CA2393410C (en) * | 1999-12-03 | 2011-10-11 | Karl Y. Hostetler | Phosphonate compounds |
-
2000
- 2000-12-04 CA CA2393410A patent/CA2393410C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 AT AT00982468T patent/ATE385797T1/de active
- 2000-12-04 ES ES00982468T patent/ES2300281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 RU RU2002118327/04A patent/RU2258707C2/ru active
- 2000-12-04 BR BR0016058-0A patent/BR0016058A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 PT PT80014087T patent/PT1914237E/pt unknown
- 2000-12-04 ES ES08001408.7T patent/ES2498046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PT PT00982468T patent/PT1233770E/pt unknown
- 2000-12-04 DK DK00982468T patent/DK1233770T3/da active
- 2000-12-04 AU AU19497/01A patent/AU785355B2/en not_active Ceased
- 2000-12-04 KR KR1020027007074A patent/KR20020073342A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-04 CA CA2747954A patent/CA2747954C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 DE DE60038038T patent/DE60038038T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 JP JP2001541459A patent/JP4993649B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 CN CN00818111.XA patent/CN1414854B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 DK DK08001408.7T patent/DK1914237T3/da active
- 2000-12-04 EP EP00982468A patent/EP1233770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/US2000/033079 patent/WO2001039724A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 US US10/148,374 patent/US6716825B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 MX MXPA02005490A patent/MXPA02005490A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-02-27 HK HK03101480.2A patent/HK1050627B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-15 US US10/759,345 patent/US7034014B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-06 US US11/100,882 patent/US7094772B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-06 US US11/101,259 patent/US7098197B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-17 US US11/506,292 patent/US7452898B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2006-12-15 AU AU2006252074A patent/AU2006252074B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-03-07 US US11/715,604 patent/US7790703B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-26 US US11/925,309 patent/US7687480B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-30 CY CY20081100465T patent/CY1107927T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-05 US US12/701,410 patent/US8008308B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-20 AU AU2010257309A patent/AU2010257309B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-07-12 JP JP2011153911A patent/JP2011246475A/ja not_active Withdrawn
- 2011-08-29 US US13/220,548 patent/US8309565B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-04 US US13/645,105 patent/US8710030B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-10-21 US US14/059,365 patent/US8889658B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-01-10 JP JP2014002881A patent/JP5963787B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-10-29 US US14/527,156 patent/US9206208B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-15 JP JP2015006124A patent/JP5963894B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2015-11-16 US US14/942,926 patent/US9649321B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-05-15 US US15/595,496 patent/US10071110B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2553822C2 (ru) * | 2009-10-02 | 2015-06-20 | Страйтмарк Холдинг Аг | Способ получения аминогидроксидифосфоновых кислот |
RU2670204C1 (ru) * | 2017-12-01 | 2018-10-19 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производные 2-тиоурацила, обладающие противоаденовирусной активностью |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2258707C2 (ru) | Фосфонатные соединения | |
EP1914237B1 (en) | Phosphonate ester antiviral compounds |