RU2553822C2 - Способ получения аминогидроксидифосфоновых кислот - Google Patents
Способ получения аминогидроксидифосфоновых кислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2553822C2 RU2553822C2 RU2012114728/04A RU2012114728A RU2553822C2 RU 2553822 C2 RU2553822 C2 RU 2553822C2 RU 2012114728/04 A RU2012114728/04 A RU 2012114728/04A RU 2012114728 A RU2012114728 A RU 2012114728A RU 2553822 C2 RU2553822 C2 RU 2553822C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- group
- heterocyclic
- groups
- cyclic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- AWCLSMOLDVSOGM-UHFFFAOYSA-N dihydroxyphosphinimyl dihydrogen phosphate Chemical class OP(O)(=N)OP(O)(O)=O AWCLSMOLDVSOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- -1 NR ' 2 Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 24
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Natural products C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)O)C(=O)C2=C1 HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butyric acid Chemical compound C[NH2+]CCCC([O-])=O AOKCDAVWJLOAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVCRAUYMDWSQHF-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-2-yl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=NC=CN1 DVCRAUYMDWSQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N but-1-enylbenzene Chemical compound CCC=CC1=CC=CC=C1 MPMBRWOOISTHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 2
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(O)=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- YWSCUVIPKSJBRU-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(pentyl)azaniumyl]propanoate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)=O YWSCUVIPKSJBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-beta-alanine Chemical compound CN(C)CCC(O)=O JMOXSQYGVIXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 claims 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RQCZLICINFHSIR-UHFFFAOYSA-N (4-amino-4-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid Chemical compound NC(O)CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O RQCZLICINFHSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVBVKRNOISRONE-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(=O)O)=CN=C21 ZVBVKRNOISRONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950004969 olpadronic acid Drugs 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical class [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminooxane-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)OC1=O RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEWCQRISZBELL-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropane-1-thiol Chemical compound CO[Si](OC)(OC)CCCS UUEWCQRISZBELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXPHUUREDAUGV-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OP(O)(O)=O Chemical class OP(=O)OP(O)(O)=O PAXPHUUREDAUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 229910052878 cordierite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKIRARMQDRGJZ-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[(1-oxido-3-oxo-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3-disila-5,7-dialuminabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)oxy]silane Chemical compound [Mg++].[Mg++].[O-][Si]([O-])(O[Al]1O[Al]2O[Si](=O)O[Si]([O-])(O1)O2)O[Al]1O[Al]2O[Si](=O)O[Si]([O-])(O1)O2 JSKIRARMQDRGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical class O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WUJUYHMGDPTLMG-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NC=CN1 WUJUYHMGDPTLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- AWCFVNSXJPJXNT-UHFFFAOYSA-N phosphanylidyne-(phosphanylidyne-$l^{5}-phosphanylidene)-$l^{5}-phosphane Chemical compound P#P=P#P AWCFVNSXJPJXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001921 poly-methyl-phenyl-siloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000002455 scale inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Chemical class [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003980 solgel method Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения аминогидроксидифосфоновых кислот для использования в химической промышленности. Предложено получать аминогидроксидифосфоновую кислоту взаимодействием при 40°C-180°C соответствующей аминокарбоновой кислоты и P4O6 в присутствии сульфоновой кислоты. Аминокарбоновую кислоту и P4O6 используют в молярных соотношениях от 4:1 до 1:1, на моль аминокарбоновой кислоты используют от 1 до 30 эквивалентов сульфоновой кислоты. Аминокарбоновая кислота имеет формулу (A)(B)N-X1-COOH, D-X2-COOH или Е-Х3-СООН, где X1 и X2 являются необязательно замещенными углеводородными линейными, разветвленными, циклическими или ароматическими группами, имеющими от 2 до 20 атомов углерода; А и В выбраны из Н или необязательно замещенной разветвленной, линейной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической группы, имеющей от 1 до 20 атомов углерода; D представляет собой необязательно замещенную 4-8-членную гетеромоноциклическую или гетеромоноароматическую группу, которая через атом азота присоединена к X2, причем заместитель может быть конденсирован с D; или D вместе с X2 представляют собой имид; X3 представляет собой связь или необязательно замещенную С1-С20 линейную, разветвленную, циклическую или ароматическую углеводородную группу, Е является необязательно замещенным гетероциклическим или гетероароматическим 4-14-членным кольцом, присоединенным к X3 через атом углерода; гетероциклические и гетероароматические группы содержат от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и O, разница между числом атомов и гетероатомов в циклах не менее 2. Предложен новый селективный способ получения ценных аминогидроксидифосфоновых кислот. 14 з.п. ф-лы, 5 пр., 3 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к способу получения гидроксидифосфоновых кислот, содержащих аминогруппировку. В частности, способ предусматривает взаимодействие жидкого P4O6 с аминокарбоновой кислотой и выбранной сульфоновой кислотой, при котором в конкретных примерах осуществления жидкий P4O6 добавляют к раствору аминокарбоновой кислоты в сульфоновой кислоте, или жидкий P4O6 добавляют к сульфоновой кислоте с последующим добавлением аминокарбоновой кислоты. Аминокарбоновая кислота может быть выбрана из группы, состоящей из 3 различных соединений, демонстрирующих узко определенные структурные признаки. Реакцию осуществляют путем нагревания реакционной смеси при температуре в диапазоне от 40°С до 180°С в течение периода времени от 10 минут до 30 часов с последующим выделением образовавшегося реакционного продукта подходящим образом.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Из предшествующего уровня техники, относящегося к получению аминогидроксидифосфоновых кислот, известно множество изобретений, представляющих несколько десятилетий интенсивных исследований и разработок. Аминогидроксидифосфоновые кислоты могут быть использованы в различных установленных применениях, включающих применение в качестве ингибитора образования накипи, хелатирующего агента, агента для обработки воды, детергента, противокоррозионного агента, и для фармацевтических применений, включающих лечение остеопороза и других костных состояний.
Традиционное производство бисфосфорилированных продуктов основано на применении комбинаций фосфористой кислоты и галогенидов фосфора. Эта технология описана в большом количестве документов, основные примеры из уровня техники рассмотрены кратко. US 5908959 относится к способу получения аминогидроксибутилиденбисфосфоновой кислоты, где соответствующую аминокарбоновую кислоту подвергают взаимодействию со смесью фосфористой кислоты и трихлорида фосфора в растворе полиалкиленгликоля. US 5648491 также относится к способу получения аминогидроксибутилиденбисфосфоновой кислоты. Конкретно, аминоалканкарбоновую кислоту непрерывно смешивают с фосфористой кислотой и трихлоридом фосфора в метансульфоновой кислоте, причем водное основание непрерывно добавляют в избыточную смесь, содержащую промежуточные продукты, с последующим гидролизом избыточной смеси и извлечением образовавшейся бисфосфоновой кислоты. US 2001/0041690 относится к способу получения бисфосфонатов с высокими выходами и небольшими количествами остаточных побочных продуктов элементарного фосфора. Фактически, этот способ требует применения расплавленной фосфористой кислоты, аминокарбоновой кислоты, тригалогенида фосфора и основания. Количество тригалогенида фосфора относительно аминокарбоновой кислоты составляет примерно 2 эквивалента. Фосфористая кислота и основание действуют в качестве растворителя с получением однородной реакционной смеси или раствора. В US 4407761 описан способ получения аминогидроксиалкилиденбисфосфоновой кислоты путем взаимодействия аминокарбоновой кислоты с фосфонирующим реагентом, состоящим из смеси фосфористой кислоты и трихлорида/оксихлорида фосфора, с последующим гидролизом реакционной смеси концентрированной соляной кислотой и извлечением образовавшейся бисфосфоновой кислоты.
US 5019651 относится к способу получения
аминогидроксибутилиденбисфосфоновой кислоты, при котором аминокарбоновую кислоту подвергают взаимодействию со смесью фосфористой кислоты и трихлорида фосфора в присутствии метансульфоновой кислоты с последующим приведением полученной таким образом смеси в контакт в гидролизующей смесью, возможно фосфатным буфером, таким образом поддерживая рН между 4 и 10 и выделяя конечный продукт.
В US 6573401 описан способ получения амино-1-гидроксибутилиден-1,1-дифосфоновой кислоты и ее тригидратированной мононатриевой соли с использованием фосфонирующей смеси фосфористой кислоты/ангидрида метансульфоновой кислоты в молярных соотношениях от 2:5 до 5:2, предпочтительно 1:1. Аминомасляную кислоту и фосфонирующую кислоту используют в молярных соотношениях масляная кислота: фосфористая кислота от 2:1 до 5:1, предпочтительно 3:1. Тригидратированная мононатриевая соль может быть отфильтрована перед превращением в фосфоновую кислоту. Как указано, технология позволяет проводить синтез гомогенно без отверждения реакционной смеси. Кроме того, реакция не требует применения опасных исходных веществ -хлорида фосфора.
DD 235068 относится к способу получения аминогидроксидифосфоновой кислоты, начиная с аминокарбоновой кислоты, фосфорной кислоты и P4O6 в молярных соотношениях карбоновая кислота: H3PO4: P4O6 от 3:10:1 до 1:0,1:1, предпочтительно 2:2:1. DD 222030 также относится к способу получения аминогидроксидифосфоновых кислот, начиная с соответствующей аминокарбоновой кислоты и Р4О6 в инертном растворителе, например, диоксане.
Различные технологии из предшествующего уровня техники, взятые отдельно или в комбинации, не предлагают эффективного решения известных недостатков и минусов получения аминогидроксидифосфоновых кислот. Потребности производства обычно касаются селективности и/или выхода и/или чистоты и/или эффективности, в дополнение к экологическим ограничениям, и необходимости в промышленной установке, которая позволяет легко рециклизировать все партнеры по реакции, в особенности, непрореагировавшие исходные вещества. В частности, реакционные системы из предшествующего уровня техники в основном работают в присутствии галогенидов фосфора, которые, несмотря на создание значительных трудностей, часто применяются. Некоторые технологии из предшествующего уровня техники допускают образование оранжево-желтых побочных продуктов, связанных с LOOPS (низшие оксиды фосфора), которые могут представлять угрозу безопасности и опасность при эксплуатации.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поэтому основная задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения аминогидроксидифосфоновых кислот, при котором возможен синтез по существу стехиометрических соотношений дифосфоновой кислоты, начиная по существу со стехиометрических соотношений необходимых исходных веществ. Другая задача данного изобретения состоит в создании улучшенного способа получения аминогидроксидифосфоновых кислот с замечательной селективностью и высокими выходами. Другая задача данного изобретения касается получения очень чистых аминогидроксидифосфоновых кислот при существенном исключении LOOPS. Еще одна задача состоит в том, чтобы предложить способ выгодной и удобной рециклизации непрореагировавших партнеров по реакции. Еще одна задача состоит в том, чтобы предложить технологию производства, способную давать дифосфоновые кислоты высокой чистоты, требующие минимальной/уменьшенной очистки для применений с высокими требованиями в этом отношении, включая фармацевтические и квазифармацевтические применения. Одна особенно важная задача изобретения состоит в том, чтобы предложить способ экономичного производства выбранных аминогидроксидифосфоновых кислот с высокими выходами и чистотой в одностадийной производственной схеме, а именно:
- 3-(диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, также известной как олпадроновая кислота;
- (1-гидрокси-2-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илэтилиден)бисфосфоновой кислоты, также известной как минодроновая кислота;
- 1-гидрокси-2-(3-пиридинил)этилиденбисфосфоновой кислоты, также известной как ризедроновая кислота;
- (3-амино-1-гидроксипропилиден)-1,1 -бисфосфоновой кислоты, также известной как памидроновая кислота;
- 6-амино-1-гидроксигексан-1,1-дифосфоновой кислоты, также известной как неридроновая кислота;
- [1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиден]дифосфоновой кислоты, также известной как ибандроновая кислота;
- 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновой кислоты, также известной как алендроновая кислота, и
- 2-(имидазол-1-ил)-1-гидрокси-1,1'-этилидендифосфоновой кислоты, также известной как золедроновая кислота.
Термин "процент" или "%", как использовано в данной работе, означает, если не указано иное, "процент по массе" или "% по массе". Термины "фосфоновая кислота" и "фосфонат" также используются взаимозаменяемо, в зависимости, разумеется, от преобладающих условий основности/кислотности среды. Термин "LOOPS" означает "низшие оксиды фосфора". Термин "аминогидроксидифосфоновые кислоты" охватывает 1-гидрокси-1,1-бисфосфоновые кислоты, содержащие по меньшей мере один атом азота, как определено далее в данной работе. Термины "циклический; ароматический; гетероциклический и гетероароматический" могут охватывать "полициклические; полиароматические; гетерополициклические и гетерополиароматические" структуры и будут иметь это значение, если не определено иное. Гетерополициклические соединения и гетерополиароматические соединения охватывают полициклические и полиароматические соединения, в которых по меньшей мере один цикл содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Термин "% масс/масс", как использовано в Примерах, относится к производным Р, как определено посредством 31Р ЯМР. Термин "жидкий P4O6" охватывает чистый P4O6 в жидком состоянии, растворы P4O6 в подходящем растворителе, твердый P4O6 и газообразный P4O6.
Вышеуказанные и другие задачи изобретения теперь могут быть решены посредством способа получения, где жидкий P4O6 и аминокарбоновую кислоту подвергают взаимодействию в присутствии сульфоновой кислоты в узко определенных условиях. Более конкретно, способ получения аминогидроксидифосфоновой кислоты, начиная с соответствующей аминокарбоновой кислоты, жидкого P4O6 и сульфоновой кислоты, включает следующие стадии:
а: добавление жидкого P4O6 к раствору аминокарбоновой кислоты в сульфоновой кислоте; или
б: добавление жидкого P4O6 к сульфоновой кислоте с последующим добавлением аминокарбоновой кислоты;
где сульфоновая кислота выбрана из гомогенных и гетерогенных сульфоновых и полисульфоновых кислот; и аминокарбоновую кислоту и P4O6 используют в молярных соотношениях от 4:1 до 1:1, и сульфоновую кислоту используют в количестве от 1 до 30, предпочтительно от 3 до 20, в частности, от 6 до 18 эквивалентов на моль аминокарбоновой кислоты; и где аминокарбоновая кислота выбрана из группы:
1) (A)(B)N-X1-COOH
где X1 является таким, что имеются по меньшей мере два углеродных звена между СООН и N; X1 может представлять собой углеводородную группу, выбранную из линейных, разветвленных, циклических и ароматических группировок, имеющих от 2 до 20 атомов углерода, возможно замещенных одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, SR, NR'2, SO2R и OR; А и В независимо выбраны из Н, углеводородных групп, имеющих от 1 до 20 атомов углерода в разветвленной, линейной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации, которые могут быть замещены OR, SR, CF3, F, Cl, NR'2l SO2R и/или R, где R представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации, которая может быть замещена OR", SR", CF3, F, Cl, NR'"2 и/или SO2R'', где R' выбран из R и водорода и может быть выбран независимо; R" представляет собой углеводородную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации; R'" выбран из R" и водорода, и группы R'" могут быть выбраны независимо; где гетероциклические и гетероароматические группы могут содержать от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; так что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; при условии, что атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой, связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу N(A)(B); когда А представляет собой Н, В также может представлять собой группу COOT, где Т представляет собой С1-С10алкильную группу или С6-С10 ароматическую группировку;
2) D-X2-COOH
где X2 представляет собой по меньшей мере один атом углерода между СООН и N; X2 представляет собой углеводородную группу в линейной, разветвленной, циклической или ароматической конфигурации, имеющую от 1 до 20 атомов углерода в указанной группе, возможно замещенную CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и/или OR; при условии, что когда между СООН и N присутствует только один атом углерода, тогда D представляет собой гетеромоноароматическую группу, причем следует понимать, что гетеромоноароматические и гетеромоноциклические группы содержат по меньшей мере один атом азота, во всех других случаях D представляет собой гетеромоноциклическую или гетеромоноароматическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, непосредственно присоединенный к X2, где указанный гетеромоноциклический цикл или гетеромоноароматический цикл представляет собой 4-8-членное кольцо и содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и может быть замещен одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и OR, и гетеромоноцикл или гетеромоноароматический цикл может быть дополнительно замещен одной или более С1С10 линейными, разветвленными, циклическими, ароматическими, гетероциклическими или гетероароматическими группировками, которые могут быть замещены одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR'", SR", SO2R" и OR", где R, R', R" и R'" имеют значение, приведенное выше; и циклические, гетероциклические, ароматические или гетероароматические группировки, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, могут быть конденсированы с группой D или присоединены к группе D посредством одинарной связи, причем в циклической структуре, конденсированной с группой D, присутствуют не более четырех индивидуальных циклов; причем гетероциклические и гетероароматические группировки, конденсированные с группой D или присоединенные к ней посредством одинарной связи, и сама группа D являются такими, что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; причем группа D также может представлять собой имид, происходящий из группы NH2, присоединенной к группировке X2, образованный посредством взаимодействия с циклическим ангидридом; при условии, что атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой в (2), связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу D, и, когда в (2) X2 представляет собой только одно углеродное звено между СООН и N в D, тогда этот атом углерода может быть замещен только атомами водорода и углерода, и
3) Е-Х3-СООН
где X3 представляет собой прямую связь или С1-С20 линейную, разветвленную, циклическую или ароматическую углеводородную группу, возможно замещенную CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и/или OR; при условии, что когда X3 представляет собой прямую связь, или когда X3 представляет собой звено из одного атома углерода, тогда присутствуют по меньшей мере два атома углерода между группой СООН и атомом азота из Е; причем Е непосредственно присоединен к X3 через атом углерода и представляет собой гетероциклическое или гетероароматическое 4-14-членное кольцо, содержащее атом азота, где гетероциклическая или гетероароматическая группа может быть замещена одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и OR; такие гетероциклические и/или гетероароматические кольца могут содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; такие гетероциклические и/или гетероароматические группы могут быть дополнительно замещены одной или более группами, выбранными из С1-С10 линейных, разветвленных, циклических, ароматических, гетероциклических или гетероароматических углеводородных групп, которые могут быть замещены CF3, F, Cl, NR'"2, SR", SO2R" и/или OR", где R, R', R" и R'" имеют значение, приведенное выше; так что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; при условии, что когда X3 не является прямой связью, тогда атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой, связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу Е, и когда в (3) X3 представляет собой только одно углеродное звено между СООН и группой Е, тогда этот атом углерода может быть замещен только атомами водорода и углерода; и нагревание реакционной смеси при температуре в диапазоне от 40°С до 180°С в течение периода времени от 10 минут до 30 часов.
P4O6 может представлять собой по существу чистое соединение, содержащее по меньшей мере 85%, предпочтительно более 90%; более предпочтительно по меньшей мере 95%, и в одном конкретном примере осуществления по меньшей мере 97% P4O6. Хотя гексаоксид тетрафосфора, подходящий для применения в контексте данного изобретения, может быть получен с помощью любой известной технологии, в предпочтительных примерах осуществления гексаоксид может быть получен согласно способу, описанному в WO 2009/068636 и/или ЕР 08168898.8, под названием "Способ получения P4O6 с улучшенным выходом". Конкретно, кислород, или смесь кислорода и инертного газа, и газообразный или жидкий фосфор подвергают взаимодействию по существу в стехиометрических количествах в реакционной установке при температуре в диапазоне от 1600 до 2000 К путем удаления тепла, генерируемого экзотермической реакцией фосфора и кислорода, поддерживая предпочтительное время пребывания в реакции от 0,5 до 60 секунд с последующими гашением реакционного продукта при температуре ниже 700 К и очисткой неочищенного реакционного продукта путем отгонки. Полученный таким образом гексаоксид представляет собой чистый продукт, обычно содержащий по меньшей мере 97% оксида. Полученный таким образом P4O6 обычно представляет собой жидкое вещество с высокой степенью чистоты, содержащее, в частности, низкие количества элементарного фосфора Р4, предпочтительно менее 1000 м.д., как выражено относительно P4O6, принятого за 100%. Предпочтительное время пребывания в реакции составляет от 5 до 30 секунд, более предпочтительно от 8 до 30 секунд. В одном из предпочтительных примеров осуществления реакционный продукт можно гасить до температуры ниже 350 К.
Термин "жидкий P4O6" охватывает, как описано, любое состояние Р406. Однако предполагается, что P4O6, участвующий в реакции при температуре от 45°С до 180°С, обязательно является жидким или газообразным, хотя теоретически для получения реакционной среды может быть использовано твердое вещество.
Соединение сульфоновой кислоты выбрано из гомогенных и гетерогенных сульфоновых и полисульфоновых кислот. Хотя было обнаружено, что соединение сульфоновой кислоты выгодно облегчает реакцию и одностадийное образование выбранных соединений фосфоновой кислоты высокой чистоты с высокими выходами, начиная с P4O6, механизм, посредством которого действует сульфоновая кислота, до сих пор не совсем понятен; можно сказать, что для получения необычно выгодных по любым стандартам результатов требуются заявленные существенные параметры.
Подходящие гомогенные сульфоновые кислоты имеют формулу:
(R-(SO3H)x)
где R может быть выбран из С1-24 углеводородных групп линейной, разветвленной, циклической или полициклической конфигурации, возможно замещенных группами F и/или CF3, где х равно от 1 до 4 или представляет собой С6-14 ароматические или алкил ароматические группы, где алкильная группа может представлять собой С6-20, где х равно от 1 до 3 для моноароматических систем и от 1 до 4 для диароматических и высших систем. R также может представлять собой дифенилэфир или дифенилметан, или С6-20 алкилдифенилметан или С6-20 алкилдифенилэфир, где х равно от 1 до 2.
Предпочтительные гетерогенные сульфоновые кислоты могут представлять собой следующие соединения из независимо выбранных подклассов:
(1) могут быть использованы сульфоновые кислоты, привитые на смолы, содержащие сополимеры стирола, этилвинилбензола и дивинилбензола, функционализированные таким образом, чтобы переносить группы SO3H на ароматические группы. Эти кислотные смолы могут быть использованы в различных физических конфигурациях, например, в форме геля, в макро-сетчатой конфигурации или нанесенные на вещество-носитель, такое как диоксид кремния, или углерод, или углеродные нанотрубки. Известным примером таких смол является AMBERLYST 15 от фирмы Rohm and Haas. Другие типы смол включают в себя перфорированные смолы, несущие сульфоновокислотные группы. Фторированные смолы могут быть использованы как таковые или нанесенные на инертное вещество, такое как диоксид кремния, или углерод, или углеродные нанотрубки, заключенные в высокодисперсной сети из оксидов металлов и/или кремния. Примером таких фторированных смол является NAFION. NAFION является товарным знаком компании Du Pont. AMBERLYST 15 является товарным знаком компании Rohm and Haas.
(2) сульфоновые кислоты, нанесенные на твердые вещества, имеющие неподеленную пару электронов, такие как диоксид кремния, комбинации диоксид кремния-оксид алюминия, оксид алюминия, цеолиты, диоксид кремния, активированный уголь, песок и/или гель диоксида кремния, могут быть использованы в качестве подложки для сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота. Твердые вещества, такие как цеолиты, диоксид кремния, или мезопористый диоксид кремния, например МСМ-41 или -48, или полимеры, такие как, например, полисилоксаны, могут быть функционализированы посредством химической прививки с получением таким образом сульфоновокислотных групп или их предшественников. Функциональные группы можно вводить различными способами путем прямой прививки на твердое вещество, например, путем взаимодействия групп SiOH диоксида кремния с хлорсульфоновой кислотой; или можно присоединять к твердому веществу посредством органических промежуточных элементов, которые могут представлять собой, например, производное перфторалкилсилана. Функционализированный сульфоновой кислотой диоксид кремния также может быть получен посредством золь-гель процесса, приводящего, например, к тиол-функционализированному диоксиду кремния, посредством соконденсации Si(OR)4 и, например, 3-меркаптопропил-три-метоксисилана с использованием либо нейтральных, либо ионных матричных способов, с последующим окислением тиола до соответствующей сульфоновой кислоты, например, с помощью Н202. Функционализированные твердые вещества могут быть использованы как есть, т.е. в форме порошка, в форме цеолитной мембраны, или многими другими путями, например, в смеси с другими полимерами в мембранах, или в форме твердых экструдатов, или в покрытии, например, структурной неорганической подложки, например, монолитов кордиерита.
Гомогенные сульфоновые кислоты адаптированы для образования отдельной жидкой фазы в реакционной среде в реакционных условиях. Следует понимать, что сульфоновые кислоты, которые являются нерастворимыми в реакционной среде и, таким образом, негомогенными, в условиях окружающей среды, например при 20°С, могут становиться растворимыми, например, при реакционной температуре и, таким образом, считаться "гомогенными". Сульфоновая кислота может выделена из реакционной среды с помощью известных методов, таких как, например, фильтрация нерастворимых кислот, или с помощью других обычно доступных методов, таких как ионный обмен, нанофильтрация или электродиализ. Гомогенная природа сульфоновой кислоты может быть определена рутинным способом, например, посредством визуального наблюдения за осаждением или свойствами фазового разделения.
Термин "гетерогенный" означает, что сульфоновая кислота является в основном нерастворимой в реакционной среде в реакционных условиях. Нерастворимая природа кислоты может быть определена рутинным способом, например, посредством визуального наблюдения.
В одном из примером осуществления сульфоновая кислота может быть использована в комбинации с водой в молярном соотношении P4O6: вода от 1:≤3, в частности, 1:2, до 1:0,1. Следует понимать, что реакция может быть осуществлена без присутствия воды. Число эквивалентов сульфоновой кислоты гетерогенной сульфоновой кислоты основано на определениях кислотности.
Подходящие гомогенные сульфоновые кислоты могут быть твердыми при температуре окружающей среды и предпочтительно должны использоваться в комбинации с органическими растворителями, которые являются инертными в отношении необходимых партнеров по реакции. Подходящие растворители перечислены в тексте ниже.
Сульфоновая кислота не является и не может быть приравнена к реагенту в контексте заявленной технологии. Фактически, сульфоновая кислота в конечном счете химически не изменяется в результате заявленного способа, хотя вполне может быть, и скорее всего так и есть, что сульфоновая кислота влияет на образование промежуточных соединений в реакции. Также примечательно, что сульфоновая кислота может взаимодействовать с аминокарбоновой кислотой с образованием соли сульфоновой кислоты. Таким образом, может быть желательным использование малых количеств сульфоновой кислоты, например, от 1 до 2 эквивалентов на моль аминокарбоновой кислоты, для применения соли аминокарбоновой кислоты, как указано выше.
Сульфоновая кислота также может быть использована вместе с органическим растворителем. В общем, могут быть использованы органические растворители, инертные в отношении реагентов. Под этим специалист в данной области понимает растворитель, который не реагирует в заметной степени с реагентами, вовлеченными в реакцию. Характерные примеры подходящих растворителей являются следующими: анизол; фторбензол; хлорированные углеводороды, такие как хлорбензол, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен; полярные растворители, такие как сульфолан, диглим, глим, дифенилоксид, производные полиалкиленгликоля с защищенными ОН группами, такими как OR, где R представляет собой низшую алкильную или ацильную группу; алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, циклогексан; нециклические простые эфиры, такие как дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир и дипентиловый эфир; циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол; органические ацетаты, такие как этилацетат; органические нитрилы, такие как ацетонитрил; силиконовые жидкости, такие как полиметилфенилсилоксан или их смеси. Дополнительно могут быть добавлены соразбавители, такие как, например, фосфорная кислота, в молярном соотношении аминокарбоновая кислота: фосфорная кислота от 1:0,01 до 1:1. При использовании гетерогенной сульфоновой кислоты предпочтительно использовать полярные растворители, способные солюбилизировать реагенты и по меньшей мере часть образовавшихся продуктов. Подходящие органические растворители должны использоваться в молярном соотношении аминокарбоновая кислота: органический растворитель от 1:1 до 1:10, предпочтительно от 1:2 до 1:6. Эти органические растворители также могут быть использованы для получения раствора P4O6 и раствора аминокарбоновой кислоты, используемых в реакции. Разумеется, в дополнение к этим растворителям, жидкие сульфоновые кислоты или твердые сульфоновые кислоты, растворенные в растворителе, например, описанном выше, могут быть использованы вместе с другими реагентами в последовательности, приведенной в формуле изобретения.
Предпочтительный пример аминокарбоновой кислоты для применения в данном изобретении может быть определен следующим образом. Термин "циклический" охватывает - алкилен-циклоалкил и -циклоал килал кил, например, метиленциклопентил или метилциклопентил или метилметиленциклопентил или их комбинации. Термины "циклический" или "ароматический" используют в отношении циклической структуры, состоящей минимум из 3 атомов углерода, и в отношении ароматической структуры, содержащей по меньшей мере 6 атомов углерода. Термины "полициклический", "полиароматический", "гетерополициклический" и "гетерополиароматический" охватывают производные конденсированных колец и кольца, присоединенные друг к другу посредством одинарной связи, и их комбинации. Кроме того, термины "полициклический" и "гетерополициклический" также охватывают мостиковые и спиро-производные. Что касается (1), то X1 может представлять собой С3-20 для циклических и полициклических групп и С6-20 для ароматических или полиароматических групп. Ароматические/полиароматические группы могут быть представлены алкилароматическими (арильными), алкиленароматическими и алкилалкиленароматическими группами. Предпочтительный пример X1 содержит С2-10 циклические, линейные или разветвленные алкильные и ароматические группы. А, В предпочтительно выбраны из Н и углеводородных групп, имеющих С1-10 в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации; X2 предпочтительно выбран из С1-6 углеводородных групп в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации без какого-либо заместителя. Предпочтительные гетероциклы D имеют от 5 до 6 членов и содержат от 1 до 2 гетероатомов, в дополнение к атому азота. D в (2) также может представлять собой С4-6 алкилимид или С8-12 ароматический имид. X3 в (3) предпочтительно выбран из прямой связи или С1-10 углеводородной группы в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации, в частности, из С1-6 алкильных групп. Примерами подходящих имидных предшественников являются: янтарный ангидрид, глутаминовый ангидрид и фталевый ангидрид. Предпочтительными Е (3) являются структуры, имеющие 5-10-членные кольца, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, в дополнение к атому азота.
Подходящие и предпочтительные аминокарбоновые кислоты в данной заявке включают в себя:
- 4-пиперидинкарбоновую кислоту (3), также известную как изонипекотиновая кислота;
- N,N-диметил-у-аминомасляную кислоту (1);
- N-метил-y-аминомасляную кислоту (1);
- м-аминобензойную кислоту (1); и
- 4-фталимидомасляную кислоту (2).
| Аминокарбоновая кислота | Аминогидроксидифосфоновая кислота |
| N,N-диметил-β-аланин (1) | Олпадроновая кислота |
| Имидазо[1,2-а]пиридин-3-уксусная кислота (3) | Минодроновая кислота |
| 3-Пиридинуксусная кислота (3) | Ризедроновая кислота |
| β-Аланин (1) | Памидроновая кислота |
| 6-Аминогексановая кислота (1) | Неридроновая кислота |
| N-метил-М-пентил-В-Аланин (1) | Ибандроновая кислота |
| 4-Аминобутановая кислота (1) | Алендроновая кислота |
| Имидазоилуксусная кислота (3) | Золедроновая кислота |
Аминокарбоновая кислота обычно является твердой в условиях окружающей среды. Когда аминокарбоновую кислоту добавляют к сульфоновой кислоте, содержащей P4O6, она может быть добавлена в реакционную среду в виде твердого вещества, в виде раствора в сульфоновой кислоте или в подходящем растворителе или в смеси с сульфоновой кислотой и растворителем.
Аминокарбоновая кислота может быть использована как таковая или в виде соли, подлежащей добавлению в реакционную среду, при условии, что противоион совместим с P4O6. Примеры подходящих ионов включают в себя: мезилат; фосфат; йодид; бромид и хлорид-ионы.
Поскольку способ по изобретению функционирует в условиях исключения хлоридов и LOOPS и дает продукты с высокой селективностью и чистотой, маточный раствор можно очень легко рециклизировать для оптимизации таким образом количественного применения и конверсии реагентов. Способ по настоящему изобретению является особенно выгодным в том, что по сравнению с предшествующим уровнем техники он делает возможным простую и эффективную рециклизацию маточного раствора после удаления, в соответствии с потребностями, воды и возможно растворителей, которые были использованы на стадии выделения продукта.
Образовавшийся реакционный продукт может быть выделен соответствующим образом стандартными способами, известными специалистам в данной области. Например, реакционный продукт может быть выделен с помощью
В особенно предпочтительных примерах осуществления в данной работе аминокарбоновые кислоты, подходящие для синтеза желаемых реакционных продуктов, являются следующими: известных технологий. Для иллюстрации одного из подходов можно начать с добавления воды в реакционную среду для того, чтобы гидролизовать таким образом путем нагревания, обычно при температуре в диапазоне от 80 до 140°С, образовавшиеся реакционные продукты для превращения этих реакционных продуктов в свободные мономерные аминогидроксидифосфоновые кислоты, которые затем могут быть выделены из гидролизованной реакционной смеси, например, посредством кристаллизации или осаждения при добавлении подходящего сорастворителя / разбавителя. Кристаллизованное вещество или осадок могут быть выделены, например, посредством фильтрации или центрифугирования и дополнительно кристаллизованы для того, чтобы соответствовать, например, фармацевтическим требованиям. В другом подходе можно выделить конечный продукт в виде полностью или частично нейтрализованной соли кислоты. Подходящие примеры солей предпочтительно включают ионы щелочных и щелочноземельных металлов. Конечные солевые продукты могут быть рутинно выделены и очищены, например, посредством перекристаллизации, с получением таким образом очищенной соли, возможно в виде гидрата, которая соответствует требованиям фармакопеи. Альтернативно, соли и их гидраты могут быть получены из эквивалентов выделенной кислоты. Выделение и очистка образовавшихся реакционных продуктов может требовать применения обычных процедур, хорошо известных специалисту в данной области, таких как' обработка активированным углем для удаления остаточных следов серосодержащих соединений.
Реакцию согласно данному изобретению осуществляют рутинным способом, известным в данной области технологии. Как проиллюстрировано в экспериментальных данных, способ может быть осуществлен путем объединения основных партнеров по реакции и нагревания реакционной смеси до температуры обычно в диапазоне от 40°С до 180°С, более предпочтительно от 60°С до 160°С, в частности, от 80°С до 140°С. Длительность реакции при выбранных температурах составляет от 10 минут до 30 часов, предпочтительно от 30 минут до 20 часов, в частности, от 1 часа до 18 часов. Верхний температурный предел направлен на предотвращение значительного чрезмерного разложения реагентов, растворителей или промежуточных соединений, образующихся в этих реакциях. Понятно и хорошо известно, что температура разложения партнеров по реакции или растворителей может варьироваться в зависимости от физических параметров, таких как давление, и качественных и количественных параметров ингредиентов в реакционной смеси. Реакция может быть осуществлена при атмосферном давлении. Длительность реакции может варьироваться от практически мгновенной, например 10 минут, до продолжительного периода времени, например 30 часов. Эта длительность может включать в себя постепенное добавление реагентов. В одном из приведенных способов P4O6 добавляют к смеси аминокарбоновой кислоты и сульфоновой кислоты, и полученную таким образом смесь нагревают до температуры в диапазоне от 40°С до 180°С. В другой последовательности операций реакция может быть осуществлена в закрытом сосуде.
В другой схеме с помощью гетерогенного катализатора реакционный сосуд, содержащий реакционную смесь, поддерживают в присутствии гетерогенного катализатора при выбранной реакционной температуре.
Таким образом, вышеуказанные параметры процесса демонстрируют, что реакция может быть осуществлена с помощью различных по существу комплементарных (дополняющих друг друга) схем. Так, реакция может быть осуществлена в виде периодического процесса путем нагревания исходных реагентов, обычно P4O6, аминокарбоновой кислоты и сульфоновой кислоты, в закрытом сосуде, возможно при приложении автогенного давления, до температуры в диапазоне, например, от 60°С до 160°С. В особенно предпочтительном примере осуществления реакцию осуществляют в закрытом сосуде при температуре в диапазоне от 80°С до 140°С в течение периода времени от 30 минут до 20 часов, в частности, от 1 часа до 18 часов. В другом подходе реакцию осуществляют в виде непрерывного процесса, возможно при автогенном давлении, где реагенты, обычно в виде смеси, непрерывно вливают в зону реакции при температуре в диапазоне от 40°С до 180°С. Реакция синтеза также может быть осуществлена непрерывно, причем гидролиз реакционного продукта и выделение/очистку конечного продукта дифосфоновой кислоты осуществляют периодическим образом.
Технология по данному изобретению проиллюстрирована с помощью следующих примеров.
СВЕДЕНИЯ. ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Общая процедура: В техгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, смешивают аминокислоту, возможно воду и сульфоновую кислоту, возможно с растворителем, в атмосфере азота. В течение 15 минут к этой смеси добавляют P4O6 при комнатной температуре. Альтернативно, P4O6 добавляют к сульфоновой кислоте перед добавлением аминокислоты. Молярные соотношения Р406/вода и аминокислота/P4O6, а также тип сульфоновой кислоты и соотношения эквивалентов сульфоновой кислоты, деленные на количество молей P4O6, и реакционные условия показаны в Таблицах 1 и 2. Затем реакционную смесь нагревают и поддерживают при определенной температуре в течение определенного периода времени, после чего добавляют воду с получением раствора, содержащего 30% масс/масс, воды, который нагревают при 115°С в течение 2 часов. Проводят 31Р ЯМР анализ неочищенного продукта и % масс/масс, аминогидроксидифосфоновых кислот вычисляют из сигналов 31Р. Результаты представлены в Таблицах 1 и 2.
Реакцию согласно изобретению осуществляли в различных условиях с гамма-аминомасляной кислотой или ее фталимидным эквивалентом. Результаты представлены в Таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Синтез 4-амино-1-гидоокси-1.1-дифосфоновой кислоты | |||||
| Эксп. | Мол. соотношение P4O6/H2O | Мол. соотношение Аминокислота /P4O6 | Время нагревания и температура | Система растворителей и соотношения эквивалентов сульфоновой кислоты/молей P4O6 | 31Р ЯМР A-HADP* |
| 1 | 0,5 | 2 GABA* | 115°С, 2 часа | 12,5 MSA*** | 74,1% масс/масс. |
| 2 | 1 | 2 GABA | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 90,1% масс/масс. |
| 3 | 2 | 2 GABA | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 90,2% масс/масс. |
| 4 | Без H2O | 2 GABA | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 91,9% масс/масс. |
| 5 | Без H2O | 2 GABA | 100°С, 6 часов | 12,5 MSA | 93,4% масс/масс. |
| 6 | Без H2O | 2 GABA | 100°С, 3 часа | 12,5 MSA | 92,8% масс/масс. |
| 7 | Без H2O | 2 GABA | 100°С, 2 часа | 8 MSA | 89,5% масс/масс. |
| 8 | Без H2O | 1,8 GABA | 100°С, 4 часа | 12,5 MSA | 90,2% масс/масс. |
| 9 | Без H2O | 2 GABA | 100°С, 2 часа | 12,5 ESA+ | 87,9% масс/масс. |
| 10 | Без Н20 | 2 GABA | 100°С, 2 часа | 8 толуол 8,5 р-TSA++ | 70,6% масс/масс. |
| 11 | Без H2O | 2 Pth-GABA** | 100°С, 2 часа | 8 толуол 7,3 Amberlyst 15+++ | 32% масс/масс. |
| 12 | Без H2O | 2 Pth-GABA | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 67% масс/масс. |
*GBA=гамма-аминомасляная кислота
**PhtGABA означает 4-фталимидомасляную кислоту
***MSA означает метансульфоновую кислоту
+ESA означает этансульфоновую кислоту
++ p-TCA означает пара-толуолсульфоновую кислоту
+++Amberlyst 15 представляет собой сульфоновую кислоту от фирмы Rohm and Haas, число эквивалентов основано на количестве сульфоновокислотных групп, и соотношение эквивалентов сульфоновой кислоты / молей Р406, вычисляется на их основе
# A-HADP означает аминоалкилгидроксидифосфоновую кислоту.
Реакцию, описанную в общей процедуре, повторяли с другими аминокарбоновыми кислотами в нескольких условиях. Результаты и реакционные условия приведены в Таблице 2.
| Таблица 2 | |||||
| Синтез других амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновых кислот | |||||
| Эксп. | Мол. соотношение P4O6/H2O | Мол. соотношение Аминокислота / P4O6 | Время нагревания и температура | Система растворителей и соотношения эквивалентов сульфоновой кислоты/молей P4O6 | 31Р ЯМР A-HADP# |
| 13 | 0,5 | 2 β-Ala** | 100°С, 6 часов | 12,5 MSA | 54% масс/масс. |
| 14 | 0,53 | 1,8 β-Ala | 100°С, 5 часов | 12,5 MSA | 53,2% масс/масс. |
| 15 | Без H2O | 2 β-Ala | 100°С, 2 часа | 19 MSA | 54,2% масс/масс. |
| 16* | Без H2O | 2 β-Ala | 100°С, 2 часа | 19 MSA | 59,3% масс/масс. |
| 17 | Без H2O | 2 β-Ala | 100°С, 4 часа | 19 MSA | 73,9% масс/масс. |
| 18 | Без H2O | 2 6-АНех+ | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 92,3% масс/масс. |
| 19 | Без H2O | 2 3-РугАс### | 100°С, 3 часа | 20 MSA | 40,1% масс/масс. |
| 20 | Без H2O | 2 3-РугАс | 100°С, 17 часов | 20 MSA | 78,7% масс/масс. |
| 21 | Без H2O | 2 DmGABA++ | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 93,4% масс/масс. |
| 22 | Без H2O | 2 MmGABA MeSO3H | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 90,1% масс/масс. |
| 23 | Без H2O | 2 MmGABA | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 92,8% масс/масс. |
| 24 | Без H2O | 2 4-PipCA*** | 100°С, 2 часа | 12,5 MSA | 66% масс/масс. |
| 25 | Без H2O | 2 4-PipCA | 100°С, 6 часов | 12,5 MSA | 82% масс/масс. |
| 26 | Без H2O | 2 m-ABz# | 100°, 2 часа | 12,5 MSA | 25,8% масс/масс. |
* В эксперименте 16 P4O6 добавляли к MSA перед добавлением β-аланина растворенного в MSA
** β-Ala означает β-аланин
*** 4-PipCa означает 4-пиперидинкарбоновую кислоту
+6-АНех означает 6-аминогексановую кислоту
++DmGABA означает М,М-диметил-гамма-аминомасляную кислоту
+++Mm GAB A MeS03H означает N-монометил-гамма-аминомасляную кислоту в виде мезилатной соли.
MmGABA (Эксп.22) означает N-монометил-гамма-аминомасляную кислоту
# m-ABz означает /wema-аминобензойную кислоту
## A-HDP означает аминогидроксидифосфоновую кислоту.
### 3-РугАс означает 3-пиридилуксусную кислоту
Алендроновую кислоту (4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновую кислоту) выделяли из неочищенной реакционной смеси в эксперименте 6 путем добавления 2-пропанола при 80°С с последующим охлаждением до комнатной температуры в течение 2 часов. Кристаллическое твердое вещество отделяли путем фильтрации, промывали 2-пропанолом и сушили при пониженном давлении. Полученный таким образом продукт (выделенный выход 83%) был химически чистым со следовыми количествами 2-пропанола и метансульфоновой кислоты. После выпаривания растворителя и воды маточный раствор содержал метансульфоновую кислоту, непревращенную гамма-аминомасляную кислоту, остаточную 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновую кислоту, некоторое количество фосфористой кислоты и небольшое количество фосфорной кислоты. Он может быть повторно использован для синтеза алендроновой кислоты после добавления реагентов, в частности, свежей гамма-аминомасляной кислоты и Р4О6.
Такую же реакцию осуществляли с аминокарбоновыми кислотами, в которых аминогруппа является частью ароматического кольца или является заместителем ароматического кольца в трифторметансульфоновой кислоте согласно процедуре, приведенной ниже.
Процедура: В трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, смешивают аминокарбоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту (трифлатную кислоту), возможно с растворителем, в атмосфере азота. К этой смеси добавляют P4O6 при комнатной температуре в течение 10 минут. Молярные соотношения аминокарбоновая кислота/P4O6 и трифлатная кислота/P4O6, а также реакционные условия приведены в Таблице 3. После завершения добавления Р406 реакционную смесь нагревают при перемешивании и поддерживают при этой температуре в течение заданного периода времени, затем добавляют воду с целью получения раствора, содержащего примерно 30% масс/масс.Н20. Затем этот раствор нагревают при перемешивании в течение 2-5 часов. Проводят 31Р ЯМР анализ полученной таким образом реакционной смеси, и на его основе вычисляют % масс/масс, аминогидроксидифосфоновой кислоты. Результаты представлены в 5 Таблице 3.
| Таблица 3 | ||||
| Синтез амино-1-гидрокси-1,1-фосфоновой кислоты из аминоароматических карбоновых кислот | ||||
| Эксп. | Мол. соотн. Аминокислота/P4O6 | Время нагревания и температура | Система растворителей и соотношения эквивалентов сульфоновой кислоты/молей P4O6 | 31Р ЯМР А-HADP# |
| 1 | 2 IAA* | 100°С, 8 часов | 12 TfOH+ | 54,1% масс/масс. |
| 2 | 1,33 IAA | 100°С, 16 часов | 8 TfOH | 48,1% масс/масс. |
| 3 | 2 IAA | 100°С, 16 часов | 12 TfOH | 42,1% масс/масс. |
| 4 | 2 NA** | 100°С, 8 часов | 12 TfOH | 25,0% масс/масс. |
| 5 | 2 m-ABz*** | 100°С, 7 часов | 8 TfOH | 61,0% масс/масс. |
# A - HDP означает аминогидроксидифосфоновую кислоту;
* IAA означает имидазолилуксусную кислоту; ** NA означает никотиновую кислоту;
*** m-ABz означает мета-аминобензойную кислоту;
+TfOH означает трифлатную кислоту (трифторметансульфоновую кислоту)
Сравнительный пример: синтез производного (3-амино-1-гидроксипропилиден)-1,1-бисфосфоновой кислоты согласно патенту DD 222030 А1
В трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, 10,94 г р-аланина диспергировали в 32 мл 1,4-диоксана, содержавшего 2 моль/л HCl. После 30 минут перемешивания добавляли 7,0 мл P4O6 при комнатной температуре в течение 15 минут. Гетерогенная смесь становилась более вязкой при добавлении Р406. Образовывалось отчетливо два слоя, один жидкий и другой вязкий, высоковязкое твердое вещество. Реакционную среду затем нагревали при температуре флегмообразования при сильном перемешивании. При 72°С начиналось образование LOOPs, поскольку цвет твердого вещества и жидкости становился желтым. Цвет постепенно становился темным при увеличении температуры. Когда была достигнута температура флегмообразования, вязкое твердое вещество становилось темно-красного цвета, и перемешивание затруднялось вследствие накопления в колбе твердого вещества. Температуру флегмообразования поддерживали в течение 20 минут, затем смесь охлаждали до 45°С. После добавления 30 мл воды в реакционную смесь медленно добавляли 15 мл 30%-ного водного раствора H2O2. Красное твердое вещество быстро исчезало при добавлении водного раствора перекиси водорода. Известно, что во время этой процедуры LOOPs реагируют и превращаются в фосфорную кислоту. Остаточная фосфористая кислота также превращается в фосфорную кислоту в этих условиях. Во время этой обработки температуру увеличивают с 45°С до 60°С. После охлаждения неочищенный продукт анализировали посредством 31Р ЯМР. Результаты показывают, что (3-амино-1-гидроксипропилиден)-1,1-бисфосфоновая кислота образовывалась в количестве 42,9% масс/масс, и что фосфорная кислота присутствовала в количестве 45,9% масс/масс.
Образовавшаяся аминогидроксидифосфоновая кислота в основном может быть выделена и дополнительно очищена в той форме, которая подходит для предполагаемого применения. В качестве примера, реакционные продукты обычно выделяют в кислотной форме и затем очищают в соответствии с потребностями. Кроме того, реакционные продукты могут быть кристаллизованы в различных гидратных формах. Реакционные продукты также могут быть нейтрализованы и дополнительно очищены с получением таким образом фосфонатных солей.
Claims (15)
1. Способ получения аминогидроксидифосфоновой кислоты, начиная с соответствующей аминокарбоновой кислоты, жидкого P4O6 и сульфоновой кислоты, включающий следующие стадии:
а) добавление жидкого P4O6 к раствору аминокарбоновой кислоты в сульфоновой кислоте; или
б) добавление жидкого P4O6 к сульфоновой кислоте с последующим добавлением аминокарбоновой кислоты;
где сульфоновая кислота выбрана из гомогенных и гетерогенных сульфоновых и полисульфоновых кислот; и аминокарбоновую кислоту и P4O6 используют в молярных соотношениях от 4: 1 до 1:1, а сульфоновую кислоту используют в количестве от 1 до 30 эквивалентов на моль аминокарбоновой кислоты; и где аминокарбоновая кислота выбрана из группы:
1) (A)(B)N-X1-COOH
где X1 является таким, что имеются по меньшей мере два углеродных звена между СООН и N; X1 может представлять собой углеводородную группу, выбранную из линейных, разветвленных, циклических и ароматических группировок, имеющих от 2 до 20 атомов углерода, возможно замещенных одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, SR, NR'2, SO2R и OR; А и В независимо выбраны из Н, углеводородных групп, имеющих от 1 до 20 атомов углерода в разветвленной, линейной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации, которые могут быть замещены OR, SR, CF3, F, Cl, NR'2, SO2R и/или R, где R представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации, которая может быть замещена OR'', SR'', CF3, F, CI, NR'''2 и/или SO2R'', где R' выбран из R и водорода и может быть выбран независимо; R'' представляет собой углеводородную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации; R''' выбран из R'' и водорода, и группы R'" могут быть выбраны независимо; где гетероциклические и гетероароматические группы могут содержать от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; так что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; при условии, что атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой, связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу N(A)(B); когда А представляет собой Н, В также может представлять собой группу COOT, где Т представляет собой С1-С10алкильную группу или С6-С10ароматическую группировку;
2) D-X2-COOH
где X2 представляет собой по меньшей мере один атом углерода между СООН и N; X2 представляет собой углеводородную группу в линейной, разветвленной, циклической или ароматической конфигурации, имеющую от 1 до 20 атомов углерода в указанной группе, возможно замещенную CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и/или OR; при условии, что когда между СООН и N присутствует только один атом углерода, тогда D представляет собой гетеромоноароматическую группу, во всех других случаях D представляет собой гетеромоноциклическую или гетеромоноароматическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, непосредственно присоединенный к X2, где указанный гетеромоноциклический цикл или гетеромоноароматический цикл представляет собой 4-8-членное кольцо и содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и может быть замещен одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и OR, и гетеромоноцикл или гетеромоноароматический цикл может быть дополнительно замещен одной или более С1-С10 линейными, разветвленными, циклическими, ароматическими, гетероциклическими или гетероароматическими группировками, которые могут быть замещены одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR''', SR'', SO2R'' и OR'', где R, R', R'' и R''' имеют значение, приведенное выше; и циклические, гетероциклические, ароматические или гетероароматические группировки, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, могут быть конденсированы с группой D или присоединены к группе D посредством одинарной связи, причем в циклической структуре, конденсированной с группой D, присутствуют не более четырех индивидуальных циклов; причем гетероциклические и гетероароматические группировки, конденсированные с группой D или присоединенные к ней посредством одинарной связи, и сама группа D являются такими, что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; причем группа D также может представлять собой имид, происходящий из группы NH2, присоединенной к группировке X2, образованный посредством взаимодействия с циклическим ангидридом; при условии, что атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой в (2), связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу D, и когда в (2) X2 представляет собой только одно углеродное звено между СООН и N в D, тогда этот атом углерода может быть замещен только атомами водорода и углерода, и
3) Е-Х3-СООН
где X3 представляет собой прямую связь или С1-С20 линейную, разветвленную, циклическую или ароматическую углеводородную группу, возможно замещенную CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и/или OR; при условии, что когда X3 представляет собой прямую связь, или когда X3 представляет собой звено из одного атома углерода, тогда присутствуют по меньшей мере два атома углерода между группой СООН и атомом азота из Е; причем Е непосредственно присоединен к X3 через атом углерода и представляет собой гетероциклическое или гетероароматическое 4-14-членное кольцо, содержащее атом азота, где гетероциклическая или гетероароматическая группа может быть замещена одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и OR; такие гетероциклические и/или гетероароматические кольца могут содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; такие гетероциклические и/или гетероароматические группы могут быть дополнительно замещены одной или более группами, выбранными из С1-С10 линейных, разветвленных, циклических, ароматических, гетероциклических или гетероароматических углеводородных групп, которые могут быть замещены CF3, F, Cl, NR'''2, SR'', SO2R'' и/или OR'', где R, R', R'' и R''' имеют значение, приведенное выше; так что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; при условии, что когда X3 не является прямой связью, тогда атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой, связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу Е, и когда в (3) X3 представляет собой только одно углеродное звено между СООН и группой Е, тогда этот атом углерода может быть замещен только атомами водорода и углерода; и в) нагревание реакционной смеси при температуре в диапазоне от 40°C до 180°C в течение периода времени от 10 минут до 30 часов.
а) добавление жидкого P4O6 к раствору аминокарбоновой кислоты в сульфоновой кислоте; или
б) добавление жидкого P4O6 к сульфоновой кислоте с последующим добавлением аминокарбоновой кислоты;
где сульфоновая кислота выбрана из гомогенных и гетерогенных сульфоновых и полисульфоновых кислот; и аминокарбоновую кислоту и P4O6 используют в молярных соотношениях от 4: 1 до 1:1, а сульфоновую кислоту используют в количестве от 1 до 30 эквивалентов на моль аминокарбоновой кислоты; и где аминокарбоновая кислота выбрана из группы:
1) (A)(B)N-X1-COOH
где X1 является таким, что имеются по меньшей мере два углеродных звена между СООН и N; X1 может представлять собой углеводородную группу, выбранную из линейных, разветвленных, циклических и ароматических группировок, имеющих от 2 до 20 атомов углерода, возможно замещенных одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, SR, NR'2, SO2R и OR; А и В независимо выбраны из Н, углеводородных групп, имеющих от 1 до 20 атомов углерода в разветвленной, линейной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации, которые могут быть замещены OR, SR, CF3, F, Cl, NR'2, SO2R и/или R, где R представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации, которая может быть замещена OR'', SR'', CF3, F, CI, NR'''2 и/или SO2R'', где R' выбран из R и водорода и может быть выбран независимо; R'' представляет собой углеводородную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации; R''' выбран из R'' и водорода, и группы R'" могут быть выбраны независимо; где гетероциклические и гетероароматические группы могут содержать от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; так что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; при условии, что атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой, связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу N(A)(B); когда А представляет собой Н, В также может представлять собой группу COOT, где Т представляет собой С1-С10алкильную группу или С6-С10ароматическую группировку;
2) D-X2-COOH
где X2 представляет собой по меньшей мере один атом углерода между СООН и N; X2 представляет собой углеводородную группу в линейной, разветвленной, циклической или ароматической конфигурации, имеющую от 1 до 20 атомов углерода в указанной группе, возможно замещенную CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и/или OR; при условии, что когда между СООН и N присутствует только один атом углерода, тогда D представляет собой гетеромоноароматическую группу, во всех других случаях D представляет собой гетеромоноциклическую или гетеромоноароматическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, непосредственно присоединенный к X2, где указанный гетеромоноциклический цикл или гетеромоноароматический цикл представляет собой 4-8-членное кольцо и содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и может быть замещен одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и OR, и гетеромоноцикл или гетеромоноароматический цикл может быть дополнительно замещен одной или более С1-С10 линейными, разветвленными, циклическими, ароматическими, гетероциклическими или гетероароматическими группировками, которые могут быть замещены одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR''', SR'', SO2R'' и OR'', где R, R', R'' и R''' имеют значение, приведенное выше; и циклические, гетероциклические, ароматические или гетероароматические группировки, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, могут быть конденсированы с группой D или присоединены к группе D посредством одинарной связи, причем в циклической структуре, конденсированной с группой D, присутствуют не более четырех индивидуальных циклов; причем гетероциклические и гетероароматические группировки, конденсированные с группой D или присоединенные к ней посредством одинарной связи, и сама группа D являются такими, что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; причем группа D также может представлять собой имид, происходящий из группы NH2, присоединенной к группировке X2, образованный посредством взаимодействия с циклическим ангидридом; при условии, что атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой в (2), связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу D, и когда в (2) X2 представляет собой только одно углеродное звено между СООН и N в D, тогда этот атом углерода может быть замещен только атомами водорода и углерода, и
3) Е-Х3-СООН
где X3 представляет собой прямую связь или С1-С20 линейную, разветвленную, циклическую или ароматическую углеводородную группу, возможно замещенную CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и/или OR; при условии, что когда X3 представляет собой прямую связь, или когда X3 представляет собой звено из одного атома углерода, тогда присутствуют по меньшей мере два атома углерода между группой СООН и атомом азота из Е; причем Е непосредственно присоединен к X3 через атом углерода и представляет собой гетероциклическое или гетероароматическое 4-14-членное кольцо, содержащее атом азота, где гетероциклическая или гетероароматическая группа может быть замещена одной или более группами, выбранными из CF3, F, Cl, NR'2, SR, SO2R и OR; такие гетероциклические и/или гетероароматические кольца могут содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; такие гетероциклические и/или гетероароматические группы могут быть дополнительно замещены одной или более группами, выбранными из С1-С10 линейных, разветвленных, циклических, ароматических, гетероциклических или гетероароматических углеводородных групп, которые могут быть замещены CF3, F, Cl, NR'''2, SR'', SO2R'' и/или OR'', где R, R', R'' и R''' имеют значение, приведенное выше; так что разница между числом атомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец и числом гетероатомов в индивидуальных циклах этих гетероциклических или гетероароматических колец равна по меньшей мере 2; при условии, что когда X3 не является прямой связью, тогда атом углерода, соседний с карбоновокислотной группой, связан только с атомом водорода и по меньшей мере с одним атомом углерода, который несет группу Е, и когда в (3) X3 представляет собой только одно углеродное звено между СООН и группой Е, тогда этот атом углерода может быть замещен только атомами водорода и углерода; и в) нагревание реакционной смеси при температуре в диапазоне от 40°C до 180°C в течение периода времени от 10 минут до 30 часов.
2. Способ по п. 1, где X1 выбран из С2-10 циклических, линейных или разветвленных алкильных и ароматических групп, и А и В независимо выбраны из Н и С1-10 углеводородных групп в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации.
3. Способ по п. 1, где X2 выбран из C1-6 углеводородных групп в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации без какого-либо заместителя.
4. Способ по п. 1, где X3 выбран из прямой связи и С1-10 углеводородной группы в линейной, разветвленной, циклической, ароматической, гетероциклической или гетероароматической конфигурации.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где сульфоновую кислоту используют в количестве от 3 до 20 эквивалентов на моль аминокарбоновой кислоты.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где сульфоновая кислота является гомогенной и имеет формулу:
(R-(SO3H)x),
где R выбран из:
- C1-24 углеводородных групп линейной, разветвленной, циклической или полициклической конфигурации, возможно замещенных группами F и/или CF3, где х равно от 1 до 4;
- С6-14 ароматических или алкилароматических групп, где алкильная группа может представлять собой С6-20, где х равно от 1 до 3 для моноароматических систем и от 1 до 4 для диароматических и высших систем;
- дифенилового эфира или дифенилметана;
- С6-20 алкилдифенилметана; и
- С6-20 алкилдифенилового эфира, где х равно 1 или 2.
(R-(SO3H)x),
где R выбран из:
- C1-24 углеводородных групп линейной, разветвленной, циклической или полициклической конфигурации, возможно замещенных группами F и/или CF3, где х равно от 1 до 4;
- С6-14 ароматических или алкилароматических групп, где алкильная группа может представлять собой С6-20, где х равно от 1 до 3 для моноароматических систем и от 1 до 4 для диароматических и высших систем;
- дифенилового эфира или дифенилметана;
- С6-20 алкилдифенилметана; и
- С6-20 алкилдифенилового эфира, где х равно 1 или 2.
7. Способ по любому из пп. 1-4, где сульфоновая кислота является гетерогенной и выбрана из:
- сульфоновых кислот, привитых на смолы, содержащие сополимеры стирола, этилвинилбензола и дивинилбензола, функционализированных таким образом, чтобы нести SO3 группы на ароматических группах;
- перфорированных смол, несущих сульфоновокислотные группы;
- сульфоновых кислот, нанесенных на твердые вещества, имеющие неподеленную пару электронов; и
- полимеров и неорганических твердых веществ, функционализированных посредством химической прививки, способной давать сульфоновые кислоты.
- сульфоновых кислот, привитых на смолы, содержащие сополимеры стирола, этилвинилбензола и дивинилбензола, функционализированных таким образом, чтобы нести SO3 группы на ароматических группах;
- перфорированных смол, несущих сульфоновокислотные группы;
- сульфоновых кислот, нанесенных на твердые вещества, имеющие неподеленную пару электронов; и
- полимеров и неорганических твердых веществ, функционализированных посредством химической прививки, способной давать сульфоновые кислоты.
8. Способ по любому из пп. 1-4, где P4O6 получен путем взаимодействия кислорода и фосфора по существу в стехиометрических количествах в реакционной установке при температуре в диапазоне от 1326,85°C до 1726,85°C при времени пребывания в реакции от 0,5 до 30 секунд, с последующим гашением реакционного продукта при температуре 426,85°C и очисткой реакционного продукта путем перегонки.
9. Способ по п. 8, где количество элементарного фосфора в P4O6 составляет ниже 1000 м.д. относительно P4O6, принятого за 100%.
10. Способ по любому из пп. 1-4, где реакционная смесь содержит менее 400 м.д. хлора, как выражено относительно аминогидроксидифосфоновой кислоты, принятой за 100%.
11. Способ по любому из пп. 1-4, где сульфоновую кислоту используют в комбинации с водой в молярном соотношении P4O6: вода от 1: 2 до 1:0,1.
12. Способ по любому из пп. 1-4, где сульфоновую кислоту используют вместе с органическим растворителем, выбранным из: анизола; фторбензола; хлорированных углеводородов; сульфолана; диглима; глима; дифенилоксида; полиалкиленгликоля; алифатических углеводородов; нециклических простых эфиров, включающих дибутиловый эфир, диизопропиловый эфир и дипентиловый эфир; циклических простых эфиров; ароматических углеводородов; органических ацетатов; органических нитрилов и силиконовых жидкостей; и где органический растворитель используют в молярном соотношении аминокарбоновая кислота: органический растворитель от 1:1 до 1:10.
13. Способ по любому из пп. 1-4, где соразбавитель фосфорная кислота присутствует в молярном соотношении аминокарбоновая кислота: фосфорная кислота от 1:0,01 до 1:1.
14. Способ по п. 12, где гетерогенную сульфоновую кислоту используют в комбинации с полярным растворителем, выбранным из анизола, фторбензола, хлорированных углеводородов, органических ацетатов, органических нитрилов, силиконовых жидкостей, сульфолана, диглима, глима, дифенилоксида и полиалкиленгликоля, защищенного группами OR, где R представляет собой алкильную или ацильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода.
15. Способ по любому из пп. 1-4, где аминокарбоновая кислота выбрана из:
4-пиперидинкарбоновой кислоты (3);
N,N-диметил-γ-аминомасляной кислоты (1);
N-метил-γ-аминомасляной кислоты (1);
м-аминобензойной кислоты (1);
4-фталимидомасляной кислоты (2);
N,N-диметил-β-аланина (1);
имидазо[1,2-а]пиридинуксусной кислоты (3);
3-пиридинуксусной кислоты (3);
β-аланина (1);
6-аминогексановой кислоты (1);
N-метил-N-пентил-β-аланина, (1); и
4-аминобутановой кислоты (1); и
имидазоилуксусной кислоты (3).
4-пиперидинкарбоновой кислоты (3);
N,N-диметил-γ-аминомасляной кислоты (1);
N-метил-γ-аминомасляной кислоты (1);
м-аминобензойной кислоты (1);
4-фталимидомасляной кислоты (2);
N,N-диметил-β-аланина (1);
имидазо[1,2-а]пиридинуксусной кислоты (3);
3-пиридинуксусной кислоты (3);
β-аланина (1);
6-аминогексановой кислоты (1);
N-метил-N-пентил-β-аланина, (1); и
4-аминобутановой кислоты (1); и
имидазоилуксусной кислоты (3).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09172040.9 | 2009-10-02 | ||
| EP09172040 | 2009-10-02 | ||
| PCT/EP2010/064755 WO2011039378A1 (en) | 2009-10-02 | 2010-10-04 | Method for the manufacture of aminohydroxy diphosphonic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012114728A RU2012114728A (ru) | 2013-11-10 |
| RU2553822C2 true RU2553822C2 (ru) | 2015-06-20 |
Family
ID=41268330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012114728/04A RU2553822C2 (ru) | 2009-10-02 | 2010-10-04 | Способ получения аминогидроксидифосфоновых кислот |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8779135B2 (ru) |
| EP (1) | EP2483283B1 (ru) |
| JP (2) | JP5748759B2 (ru) |
| CN (1) | CN102639545B (ru) |
| AU (1) | AU2010302597B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012007554B1 (ru) |
| CA (1) | CA2775004A1 (ru) |
| ES (1) | ES2533799T3 (ru) |
| MX (1) | MX2012003914A (ru) |
| PL (1) | PL2483283T3 (ru) |
| RU (1) | RU2553822C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011039378A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102639545B (zh) * | 2009-10-02 | 2016-08-03 | 施里特马克控股公司 | 制备氨基羟基二膦酸的方法 |
| WO2014012990A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Straitmark Holding Ag | Method for the synthesis of alpha-aminoalkylenephosphonic acid |
| IN2015DN01079A (ru) | 2012-07-17 | 2015-06-26 | Straitmark Holding Ag | |
| BR112015000988A2 (pt) * | 2012-07-17 | 2017-06-27 | Straitmark Holding Ag | método para a síntese de ácido n-fosfonometiliminodiacético ou derivados do mesmo |
| BR112015000995B1 (pt) | 2012-07-17 | 2020-04-28 | Monsanto Technology Llc | método para a síntese de n-(fosfonometil)glicina ou um de seus derivados selecionados a partir do grupo que consiste em seus sais, seus ésteres de fosfonato e seus sais de éster de fosfonato |
| RU2016118639A (ru) * | 2013-10-25 | 2017-11-30 | Страйтмарк Холдинг Аг | Способ синтеза алкан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновой кислоты |
| EP3060568B1 (en) * | 2013-10-25 | 2019-04-03 | Monsanto Technology LLC | Method for the synthesis of ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid |
| CN106179235A (zh) * | 2016-08-29 | 2016-12-07 | 江苏海普功能材料有限公司 | 一种除化学镍吸附剂及其制备方法 |
| CN107655871A (zh) * | 2017-09-12 | 2018-02-02 | 重庆医科大学 | 一种阿仑膦酸钠的高灵敏宽检测范围荧光检测新方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD235068A1 (de) * | 1985-03-06 | 1986-04-23 | Piesteritz Agrochemie | Verfahren zur herstellung von oligomeren, c-nh-c-verknuepften amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsaeuren und ihren monomeren |
| WO2004067541A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Industrial process for the synthesis of 2-substituted 1-(hydroxy-ethylidene)-1,1-bisphosphonic acids of high purity and the salts thereof |
| RU2258707C2 (ru) * | 1999-12-03 | 2005-08-20 | Де Риджентс ов де Юниверсити ов Калифорния, Сан-Диего | Фосфонатные соединения |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE235068C (ru) | 1910-03-24 | 1911-05-31 | ||
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| DD222030A1 (de) | 1983-10-27 | 1985-05-08 | Adw Ddr | Verfahren zur herstellung von amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsaeuren |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| TW257765B (ru) | 1993-08-25 | 1995-09-21 | Merck & Co Inc | |
| CA2197267C (en) | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| CL2008003539A1 (es) * | 2007-11-28 | 2009-07-03 | Procedimiento para la produccion de p4o6 que comprende mezclar o2 o una mezcla de o2 mas un gas inerte y fosforo en donde el producto obtenido se mantiene dentro de una unidad de reaccion a una temperatura entre los 1600 y 2000 k durante por lo menos 1 segundo. | |
| CN102639545B (zh) * | 2009-10-02 | 2016-08-03 | 施里特马克控股公司 | 制备氨基羟基二膦酸的方法 |
-
2010
- 2010-10-04 CN CN201080043783.1A patent/CN102639545B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-04 BR BR112012007554A patent/BR112012007554B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-10-04 EP EP10775728.8A patent/EP2483283B1/en not_active Not-in-force
- 2010-10-04 MX MX2012003914A patent/MX2012003914A/es active IP Right Grant
- 2010-10-04 CA CA2775004A patent/CA2775004A1/en not_active Abandoned
- 2010-10-04 JP JP2012531454A patent/JP5748759B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-04 RU RU2012114728/04A patent/RU2553822C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-10-04 US US13/498,814 patent/US8779135B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-04 WO PCT/EP2010/064755 patent/WO2011039378A1/en active Application Filing
- 2010-10-04 ES ES10775728.8T patent/ES2533799T3/es active Active
- 2010-10-04 PL PL10775728T patent/PL2483283T3/pl unknown
- 2010-10-04 AU AU2010302597A patent/AU2010302597B2/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-03-12 JP JP2015048916A patent/JP5978336B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD235068A1 (de) * | 1985-03-06 | 1986-04-23 | Piesteritz Agrochemie | Verfahren zur herstellung von oligomeren, c-nh-c-verknuepften amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsaeuren und ihren monomeren |
| RU2258707C2 (ru) * | 1999-12-03 | 2005-08-20 | Де Риджентс ов де Юниверсити ов Калифорния, Сан-Диего | Фосфонатные соединения |
| WO2004067541A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Industrial process for the synthesis of 2-substituted 1-(hydroxy-ethylidene)-1,1-bisphosphonic acids of high purity and the salts thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KIECZYKOWSKI G. R. et al, Journal of organic chemistry, American Chemical society, vol. 60, N25, 01.01.1995, стр. 8310-8312. SHUELKE U, Phosphorus, sulfur and silicon and the related elements, vol. 51/52, 1, 1990, стр. 153-156. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112012007554A2 (pt) | 2016-11-29 |
| JP5978336B2 (ja) | 2016-08-24 |
| US20120245354A1 (en) | 2012-09-27 |
| AU2010302597A1 (en) | 2012-04-12 |
| RU2012114728A (ru) | 2013-11-10 |
| CN102639545B (zh) | 2016-08-03 |
| AU2010302597B2 (en) | 2016-06-09 |
| EP2483283A1 (en) | 2012-08-08 |
| BR112012007554B1 (pt) | 2018-09-04 |
| MX2012003914A (es) | 2012-05-08 |
| US8779135B2 (en) | 2014-07-15 |
| WO2011039378A1 (en) | 2011-04-07 |
| ES2533799T3 (es) | 2015-04-14 |
| EP2483283B1 (en) | 2015-01-07 |
| PL2483283T3 (pl) | 2015-06-30 |
| JP5748759B2 (ja) | 2015-07-15 |
| CA2775004A1 (en) | 2011-04-07 |
| JP2015131836A (ja) | 2015-07-23 |
| JP2013506641A (ja) | 2013-02-28 |
| CN102639545A (zh) | 2012-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2553822C2 (ru) | Способ получения аминогидроксидифосфоновых кислот | |
| EP1891081B1 (en) | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof | |
| TWI325862B (en) | Removal of acids from chemical reaction mixtures with the aid of ionic liquids | |
| JP5015006B2 (ja) | 〔１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン〕ビスホスホン酸及びその２．５水和物モノナトリウム塩の製造方法 | |
| US7361761B2 (en) | Process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| EP1390373B9 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid | |
| US10364262B2 (en) | Method for the synthesis of N-phosphonomethyliminodiacetic acid | |
| EP1205484B1 (en) | Process for producing 4-amino-1-hidroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid and its trihydrated monosodic salt | |
| FI83421C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. | |
| US8076483B2 (en) | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts | |
| EP2665734B1 (en) | METHOD FOR THE MANUFACTURE OF COMPOUNDS CONTAINING AN alpha-OXY PHOSPHORUS GROUP | |
| EP1364956B1 (en) | Solvent systems for the production of bisphosphonates | |
| JP3901321B2 (ja) | リボフラビン−５’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法 | |
| Jasiak et al. | Experimental study on the microreactor-assisted synthesis of phosphinic chlorides with varying steric hindrance | |
| EP2753625B1 (en) | Method for the manufacture of compounds containing an alpha-oxyphosphorus group by using an activator | |
| KR100303046B1 (ko) | 테트라키스[트리스(디메틸아미노)포스포라닐리덴아미노]포스포늄 하이드록사이드의 제조방법 및 그의 단리방법 | |
| WO2008035131A1 (en) | An improved process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| JPH0278692A (ja) | Ｓ，ｏ−ジアルキル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレートの製造方法 | |
| JPH0561278B2 (ru) | ||
| JPH03261792A (ja) | Ｓ，ｏ―ジアルキル（２―オキソ―３―チアゾリジニル）ホスホノチオレートの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20190225 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191005 |