DD235068A1

DD235068A1 - Verfahren zur herstellung von oligomeren, c-nh-c-verknuepften amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsaeuren und ihren monomeren

Info

Publication number: DD235068A1
Application number: DD27385585A
Authority: DD
Inventors: Klaus Hertzog; Ulrich Schuelke
Original assignee: Piesteritz Agrochemie
Priority date: 1985-03-06
Filing date: 1985-03-06
Publication date: 1986-04-23

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oligomeren, C-NH-C-verknuepften Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsaeuren mit 2-8 C-Atomen und ihrer Monomeren aus entsprechenden Aminoalkancarbonsaeuren oder ihren Salzen oder Derivaten und Gemischen aus Phosphorsaeure und Phosphor(III)-oxid bei Temperaturen von etwa 370 K und nachfolgender Hydrolyse des Reaktionsgemisches. Das Verfahren ist in weiten Grenzen variabel in bezug auf das Verhaeltnis von oligomeren Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsaeuren zu ihren Monomeren, abhaengig vom Molverhaeltnis P406:H3PO4 im Ausgangsreaktionsgemisch. Es werden Gesamtausbeuten, bezogen auf eingesetztes Phosphor(III)-oxid, von 75-98% erhalten. Oligomere Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsaeuren und ihre Monomeren sind ausgezeichnete Komplexbildner und koennen zur Wasserenthaertung, in der Hydrometallurgie und Erzaufbereitung sowie kosmetischen und pharmazeutischen Industrie und in der klinischen Medizin eingesetzt werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oligomeren, C-NH-C-verknüpften Amino—i-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren und ihren Monomeren. Verschieden substituierte Alkan-1,1-bisphosphonsäuren, ihre Salze und Derivate sind als gute und technisch sehr begehrte Komplexbildner bekannt und werden deshalb als steinverhütende Mittel u. a. bei der Wasseraufbereitung, als Komplexbildner in der Hydrometallurgie und Erzflotation und in Detergentien eingesetzt. Hervorzuheben ist auch ihre gute Eignung als Korrosionsinhibitoren. Die genannten Bisphosphonsäuren finden auch zunehmend breite Anwendung in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie sowie in der klinischen Medizin, vornehmlich zur Behandlung bestimmter Knochenerkrankungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verfahren zur Darstellung oligomerer, über C-NH-C-verknüpfterAmino-i-hydroxy-alkan-IJ-bisphosphonsäuren sind bisher nicht bekannt geworden.

Aus einer Reihe von Patentschriften (z. B. DE-OS 2.130.794, DE-OS 3.016.289 und DE-OS 2.943.498) ist bekannt, omega-Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren durch Umsetzung von omega-Amino-alkancarbonsäuren mit Gemischen aus Phosphoriger Säure und Phosphorhalogeniden, wie z. B PCI₃, POCI₃ oder PCI₅ herzustellen. In DE-OS 3.151.038 A 1 wird die Darstellung von 3-Amino-1-hydroxy-propan-1,1-bisphosphonsäure aus /3-Alanin und Gemischen aus PCI₃ und wasserfreier Phosphorsäurebeschrieben. Die Ausbeuten an omega-Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren werden allgemein mit durchschnittlich 40-70% angegeben. Von Verfahren zur Herstellung von i-Hydroxy-alkan-IJ-bisphosphonsäuren, die in 2-Stellung durch eine Aminogruppe substituiert sind, sind bisher nur 2 bekannt geworden. Worms, Blum und Hempel (Z. anorg. allg. Chem. 457,214 — 8 [1979]) beschreiben die Umsetzung von 2-Amino-isobuttersäure mit PCl3-H₃PO3-Gemischen und erhalten 2-Amino-1-hydroxy-2-methyl-propan-1,1-bisphosphonsäure mit einer Ausbeute von 19%. Die gleichen Autoren geben an, daß durch Umsetzung von Glyzin bzw. /3-Alanin mit PCIs-HsPOs-Gemischen 2-Amino-1-hydroxy-ethan- bzw. -propan-IJ-bisphosphonsäuren nicht zugänglich sind. Es wurde auch vorgeschlagen, Phosphor(lll)-oxid, P₄O₆, zur Darstellung von 2-Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren einzusetzen, doch konnten diese Verfahren bisher in bezug auf die Produktausbeuten nicht befriedigen.

Die weitaus meisten Verfahren zur Darstellung von Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren sind trotz der angegebenen relativ hohen Ausbeuten ökonomisch vor allem damit belastet, daß bis zu 7,5 Mol Chlor pro Mol Aminoalkancarbonsäure eingesetzt werden, die im Verlaufe des Prozesses als unreine, verdünnte Salzsäure anfallen, wobei letztere umweltbelastend deponiert oder energieaufwendig regeneriert werden muß.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein ökonomisch günstiges Verfahren zur Herstellung von oligomeren, C-NH-C-verknüpften Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren und ihren Monomeren zu entwickeln, das möglichst variabel in bezug auf die Zusammensetzung der Endprodukte ist, bei dem der Einsatzstoff Chlor—als freies Chlor oder in Form von Phosphorchloriden — durch andere billige und technisch leicht zugängliche Ausgangsstoffe ersetzt wird und das mit möglichst hohen Umsatzgraden zu technisch wertvollen Produkten führt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, durch das oligomere, C-NH-C-verknüpfte Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren sowie ihre Monomeren aus billigen, technisch zugänglichen und weitgehend chlorfreien Ausgangsstoffen hergestellt werden können und der Anfall von Abprodukten möglichst vermieden wird. Es wurde gefunden, daß Phosphor(lll)-oxid, P₄O₆, mit Aminoalkancarbonsäuren mit 2-8C-Atomen oder ihren Salzen oder Derivaten im Molverhältnis von P₄O₆:Aminosäure zwischen 1:3 bis 1:1, vorzugsweise 2.^ *u oligomeren, C-NH-C-verknüpften Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren und ihren Monomeren umgesetzt werden kann, wenn diese Ausgangsstoffe im Gemisch mit 0,1-10 Mol 85 bis 100%iger Phosphorsäure längere Zeit auf Temperaturen von etwa 370 K erhitzt werden. Gewünschtenfalls können hierbei auch gegenüber P₄O₆ inerte Verdünnungsmittel wie z.B. 1,4-Dioxan oder Chlorbenzen eingesetzt werden.

Nach Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit Wasser oder Säuren erhält man die wäßrige Lösung eines Gemisches aus oligomeren Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren mit Kettenlängen von 1 bis etwa 10. Monomere Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren lassen sich aus dieser Lösur g leicht durch Kristallisation abtrennen, während die oligomeren Produkte aus der Mutterlauge der Kristallisation mit organischen Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol oder Aceton ausfällbar sind.

Zuweilen auftretende geringe Mengen an gelben niederwertigen Phosphorsuboxiden verbleiben im Kristallisat und können durch Umkristallisieren der Bisphosphonsäure aus verdünnter Salzsäure oder durch Oxydation, z. B. mit H₂O₂, entfernt werden. Die oligomeren, C-NH-C-verknüpften Phosphonsäuren, denen die Struktureinheit

	ρ X)H	NH -	C-
	\|^Χ0Η
-	C -
ο*	Ι^ΟΗ ^SOH

gemeinsam ist, sind außerordentlich hydrolysebeständig, sie werden durch 48stündiges Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure auf 363K nicht zersetzt. Gegenüber den monomeren Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren zeichnen sich die Oligomeren durch meist bessere Wasserlöslichkeit und höheres Komplexierungsvermögen aus. Weiterhin wurde gefunden, daß das Verfahren in bezug auf die Endprodukte in weiteren Grenzen variabel ist: werden Aminoalkancarbonsäurehydrochloride mit P₄O6-H3PO₄-Gemischen mit einem Molverhältnis > 0,5 umgesetzt, entstehen vorwiegend monomere Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren. Die Ausbeute an oligomeren Phosphonsäuren steigt dagegen auf Kosten der Monomeren an, wenn Aminoalkancarbonsäuren mit P₄O6-H₃PO4-Gemischen mit dem Molverhältnis <0,5 umgesetzt werden. Da somit das Mengenverhältnis der Endprodukte im wesentlichen vom Kondensationsgrad der P'"- und P^v-Säuren im Reaktionsgemisch abhängt, ist es nicht erforderlich, unbedingt 100%ige Phosphorsäure einzusetzen, da der gewünschte Kondensationsgrad auch durch Mischen von P₄Oe mit den entsprechenden Mengen handelsüblicher 85%iger Phosphorsäure eingestellt werden kann.

Es wurde weiterhin gefunden, daß für die Umsetzung mit P₄Oe/H₃PO4-Gemischen auch a-Amino-carbonsäuren mit kurzer C-Kette, Glyzin und a-Älanin, einsetzbar sind. So konnte die bisher über Phosphorhalogenide und/oder H3PO3 nicht zugängliche 2—Amino— 1— hydroxy—ethan—1,1—bisphosphonsäure in guten Ausbeuten hergestellt werden. Die beim Einsatz von Aminocarbonsäure-hydrochloriden anfallenden, im Vergleich zu anderen Phosphorchloride anwendenden Verfahren geringen HCI-Mengen (maximal 1 Mol/Mol Carbonsäure) können zur erneuten Darstellung der benötigten Aminoalkancarbonsäurehydrochloride wiederverwendet werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

98g 100%ige Phosphorsäure werden mit 137g P₄O₆ 30 Minuten bei Zimmertemperatur verrührt, dann werden 125g/3-Alaninhydrochlorid dazu gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Masse langsam auf 373-383 K aufgeheizt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird mit 100 ml Wasser hydrolisiert, aus der heißen Lösung kristallisieren beim Abkühlen 67,8%3-Amino-1-hydroxy-propan-1,1-bisphosphonsäure. F: 590K. Das Filtrat der Bisphosphonsäurekristallisation wird mit dem zwei- bis dreifachen Volumen an Methanol versetzt, es fallen 20,7% teils harziger, teils fester Oligomere, die nach Umfallen aus Wasser-Methanol aus farbloser, röntgenamorpher Feststoff erhalten werden. F: 528-530K, C = 17,85%; H = 5,0%; N = 6,40%; P = 23,11 % Gesamtausbeute: 88,5% (bezogen auf eingesetztes P₄O₆)

Beispiel 2

29,4g 100%ige H₃PO₄ werden mit 22g P₄O₆ verrührt und mit 17,8 g/3-Alanin versetzt, es wird weiter verfahren wie in Beispiel 1. Beim Abkühlen der Hydrolysenlösung kristallisiert keine monomere Bisphosphonsäure, bei Zugabe von Methanol fallen 34,9g der oligomeren Bisphosphonsäure aus, das entspricht einer Ausbeute von 98% (bezogen auf P₄O₆).

Beispiel 3

Zu 11,6g 85%iger Phosphorsäure werden unter Kühlung 22 g P₄O₆ getropft und 0,5 h verrührt. Dazu werden 25g/3-Alaninhydrochlorid gegeben, dann wird langsam auf 383K aufgeheizt, nach 0,75h wird mit 20ml Wasser hydrolysiert. Ausbeute: 47,4%3-Amino-1-hydroxy-propan-1,1-bisphosphonsäure

37,8% Oligomere Gesamtausbeute: (bezogen auf P₄O₆) 85,2%

Beispiel 4

0,2 Mol 100%ige H₃PO₄ werden mit0,1 Mol P₄O₆0,5h bei Zimmertemperaturverrührt, dann werden 0,2 Mol Glyzinhydrochlorid zugesetzt und langsam auf 373 K erhitzt. Nach 1 h wird mit 25ml H₂O hydrolysiert. Beim Stehen der Lösung kristallisieren 18,3g (= 41,4%) 2-Amino-1-hydroxy-ethan-1,1-bisphosphonsäure

F: 520K; Analyse: C = 11,1 % iber.: 10,9%); H = 4,4% (4,1 %)

N = 5,96% (6,34%); P = 27,5% (28,0%)

³¹PNMR: Triplett, δ= 18,0 ppm; ³JpH= 12,1Hz

Nach Zugabe von Methanol zur Mutterlauge der Bisphosphonsäurekristallisation fielen 16,3g der oligomeren Bisphosphonsäure aus

Gesamtausbeute (bezogen auf P₄O₆) = 80,2%

Beispiel 5

19,6g 100%ige Phosphorsäure, 22g P₄O₆ und 25g D.L-Alanin-hydrochlorid werden wie unter Beispiel 1 umgesetzt und mit 20 ml Wasser hydrolysiert. Aus der wässrigen Lösung fallen mit Methanol 36,4g eines weißen Niederschlages, der nach dem ³¹PNMR-Spektrumzu90%aus2-Aminc—1-hydroxy-propan-1,1-bisphosphonsäure(Dublett,δ = 15,7ppm,³J_PH = 13,2Hz) neben Oligomeren besteht, aus

Gesamtausbeute (bez. auf P₄O₆) = 77,4%

Beispiel 6

0,2 Mol 100%ige Phosphorsäure, 0,1 Mol Ρ₄Οβ und 0,2 Mol s-Amino-capronsäure-hydrochlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und mit 30ml H₂O hydrolysiert. Aus der Lösung kristallisierten 35,8g (= 64,6%) 6-Amino-i-hydroxyhexan—1,1—bisphosphonsäure.

³¹PNMR: Triplett, δ = 19,1 ppm (Na-alkalisch); ³J_PH = 12,2Hz. Aus der Mutterlauge fielen mit Methanol 6,2g oligomerer Phosphonsäuren aus.

Gesamtausbeute (bez. auf P₄O₆): 75,8%

Beispiel 7

0,1 Mol 85%ige Phosphorsäure werden mit 0,1 Mol P₄OeO₁Bh bei Raumtemperatur verrührt, 30 ml Chlorbenzen und 0,2 Mol Glyzin-hydrochlorid zugesetzt und weiter verfahren wie in Beispiel 4. Vor der Hydrolyse wird das Verdünnungsmittel abdekantiert. Aus der Hydrolyselösung kristallisierten 16,2g (= 36,6%) 2-Amino-1-hydroxy-ethan-1,1-bisphosphonsäure, aus der Mutterlauge wurden durch Fällung mit Methanol 19,7g oligomerer Phosphonsäure erhalten. Gesamtausbeute = 81,2%

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von oligomeren, C-NH-C-verknüpften Amino-i-hydroxy-alkan-IJ-bisphosphonsäuren und ihren Monomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Aminoalkancarbonsäure mit 2 bis 8C-Atomen in der Kette oder deren Salze oder Derivate mit 85 bis 100%iger Phosphorsäure und Phosphor(lll)-oxid im Molverhältnis von Aminoalkancarbonsäure:H₃PO₄: P₄O₆ von 3:10:1 bis 1:0,1:1, vorzugsweise 2:2:1, bei Temperaturen zwischen 330 und 430 K, vorzugsweise 370K umsetzt, das Reaktionsgemisch mit Wasser oder Säuren hydrolysiert, die monomeren Amino-1-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren aus dem Hydrolysat durch Kristallisation und die Oligomeren aus der Mutterlauge durch Fällung mit organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Methanol, isoliert.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die oligomeren, C-NH-C-verknüpften Amino-i-hydroxy-alkan-1,1-bisphosphonsäuren vorwiegend bei Molverhältnissen von P₄OeIH₃PO₄ <0,5, die monomeren Phosphonsäuren vorwiegend bei Molverhältnissen von P₄O₆:H₃PO₄> 0,5 hergestellt werden.