DE69202062T2

DE69202062T2 - Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren und Salzen davon.

Info

Publication number: DE69202062T2
Application number: DE69202062T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Guainai-Ricci; Sergio Rosini
Original assignee: Istituto Gentili SpA
Current assignee: Istituto Gentili SpA
Priority date: 1991-01-08
Filing date: 1992-01-02
Publication date: 1995-12-14
Anticipated expiration: 2012-01-03
Also published as: EP0494844B1; CA2058905A1; JP3046438B2; ITFI910003A0; EP0494844A1; ITFI910003A1; IT1246992B; ES2072126T3; ATE121410T1; JPH04342596A; DE69202062D1; DK0494844T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren und Salzen davon.
Genauer gesagt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Amino-alkyliden-diphosphonsäuren der Formel
worin n 2 bis 8 beträgt, und insbesondere auf 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure (ABDP) und 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-diphosphonsäure (AHDP) und ihre Salze. Die vorstehenden Diphosphonsäurederivate besitzen bekanntlich die Fähigkeit, mehrwertige Metallionen zu komplexieren und zu maskieren, und werden dank dieser Fähigkeit auf den Gebieten der Pharmazie, der Wasserbehandlung und der Waschinittelindustrie verwendet. Was das Gebiet der Pharmazie angeht, ist gezeigt worden, daß Diphosphonsäurederivate geinäß der Formel (I) aktive Bestandteile sind, die bei der Behandlung von Störungen, die mit Fehlfunktionen des Knochenmetabolismus zusammenhängen, wie etwa Osteoporose sehr wirksam sind.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren und insbesondere von Amino-hydroxyalkylidendiphosphonsäuren gemäß der Formel (I) sehen das Umsetzen der entsprechenden Aminocarbonsäure mit einem Gemisch von Phosphonsäure und Phosphorhalogenid, wie etwa Phosphortrichlorid, und das anschließende Hydrolysieren der erhaltenen polymeren Produkte vor, um die Diphosphonsäure freizusetzen, die in reiner Form, zum Beispiel durch Kristallisation, gewonnen wird. Gemäß U.S.Patent 4407761 wird die Reaktion in Gegenwart einer inerten Substanz, z.B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffs wie Chlorbenzol, und mit Molverhältnissen (Aminocarbonsäure)/(H&sub3;PO&sub3;)/(PCl&sub3;) im Bereich von 1:1:1 bis 1:2:2 durchgeführt. Die Hydrolyse wird mit einer starken Säure durchgeführt, welche die Aminophosphonsäure nicht oxidiert, und die Ausbeute des Verfahrens liegt zwischen 45 und 55%.
Gemäß U.S. Patent 4705651 wird die Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder inerten Substanzen und mit Molverhältnissen (Aminocarbonsäure)/(H&sub3;PO&sub3;)/(PCl&sub3;) von ungefähr 1:1,25:2 durchgeführt. Als hydrolysierendes Mittel wird Wasser verwendet und die erstrebte Amino-diphosphonsäure wird durch Fällung in Alkohol gewonnen, welcher der hydrolysierten Lösung zugegeben wird. In diesem zweiten Fall liegt die Ausbeute des Verfahrens zwischen 60 und 75%.
Obwohl das Verfahren nach U.S. Patent 4705651 gegenüber dem U.S. Patent 4407761 den Vorteil einer höheren Ausbeute sowie den Vorteil hat, daß während des Reaktionsschritts keine Lösungsmittel oder inerten Substanzen verwendet werden, hat es sich jedoch als ungeeignet für eine Anwendung im großtechnischen Maßstab erwiesen, und darüberhinaus ist die Ausbeute des Verfahrens nicht vollständig zufriedenstellend. Tatsächlich wird nach dem in dem oben zitierten Patent beschriebenen Verfahren ein extrem viskoses Reaktionsgemisch erhalten, welches nicht gerührt werden kann. In diesem Zustand kann die anschließende Zugabe von Wasser oder verdünnter Säure eine Gefahr darstellen, was auf die Anwesenheit von PCl&sub3;- "Taschen" zurückzuführen ist, die in die Reaktionsmasse eingebettet sind, und die, wenn sie mit dem hydrolysierenden Mittel in Berührung kommen, die Ursache einer plötzlichen lokalen Überhitzung und der Möglichkeit einer Explosion der freigesetzten Gase sein können. Diese unerwünschten Reaktionen können unter relativer Kontrolle gehalten werden, wenn in kleinem Maßstab gearbeitet wird, aber sie führen zu unlösbaren Problemen, wenn das Verfahren in großtechnischem Maßstab ausgeführt wird.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren mit der Formel (I) bereitzustellen, welches sich für die industrielle Produktion dieser Verbindungen eignet und zu höheren Ausbeuten führt als die Verfahren des Standes der Technik.
Die vorstehende Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Umsetzen einer Aminocarbonsäure mit phosphoriger Säure und Phosphorhalogenid in großem Überschuß bezüglich des stöchiometrischen Verhältnisses und in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder inerten Substanzen, die an der Reaktion nicht beteiligt sind. Insbesondere liegt das Molverhältnis (Aminocarbonsäure)/(H&sub3;PO&sub3;)/(PX&sub3;) zwischen 1:3:2 und 1:20:6 und vorzugsweise zwischen 1:5:2 und 1:10:4.
Bei Verwendung der vorstehenden Verhältnisse werden erhebliche Verbesserungen erhalten, und zwar sowohl im Hinblick auf die Durchführung des Verfahrens in großem Maßstab, da die Reaktionsmasse flüssiger ist, als auch im Hinblick auf die erhaltene Ausbeute an Diphosphonsäure, welche zwischen 75% bis 85% schwankt.
Falls die Notwendigkeit auftritt, die Fluidität des Reaktionsgemisches zu erhöhen, kann am Ende des Reaktionsschritts zusätzliche phosphorige Säure zugegeben werden; dieser Arbeitsschritt ist im allgemeinen nicht erforderlich, wenn das Verfahren der Erfindung eingesetzt wird, kann aber hilfreich sein, wenn die verwendete Apparatur ein leichtes Austragen des Produkts nicht zuläßt.
Dank der Fluidität des Reaktionsgemisches ist es möglich, das überschüssige Phosphorhalogenid am Ende der Reaktion abzudestillieren, was sowohl im Hinblick auf seine Rückgewinnung zur Wiederverwendung als auch zum Verhindern der Erwärmung und übermäßigen Freisetzung von Halogensäure (halide acid) bei der Zugabe des für die Hydrolyse der Reaktionsprodukte erforderlichen hydrolysierenden Mittels (Wasser oder nichtoxidierende Säure) erfolgt. Die Hydrolyse wird dann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt.
Die so erhaltene Amino-diphosphonsäure kann durch langsame Kristallisation aus der Hydrolyselösung oder durch Zugabe eines wasserlöslichen Lösungsmittels, in dem das Produkt unlöslich ist, isoliert werden. Zu diesem Zweck können unter anderem C&sub1;-C&sub3;-Alkohole oder Aceton verwendet werden.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Aminocarbonsäure und die phosphorige Säure unter Stickstoff bei ungefähr 85ºC zusammengeschmolzen und zu dem geschmolzenen Gemisch wird langsam PCl&sub3; zugegeben, wobei sichergestellt wird, daß die Temperatur zwischen 85ºC und 95ºC gehalten wird.
Die bevorzugten Verhältnisse der Reaktanten (Säure/H&sub3;PO&sub3;/PCl&sub3;) liegen zwischen 1:5:2 und 1:10:4. Nach der Zugabe des PCl&sub3; wird das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums, der im allgemeinen von einer Stunde bis fünf Stunden reicht, auf etwa 90ºC gehalten und am Ende wird das Gemisch vorsichtig unter Rühren in Wasser gegossen.
Das umgekehrte Verfahren, d.h. die Zugabe von Wasser zu dem gerührten Reaktionsgemisch ist ein gleichermaßen leistungsfähiges, alternatives verfahren.
Die so erhaltene Lösung wird im allgemeinen sechs Stunden lang unter Rückfluß gehalten und dann mittels Holzkohle entfärbt und filtriert. Wenn das zu erhaltende Diphosphonsäurederivat in der Säureform vorliegt, wird diese aus der klaren Lösung auskristallisiert oder es wird als Alternative dazu ein ungefähr gleiches Volumen Methylalkohol unter Rühren während etwa 24 Stunden zugegeben und schließlich das erhaltene Produkt filtriert und getrocknet. Wenn andererseits ein Salz der Diphosphonsäure gewünscht wird, wird die entsprechende Base zu der wässrigen Lösung zugegeben.
- Die Aminocarbonsäuren, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind insbesondere die 4-Amino-buttersäure, die 5-Amino-valeriansäure und die 6-Amino-capronsäure, wenn die entsprechenden Aminodiphosphonsäuren, die eine Alkylidenkette mit vier, fünf bzw. sechs C-Atomen umfassen, erhalten werden sollen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders gut verwendbar, wenn das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz der Aminodiphosphonsäure sowohl in der mono- als auch disubstituierten Form hergestellt werden soll.
In diesem Fall ist es nicht erforderlich, vorher die Säure zu isolieren, sondern es genügt, das entsprechende alkalische Hydroxid zum Neutralisieren der Säurelösung zuzugeben; der Arbeitsschritt muß bei einer Temperatur von 80ºC durchgeführt werden, wobei vorzugsweise verdünnte Lösungen sowohl der Diphosphonsäure als auch des alkalischen Hydroxids verwendet werden und der pH-Wert der verdünnten Proben während des Vorgangs gemessen wird. Diese Maßnahme ist erforderlich, um zu vermeiden, daß das Produkt während des Neutralisierungsschritts auszufallen beginnt, so daß es anschließend kristallisieren kann; auf diese Weise hat das hergestellte Salz eine sehr hohe Reinheit und benötigt im allgemeinen keine weiteren Behandlungen.
Die Betriebsparameter des vorstehenden Vorgangs sind offensichtlich variabel entsprechend der Art der Diphosphonsäure, die neutralisiert worden ist, der Art der Base, die für die Neutralisation verwendet worden ist, und der Art des gewünschten Salzes (ein- oder zweibasisch), und sie werden von Fall zu Fall durch optimieren des Vorgangs definiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die praktische Durchführung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.

Beispiel 1

206,3 g (1,5 mol) Phosphortrichlorid wurden tropfenweise zu einem geschmolzenen Gemisch zugegeben, welches erhalten wurde durch Erhitzen von 65,5 g (0,5 mol) 6-Aminohexansäure und 492,0 g (6,0 mol) phosphorige Säure unter Rühren und N&sub2;-Atmosphäre auf 85ºC in einer Weise, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Rühren des Gemisches weitergeführt, wobei es 2 Stunden lang bei 85-95ºC gehalten wurde, und dann wurden 400 ml demineralisiertes Wasser vorsichtig zugegeben. Die Lösung wurde etwa 6 Stunden lang am Siedepunkt gehalten, wurde dann mittels Holzkohle entfärbt und schließlich bei Raumtemperatur auskristallisiert. Das kristalline Produkt wurde filtriert und an der Luft getrocknet, die Analyse bestätigte die Identität des so erhaltenen Produktes, d.h. 6-Amino-1-hydroxy-hexyliden-1,1-diphosphonsäure, und die Abwesenheit von Verunreinigungen. 108,1 g Produkt wurden erhalten, was 0,39 mol und einer molaren Ausbeute von 78% entspricht.

Beispiel 2

343,8 g (2,5 mol) Phosphortrichlorid wurden tropfenweise zu einem geschmolzenen Gemisch zugegeben, welches erhalten wurde durch Erwärmen von 65,5 g (0,5 mol) 6-Amino-hexansäure und 246,0 g (3,0 mol) phosphorige Säure unter Rühren und N&sub2;-Atmosphäre auf 90ºC in einer Weise, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach dem Beenden der tropfenweisen Zugabe wurde eine solche Temperatur beibehalten, daß 2 Stunden lang ein geringer Rückfluß vorhanden war, und dann wurde ein Teil des uberschüssigen Phosphortrichlorids abdestilliert. Eine 20%-ige Lösung von HCl (500 ml) wurde dann vorsichtig zugegeben, und die sich daraus ergebende Lösung wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß gebracht; entfärbende Holzkohle wurde zugegeben; die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und ein gleiches Volumen Methanol wurde schließlich unter Rühren zugegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit demineralisiertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die Analyse bestätigte die Identität des Produkts, d.h. 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-diphosphonsäure, und seine hohe Reinheit. 116,4 g Produkt wurden erhalten, was 0,42 mol und einer molaren Ausbeute von 83% entspricht.

Beispiel 3

412,5 g (3 mol) Phosphortrichlorid wurden tropfenweise zu einem geschmolzenen Gemisch zugegeben, welches erhalten wurde durch Erwärmen von 117,2 g (1 mol) 5-Amino-valeriansäure und 656,0g (8 mol) phosphorige Säure unter Rühren und N&sub2;-Atmosphäre auf eine Weise, daß ein mäßiger Rückfluß aufrechterhalten wurde.
Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren bei 85-95ºC 2 Stunden lang fortgesetzt und dann wurde das Gemisch vorsichtig zu 1500 g Wasser/Eis zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde etwa 6 Stunden lang zum Rückfluß gebracht, entfärbende Holzkohle wurde zugegeben, die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und schließlich wurde ein gleiches Volumen Methanol unter Rühren zugegeben. Nach ungefähr 24 Stunden wurde der erhaltene Niederschlag filtriert und an der Luft getrocknet.
Die Analyse bestätigte die Identität des Produkts, d.h. 5-Amino-1-hydroxypentyliden-1,1-diphosphonsäure, und ihre hohe Reinheit. Es wurden 200 g des Produkts erhalten, was 0,76 mol und einer Ausbeute von 76% entspricht.

Beispiel 4

247,5 g(1,8 mol) Phosphortrichlorid wurden tropfenweise zu einem geschmolzenen Gemisch zugegeben, das durch Erwärmen von 61,8 g (0,6 mol) 4-Amino-buttersäure und 295,2 g (3,6 mol) phosphorige Säure unter Rühren und N&sub2;-Atmosphäre auf 90ºC während eines Zeitraums von 20 Minuten erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf 85ºC gehalten und nach dem Abkühlen und der Zugabe von 400 ml demineralisiertem Wasser, 6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten.
Die abgekühlte Lösung wurde mit Holzkohle entfärbt, filtriert und auf etwa 80ºC erwärmt; eine 40%-ige NaOH-Lösung wurde dann langsam zugegeben, wobei die Temperatur auf etwa 80ºC gehalten wurde, bis 2 ml der Lösung, die mit demineralisiertem Wasser auf 80 ml verdünnt worden waren, den pH 4,3 bis 4,4 erreichten.
Die Lösung wurde unter Rühren 24 Stunden lang abgekühlt und dann das Produkt filtriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Analyse bestätigte die Identität des Produkts, d.h. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1- diphosphonsäure und ihre Reinheit. Es wurden 138,2 g Produkt erhalten, was 0,43 mol und einer molaren Ausbeute von 70,8% entspricht.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Aminodiphosphonsäuren gemäß der Formel

worin n 2 bis 8 beträgt, umfassend die Schritte:

- Schmelzen eines Gemisches aus der entsprechenden Aminocarbonsäure und phosphoriger Säure in Abwesenheit eines Lösungsmittels;

- tropfenweises Zugeben von Phosphortrihalogenid;

- Zugeben eines hydrolysierenden Mittels, welches aus Wasser und einer starken, nichtoxidierenden Säure ausgewählt ist, zu dem Reaktionsgemisch;

- Gewinnen der so hergestellten Diphosphonsäure;

dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis zwischen Aminocarbonsäure, phosphoriger Säure und Phosphortrihalogenid in dem Reaktionsgemisch zwischen 1:3:2 und 1:20:6 liegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Aminodiphosphonsäure durch langsame Kristallisation des hydrolysierten Reaktionsgemisches gewonnen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Aminodiphosphonsäure durch Zugabe eines wasserlöslichen Lösungsmittels, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;-Alkoholen und Aceton, zu dem Reaktionsgemisch gewonnen wird.

4. Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüchen, worin nach der Zugabe eines hydrolysierenden Mittels ein alkalisches Hydroxid zugegeben wird, um direkt das alkalische Salz der Aminodiphosphonsäure in der monooder disubstituierten Form zu erhalten.

5. Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüchen, worin die entsprechende Aminocarbonsäure ausgewählt wird aus 4-Aminovaleriansäure und 6-Amino-capronsäure.

6. Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüchen, worin das Phosphortrihalogenid Phosphortrichlorid ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin die hergestellte Aminodiphosphonsäure 4-Amino-1-hydroxybutyliden- 1,1-diphosphonsäure ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die hergestellte Aminodiphosphonsäure 6-Amino-1-hydroxyhexyliden- 1,1-diphosphonsäure ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Molverhältnis zwischen Aminocarbonsäure, phosphoriger Säure und Phosphortrihalogenid insbesondere zwischen 1:5:2 und 1:10:4 liegt.