DE60208018T2 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure Download PDF

Info

Publication number
DE60208018T2
DE60208018T2 DE60208018T DE60208018T DE60208018T2 DE 60208018 T2 DE60208018 T2 DE 60208018T2 DE 60208018 T DE60208018 T DE 60208018T DE 60208018 T DE60208018 T DE 60208018T DE 60208018 T2 DE60208018 T2 DE 60208018T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
hydroxybutylidene
reaction
acid
diphosphonic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60208018T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60208018D1 (de
Inventor
Kadir Dabak
Evren A. OZARSLAN
Filiz Sahbaz
Tuncer Aslan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zentiva Kinyasal Urunleri Sanayi ve Ticaret AS
Original Assignee
EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi ve Ticaret AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi ve Ticaret AS filed Critical EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi ve Ticaret AS
Application granted granted Critical
Publication of DE60208018D1 publication Critical patent/DE60208018D1/de
Publication of DE60208018T2 publication Critical patent/DE60208018T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Herstellung von 4-Amino-1-hydroxy-butyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze gerichtet. Die Reaktion von 4-Aminobuttersäure mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid in Gegenwart von Aralkyl- oder Alkyl-Ethoxylaten oder Triglyceriden wie beispielsweise pflanzlichen oder tierischen Ölen oder deren Derivaten und die Gewinnung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze werden beschrieben.
  • 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat wird zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen eingesetzt, die Knochenstörungen zur Folge haben, wie beispielsweise Hyperkalzämie (Malignanch), Paget-Syndrom und Osteoporose.
  • 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze werden grundsätzlich mittels Umsetzung von 4-Aminobuttersäure mit einer Mischung von phosphoriger Säure und einem der drei Phosphorchloride, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, und anschließendem Abschrecken der Reaktionsmischung mit Wasser, gefolgt von Erwärmen zur Hydrolyse der Phosphor-Zwischenprodukte, hergestellt.
  • In der Literatur können zahlreiche patentierte Verfahren zur Herstellung von ω-Amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-diphosphonsäuren und insbesondere von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure und deren Salze gefunden werden. Im U.S. Patent 4,407,761 (Blom et al.) wird die Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure neben weiteren Diphosphonsäuren beschrieben. Bei Anwendung dieses Verfahrens entsteht eine halbfeste, klebrige, nicht-rührbare Masse, die eine gleichmäßige Wärmeübertragung verhindert. Das beschriebene Verfahren kann für Herstellungen im Labor geeignet sein, es ist jedoch nicht für eine industrielle Produktion akzeptabel. Im U.S. Patent 4,705,651 (Staibano, G.) folgt ein ähnliches Verfahren mit anderen Molverhältnissen, und auch wenn einige Verbesserung erzielt worden sind, ist es nach wie vor nicht für eine industrielle Maßstabsvergrößerung geeignet.
  • Kieczykowski et al. (in den U.S. Patenten 4,922,007; 5,019,651 und J. Org. Chem. 1995, 60, 8310 – 8312) berichteten, dass das Verfestigungsproblem gelöst worden ist. Methansulfonsäure wurde verwendet, um die Reaktionskomponenten zu solubilisieren und während des gesamten Verfahrens flüssig zu halten. Durch Verwendung von Methansulfonsäure wurden die Fluiditätsprobleme gelöst, jedoch trat ein weiteres ernsthaftes Sicherheitsproblem auf. Eine Reaktion zwischen Methansulfonsäure und Phosphortrichlorid ist exotherm und wird an einem gewissen Punkt unkontrollierbar.
  • WO-A 98/34940 beschreibt ein ähnliches Verfahren mit nicht-aromatischen Ethern.
  • Das U.S. Patent 5,908,959 (Kubela et al.) beschreibt ebenfalls die Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze. Die Reaktion wird in Poly(alkylenglycol) als Verdünnungsmittel durchgeführt, welches die Reaktionskomponenten solubilisiert; wenn jedoch die Reaktionsmischung mit Wasser aufgeschlossen wird, tritt ein Rührproblem auf. Die viskose Reaktionsmischung muss in Wasser überführt werden. Um dies zu erleichtern, wird das Viskositätsproblem durch Zugabe von Toluol gelöst. Bei Verwendung von Toluol entsteht ein Sicherheitsproblem und ferner ist ein zusätzlicher Trennschritt erforderlich.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden durch die Verwendung von Aralkyl- oder Alkyl-Ethoxylaten oder Triglyceriden wie beispielsweise Pflanzen- oder Tierölen oder deren Derivaten als Emulgatoren die Verfestigungs- und Sicherheitsprobleme auf einem billigeren, sichereren oder einfacher zugänglichen Weg ohne die Notwendigkeit eines zusätzlichen Lösungsmittels gelöst. Diese Emulgatoren solubilisieren die Reaktionskomponenten und reagieren nicht mit den Reaktanden, um irgendwelche unkontrollierten Reaktionen zu verursachen. Es wurde gefunden, dass 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze sicher und mit hoher Ausbeute auch ohne einen zusätzlichen Reinigungsschritt erhalten werden kann.
  • Aralkyl- oder Alkyl-Ethoxylate oder deren Derivate werden häufig in der Textil-, Leder- und Metallindustrie als Emulgatoren eingesetzt. Triglyceride wie z. B. Pflanzen- oder Tieröle werden ebenfalls sehr häufig in der Nahrungsmittel- und Schmiermittelindustrie verwendet. Diese Emulgatoren sind leicht zugänglich, einfach erhältlich und nicht teuer.
  • Die Reaktion von 4-Aminobuttersäure mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid in Gegenwart von einem dieser Emulgatoren bei einer geeigneten Temperatur wie beispielsweise etwa zwischen 40°C und etwa 150°C, und Hydrolyse der Phosphor-Zwischenprodukte durch Erwärmen der Reaktionsmischung in Gegenwart von Wasser und Gewinnen der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze werden beschrieben.
  • Aralkyl- oder Alkyl-Ethoxylate oder deren Derivate können aus der allgemeinen Formel R-X-O-(CH2CH2O)n-H gewählt werden, und Triglyceride können aus der allgemeinen Formel (RCO2CH2)2CHOCOR gewählt werden, worin R für verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppen steht, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, X für Phenyl- oder Naphthyl- oder CH2-Gruppen steht, und n für eine Zahl zwischen 1 und etwa 30 steht.
  • Das Hauptmerkmal der vorliegenden Erfindung liegt in der Verwendung der vorstehend angegebenen Emulgatoren oder Derivaten davon in der Phosphonylierungsreaktion. Diese Verbindungen halten die Mischung in homogener Form und können einfach von dem Produkt am Ende der Reaktion abgetrennt und wiederverwendet werden. Die Hydrolyse der gebildeten Phosphor-Zwischenprodukte kann in der gleichen Reaktionsmischung abgeschlossen werden, und gegebenenfalls kann durch Einstellen des pH's auf etwa 4,3 das Natriumsalz der Diphosphonsäure direkt erhalten und in reiner Form isoliert werden.
  • Die 4-Aminobuttersäure und die phosphorige Säure werden in einem der genannten Emulgatoren suspendiert und mit Phosphortrichlorid bei einer geeigneten Temperatur von beispielsweise zwischen etwa 40°C und 150°C, vorzugsweise bei etwa 70°C, umgesetzt. Die Phosphonylierungsreaktion ist bei dieser Temperatur nach etwa 3 Stunden beendet. Das bevorzugte Verhältnis von Aminosäure zu phosphoriger Säure und zu Phosphortrichlorid liegt bei etwa 1 : 1 : 2.
  • Beispiele für Aralkyl- oder Alkyl-Ethoxylate oder deren Derivate, die eingesetzt werden können, sind Nonylphenyl mit 4 Mol, 6 Mol oder 10 Mol Ethoxylat, und Alkyl-Ethoxylate wie z. B. Laurylalkohol mit verschiedenen Ethoxylatzahlen. Beispiele für Triglyceride sind Sonnenblumenöl, Olivenöl und Maiskeimöl, bei denen es sich um Glyceride von Ölsäure, Palmitinsäure, Linolsäure, Stearinsäure, Myristinsäure, Beheninsäure und Arachidonsäure in unterschiedlichen Verhältnissen handelt.
  • Die Reaktion kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
    Figure 00040001
    SCHEMA worin R für verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppen steht, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, X für Phenyl- oder Naphthyl- oder -CH2-Gruppen steht und n für eine Zahl zwischen 1 und etwa 30 steht.
  • Die folgenden Beispiele stellen die praktischen Verfahren und die Ergebnisse ohne jede Beschränkung für den Gegenstand vor.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat in Nonylphenyl-Ethoxylat 4 Mol (NP4) (oder in Nonylphenol-Ethoxylat 6 Mol)
  • Ein 2-Liter Kolben wurde mit 500 ml NP4 (oder Nonylphenol-Ethoxylat 6 Mol), 75,4 g (0,73 Mol) 4-Aminobuttersäure und 60 g (0,73 Mol) phosphorige Säure bei Raumtemperatur gefüllt. Das System wurde mit einem Laugenwäscher verbunden und mit Stickstoff durchspült. Nach 15 Minuten Rühren wurden 132 ml Phosphortrichlorid mittels einer tropfenweisen Zugabe über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei 70°C für 4 Stunden gerührt.
  • Nach 4 Stunden wurde die Mischung auf 20°C abgekühlt, anschließend wurden 300 ml Wasser tropfenweise zugegeben über einen Zeitraum von 30 Minuten. Nach Beendigung der Zugabe des Wassers wurde die Reaktionsmischung bei 105°C für 4 Stunden erwärmt, anschließend auf 20°C abgekühlt. Das Rühren wurde abgebrochen, um eine Phasentrennung zu ermöglichen, die untere wässrige Phase wurde abgetrennt und der pH dieser Lösung wurde auf 4,3 mit 50 % NaOH eingestellt. Nach Rühren für 13 Stunden wurden 50 ml Aceton zugegeben und es wurde für eine Stunde gerührt, anschließend wurde das kristalline Produkt mittels Filtration gesammelt, mit 100 ml eiskaltem Wasser und 100 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute an 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat lag bei 136,5 g (57,4 %). Die Analyse bestätigte die Identität des Produkts und die Abwesenheit von Verunreinigungen.
    32P-NMR-, 1H-NMR- und 13C-NMR-Analysen wurden auf einem Varian Mercury 300 MHz Instrument aufgenommen.
    32P-NMR D2O), 18,794 (s); 13C-NMR (DZO), 30,68 (t), 40,07 (t), 73,59 (s);
    1H-NMR D2O), 1,84 (4H, m), 2,87 (2H, m).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat in Nonylphenol-Ethoxylat 10 Mol
  • Statt NP4 wurde NP10 als Lösungsmittel eingesetzt und ein wie in Beispiel 1 beschriebenes Verfahren wurde bis zur vierstündigen Hydrolyse bei etwa 110°C und Abkühlen auf Raumtemperatur befolgt. Anschließend wurde der pH der gesamten Reaktionsmischung (da sich zu diesem Zeitpunkt nicht zwei Phasen wie im Beispiel 1 beschrieben gebildet hatten) auf 4,3 eingestellt und anschließend bildeten sich zwei Phasen. Die untere Phase wurde abgetrennt, nach Rühren für 13 Stunden 50 ml Aceton wurden zugegeben und für eine Stunde gerührt. Das ausgefällte kristalline Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit 100 ml eiskaltem Wasser, 100 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Eine Analyse bestätigte die Identität des Produkts und die Abwesenheit von Verunreinigungen. Die Ausbeute an 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat lag bei 58 %.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure in Nonylphenol-Ethoxylat 4 Mol (oder in Nonylphenol-Ethoxylat 6 Mol)
  • Ein wie in Beispiel 1 beschriebenes Verfahren wurde bis zur vierstündigen Hydrolyse bei etwa 110°C und Abkühlen auf Raumtemperatur befolgt. Anschließend wurde das Rühren abgebrochen, um die Phasentrennung zu ermöglichen, die untere wässrige Phase wurde abgetrennt und 500 ml Aceton wurden zugegeben und es wurde weiter gerührt. Das Produkt wurde zuerst in Ölform abgetrennt, anschließend nach 10 Minuten Rühren kristallisiert. Das kristalline Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit 100 ml eiskaltem Wasser und 100 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute an 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure lag bei 60 %. 1 Liter Aceton wurde zu der oberen Phase zugegeben und die Ausbeute wurde durch Filtration des ausgefällten Produkts auf 60 bis 65 % erhöht, da jedoch dieses zweite Produkt nicht so rein wie das erste war, erforderte es eine zusätzliche Kristallisation. Eine Analyse bestätigte die Identität des Produkts und die Abwesenheit von Verunreinigungen.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure in Nonylphenol-Ethoxylat 10 Mol
  • Statt NP4 wurde NP10 als Lösungsmittel verwendet und ein wie in Beispiel 1 beschriebenes Verfahren wurde bis zur vierstündigen Hydrolyse bei etwa 110°C und Abkühlen auf Raumtemperatur befolgt. Anschließend wurden 1,5 Liter Aceton zugegeben und es wurde gerührt, das Produkt wurde zuerst in Ölform abgetrennt und anschließend nach 10 Minuten Rühren kristallisiert. Das kristalline Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit 250 ml eiskaltem Wasser und 250 ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute an 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure lag bei 60 %. Eine Analyse bestätigte die Identität des Produkts und die Abwesenheit von Verunreinigungen.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat in Laurylalkohol-Ethoxylat 6 Mol
  • Statt NP4 wurde Laurylalkohol-Ethoxylat 6 Mol eingesetzt und das Experiment wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Die Ausbeute an 4-Amino-1-hydroxyutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatrium-Trihydrat lag bei 59 %. Eine Analyse bestätigte die Identität des Produkts und die Abwesenheit von Verunreinigungen.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat durch Verwendung von Sonnenblumenöl.
  • Ein 3-Liter-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und einem Tropftrichter versehen. Das System wurde mit einem Laugenwäscher verbunden und mit Stickstoff durchspült. Der Kolben wurde mit 500 ml Sonnenblumenöl gefüllt. Die Temperatur wurde auf 75°C gebracht. Bei dieser Temperatur wurden 100 g (0,97 Mol) 4-Aminobuttersäure und 79,5 g (0,97 Mol) phosphorige Säure zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Phosphortrichlorid, 130 ml (1,45 Mol) wurde zu dieser Lösung über 20 Minuten zugegeben, wobei die Innentemperatur zwischen 70 und 75°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 3 Stunden gerührt und anschließend wurden 500 ml Wasser portionenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt und in einen Scheidetrichter überführt und getrennt. Die wässrige Phase wurde bei 105°C für 6 Stunden erwärmt. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 50 % NaOH auf 4,3 eingestellt. Die Lösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens (250 ml) konzentriert und für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit 25 ml kaltem Wasser gewaschen, luftgetrocknet bei 25°C, um 135 g 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat als weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 43 % zu ergeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Struktur des Sonnenblumenöls mittels 1H-NMR und 13C-NMR überprüft und es konnte keine Veränderung beobachtet werden. Dieses Ergebnis zeigt, dass das Öl wiedereingesetzt werden kann.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat unter Verwendung von zurückgewonnenem Sonnenblumenöl.
  • Ein 1-Liter-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und einem Tropftrichter versehen. Das System wurde mit einem Laugenwäscher verbunden und mit Stickstoff durchspült. Der Kolben wurde mit 100 ml zurückgewonnenem Sonnenblumenöl gefüllt. Die Temperatur wurde auf 75°C gebracht. Bei dieser Temperatur wurden 20 g (0,19 Mol) 4-Aminobuttersäure und 15,9 g (0,19 Mol) phosphorige Säure zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Phosphortrichlorid, 26 ml (0,29 Mol), wurde zu dieser Lösung über 10 Minuten zugegeben, wobei die Innentemperatur zwischen 70 und 75°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 3 Stunden gerührt und anschließend wurden 100 ml Wasser portionenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt und in einen Scheidetrichter überführt und getrennt. Die wässrige Phase wurde bei 105°C für 6 Stunden erwärmt. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 50 % NaOH auf 4,3 eingestellt. Die Lösung wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit 25 ml kaltem Wasser gewaschen, luftgetrocknet bei 25°C, um 26,3 g 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat als weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 42 % zu ergeben.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat unter Verwendung von Sonnenblumenöl ohne eine Trennung der Phasen vor der Hydrolyse.
  • Ein 500-ml-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und einem Tropftrichter versehen. Das System wurde mit einem Laugenwäscher verbunden und mit Stickstoff durchspült. Der Kolben wurde mit 50 ml Sonnenblumenöl gefüllt. Die Temperatur wurde auf 75°C gebracht. Bei dieser Temperatur wurden 10 g (0,097 Mol) 4-Aminobuttersäure und 7,95 g (0,097 Mol) phosphorige Säure zugegeben. Die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt.
  • Phosphortrichlorid, 13 ml (0,145 Mol) wurde zu dieser Lösung über 5 Minuten zugegeben, wobei die Innentemperatur zwischen 70 und 75°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 3 Stunden gerührt und anschließend wurden 50 ml Wasser zugegeben. Das Zweiphasensystem wurde bei 105°C für 6 Stunden gerührt und anschließend in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wurde entnommen. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 50 % NaOH auf 4,3 eingestellt. Aceton (25 ml) wurde zu der Lösung zugegeben und diese wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit 25 ml kaltem Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet bei 25°C, um 13,2 g 4-Amino-1-hydroxy-butyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 43 % zu ergeben. Die Struktur des in dieser Reaktion verwendeten Öls wurde mittels 1H-NMR überprüft, die Spektren zeigten etwas Hydrolyse der Triglyceride unter Rückflussbedingungen.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat unter Verwendung von Olivenöl.
  • Statt Sonnenblumenöl wurde Olivenöl als Lösungsmittel eingesetzt. Die Reaktion wurde in einem 10-g-Maßstab nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Nach der Filtration wurden 9 g 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure-Mononatriumsalz-Trihydrat als weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 36 % erhalten.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze, umfassend die Schritte: (a) Umsetzen von 4-Aminobuttersäure mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid in Gegenwart von Aralkyl- oder Alkyl-Ethoxylaten oder Derivate davon mit der allgemeinen Formel R-X-O-(CH2CH2O)n-H oder in Gegenwart von Triglyceriden, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Pflanzenölen, Tierölen oder deren Derivaten, mit der allgemeinen Formel (RCO2CH2)2CHCOOR, worin R für verzweigte oder nicht-verzweigte Alkyl- oder Alkenyl-Gruppen steht, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, X für Phenyl oder Naphthyl oder -CH2- steht und n für eine Zahl zwischen 1 und 30 steht, und (b) Gewinnen der 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze durch Hydrolysereaktion von Phosphor-Zwischenprodukten.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Reaktion in Gegenwart von Ethoxylaten oder Triglyceriden durchgeführt wird, in denen R = C4 – C19 Alkyl oder Alkenyl, X = Phenyl oder -CH2- und n = 4 – 30.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die Reaktion bei einer Temperatur von 40 bis 150°C durchgeführt wird.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die Reaktion in Gegenwart von Ethoxylaten durchgeführt wird, in denen R = C9, X = Phenyl und n = 4 – 10, wobei es sich bei den Verbindungen um Nonylphenol mit 4 Mol, 6 Mol oder 10 Mol Ethoxylat handelt.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Reaktion in Gegenwart von Ethoxylaten durchgeführt wird, in denen R = C11, X = CH2 und n = 6, wobei es sich bei der Verbindung um Laurylalkohol mit 6 Mol Ethoxylat handelt.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Reaktion in Gegenwart von Triglyceriden durchgeführt wird, in denen R = C12 – C20, enthaltend eine oder mehrere Doppelbindungen, wobei es sich bei den Verbindungen um Sonnenblumenöl, Olivenöl oder Maiskeimöl handelt.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 4, 5 oder 6, wobei die Temperatur im wesentlichen bei 70°C ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 4, 5 oder 6, wobei 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure oder deren Salze gewonnen werden.
DE60208018T 2001-05-10 2002-05-08 Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure Expired - Lifetime DE60208018T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TR200101250 2001-05-10
TR2001/01250A TR200101250A2 (tr) 2001-05-10 2001-05-10 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses
PCT/TR2002/000018 WO2002090367A1 (en) 2001-05-10 2002-05-08 Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60208018D1 DE60208018D1 (de) 2006-01-19
DE60208018T2 true DE60208018T2 (de) 2006-07-13

Family

ID=21623110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60208018T Expired - Lifetime DE60208018T2 (de) 2001-05-10 2002-05-08 Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7009071B2 (de)
EP (1) EP1390373B9 (de)
JP (1) JP3911287B2 (de)
AT (1) ATE312836T1 (de)
CA (1) CA2445428C (de)
DE (1) DE60208018T2 (de)
ES (1) ES2254691T3 (de)
TR (1) TR200101250A2 (de)
WO (1) WO2002090367A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
EA006053B1 (ru) * 2001-12-24 2005-08-25 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. Твёрдая лекарственная форма, способ её изготовления и устройство
KR100681282B1 (ko) 2002-05-17 2007-02-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 특정 희석제를 사용하는 비스포스폰산 및 그 염의 제조방법
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására
PT1656386E (pt) 2003-08-21 2010-03-05 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico
US8003820B2 (en) 2005-10-20 2011-08-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing bisphosphonic acids
EP1798236A1 (de) * 2005-12-13 2007-06-20 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Verfahren zur Herstellung von 3-Pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1- bisphosphosonsäure und Hydrate davon
ES2323728T3 (es) 2005-12-27 2009-07-23 Ipca Laboratories Limited Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales.
WO2007083240A2 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
EP1987046A1 (de) * 2006-02-20 2008-11-05 Alembic Limited Verbessertes verfahren zur herstellung von biphosphonderivaten
EP1996599A2 (de) * 2006-03-21 2008-12-03 Albermarle Corporation Verfahren zur herstellung von bisphosphonsäuren
WO2008157050A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-24 Albemarle Corporation Processes for manufacturing bisphosphonic acids
WO2010003704A2 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Synthon B.V. Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids
WO2011023280A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Synthon B.V. Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
DE3434667A1 (de) * 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
IT1196315B (it) * 1984-10-29 1988-11-16 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici
TW198039B (de) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US5019651A (en) * 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
CA2197267C (en) * 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
PL350126A1 (en) * 1999-02-17 2002-11-04 Teva Pharma Novel process for preparing alendronic acid

Also Published As

Publication number Publication date
JP3911287B2 (ja) 2007-05-09
EP1390373B9 (de) 2006-08-16
EP1390373B1 (de) 2005-12-14
ES2254691T3 (es) 2006-06-16
DE60208018D1 (de) 2006-01-19
US20040152916A1 (en) 2004-08-05
CA2445428C (en) 2006-05-02
CA2445428A1 (en) 2002-11-14
US7009071B2 (en) 2006-03-07
EP1390373A1 (de) 2004-02-25
TR200101250A2 (tr) 2003-04-21
WO2002090367A1 (en) 2002-11-14
ATE312836T1 (de) 2005-12-15
JP2004528382A (ja) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60208018T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure
DE69806470T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure
DE3535404C2 (de)
DE69023280T2 (de) Kristalline 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphon-säure, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen und deren Verwendung.
DE69611301T2 (de) Verfahren zur herstellung eines dop-haltigen gemisches
DE69619237T2 (de) Verfahren zur herstellung von n-phosphonomethyliminodiessigesäure.
DE69027818T2 (de) Verfahren zur Reinigung von Aminomethylenphosphonsäuren
DE3229893A1 (de) Neue aminosaeureisomere, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE69818709T2 (de) Derivatives of aminoalkane sulphonic, phosphonic and phosphinic acids, their preparation and their use as medicaments
EP0803508A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aluminiumsalzen von Phosphinsäuren
DE60012165T2 (de) Verfahren zur herstellung von alendron-säure
EP1028938B1 (de) Herstellung von aminohalogencrotonaten
DE60114521T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurearylestern
DE1620258C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Thiaminderivaten
DE934890C (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Benzhydrylaethern
EP0144743B1 (de) Verfahren zur Herstellung organischer Chlorphosphane
DE60218236T2 (de) Herstellung von aromatischen Phosphiten
DE957301C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, Phosphor enthaltenden organischen Verbindungen
DE1044813B (de) Verfahren zur Herstellung von organischen Phosphinsäuren
DE2220101B2 (de) Verfahren zur Umsetzung halogenhaltiger Substanzen mit Verbindungen, die reaktionsfähige Wasserstoffatome enthalten
DE69012835T2 (de) Verfahren zur herstellung von sterisch gehinderten arylphosphiten.
DE2600665A1 (de) Neue 1,3-diaza-2-phospha- cyclohexane und verfahren zu deren herstellung
DE887813C (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoamiden aliphatischer Carbonsaeuren
DE2558186C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäure-tris-(dimethylamid)
EP0113429B1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Phosphon- und Phosphinsäuren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8380 Miscellaneous part iii

Free format text: DIE VERTRETER SIND HINZUZUFUEGEN: WUESTHOFF & WUESTHOFF PATENT- UND RECHTSANWAELTE, 81541 MUENCHEN

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ECZACIBASI-ZENTIVA KIMYASAL URUNLER SANAYI VE , TR

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ZENTIVA KIMYASAL URUNLER SANAYI VE TICARET A.S, TR