DE3535404C2

DE3535404C2 -

Info

Publication number: DE3535404C2
Application number: DE3535404A
Authority: DE
Inventors: Giorgio Coltano Pisa It Staibano
Original assignee: Istituto Gentili SpA
Current assignee: Istituto Gentili SpA
Priority date: 1984-10-29
Filing date: 1985-10-03
Publication date: 1989-04-20
Also published as: DE3535404A1; SE8504687L; AT391702B; HK12891A; LU86133A1; IT1196315B; GB2166741B; NL193945C; JPH0569110B2; SE8504687D0; FR2572406A1; GB2166741A; IT8423362A1; GB8524428D0; CH663791A5; NL8502949A; NL193945B; US4705651A; FR2572406B1; JPS61109794A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren, insbesondere zur Herstellung von 4-Amino-1-Hydroxybutyliden-1,1-Diphosphonsäuren (ABDP) und 6-Amino-1-Hydroxyhexyliden-1,1-Diphosphonsäuren (AHDP).

Aus der DE-OS 21 30 794 ist die Herstellung einer 3-Amino-1-Hydroxypropyliden-1,1-Diphosphonsäure durch Umsetzung einer phosphorigen Säure, eines Phosphortrihalids und einer Carbonsäure bekannt. Das dort beschriebene Verfahren ist auch auf die Herstellung anderer Diphosphonsäuren mit einer aliphatischen Kette unterschiedlicher Länge zur Anwendung gebracht worden, wozu als Literatur auf Kabacnick M. I. et al - Izv. Akad. Nauk SSSR, Chemical Series 2, 433-1978 verwiesen wird. Das Verfahren ist weiterhin durch verschiedene tschechoslowakische Forscher weiterentwickelt worden.

In der DE-OS 30 16 289 ist die Herstellung von 6-Amino-1-Hydroxyhexyliden-1,1-Diphosphonsäuren und 4-Amino-1-Hydroxybutyliden-1,1-Diphosphonsäuren beschrieben, wobei darauf hingewiesen ist, daß es mit einer Hydrolisierung der Reaktionsprodukte mit starken nichtoxydierenden Säuren möglich ist, ein besonders reines Endprodukt zu erhalten.

Bei allen bisher bekannten Verfahren wird die Herstellung von Diphosphonsäuren in Gegenwart von Lösungsmitteln, so insbesondere in Gegenwart von Chlorbenzol, durchgeführt, die dann später wieder entfernt werden müssen. Für die verschiedenen Verfahren wird dabei von Ausbeuten zwischen 45% und 55% berichtet. In der DE-OS 21 30 794 findet sich jedoch auch ein Hinweis darauf, daß die Herstellung der Diphosphonsäuren auch in Abwesenheit eines organischen Verdünnungsmittels durchführbar sein soll, was jedoch in der DE-OS 27 02 631 dahin eingeschränkt wird, daß bei einem Arbeiten ohne ein solches Verdünnungsmittel dann das Reaktionsgemisch zunehmend viskoser und schließlich fest wird.

Bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung werden demgegenüber Diphosphonsäuren durch Umsetzung von Carbonsäuren, phosphoriger Säure und einem Phosphortrihalid unter Abwesenheit von Lösungsmitteln hergestellt, wobei die Umsetzung in einem solchen Mischungsverhältnis vorgenommen wird, daß das Reaktionsprodukt in einem flüssigen und daher schüttelfähigen Zustand gehalten wird und weiter allein mit Wasser hydrolysiert werden kann, ohne daß vor der Hydrolyse ein Zwischenprodukt abgeleitet wird. Die Diphosphonsäure wird andererseits dann nach dieser Hydrolyse durch Hinzufügung eines C₁-C₃-Alkohols erhalten.

Die Hydrolyse wird mit kochendem Wasser über eine Zeit zwischen 4 und 12 Stunden, insbesondere über etwa 6 Stunden, durchgeführt. Als Phosphortrihalid wird bevorzugt Phosphortrichlorid verwendet. Erhalten wird ein besonders reines Endprodukt mit einer Ausbeute zwischen 60% und 70%.

Die mit dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren von Diphosphonsäuren erzielbaren Vorteile sind im wesentlichen dahin zusammenfaßbar, daß neben der damit also erzielbaren größeren Ausbeute durch den völligen Verzicht auf irgendwelche Lösungsmittel bei der Umsetzung der Ausgangsprodukte, so insbesondere durch den Verzicht auf halogenierte Lösungsmittel, jetzt Diphosphonsäuren erhalten werden können, die sich entsprechend verbessert für pharmazeutische Zwecke eignen, so insbesondere die vorerwähnten ABDP- und PHDP-Diphosphonsäuren. Hierbei ist davon auszugehen, daß bekanntlich selbst nur restliche Spuren von halogenisierten Lösungsmitteln allgemein einen negativen Einfluß auf pharmazeutisch aktive Wirkungen haben können, so daß jetzt durch deren als möglich angesehenen Verzicht hier ein entsprechend größerer Sicherheitsfaktor erhalten wird. Dieser Verzicht auf besondere Lösungsmittel läßt die Herstellung solcher Diphosphonsäuren jetzt auch in größeren Mengen durchführen, so daß eine entsprechend höhere Produktivität erhalten wird, die sich in der industriegemäßen Anwendung auf eine Verringerung der Herstellungskosten, insbesondere in den beiden Einzelheiten auswirkt, daß nach der Umsetzung derselben Ausgangsprodukte nicht mehr ein dafür noch besonders verwendetes Lösungsmittel wieder entfernt werden muß und daher auch nicht erst ein Zwischenprodukt zur Verfügung zu stellen ist, an dem dann abschließend eine Hydrolyse durchgeführt wird.

Für die bei der Herstellung der Diphosphonsäuren verwendeten Ausgangsprodukte, nämlich Carbonsäure, phosphorige Säure und Phosphortrihalid, sollte bevorzugt ein Molverhältnis von etwa 1 : 1 . 25 : 2 eingehalten werden.

Beispiel 1 4-Amino-1-Hydroxybutyliden-1,1-Diphosphonsäure (ABDP)

Phosphorige Säure (102,7 g; 1,25 Mol) wurde in einen 2-Liter-Kolben mit Kondensator, Rührwerk und Tropftrichter eingebracht und dann auf einem Temperaturbad angeordnet. Anschließend wurde die Luft mit einem Stickstoffstrahl entfernt, wobei diese Luftentfernung über die gesamte Reaktionsdauer fortgesetzt wurde. Das Temperaturbad wurde für ein Schmelzen der Säure auf 95°C erwärmt, und nach Beendigung der Schmelzung wurde 4-Aminobuttersäure (103,3 g; 1 Mol) unter Umrühren hinzugefügt, das dabei bis zum Erhalt einer teigartigen Flüssigkeit fortgesetzt wurde.

Es wurde dann Phosphortrichlorid (176 ml; 2 Mol) tröpfchenweise über den Tropftrichter hinzugefügt, wobei das Gemisch zum Kochen bebracht wurde und sich Chlorwasserstoffsäuregas bildete, das mittels eines Abscheiders kondensiert wurde. Die tröpfchenweise Hinzufügung war dabei so eingestellt, daß über eine Zeitdauer von 60 Minuten ein konstanter Rückstrom erhalten wurde. Im wesentlichen schon während der Beendigung dieser Hinzufügung hat sich eine Quellung des Gemisches ergeben, das dann langsam erhärtete. Hierbei wurde das Umrühren solange als möglich fortgesetzt, und das Gemisch wurde dann über weitere 3 Stunden erhitzt.

Nach Entfernung des Wärmebads wurde ohne Kühlung Wasser (300 ml) zuerst langsam und dann schneller hinzugefügt. Das Erwärmen und Umrühren wurde dann erneut gestartet. Nach Hinzufügung von bleichender Holzkohle wurde das Gemisch über etwa 5 Minuten gekocht und dann auf Papier heißgefiltert. Das Filtrat wurde schließlich über 6 Stunden rückgeströmt.

Nach Kühlen wurde die Lösung langsam in umgerührtes Methanol (1500 ml) eingeschüttet, wodurch ein weißer Feststoff (161 g; 46,6%) für eine anschließende Sammlung und Trocknung abgetrennt wurde. Die so erhaltene Diphosphonsäure hatte die Form eines weißen feinen Pulvers mit den folgenden Eigenschaften.

Elementaranalyse für C₄H₁₃NO₇P₂ (249,12):
Berechnet: C 19,28, H 5,26, N 5,64, P 24,86%;
Gefunden: C 19,41, H 5,40, N 5,50, P 24,53%.

Die Probe hatte bei einem Test nach Karl-Fischer keinen bemerkenswerten Feuchtigkeitsgehalt.

Es wurde dann weiter die potentiometrische Titrationskurve erhalten durch Hinzufügung von 0,1 N NaOH zu einer Lösung aus 188 mg der Probe gelöst in 75 ml Wasser. Der Verlauf dieser Kurve war gekennzeichnet durch zwei merkliche Wendepunkte bei den pH-Werten 4,4 und 9,0, was der Hinzufügung eines Titriermittels von 7,5 ml und 25,2 ml entsprach. Aus diesen Werten wurde ein äquivalentes Gewicht von 250 für den ersten neutralen Punkt und von 248 für den zweiten neutralen Punkt berechnet, was somit ein mittleres äquivalentes Gewicht von 249 ergab. Das Molekulargewicht von ABDP ist 249,12.

Es wurde dann weiterhin auch eine komplexometrische Titration unter Verwendung von Thoriumnitrat an 38,68 mg der Verbindung durchgeführt und dabei ein sauberer Farbwechselpunkt bei Hinzufügung von 5,4 ml des Titriermittels ermittelt. Aus diesem Wert kann ein äquivalentes Gewicht von 125 berechnet werden, was der Anwesenheit von zwei Phosphongruppen je Molekül entspricht.

Das an einem KBr-Pellet aufgenommene Infrarotspektrum zeigte ein Band mit folgenden Eigenschaften:

3600-2500 cm^-1
komplexes Band als Folge eines Überlappens der Dehnungen der Säure und der Alkohol-OH-Gruppen, der NH₃®-Gruppen und des aliphatischen CH.
1650, 1605, 1500	Bänder, die als Folge eines Biegens der NH₂-Gruppen durch Phosphongruppen teilweise salzbildend sind.
1160	Dehnung der P=O-Verbindung
1040	Dehnung der C-O-Verbindung
960, 930	Dehnung der P-O-Verbindung
600-400	Dehnung der Skelettverbindungen, womit hauptsächlich der Phosphoratome enthaltende Molekülteil befaßt ist.

Das in D₂O/D₂SO₄ aufgezeichnete ¹H-NMR-Spektrum zeigte zwei breite Signale bei δ 2,6 ppm (CH₂-β and CH₂-γ in bezug auf die NH₂-Gruppe) und δ 3,5 ppm (CH₂-α in bezug auf die NH₂-Gruppe) mit einer relativen Intensität von 2 : 1.

Das in D₂O/D₂SO₄ aufgezeichnete ¹³C-NMR-Spektrum zeigte Signale bei δ 20 ppm (CH₂-13 in bezug auf die NH₂-Gruppe), δ 28 ppm (CH₂-γ in bezug auf die NH₂-Gruppe), δ 39 ppm (CH₂-α in bezug auf die NH₂-Gruppe) und ein Triplett, das bei δ 72 ppm (C-δ in bezug auf die NH₂-Gruppe, J_C-P 156 Hz) zentriert war.

Das in D₂O/D₂SO₄ aufgezeichnete ³¹P-NMR-Spektrum zeigte ein einziges Signal bei δ 9 ppm, womit ausgewiesen ist, daß zwei Phosphoratome chemisch und magnetisch äquivalent sind.

Beispiel 2 6-Amino-1-Hydrohexyliden-1,1-Diphosphonsäure (AHDP)

Es wurde hier dasselbe Verfahren wie im Beispiel 1 zur Anwendung gebracht unter Vorgabe auch der gleichen Molverhältnisse. Erhalten wurde ein Produkt mit einer Ausbeute von 71%, das die folgenden Eigenschaften hatte.

Elementaranalyse für C₄H₁₇NO₇P₂ (277,14):
Berechnet: C 25,99, H 6,48, N 5,05, P 22,35%;
Gefunden: C 26,07, H 6,26, N 5,07, P 22,75%.

Nach einer Trocknung bei 100°C/13,33 Pa zeigte die Probe keinen nennenswerten Gewichtsverlust.

Das durch Hinzufügung von 0,1 N NaOH zu einer Lösung aus 200 mg der Probe gelöst in 75 ml Wasser erhaltene potentiometrische Titrationskurve hatte einen Verlauf, der wiederum gekennzeichnet war durch zwei merkliche Wendepunkte bei den pH-Werten 4,75 und 9,05, was der Hinzufügung eines Titriermittels von 7,1 ml und 14,4 ml entsprach. Aus diesen Werten wurde ein äquivalentes Gewicht von 282 für den ersten neutralen Punkt und von 274 für den zweiten neutralen Punkt berechnet, was somit ein mittleres äquivalentes Gewicht von 278 ergab. Das Molekulargewicht von AHDP ist 277,153.

Es wurde dann weiterhin auch eine komplexometrische Titration unter Verwendung wiederum von Thoriumnitrat an 124,7 mg der Verbindung durchgeführt und dabei ein sauberer Farbwechselpunkt bei Hinzufügung von 15,8 ml des Titriermittels ermittelt. Aus diesem Wert kann ein äquivalentes Gewicht von 136 für die untersuchte Probe berechnet werden, was der Anwesenheit von 2 Phosphongruppen je Molekül entspricht.

3600-2000 cm^-1
komplexes Band als Folge eines Überlappens der Dehnungen der Säure und der Alkohol-OH-Gruppen, der NH₃®-Gruppen und des aliphatischen CH.
1640, 1580, 1495	Bänder, die als Folge eines Biegens der NH₂-Gruppen durch Phosphongruppen teilweise salzbildend sind.
1200-900	Dehnung der P=O-, C-O- und P-O-Verbindungen.
600-400	Dehnung der Skelettverbindungen, womit hauptsächlich der Phosphoratome enthaltende Molekülteil befaßt ist.

Das in D₂O/D₂SO₄ aufgezeichnete ¹H-NMR-Spektrum zeigte ein breites Signal bei 1,6 bis 3,0 ppm der relativen Intensität 4 (CH₂-γ, δ, b und ε in bezug auf die NH₂-Gruppe) und ein breites Triplett bei 3,5 ppm (CH₂-α in bezug auf die NH₂-Gruppe) mit einer relativen Intensität von 1.

Das in D₂O/D₂SO₄ aufgezeichnete ¹³C-NMR-Spektrum zeigte Signale bei δ 27 ppm (CH₂-γ in bezug auf die NH₂-Gruppe), δ 30 ppm (CH₂-γ in bezug auf die NH₂-Gruppe), δ 31 ppm (CH₂-β in bezug auf die NH₂-Gruppe), δ 35 ppm (CH₂-ε in bezug auf die NH₂-Gruppe), δ 41 (CH₂-α in bezug auf die NH₂-Gruppe) und ein Triplett, das bei δ 67 ppm (C-ζ in bezug auf die NH₂-Gruppe, J_C-P 160 Hz) zentriert war.

Das in D₂O/D₂SO₄ aufgezeichnete ³¹P-NMR-Spektrum zeigte ein einziges Signal bei δ 9,5 ppm, womit ausgewiesen ist, daß zwei Phosphoratome chemisch und magnetisch äquivalent sind.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Diphosphonsäuren durch Umsetzung von phosphoriger Säure, Carbonsäuren und einem Phosphortrihalid unter Abwesenheit von Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt nur mit kochendem Wasser über vier bis zwölf Stunden hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure, die phosphorige Säure und das Phosphortrihalid im Molverhältnis 1 : 1 . 25 : 2 umgesetzt werden.