NL193945C - Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur. - Google Patents

Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur. Download PDF

Info

Publication number
NL193945C
NL193945C NL8502949A NL8502949A NL193945C NL 193945 C NL193945 C NL 193945C NL 8502949 A NL8502949 A NL 8502949A NL 8502949 A NL8502949 A NL 8502949A NL 193945 C NL193945 C NL 193945C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
acid
group
ppm
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
NL8502949A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8502949A (nl
NL193945B (nl
Original Assignee
Gentili Ist Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gentili Ist Spa filed Critical Gentili Ist Spa
Publication of NL8502949A publication Critical patent/NL8502949A/nl
Publication of NL193945B publication Critical patent/NL193945B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193945C publication Critical patent/NL193945C/nl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

1 193945 , Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy- hexaan-1,1 -difosfonzuur
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-5 difosfonzuur of 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur, waarbij 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur bij verhoogde temperatuur met een fosforhoudend zuur en fosfortrichloride wordt omgezet en aansluitend wordt gehydrolyseerd.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Duitse Offenlegungsschrift 3.016.289. Volgens de daarin beschreven werkwijze wordt 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur bij verhoogde temperatuur 10 (in het gebied van 80 tot 130°C) omgezet met een mengsel van fosforigzuur en PCI3, en wordt het reactieproduct vervolgens gehydrolyseerd met behulp van een sterk zuur dat het aminofosfonzuur niet oxideert. Bij de reactie wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van een organisch verdunningsmiddel, maar daarvan kan worden afgezien indien in plaats van fosfortrichloride fosforylchloride (POCI3) wordt gebruikt. In dat geval is echter de opbrengst zeer laag, in de orde van grootte van 45-50%. Aan het gebruik van een 15 organisch oplosmiddel kleven echter verscheidene bezwaren, niet alleen hogere productiekosten en de noodzaak grotere volumina te verwerken, maar ook het bezwaar, dat dit weer verwijderd moet worden. Vooral als de te bereiden verbinding bestemd is voor medische toepassing, zoals voor de behandeling van osteopathieën, is een zeer grondige verwijdering ervan noodzakelijk, in het bijzonder wanneer een gehalogeneerde verbinding zoals chloorbenzeen als organisch verdunningsmiddel is gebruikt. Verder is de 20 noodzaak van toepassing van een sterk zuur een praktisch nadeel van deze bestaande methode.
Uit het Duitse Offenlegungsschrift 2.130.794 is een werkwijze voor het bereiden van 3-amino-1-hydroxypropaan-1,1-difosfonzuur bekend, waarbij beta-alanine bij verhoogde temperatuur wordt omgezet met water, PCI3 en eventueel fosforigzuur, en het reactieproduct vervolgens met toegevoegd water wordt gehydrolyseerd. Ook bij deze werkwijze is het gebruik van een organisch verdunningsmiddel optioneel, 25 maar bij afwezigheid ervan wordt een kleverig tussenproduct verkregen dat moeilijk geroerd kan worden.
Een werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan 1,1-difosfonzuur of 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1 -difosfonzuur wordt niet beschreven.
Uit de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage EP-A-0.082.472 is eveneens een werkwijze voor het bereiden van 3-amino 1-hydroxypropaan-1,1-difosfonzuur bekend. Volgens deze werkwijze wordt beta-30 alanine bij verhoogde temperatuur (ca. 100°C) toegevoegd aan een mengsel van PCI3 en watervrij fosforzuur (ten minste 98% H3P04), gevolgd door hydrolyse van het reactieproduct met toegevoegd water. Per mol alanine worden 1 tot 2 mol PCI3 en 1 tot 2 mol fosforzuur toegepast. Het gebruik van een organisch verdunningsmiddel is bij deze werkwijze niet nodig. De opbrengst varieert van 55 tot 60%. Een werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan 1,1-difosfonzuur of 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-35 difosfonzuur wordt niet beschreven.
De uitvinding verschaft nu een werkwijze van het in de aanhef vermelde type, die gekenmerkt wordt doordat 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur, onder verwarming en in afwezigheid van oplosmiddelen, aan een smelt van watervrij fosforzuur wordt toegevoegd en vervolgens fosfortrichloride wordt toegevoegd, en het reactieproduct met toegevoegd water door 4-12 uur refluxen wordt gehydroly-40 seerd.
Volgens de uitvinding wordt de reactie uitgevoerd in een smelt van watervrij fosforzuur, waarbij de reactiemassa zonder gebruik van organische verdunningsmiddelen in een fluTde en daardoor schudbare toestand wordt gehouden door een geschikte keuze van de temperatuur, bij voorkeur in samenspel met handig gekozen verhoudingen van de reactanten. Voor de hydrolyse van het reactieproduct wordt uitsluitend 45 water gebruikt, wat de werkwijze zeer praktisch maakt. Refluxen gedurende 4-12 uur, bij voorkeur ca. 6 uur voldoet. Tussentijdse isolatie van het tussenproduct wordt achterwege gelaten. Na de hydrolyse wordt het gewenste difosfonzuur gewonnen door toevoeging van een lage alcohol met 1-3 koolstofatomen.
Volgens de huidige uitvinding wordt geprefereerd dat aminocarbonzuur, fosforzuur en fosfortrichloride worden toegepast in een verhouding van 1,25 mol watervrij fosforzuur en 2 mol fosfortrichloride op 1 mol 50 aminocarbonzuur.
De uitvinding leidt tot opbrengsten van zeer zuivere producten van 60 tot 70% ondanks het niet gebruiken van organische verdunningsmiddelen.
t 193945 2
Voorbeeld I
i 4-Amino-1-hydroxybutylideen-1,1 -difosfonzuur (ABDP)
Men bracht 102,7 g (1,25 mol) orthofosforzuur in een op een thermostaatbad geplaatste 2-literkolf, welke 5 voorzien was van een condensor, een roerder en een druppeltrechter, vervolgens werd de lucht verwijderd met behulp van een stikstofstroom die tijdens de gehele reactie werd voortgezet. Door het bad te verwarmen tot 95°C werd het zuur gesmolten. Toen het zuur volledig gesmolten was, werd 103,3 g (1 mol) 4-aminoboterzuur toegevoegd onder roeren, waarbij het roeren werd voortgezet totdat een deegachtig fluïdemateriaal was verkregen.
10 Druppelsgewijze werd 176 ml (2 mol) fosfortrihalogenide toegevoegd via de druppeltrechter, waardoor het mengsel ging koken en gasvormig waterstofchloride werd ontwikkeld dat met behulp van een geschikte vanger werd gesmoord. De toevoersnelheid werd zodanig ingesteid dat men een constante reflux verkreeg; de toevoeging duurde ongeveer 60 min.
Toen de toevoeging bijna voorbij was, zwol het mengsel op, waarbij het langzaam vast werd. Men bleef 15 zo lang mogelijk roeren, waarna het mengsel nog eens 3 uur verder werd verwarmd.
Zonder koeling, maar met verwijdering van het thermostaatbad, werd 300 ml water toegevoegd, eerst langzaam en daarna snel. Het verwarmen en roeren werden opnieuw gestart. Men voegde ontkleuringskool toe en kookte het mengsel gedurende ongeveer 5 minuten, waarna op papier heet gefiltreerd werd en het filtraat gedurende 6 uur onder terugvloeilkoeling werd gekookt.
20 Na afkoeling werd de oplossing langzaam in 1500 ml geroerde methanol uitgegoten, hetgeen leidde tot de afscheiding van een witte vaste stof die verzameld en gedroogd werd (161 g; 64,6%). Het aldus verkregen difosfonzuur had de vorm van een fijn wit poeder met de volgende eigenschappen.
Elementair analyse: voor C4H13N07P2 (249,12)
25 C Η N P
berekend % 19,28 5,26 5,64 24,86 gevonden % 19,41 5,40 5,50 24,53
Bepaling van het vochtgehalte 30 Het monster bleek bij een onderzoek volgens Karl-Fischer, geen significant vochtgehalte te bezitten.
Potentiometrische titratie
De potentiometrische titratiekromme werd verkregen door 0,1 N NaOH toe te voegen aan een oplossing van 188 mg van het monster, opgelost in 75 ml water. Het profiel van de kromme werd gekarakteriseerd door 35 twee uitgesproken ombuigingspunten bij pH 4,4 en 9,0 welke respectievelijk correspondeerden met een toevoeging van titratiemiddel van 7,5 en 15,2 ml.
Op basis van de vermelde waarden werd een equivalent gewicht van 250 voor het eerste neutraal-punt en van 248 voor het tweede (gemiddeld equivalent gewicht: 249) berekend. Het molecuulgewicht van ABDP is 249,12.
40
Complexometrische titratie
De complexometrische titratie, die uitgevoerd werd met thoriumnitraat op 38,68 mg van de verbinding, vertoonde een net kleurveranderingspunt bij een toevoeging van 5,4 ml titratiemiddel. Op basis van deze waarde kon men voor de geteste verbinding een equivalent gewicht berekenen van 125, hetgeen in 45 overeenstemming is met de aanwezigheid van twee fosfonzuurgroepen per molecuul.
Infrarood-absorptie
Het op een KBr-pellet opgenomen IR-spectrum vertoonde karakteristieke banden bij: 50 3600-2500 complexe band als gevolg van een overlap van de strekvibraties van de zure en cm1 alkoholische OH-groepen, van NH3+-groepen en van alifatische CH.
1650,1605, banden als gevolg van de buigvibratie van de NH2-groepen, die partieel in zoutvorm zijn 1500 gebracht met fosfonzuurgroepen.
1160 strekvibratie van de P=0 binding.
55 1040 strekvibratie van de C-0 binding.
960, 930 strekvibratie van de P-0 binding.
3 193945 3600-2500 complexe band als gevolg van een overlap van de strekvibraties van de zure en cm1 alkoholische OH-groepen, van NH3+-groepen en van alifatische CH.
1650,1605, banden als gevolg van de buigvibratie van de NH2-groepen, die partieel in zoutvorm zijn 1500 gebracht met fosfonzuurgroepen.
600-400 strekvibratie van de skeletbindingen waarbij in hoofdzaak dat deel van het molecuul is betrokken dat fosforatomen bevat.
Proton-nucleaire magnetische resonantie (1H-NMR) 10 Het 1H-NMR spectrum, opgenomen in D20/D2S04, vertoonde twee brede signalen bij δ 2,6 ppm (CH2-B en ΟΗ2-γ ten opzichte van de NH2-groep) en 3,5 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) met een relatieve intensiteit van 2:1.
Koolstof-nucleaire magnetische resonantie (13C-NMR) 15 Het 13C-NMR spectrum, opgenomen in D2/D2S04, vertoonde signalen bij δ 20 ppm (CH2-13 ten opzichte van de NH2-groep), 28 ppm (GH2-yten opzichte van de NHz-groep), 39 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) en een triplet met het centrum bij 72 ppm (C-δ ten opzichte van de NHz-groep, JC.P156 Hz).
Fosfor-nucleaire magnetische resonantie fP-NMR) 20 Het 31P-NMR, opgenomen in D20/D2S04, vertoonde één enkel signaal bij 9 ppm, waaruit blijkt dat de twee fosforatomen chemisch en magnetisch equivalent zijn.
Voorbeeld II
25 6-Amino-1 -hydroxyhexylideen-1,1 -difosfonzuur (AHDP)
Dezelfde procedure van het voorgaande voorbeeld werd gebruikt met dezelfde molecuulverhoudingen.
De karakteristieken van het product, verkregen in een opbrengst van 71% waren als volgt:
Elementair analyse: voor CeH17N07P2 (277,14)
30 C Η N P
berekend % 25,99 6,48 5,05 22,35 gevonden % 26,07 6,26 5,07 22,75
Bepaling van het vochtgehalte 35 De geteste verbinding vertoonde geen groot gewichtsverlies na drogen bij 100°C/0,1 mmHg. Potentiometrische titratie
De potentiometrische titratiekromme, verkregen door toevoeging van 0,1 N NaOH aan een oplossing van 200 mg van het monster, gesuspendeerd in 75 ml water werd gekarakteriseerd door twee uitgesproken 40 ombuigingspanten bij een pH 4,75 en 9,05, welk respectievelijk correspondeerden met een toevoeging van titratiemiddel van 7,1 en 14,4 ml. Op basis van de vermelde waarden werd een equivalent gewicht van 282 voor het eerste neutraal-punt en van 274 voor het tweede neutraal-punt en een gemiddeld equivalent gewicht van 278 berekend.
(AHDP-molecuulgewicht = 277,153).
45
Complexometrische titratie
De complexometrische titratie, uitgevoerd met thoriumnitraat op 124,7 mg van de verbinding, vertoonde een net kleuromslagpunt bij een toevoeging van 15,8 ml titratiemiddel. Op basis van deze waarde kon men voor de geteste verbinding een equivalent gewicht berekenen van 137 berekenen, hetgeen in overeenstemming 50 is met de aanwezigheid van twee fosfonzuurgroepen per molecuul.

Claims (2)

193945 4 >' Λ Infrarood-absorptie Het op een KBr-pellet opgenomen IR-spectrum vertoonde karakteristieke banden bij: 3600-2000 complexe band als gevolg van een overlap van de strekvibraties van de zure en 5 cm1 alkoholische OH-groepen, van NH3+-groepen en van alifatische CH. 1640,1580, banden als gevolg van de buigvibratie van de NH2-groepen, die partieel in zoutvorm zijn 1495 gebracht met fosfonzuurgroepen. 1200-900 strekvibratie van de P=0 binding, C-0 en P-0 groepen. 600-400 skeletbindingen, waarbij in hoofdzaak dat deel van het molecuul is betrokken dat 10 fosioratomen bevat. Proton-nucleaire magnetische resonantie (1H-NMR) Het 1H-NMR spectrum, opgenomen In D20/D2S04 (1:1 vol/vol), vertoonde een breed signaal bij 1,6-3,0 ppm met relatieve intensiteit 5 (CH2-y, δ, β en e ten opzichte van de NH2-groep en een breed triplet bij 3,5 15 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) met een relatieve intensiteit van 1. Koolstof-nucleaire magnetische resonantie f3C-NMR) Het 13C-NMR spectrum, opgenomen in Da/DgSO^ vertoonde signalen bij γ27 ppm (CH2-Yten opzichte van de NH2-groep), 30 ppm (CH2-6 ten opzichte van de NH2-groep), 31 ppm (CH2-B ten opzichte van de 20 NH2-groep), 35 (CH2-e ten opzichte van de NH2-groep), 41 (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) en een triplet met het centrum bij 67 ppm (C- ten opzichte van de NH2-groep, JC.P160 Hz). Fosfor-nucieaire magnetische resonantie (31P-NMR) Het31 P-NMR, opgenomen in D20/D2S04, vertoonde één enkel signaal bij 9,5 ppm, waaruit blijkt dat de 25 twee fosforatomen chemisch en magnetisch equivalent zijn.
1. Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur of 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur, waarbij 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur bij verhoogde temperatuur met een fosforhoudend zuur en fosfortrichloride wordt omgezet en aansluitend wordt gehydroly-seerd, met het kenmerk, dat 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur, onder verwarming en in afwezigheid van oplosmiddelen, aan een smelt van watervrij fosforzuur wordt toegevoegd en vervolgens 35 fosfortrichloride wordt toegevoegd en het reactieproduct met toegevoegd water door 4-12 uur refluxen wordt gehydrolyseerd.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat aminocarbonzuur, fosforzuur en fosfortrichloride worden toegepast in een verhouding van 1,25 mol watervrij fosforzuur en 2 mol fosfortrichloride op 1 mol aminocarbonzuur.
NL8502949A 1984-10-29 1985-10-29 Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur. NL193945C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2336284 1984-10-29
IT23362/84A IT1196315B (it) 1984-10-29 1984-10-29 Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8502949A NL8502949A (nl) 1986-05-16
NL193945B NL193945B (nl) 2000-11-01
NL193945C true NL193945C (nl) 2001-03-02

Family

ID=11206414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8502949A NL193945C (nl) 1984-10-29 1985-10-29 Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4705651A (nl)
JP (1) JPS61109794A (nl)
AT (1) AT391702B (nl)
BE (1) BE903519A (nl)
CH (1) CH663791A5 (nl)
DE (1) DE3535404A1 (nl)
FR (1) FR2572406B1 (nl)
GB (1) GB2166741B (nl)
HK (1) HK12891A (nl)
IT (1) IT1196315B (nl)
LU (1) LU86133A1 (nl)
NL (1) NL193945C (nl)
SE (1) SE464084B (nl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3700772A1 (de) * 1987-01-13 1988-07-21 Inst Khim Kinetiki I Gorenija Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen
GB8825589D0 (en) * 1988-11-02 1988-12-07 Albright & Wilson Purification
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
US5019651A (en) * 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
IT1246992B (it) * 1991-01-08 1994-12-12 Gentili Ist Spa Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali
US5183815A (en) * 1991-01-22 1993-02-02 Merck & Co., Inc. Bone acting agents
DE4223940A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH0736804U (ja) * 1993-12-25 1995-07-11 松本 純子 指圧クッションシート
US5773429A (en) * 1996-12-11 1998-06-30 Fuisz Technologies Ltd. Drug combination for treating calcium loss
CA2197267C (en) * 1997-02-11 2000-02-08 Yong Tao Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
JP2002523514A (ja) 1998-08-27 2002-07-30 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
BR0010112A (pt) * 1999-02-17 2001-12-26 Teva Pharma Processo para preparação de ácido alendrÈnico
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
ES2153794B1 (es) 1999-08-06 2001-10-16 Medichem Sa Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada.
PE20011061A1 (es) 2000-02-01 2001-11-20 Procter & Gamble Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato
PE20011065A1 (es) 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
US6881420B2 (en) 2000-06-23 2005-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TR200101250A2 (tr) * 2001-05-10 2003-04-21 E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses
CA2451881A1 (fr) 2001-07-16 2003-01-30 Universite Paris 13 Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations
KR100638122B1 (ko) * 2001-12-21 2006-10-24 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 골 장애의 치료 방법
PT1506041E (pt) * 2002-05-10 2007-12-28 Hoffmann La Roche Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose
KR100681282B1 (ko) * 2002-05-17 2007-02-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 특정 희석제를 사용하는 비스포스폰산 및 그 염의 제조방법
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
SI1790347T1 (sl) 2002-12-20 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
CN1325506C (zh) * 2003-05-15 2007-07-11 中国科学院上海药物研究所 骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备
ATE451380T1 (de) * 2003-08-21 2009-12-15 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Verfahren zur herstellung von bisphosphonsäureverbindungen
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US7361761B2 (en) * 2004-09-28 2008-04-22 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of bisphosphonic acid
WO2006062072A1 (ja) * 2004-12-10 2006-06-15 Tmrc Co., Ltd. 転移癌治療剤および癌転移抑制剤
CN1304401C (zh) * 2004-12-28 2007-03-14 浙江工业大学 一种阿伦膦酸的制备方法
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
US8642577B2 (en) 2005-04-08 2014-02-04 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
US8003820B2 (en) * 2005-10-20 2011-08-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing bisphosphonic acids
ES2323728T3 (es) 2005-12-27 2009-07-23 Ipca Laboratories Limited Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales.
WO2007083240A2 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bisphosphonic acids
US8993542B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
US7964584B2 (en) * 2008-08-01 2011-06-21 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmaceutical composition comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt
TR200900880A2 (tr) 2009-02-05 2010-08-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik bileşimler.
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
US20120164104A1 (en) 2009-08-03 2012-06-28 Chimerix, Inc. Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
AU2011248620B2 (en) 2010-04-26 2015-11-26 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
TR201100153A2 (tr) 2011-01-06 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Efervesan bifosfonat formülasyonları.
WO2012093974A1 (en) 2011-01-06 2012-07-12 Mahmut Bilgic Improved bisphosphonate formulations
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060546A (en) * 1961-07-03 1977-11-29 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Process for the manufacture of acylation products of phosphorous acid
US3366677A (en) * 1965-05-13 1968-01-30 Procter & Gamble Low temperature preparation of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonic acid
DE2130794C3 (de) * 1971-06-22 1974-07-11 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2702631A1 (de) * 1977-01-22 1978-07-27 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE2846835A1 (de) * 1978-10-27 1980-05-08 Benckiser Knapsack Gmbh Verfahren zur herstellung von carboxylalkan-aminoalkan-diphosphonsaeuren und -aminoarylalkan-diphosphonsaeuren
SU783300A1 (ru) * 1978-12-05 1980-11-30 Предприятие П/Я А-7346 Способ получени оксиэтилидендифосфоновой кислоты
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
GB2082585A (en) * 1980-08-27 1982-03-10 Vysoka Skola Chem Tech 6-amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts thereof and a method of producing the acid and salts.
US4304734A (en) * 1980-10-16 1981-12-08 Vysoka Skola Chemicko-Technologicka 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
DE3151038A1 (de) * 1981-12-23 1983-07-28 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure

Also Published As

Publication number Publication date
BE903519A (nl) 1986-02-17
DE3535404A1 (de) 1986-04-30
NL8502949A (nl) 1986-05-16
SE464084B (sv) 1991-03-04
FR2572406B1 (fr) 1989-04-07
CH663791A5 (it) 1988-01-15
LU86133A1 (fr) 1986-03-24
DE3535404C2 (nl) 1989-04-20
IT8423362A1 (it) 1986-04-29
FR2572406A1 (fr) 1986-05-02
SE8504687L (sv) 1986-04-30
JPH0569110B2 (nl) 1993-09-30
JPS61109794A (ja) 1986-05-28
IT8423362A0 (it) 1984-10-29
HK12891A (en) 1991-03-08
GB2166741A (en) 1986-05-14
GB8524428D0 (en) 1985-11-06
GB2166741B (en) 1988-07-20
AT391702B (de) 1990-11-26
NL193945B (nl) 2000-11-01
IT1196315B (it) 1988-11-16
US4705651A (en) 1987-11-10
SE8504687D0 (sv) 1985-10-09
ATA292885A (de) 1990-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193945C (nl) Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur.
US4304734A (en) 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
FI93219C (fi) Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi
Boyd et al. Synthesis of γ-keto-substituted phosphinic acids from bis (trimethylsilyl) phosphonite and α, β-unsaturated ketones
Berner et al. Studies on the role of tetrazole in the activation of phosphoramidites
FI94347C (fi) Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi
EP0039033B1 (de) Verfahren zur Herstellung von omega-Amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bisphosphonsäuren
Dibowski et al. Synthesis and investigation of phosphine ligands containing cationic guanidino functions in aqueous Heck reactions
CA2175221C (en) Non-alkaline purification of aminophosphonic acids
JPH07502994A (ja) 一種以上の側鎖キレート基によるポリアザ大員環の合成
FI105033B (fi) Menetelmä aminometyleenifosfonihappojen puhdistamiseksi
WO2001009146A1 (en) Radiolabelled bisphosphonates and method
KR100665633B1 (ko) 알렌드론산을 제조하는 신규한 방법
EP0494844B1 (en) Process for the preparation of diphosphonic acids and salts thereof
CN1035293A (zh) 制备n-膦酰基甲基亚氨基双乙酸的方法
SU1002300A1 (ru) Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот
Stowell et al. The mild preparation of synthetically useful phosphonic dichlorides: application to the synthesis of cyclic phosphonic diesters and diamides
US3838124A (en) Derivatives of isocyanuric acid and processes for preparing the same
Failla et al. SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF AMINOPYRIDIN-2-YL-METHYL-PHOSPHONIC ACIDS
Froneman et al. Dialkylamino group transfer from titanium (IV) to phosphoryl centre. Structure-reactivity studies
Watanabe et al. The synthesis and decomposition of calcium bis (hydrogenphosphoramidate).
Ohms et al. Synthesis and 31P and 13C NMR studies of pyrophosphonic acids
CA1146968A (en) 6-amino-1-hydroxyhexyliden diphosphonic acid, salts and a process for production thereof
SU1011653A1 (ru) Способ получени арилдихлорфосфинов
US5756792A (en) Direct reaction of phosphorus acids with the hydroxy group on the surface of solids

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20051029