NL193945C - Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193945C NL193945C NL8502949A NL8502949A NL193945C NL 193945 C NL193945 C NL 193945C NL 8502949 A NL8502949 A NL 8502949A NL 8502949 A NL8502949 A NL 8502949A NL 193945 C NL193945 C NL 193945C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- group
- ppm
- amino
- hydroxy
- Prior art date
Links
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 6
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-ZSJDYOACSA-N Sulfuric acid-d2 Chemical compound [2H]OS(=O)(=O)O[2H] QAOWNCQODCNURD-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 4
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N thorium(4+);tetranitrate Chemical compound [Th+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
1 193945 , Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy- hexaan-1,1 -difosfonzuur
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-5 difosfonzuur of 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur, waarbij 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur bij verhoogde temperatuur met een fosforhoudend zuur en fosfortrichloride wordt omgezet en aansluitend wordt gehydrolyseerd.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit het Duitse Offenlegungsschrift 3.016.289. Volgens de daarin beschreven werkwijze wordt 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur bij verhoogde temperatuur 10 (in het gebied van 80 tot 130°C) omgezet met een mengsel van fosforigzuur en PCI3, en wordt het reactieproduct vervolgens gehydrolyseerd met behulp van een sterk zuur dat het aminofosfonzuur niet oxideert. Bij de reactie wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van een organisch verdunningsmiddel, maar daarvan kan worden afgezien indien in plaats van fosfortrichloride fosforylchloride (POCI3) wordt gebruikt. In dat geval is echter de opbrengst zeer laag, in de orde van grootte van 45-50%. Aan het gebruik van een 15 organisch oplosmiddel kleven echter verscheidene bezwaren, niet alleen hogere productiekosten en de noodzaak grotere volumina te verwerken, maar ook het bezwaar, dat dit weer verwijderd moet worden. Vooral als de te bereiden verbinding bestemd is voor medische toepassing, zoals voor de behandeling van osteopathieën, is een zeer grondige verwijdering ervan noodzakelijk, in het bijzonder wanneer een gehalogeneerde verbinding zoals chloorbenzeen als organisch verdunningsmiddel is gebruikt. Verder is de 20 noodzaak van toepassing van een sterk zuur een praktisch nadeel van deze bestaande methode.
Uit het Duitse Offenlegungsschrift 2.130.794 is een werkwijze voor het bereiden van 3-amino-1-hydroxypropaan-1,1-difosfonzuur bekend, waarbij beta-alanine bij verhoogde temperatuur wordt omgezet met water, PCI3 en eventueel fosforigzuur, en het reactieproduct vervolgens met toegevoegd water wordt gehydrolyseerd. Ook bij deze werkwijze is het gebruik van een organisch verdunningsmiddel optioneel, 25 maar bij afwezigheid ervan wordt een kleverig tussenproduct verkregen dat moeilijk geroerd kan worden.
Een werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan 1,1-difosfonzuur of 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1 -difosfonzuur wordt niet beschreven.
Uit de gepubliceerde Europese octrooiaanvrage EP-A-0.082.472 is eveneens een werkwijze voor het bereiden van 3-amino 1-hydroxypropaan-1,1-difosfonzuur bekend. Volgens deze werkwijze wordt beta-30 alanine bij verhoogde temperatuur (ca. 100°C) toegevoegd aan een mengsel van PCI3 en watervrij fosforzuur (ten minste 98% H3P04), gevolgd door hydrolyse van het reactieproduct met toegevoegd water. Per mol alanine worden 1 tot 2 mol PCI3 en 1 tot 2 mol fosforzuur toegepast. Het gebruik van een organisch verdunningsmiddel is bij deze werkwijze niet nodig. De opbrengst varieert van 55 tot 60%. Een werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan 1,1-difosfonzuur of 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-35 difosfonzuur wordt niet beschreven.
De uitvinding verschaft nu een werkwijze van het in de aanhef vermelde type, die gekenmerkt wordt doordat 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur, onder verwarming en in afwezigheid van oplosmiddelen, aan een smelt van watervrij fosforzuur wordt toegevoegd en vervolgens fosfortrichloride wordt toegevoegd, en het reactieproduct met toegevoegd water door 4-12 uur refluxen wordt gehydroly-40 seerd.
Volgens de uitvinding wordt de reactie uitgevoerd in een smelt van watervrij fosforzuur, waarbij de reactiemassa zonder gebruik van organische verdunningsmiddelen in een fluTde en daardoor schudbare toestand wordt gehouden door een geschikte keuze van de temperatuur, bij voorkeur in samenspel met handig gekozen verhoudingen van de reactanten. Voor de hydrolyse van het reactieproduct wordt uitsluitend 45 water gebruikt, wat de werkwijze zeer praktisch maakt. Refluxen gedurende 4-12 uur, bij voorkeur ca. 6 uur voldoet. Tussentijdse isolatie van het tussenproduct wordt achterwege gelaten. Na de hydrolyse wordt het gewenste difosfonzuur gewonnen door toevoeging van een lage alcohol met 1-3 koolstofatomen.
Volgens de huidige uitvinding wordt geprefereerd dat aminocarbonzuur, fosforzuur en fosfortrichloride worden toegepast in een verhouding van 1,25 mol watervrij fosforzuur en 2 mol fosfortrichloride op 1 mol 50 aminocarbonzuur.
De uitvinding leidt tot opbrengsten van zeer zuivere producten van 60 tot 70% ondanks het niet gebruiken van organische verdunningsmiddelen.
t 193945 2
Voorbeeld I
i 4-Amino-1-hydroxybutylideen-1,1 -difosfonzuur (ABDP)
Men bracht 102,7 g (1,25 mol) orthofosforzuur in een op een thermostaatbad geplaatste 2-literkolf, welke 5 voorzien was van een condensor, een roerder en een druppeltrechter, vervolgens werd de lucht verwijderd met behulp van een stikstofstroom die tijdens de gehele reactie werd voortgezet. Door het bad te verwarmen tot 95°C werd het zuur gesmolten. Toen het zuur volledig gesmolten was, werd 103,3 g (1 mol) 4-aminoboterzuur toegevoegd onder roeren, waarbij het roeren werd voortgezet totdat een deegachtig fluïdemateriaal was verkregen.
10 Druppelsgewijze werd 176 ml (2 mol) fosfortrihalogenide toegevoegd via de druppeltrechter, waardoor het mengsel ging koken en gasvormig waterstofchloride werd ontwikkeld dat met behulp van een geschikte vanger werd gesmoord. De toevoersnelheid werd zodanig ingesteid dat men een constante reflux verkreeg; de toevoeging duurde ongeveer 60 min.
Toen de toevoeging bijna voorbij was, zwol het mengsel op, waarbij het langzaam vast werd. Men bleef 15 zo lang mogelijk roeren, waarna het mengsel nog eens 3 uur verder werd verwarmd.
Zonder koeling, maar met verwijdering van het thermostaatbad, werd 300 ml water toegevoegd, eerst langzaam en daarna snel. Het verwarmen en roeren werden opnieuw gestart. Men voegde ontkleuringskool toe en kookte het mengsel gedurende ongeveer 5 minuten, waarna op papier heet gefiltreerd werd en het filtraat gedurende 6 uur onder terugvloeilkoeling werd gekookt.
20 Na afkoeling werd de oplossing langzaam in 1500 ml geroerde methanol uitgegoten, hetgeen leidde tot de afscheiding van een witte vaste stof die verzameld en gedroogd werd (161 g; 64,6%). Het aldus verkregen difosfonzuur had de vorm van een fijn wit poeder met de volgende eigenschappen.
Elementair analyse: voor C4H13N07P2 (249,12)
25 C Η N P
berekend % 19,28 5,26 5,64 24,86 gevonden % 19,41 5,40 5,50 24,53
Bepaling van het vochtgehalte 30 Het monster bleek bij een onderzoek volgens Karl-Fischer, geen significant vochtgehalte te bezitten.
Potentiometrische titratie
De potentiometrische titratiekromme werd verkregen door 0,1 N NaOH toe te voegen aan een oplossing van 188 mg van het monster, opgelost in 75 ml water. Het profiel van de kromme werd gekarakteriseerd door 35 twee uitgesproken ombuigingspunten bij pH 4,4 en 9,0 welke respectievelijk correspondeerden met een toevoeging van titratiemiddel van 7,5 en 15,2 ml.
Op basis van de vermelde waarden werd een equivalent gewicht van 250 voor het eerste neutraal-punt en van 248 voor het tweede (gemiddeld equivalent gewicht: 249) berekend. Het molecuulgewicht van ABDP is 249,12.
40
Complexometrische titratie
De complexometrische titratie, die uitgevoerd werd met thoriumnitraat op 38,68 mg van de verbinding, vertoonde een net kleurveranderingspunt bij een toevoeging van 5,4 ml titratiemiddel. Op basis van deze waarde kon men voor de geteste verbinding een equivalent gewicht berekenen van 125, hetgeen in 45 overeenstemming is met de aanwezigheid van twee fosfonzuurgroepen per molecuul.
Infrarood-absorptie
Het op een KBr-pellet opgenomen IR-spectrum vertoonde karakteristieke banden bij: 50 3600-2500 complexe band als gevolg van een overlap van de strekvibraties van de zure en cm1 alkoholische OH-groepen, van NH3+-groepen en van alifatische CH.
1650,1605, banden als gevolg van de buigvibratie van de NH2-groepen, die partieel in zoutvorm zijn 1500 gebracht met fosfonzuurgroepen.
1160 strekvibratie van de P=0 binding.
55 1040 strekvibratie van de C-0 binding.
960, 930 strekvibratie van de P-0 binding.
3 193945 3600-2500 complexe band als gevolg van een overlap van de strekvibraties van de zure en cm1 alkoholische OH-groepen, van NH3+-groepen en van alifatische CH.
1650,1605, banden als gevolg van de buigvibratie van de NH2-groepen, die partieel in zoutvorm zijn 1500 gebracht met fosfonzuurgroepen.
600-400 strekvibratie van de skeletbindingen waarbij in hoofdzaak dat deel van het molecuul is betrokken dat fosforatomen bevat.
Proton-nucleaire magnetische resonantie (1H-NMR) 10 Het 1H-NMR spectrum, opgenomen in D20/D2S04, vertoonde twee brede signalen bij δ 2,6 ppm (CH2-B en ΟΗ2-γ ten opzichte van de NH2-groep) en 3,5 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) met een relatieve intensiteit van 2:1.
Koolstof-nucleaire magnetische resonantie (13C-NMR) 15 Het 13C-NMR spectrum, opgenomen in D2/D2S04, vertoonde signalen bij δ 20 ppm (CH2-13 ten opzichte van de NH2-groep), 28 ppm (GH2-yten opzichte van de NHz-groep), 39 ppm (CH2-a ten opzichte van de NH2-groep) en een triplet met het centrum bij 72 ppm (C-δ ten opzichte van de NHz-groep, JC.P156 Hz).
Fosfor-nucleaire magnetische resonantie fP-NMR) 20 Het 31P-NMR, opgenomen in D20/D2S04, vertoonde één enkel signaal bij 9 ppm, waaruit blijkt dat de twee fosforatomen chemisch en magnetisch equivalent zijn.
Voorbeeld II
25 6-Amino-1 -hydroxyhexylideen-1,1 -difosfonzuur (AHDP)
Dezelfde procedure van het voorgaande voorbeeld werd gebruikt met dezelfde molecuulverhoudingen.
De karakteristieken van het product, verkregen in een opbrengst van 71% waren als volgt:
Elementair analyse: voor CeH17N07P2 (277,14)
30 C Η N P
berekend % 25,99 6,48 5,05 22,35 gevonden % 26,07 6,26 5,07 22,75
Bepaling van het vochtgehalte 35 De geteste verbinding vertoonde geen groot gewichtsverlies na drogen bij 100°C/0,1 mmHg. Potentiometrische titratie
De potentiometrische titratiekromme, verkregen door toevoeging van 0,1 N NaOH aan een oplossing van 200 mg van het monster, gesuspendeerd in 75 ml water werd gekarakteriseerd door twee uitgesproken 40 ombuigingspanten bij een pH 4,75 en 9,05, welk respectievelijk correspondeerden met een toevoeging van titratiemiddel van 7,1 en 14,4 ml. Op basis van de vermelde waarden werd een equivalent gewicht van 282 voor het eerste neutraal-punt en van 274 voor het tweede neutraal-punt en een gemiddeld equivalent gewicht van 278 berekend.
(AHDP-molecuulgewicht = 277,153).
45
Complexometrische titratie
De complexometrische titratie, uitgevoerd met thoriumnitraat op 124,7 mg van de verbinding, vertoonde een net kleuromslagpunt bij een toevoeging van 15,8 ml titratiemiddel. Op basis van deze waarde kon men voor de geteste verbinding een equivalent gewicht berekenen van 137 berekenen, hetgeen in overeenstemming 50 is met de aanwezigheid van twee fosfonzuurgroepen per molecuul.
Claims (2)
1. Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur of 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur, waarbij 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur bij verhoogde temperatuur met een fosforhoudend zuur en fosfortrichloride wordt omgezet en aansluitend wordt gehydroly-seerd, met het kenmerk, dat 4-aminoboterzuur respectievelijk 6-aminocapronzuur, onder verwarming en in afwezigheid van oplosmiddelen, aan een smelt van watervrij fosforzuur wordt toegevoegd en vervolgens 35 fosfortrichloride wordt toegevoegd en het reactieproduct met toegevoegd water door 4-12 uur refluxen wordt gehydrolyseerd.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat aminocarbonzuur, fosforzuur en fosfortrichloride worden toegepast in een verhouding van 1,25 mol watervrij fosforzuur en 2 mol fosfortrichloride op 1 mol aminocarbonzuur.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2336284 | 1984-10-29 | ||
| IT23362/84A IT1196315B (it) | 1984-10-29 | 1984-10-29 | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502949A NL8502949A (nl) | 1986-05-16 |
| NL193945B NL193945B (nl) | 2000-11-01 |
| NL193945C true NL193945C (nl) | 2001-03-02 |
Family
ID=11206414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502949A NL193945C (nl) | 1984-10-29 | 1985-10-29 | Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4705651A (nl) |
| JP (1) | JPS61109794A (nl) |
| AT (1) | AT391702B (nl) |
| BE (1) | BE903519A (nl) |
| CH (1) | CH663791A5 (nl) |
| DE (1) | DE3535404A1 (nl) |
| FR (1) | FR2572406B1 (nl) |
| GB (1) | GB2166741B (nl) |
| HK (1) | HK12891A (nl) |
| IT (1) | IT1196315B (nl) |
| LU (1) | LU86133A1 (nl) |
| NL (1) | NL193945C (nl) |
| SE (1) | SE464084B (nl) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3700772A1 (de) * | 1987-01-13 | 1988-07-21 | Inst Khim Kinetiki I Gorenija | Verfahren zur herstellung von i-funktionellsubstituierten alkyliden-i,i-diphosphonsaeuren und deren gemischen |
| GB8825589D0 (en) * | 1988-11-02 | 1988-12-07 | Albright & Wilson | Purification |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| IT1246992B (it) * | 1991-01-08 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici e loro sali |
| US5183815A (en) * | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
| DE4223940A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPH0736804U (ja) * | 1993-12-25 | 1995-07-11 | 松本 純子 | 指圧クッションシート |
| US5773429A (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-30 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug combination for treating calcium loss |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| JP2002523514A (ja) | 1998-08-27 | 2002-07-30 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物 |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| BR0010112A (pt) * | 1999-02-17 | 2001-12-26 | Teva Pharma | Processo para preparação de ácido alendrÈnico |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| US6881420B2 (en) | 2000-06-23 | 2005-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation |
| US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US6558702B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| CA2451881A1 (fr) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| KR100638122B1 (ko) * | 2001-12-21 | 2006-10-24 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 골 장애의 치료 방법 |
| PT1506041E (pt) * | 2002-05-10 | 2007-12-28 | Hoffmann La Roche | Ácido ibandrónico para o tratamento e a prevenção da osteoporose |
| KR100681282B1 (ko) * | 2002-05-17 | 2007-02-12 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 특정 희석제를 사용하는 비스포스폰산 및 그 염의 제조방법 |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| SI1790347T1 (sl) | 2002-12-20 | 2015-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| CN1325506C (zh) * | 2003-05-15 | 2007-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备 |
| ATE451380T1 (de) * | 2003-08-21 | 2009-12-15 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | Verfahren zur herstellung von bisphosphonsäureverbindungen |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US7361761B2 (en) * | 2004-09-28 | 2008-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of bisphosphonic acid |
| WO2006062072A1 (ja) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Tmrc Co., Ltd. | 転移癌治療剤および癌転移抑制剤 |
| CN1304401C (zh) * | 2004-12-28 | 2007-03-14 | 浙江工业大学 | 一种阿伦膦酸的制备方法 |
| US20070003608A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-01-04 | Almond Merrick R | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| US8642577B2 (en) | 2005-04-08 | 2014-02-04 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| ES2323728T3 (es) | 2005-12-27 | 2009-07-23 | Ipca Laboratories Limited | Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales. |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| US8993542B2 (en) * | 2008-01-25 | 2015-03-31 | Chimerix Inc. | Methods of treating viral infections |
| US7964584B2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-06-21 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmaceutical composition comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt |
| TR200900880A2 (tr) | 2009-02-05 | 2010-08-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tek bir dozaj formunda kombine edilen farmasötik bileşimler. |
| US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| US20120164104A1 (en) | 2009-08-03 | 2012-06-28 | Chimerix, Inc. | Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| AU2011248620B2 (en) | 2010-04-26 | 2015-11-26 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| TR201100153A2 (tr) | 2011-01-06 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Efervesan bifosfonat formülasyonları. |
| WO2012093974A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Mahmut Bilgic | Improved bisphosphonate formulations |
| EP3623364A1 (en) | 2014-02-13 | 2020-03-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| JP2021509907A (ja) | 2018-01-09 | 2021-04-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アセタール化合物およびその治療的使用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060546A (en) * | 1961-07-03 | 1977-11-29 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the manufacture of acylation products of phosphorous acid |
| US3366677A (en) * | 1965-05-13 | 1968-01-30 | Procter & Gamble | Low temperature preparation of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonic acid |
| DE2130794C3 (de) * | 1971-06-22 | 1974-07-11 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2702631A1 (de) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-3-amino-propan-1,1-diphosphonsaeuren |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2846835A1 (de) * | 1978-10-27 | 1980-05-08 | Benckiser Knapsack Gmbh | Verfahren zur herstellung von carboxylalkan-aminoalkan-diphosphonsaeuren und -aminoarylalkan-diphosphonsaeuren |
| SU783300A1 (ru) * | 1978-12-05 | 1980-11-30 | Предприятие П/Я А-7346 | Способ получени оксиэтилидендифосфоновой кислоты |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| GB2082585A (en) * | 1980-08-27 | 1982-03-10 | Vysoka Skola Chem Tech | 6-amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts thereof and a method of producing the acid and salts. |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| DE3151038A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsaeure |
-
1984
- 1984-10-29 IT IT23362/84A patent/IT1196315B/it active
-
1985
- 1985-10-01 CH CH4239/85A patent/CH663791A5/it not_active IP Right Cessation
- 1985-10-03 GB GB08524428A patent/GB2166741B/en not_active Expired
- 1985-10-03 DE DE19853535404 patent/DE3535404A1/de active Granted
- 1985-10-09 SE SE8504687A patent/SE464084B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-10 AT AT0292885A patent/AT391702B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 FR FR858515062A patent/FR2572406B1/fr not_active Expired
- 1985-10-11 US US06/786,815 patent/US4705651A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-17 JP JP60232271A patent/JPS61109794A/ja active Granted
- 1985-10-23 LU LU86133A patent/LU86133A1/fr unknown
- 1985-10-25 BE BE2/60826A patent/BE903519A/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 NL NL8502949A patent/NL193945C/nl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-28 HK HK128/91A patent/HK12891A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE903519A (nl) | 1986-02-17 |
| DE3535404A1 (de) | 1986-04-30 |
| NL8502949A (nl) | 1986-05-16 |
| SE464084B (sv) | 1991-03-04 |
| FR2572406B1 (fr) | 1989-04-07 |
| CH663791A5 (it) | 1988-01-15 |
| LU86133A1 (fr) | 1986-03-24 |
| DE3535404C2 (nl) | 1989-04-20 |
| IT8423362A1 (it) | 1986-04-29 |
| FR2572406A1 (fr) | 1986-05-02 |
| SE8504687L (sv) | 1986-04-30 |
| JPH0569110B2 (nl) | 1993-09-30 |
| JPS61109794A (ja) | 1986-05-28 |
| IT8423362A0 (it) | 1984-10-29 |
| HK12891A (en) | 1991-03-08 |
| GB2166741A (en) | 1986-05-14 |
| GB8524428D0 (en) | 1985-11-06 |
| GB2166741B (en) | 1988-07-20 |
| AT391702B (de) | 1990-11-26 |
| NL193945B (nl) | 2000-11-01 |
| IT1196315B (it) | 1988-11-16 |
| US4705651A (en) | 1987-11-10 |
| SE8504687D0 (sv) | 1985-10-09 |
| ATA292885A (de) | 1990-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193945C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 4-amino-1-hydroxy-butaan-1,1-difosfonzuur en 6-amino-1-hydroxy-hexaan-1,1-difosfonzuur. | |
| US4304734A (en) | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| FI93219C (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| Boyd et al. | Synthesis of γ-keto-substituted phosphinic acids from bis (trimethylsilyl) phosphonite and α, β-unsaturated ketones | |
| Berner et al. | Studies on the role of tetrazole in the activation of phosphoramidites | |
| FI94347C (fi) | Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| EP0039033B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von omega-Amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bisphosphonsäuren | |
| Dibowski et al. | Synthesis and investigation of phosphine ligands containing cationic guanidino functions in aqueous Heck reactions | |
| CA2175221C (en) | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids | |
| JPH07502994A (ja) | 一種以上の側鎖キレート基によるポリアザ大員環の合成 | |
| FI105033B (fi) | Menetelmä aminometyleenifosfonihappojen puhdistamiseksi | |
| WO2001009146A1 (en) | Radiolabelled bisphosphonates and method | |
| KR100665633B1 (ko) | 알렌드론산을 제조하는 신규한 방법 | |
| EP0494844B1 (en) | Process for the preparation of diphosphonic acids and salts thereof | |
| CN1035293A (zh) | 制备n-膦酰基甲基亚氨基双乙酸的方法 | |
| SU1002300A1 (ru) | Способ получени @ -аминозамещенных- @ -оксипропилидендифосфоновых кислот | |
| Stowell et al. | The mild preparation of synthetically useful phosphonic dichlorides: application to the synthesis of cyclic phosphonic diesters and diamides | |
| US3838124A (en) | Derivatives of isocyanuric acid and processes for preparing the same | |
| Failla et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF AMINOPYRIDIN-2-YL-METHYL-PHOSPHONIC ACIDS | |
| Froneman et al. | Dialkylamino group transfer from titanium (IV) to phosphoryl centre. Structure-reactivity studies | |
| Watanabe et al. | The synthesis and decomposition of calcium bis (hydrogenphosphoramidate). | |
| Ohms et al. | Synthesis and 31P and 13C NMR studies of pyrophosphonic acids | |
| CA1146968A (en) | 6-amino-1-hydroxyhexyliden diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| SU1011653A1 (ru) | Способ получени арилдихлорфосфинов | |
| US5756792A (en) | Direct reaction of phosphorus acids with the hydroxy group on the surface of solids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20051029 |