KR100665633B1 - 알렌드론산을 제조하는 신규한 방법 - Google Patents

알렌드론산을 제조하는 신규한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알렌드론산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 (a) 하기 화학식 1의 화합물과 H3PO3를 반응시키는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 생성물과 탈보호제를 반응시키는 단계; 및 (c) 알렌드론산을 회수하는 단계를 포함한다.
화학식 1
Figure 112006038855908-pct00006
상기 식에서,
R은 이미도기이며;
R1은 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 히드록시, 아미노, -OR2 또는 -OC(O)R2(식 중, R2는 C1-C12 알킬, C1-C12 시클로알킬 또는 C1-C12 아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 안전하고, 효율적이며, 대규모로 사용하기에 적합하다.

Description

알렌드론산을 제조하는 신규한 방법{NOVEL PROCESS FOR PREPARING ALENDRONIC ACID}
본 발명은 비스포스폰산, 특히 알렌드론산을 제조하기 위한 신규한 화학적 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 A의 알렌드로네이트 나트륨, 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 모노나트륨은 골다공증과 파제트병을 포함하는 골질환에서 뼈 흡수를 저지하는 제제이다.
Figure 112001020399952-pct00001
4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 알렌드론산을 제조하기 위한 여러 방법들이 당업계에 공지되어 있고, 문헌[참조: M.I. Kabachnik 등, Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Amino-Substituted alpha-hydroxyalkylidene-diphosphonic Acids, Izu. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2,433 (1978)] 및 미국 특허 제4,407,761호, 제4,621,077호, 제4,705,651호, 제5,039,819호 및 제5,159,108호에 기재되어 있다.
알렌드론산을 제조하는 널리 알려진 방법은 다음과 같다(참조: 예를 들어, GB 2118042).
Figure 112001020399952-pct00002
상기 방법은 대규모로 수행할 경우 고화 문제가 발생한다는 것이 보고되어 왔다. 상기 약어 GABA는 4(감마)-아미노부티르산을 의미한다.
미국 특허 제4,922,007호에는 삼수화물 형태의 알렌드로네이트 나트륨의 제조 방법이 개시되어 있는데, 이 방법에서는 메탄설폰산 존재 하에 4-아미노부티르산을 아인산 및 삼염화인과 반응시키고, 이어서 수산화나트륨을 첨가한다. 그러나, 메탄설폰산은 삼염화인과 반응하고, 단열 상태에서 상기 반응은 85℃에서 자가 가열되고, >140℃에서는 통제 불능의 발열이 발생하는 것으로 보고되어 있다.
WO 98/34940호에는 폴리알킬렌(글리콜)의 존재 하에 4-아미노부티르산과 아인산 및 삼염화인을 반응시키는 단계를 포함하는 알렌드론산의 제조 방법이 기재되어 있다. 그러나, 다량의 폴리알킬렌(글리콜) 및 톨루엔이 이 반응에 참가하여, 대규모로 수행되는 경우 비효율적이라는 것이 보고되어 있다.
따라서, 알렌드론산을 제조하기 위한 균질하고, 안전하며, 효율적인 방법이 계속 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 알렌드론산의 신규한 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은
(a) 하기 화학식 1의 화합물과 H3PO3를 반응시키는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 생성물과 탈보호제를 반응시키는 단계; 및
(c) 알렌드론산을 회수하는 단계를 포함한다.
Figure 112001020399952-pct00003
상기 식에서,
R은 이미도기이고,
R1은 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 히드록시, 아미노, -OR2 또는 -OC(O)R2(식 중, R2는 C1-C12 알킬, C1-C12 시클로알킬 또는 C1-C12 아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
R은 N-프탈이미도 및 N-말레이미도로 구성되는 군으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
R1은 클로로, 브로모 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
필요에 따라, 상기 단계 (a)의 반응은 H3PO4, PCl3, PCl5 및 POCl3로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 1종 이상을 사용하여 보조할 수 있다.
단계 (b)의 탈보호제는 비산화성 산일 수 있으며, 바람직하게는 HCl 또는 HBr로 구성되는 군으로부터 선택되거나, HBr과 함께 아세트산, H3PO3 및 H3PO4로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 생성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
N-프탈이미도-GABA 및 N-프탈이미도-GABA 클로라이드는 공지되어 있다(참조: GB 2,248,063, 5면 8-10행, 본원에 참고로 인용함). N-말레이미도-GABA도 공지되어 있다[참조: J. Med. Chem., 18, 1004 (1975) 본원에 참고로 인용함].
본 발명에 따라, 단계 (a)에서 하기 화학식 1의 화합물과 H3PO3를 반응시킨다.
화학식 1
Figure 112001020399952-pct00004
상기 식에서,
R은 이미도기이며;
R1은 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 히드록시, 아미노, -OR2 또는 -OC(O)R2(식 중, R2는 C1-C12 알킬, C1-C12 시클로알킬 또는 C1-C12 아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
몇몇 경우에서, 일반적으로 R1이 할로겐인 경우, 보조제를 사용할 필요 없이 상기 화학식 1의 화합물을 H3PO3와 반응시키면 충분하다. 다른 경우, PCl3, PCl5 및 POCl3로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활성화제를 사용할 필요가 있다.
실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 몇몇 구체예에 따르면, 단계 (a)의 반응은 H3PO3를 용매로 사용하여 수행할 수 있다. 다른 구체예에 따르면, 고화 문제가 발생하는 경우, H3PO4와 같은 추가의 용매를 사용하여 상기 고화 문제를 해결할 수 있다.
단계 (b)에서는, 단계(a)의 생성물과 탈보호제를 반응시킨다. 이 단계에서 생성된 화합물이 알렌드론산이다.
본 발명의 방법은 "1-포트(one pot)" 방법으로 수행할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 하기 실시예로 본 발명의 범위 또는 사상이 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
기계적 교반기, 환류 응축기 및 온도계가 장착된 질소 세정된 100 ml 들이 플라스크에 N-프탈이미도-GABA 클로라이드(4-프탈이미도부타노일 클로라이드, 8 g, 0.0318 mol, 1 당량) 및 아인산(5.2 g, 0.0635 mol, 2 당량)을 충전하였다. 상기 혼합물을 130℃로 가열하고, 이 온도에서 4 시간 동안 유지하였다. 6 N HCl(40 ml)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 5℃로 냉각한 후, 프탈산을 여과로 제거하고, 반응 혼합물을 증류하여 건조하고, 에탄올(95%, 100 ml)을 첨가하고, 알렌드론산은 침전시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 25℃로 냉각하였다. 알렌드론산은 여과로 수집하고, 95% 에탄올 25 ml로 세정하고, 진공 오븐에서 건조하여 1.53 g(19.4%)을 얻었다.
실시예 2
기계적 교반기, 환류 응축기, 적하 깔대기 및 온도계가 장착된 질소 세정된 100 ml 들이 플라스크에 N-프탈이미도-GABA(4-프탈이미도부탄산, 8 g, 0.0343 mol, 1 당량) 및 아인산(14.06 Cr, 0.1715 mol, 5 당량)을 충전하였다. 상기 혼합물을 76℃로 가열하고, 삼염화인(6 ml, 0.0688 mol, 2 당량)을 15분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. HBr 48% 수용액(40 ml)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 5℃로 냉각한 후, 프탈산을 여과로 제거하고, 반응 혼합물을 증류하여 건조하고, 에탄올(95%, 100 ml)을 첨가하고, 알렌드론산은 침전시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 25℃로 냉각하였다. 알렌드론산은 여과로 수집하고, 95% 에탄올 25 ml로 세정하고, 진공 오븐에서 건조하여 3.25 g(38%)을 얻었다.
실시예 3
기계적 교반기, 환류 응축기, 적하 깔대기 및 온도계가 장착된 질소 세정된 250 ml 들이 플라스크에 N-프탈이미도-GABA(4-프탈이미도부탄산, 10 g, 0.0429 mol, 1 당량), 아인산(5.3 g, 0.064 mol, 1.5 당량) 및 오르토-인산(16.8 g, 0.01714 mol, 4 당량)을 충전하였다. 상기 혼합물을 76℃로 가열하고, 삼염화인(7.5 ml, 0.0857 mol, 2 당량)을 15분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 6 N HCl 용액(70 ml)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 5℃로 냉각한 후, 프탈산을 여과로 제거하고, 반응 혼합물을 증류하여 건조하고, 에탄올(95%, 125 ml)을 첨가하고, 알렌드론산은 침전시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 25℃로 냉각하였다. 알렌드론산은 여과로 수집하고, 95% 에탄올 25 ml로 세정하고, 진공 오븐에서 건조하여 6.11 g(57%)을 얻었다.
실시예 4
기계적 교반기, 환류 응축기, 적하 깔대기 및 온도계가 장착된 질소 세정된 100 ml 들이 플라스크에 N-프탈이미도-GABA(4-말레이미도부탄산, 5 g, 0.0273 mol, 1 당량) 및 아인산(11.2 g, 0.136 mol, 5 당량)을 충전하였다. 상기 혼합물을 76℃로 가열하고, 삼염화인(4.8 ml, 0.0546 mol, 2 당량)을 15분 동안 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 16 시간 동안 유지하였다. HBr 48% 수용액 15 ml와 빙초산 15 ml의 혼합물 적가하고, 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 5℃로 냉각한 후, 말레산을 여과로 제거하고, 반응 혼합물을 증류하여 건조하고, 에탄올(95%, 100 ml)을 첨가하고, 알렌드론산은 침전시켰다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 25℃로 냉각하였다. 알렌드론산은 여과로 수집하고, 95% 에탄올 25 ml로 세정하고, 진공 오븐에서 건조하여 1.43 g(21%)을 얻었다.
지금까지 본 발명의 특정 구체예를 기술하였지만, 당업자에게는 본원 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않는 한도에서 상기 기술한 구체예의 다양한 변형 실시가 가능할 것이다. 따라서, 본원 발명의 범위는 첨부한 특허청구의 범위와 적용할 수 있는 법률에 의해서만 한정되는 것으로 이해되어야 할 것이다.

Claims (23)

  1. (a) 하기 화학식 1의 화합물과 H3PO3를 반응시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 생성물과 탈보호제를 반응시키는 단계; 및
    (c) 알렌드론산을 회수하는 단계
    를 포함하는, 알렌드론산의 제조 방법:
    화학식 1
    Figure 112006038855908-pct00005
    상기 식에서,
    R은 이미도기이며;
    R1은 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 히드록시, 아미노, -OR2 또는 -OC(O)R2(식 중, R2는 C1-C12 알킬, C1-C12 시클로알킬 또는 C1-C12 아릴임)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R이 N-프탈이미도 및 N-말레이미도로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1이 클로로, 브로모 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)가 H3PO4, PCl3, PCl5 및 POCl3로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 1종 이상을 사용하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)가 HCl, HBr, 아세트산, H3PO3 및 H3PO4로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 탈보호제를 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 (b)는 단일 용기 내에서 수행하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)는 약 25℃ 내지 약 180℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 단계 (a)는 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)는 약 25℃ 내지 약 130℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 단계 (b)는 약 100℃ 내지 약 130℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 약 25℃ 내지 약 180℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 H3PO3의 몰비가 1:1 내지 1:6인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 H3PO3의 몰비가 1:2 내지 1:5인 방법.
  15. 제4항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 PCl3의 몰비가 1:1 내지 1:6인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 PCl3의 몰비가 1:2 내지 1:3인 방법.
  17. 제4항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 H3PO4의 몰비가 1:1 내지 1:6인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 H3PO4의 몰비가 1:2 내지 1:4인 방법.
  19. 제4항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 PCl5의 몰비가 1:1 내지 1:6인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 PCl5의 몰비가 1:2 내지 1:3인 방법.
  21. 제4항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 POCl3의 몰비가 1:1 내지 1:6인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 POCl3의 몰비가 1:2 내지 1:3인 방법.
  23. 삭제
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