KR100688287B1 - 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 그의삼수화 모노소듐염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
4-아미노부티르산을 아인산과 메탄설폰산 무수물을 포함하는 포스포네이트화 혼합물(phosphonation mixture)과 반응시키는 단계; 상기 단계에서 얻어진 반응 산물을 가수분해하는 단계; 및 가수분해 산물을 pH 조절하여 분리하는 단계를 포함하는 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 그의 삼수화 모노소듐염의 제조방법을 개시한다.
Description
본 발명은 INN (International Nonproprietary Name)에 의해 각각 알렌드론산 및 소듐 알렌드로네이트로 알려진 것으로서 악성 과칼슘혈증, 파제트병, 골다공증과 같은 뼈의 흡수(resorption)와 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용한 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 그의 삼수화 모노소듐염을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,407,761호에는 4-아미노부티르산(GABA)을 포스포네이트화 반응물(phosphonation reactant)과 함께 반응시킨 다음, 반응 혼합물에 진한 염산을 가해서 가수분해한 후 가열함으로써 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허에서는 포스포네이트화 혼합물로서 H3PO3 / PCl3, H3PO3 / PCl5 및 H3PO3 / POCl3를 이용하는 방법을 개시한다.
미국 특허 제4,705,651호는 H3PO3 / PCl3 혼합물을 포함하는 포스포네이트화 혼합물의 이용방법 및 특정 GABA / H3PO3 / PCl3 화학량론에 관한 것이다.
상기 포스포네이트화 단계의 반응 혼합물은 균질하지가 않고 고형화하는 경향이 있어 교반할 수가 없을 뿐 아니라 수율이 달라지기 때문에 산업적 규모의 생산에는 적용하기가 어렵다. 이러한 조건 하에서는, 반응 혼합물 중에 들어있는 몇방울의 PCl3가 가수분해제와 접촉시 부분적인 과열을 일으켜서 생성되는 기체를 폭발시키기 때문에 후속하는 가수분해 단계는 상당한 위험이 뒤따른다.
미국 특허 제4,922,007호에는 메탄설폰산을 이용하여 균일성이 결여되도록 하지 않고 포스포네이트화 단계 중에 반응 혼합물이 고체화되지 않도록 하는 방법을 개시하는데, 그 말미에 H3PO3/PCl3/CH3SO3H의 3원 시스템을 제안하고 있다. 이 시스템은 그의 보완적인 태양들에 관하여 이후 다른 특허들에 의해 개발되었다. 그러한 특허들로는 유럽 특허 제0 462 663호와 미국 특허 5,019,651호 (가수분해시의 pH 조절 관련), 및 유럽 특허 제0 175 631호 및 미국 특허 제5,648,491호 (연속 공정 관련)가 있다.
본 발명자들은 전술한 혼합물 이외의 포스포네이트화 반응물을 제안하는 4-아미노부티르산의 직접 포스포네이트화에 대해서는 공개되지 않은 것으로 알고 있다.
미국 특허 제5,039,819호에는 아미노기를 프탈산 무수물로 보호하고, 산을 티오닐 클로라이드로 활성화시키며 알킬 포스파이트와 반응시킨 다음 마지막으로 포스폰산 에스테르를 가수분해시키는 4-아미노부티르산의 간접 포스포네이트화 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 시간이 많이 소요되기 때문에 산업적으로는 적합하지 않다.
따라서, 산업적으로 간편하게 제조할 수 있는 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산과 그의 염을 제조하는 다른 방법을 개발할 필요가 있다.
발명의 목적
본 발명은 산업적인 용도에 적용하기 용이하고 수율이 양호할 뿐 아니라, 독성이 강하고 환경에 유해한 PCl3, PCl5 또는 POCl3와 같은 반응물을 사용할 필요가 없으며 반응 혼합물이 고체화되지 않는 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 그의 삼수화 모노소듐염의 신규한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 아인산(phosphorous acid)과 메탄설폰산 무수물의 혼합물을 4-아미노부티르산과 직접 비스포스포네이트화시켜서 상응하는 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 수득할 수 있는데, 수율이 양호하고 반응 혼합물이 고체화되지 않는다는 것을 발견하게 되었다.
결론적으로, 본 발명의 방법은 4-아미노부티르산을 포스포네이트화 혼합물과 반응시키는 단계 및 생성된 반응 산물을 적절한 pH 조절에 의해 가수분해하여 유리산 또는 모노소듐염을 분리하는 단계를 포함한다. 아인산과 메탄설폰산 무수물을 사용하여 포스포네이트화 혼합물을 형성한다는 것이 상기 제조방법의 필수적인 태양이다.
상기 포스포네이트화 혼합물은 PCl3, PCl5 또는 POCl3와 같은 다른 포스포네이트화 반응 보조물질들과 함께 사용될 수도 있지만, 특히 바람직한 형태에 있어서 포스포네이트화 혼합물은 아인산과 메탄설폰산 무수물에 의해서만 형성된 것이다.
상기 포스포네이트화 혼합물에 있어서, 아인산 / 메탄설폰산 무수물의 몰비는 2:5 내지 5:2이며, 바람직하게는 1:1이다.
4-아미노부티르산 / 아인산의 몰비에 있어서, 상기 아인산은 최종 생성물의 구조에 2개의 포스폰산기를 제공할 수 있는 반응물이어여야 하는데 그 범위는 2:1 내지 5:1일 수 있으며, 바람직하게는 3:1이다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예는,
(1) 메탄설폰산 무수물의 존재하에 4-아미노부티르산을 아인산과 반응시키는 단계;
(2) 반응 혼합물을 물로 가수분해하는 단계;
(3) 가수분해된 혼합물에 수산화나트륨 또는 염기성 소듐염의 용액을 가하여 가수분해된 혼합물의 pH를 4.3으로 조절하는 단계;
(4) 냉각시켜서 삼수화 모노소듐염을 침전시키고 여과 및 건조시켜서 생성물을 회수하는 단계; 및 유리산을 얻으려면
(5) 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산보다 강한 산으로 상기에서 수득된 염을 중화시켜서 상응하는 산으로 전환시키는 임의의 단계를 포함한다.
비스포스포네이트화 반응의 가장 바람직한 온도는 45 내지 125℃, 바람직하게는 65 내지 75℃이다.
필수적인 것은 아니지만, 비스포스포네이트화 반응은 바람직하게는 반응 산물을 용해시키지 않는 불활성 유기 용매의 존재하에서 실시된다. 불활성 용매는 당업자가 관련 반응물들과 실질적으로 반응하지 않을 것이라고 이해하는 것이다. 불활성 용매 중에서 바람직한 것은 크실렌, 톨루엔, 벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소이다.
비스포스포네이트화 반응이 완결되면 0 내지 90℃, 바람직하게는 0 내지 40℃의 온도에서 물을 가하여 반응을 중단시킨다. 생성되는 혼합물을 50℃ 이상의 온도로, 바람직하게는 상기 혼합물의 리플럭스 온도로 가열하여 완전히 가수분해되도록 한다. 가수분해용으로 첨가된 물의 양은 바람직하게는 4-아미노부티르산 1g당 6.5㎖ 이상이다.
바람직하게는, 여과에 의해 소듐염을 분리하기 전에 물의 비점보다 낮은 온도에서 활성탄으로 처리하는 단계를 실시하여 잔류하는 황 화합물을 제거한다. 다르게는, 가수분해 단계 완료시 실온에서 활성탄 처리를 실시할 수 있다.
필요에 따라서는, 소듐염이 얻어지면, 염산, 황산 등과 같이 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 자체보다 강한 산으로 염의 용액을 중화시켜서 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 수득할 수 있는데, 이 방법은 당업자들에게는 명백하게 알려진 것이다.
4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 수득하는 다른 방법은 가수분해 완료시 중화 단계를 생략하고 직접 산을 침전시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 산업적 조작이 간단하고 수율이 양호하며 필수적인 출발 원료 물질들을 구입하기가 용이하기 때문에 간편하고 경제적이다.
본 발명에 따른 방법의 가장 중요한 잇점은 1) 포스포네이트화 반응시에 탈수제로서 PCl3, PCl5 또는 POCl3를 사용하지 않아도 되므로, 매우 독성이 강하고 위험할 뿐 아니라 반응 중에 HCl을 방출할 수도 있는 반응 물질들을 다룰 필요가 없다; 및 2)메탄설폰산 무수물로 인해 반응 혼합물의 유동성이 유지되므로 교반을 어렵게 하는 고체화 현상이 나타나지 않는다.
하기의 실시예들은 당업자들에게 본 발명을 보다 상세하게 완전하게 설명하기 위하여 제공한 것이며, 앞서 상술한 본 발명의 목적에 부합하는 필수적인 태양들을 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
12.53g (0.122mole)의 γ-아미노부티르산, 29.83g (0.364mole)의 아인산 및 63.35g (0.364mole)의 메탄설폰산 무수물을 기계적 교반기, 온도계, 냉각기, 질소 가압기 및 기체 흡수 트랩이 장착된 500㎖들이 둥근 플라스크에 넣었다. 얻어진 고체 혼합물을 1시간 45분에 걸쳐서 70℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 3시간이 지나면 혼합물의 온도를 100℃로 승온시키고 이 온도에서 다시 3시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 30 - 40℃의 온도 범위를 유지하면서 80.8㎖의 탈이온수를 15분에 걸쳐서 가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 6시간 동안 리플럭스시키고 (온도: 약 100℃), 냉각시킨 다음 약 84㎖의 40% 수산화나트륨 용액을 가해서 pH를 4.3으로 조절하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 얻어진 고형분을 필터 상에서 10㎖의 냉수로 2회 세척하여 49.88g의 다습한 조 생성물을 얻었다.
상기 조 생성물 47.86g을 리플럭스 하에 24㎖의 물에 용해시키고, 얻어진 용액을 40분에 걸쳐서 0 - 5℃로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 약 21시간 30분 동안 유지하였다. 이어서, 상기 용액을 여과하고, 얻어진 고형분을 필터 상에서 5㎖의 냉수로 2회 세척하였다. 35.39g의 다습한 생성물이 얻어졌는데, 이중 32.81g을 리플럭스 하에서 42㎖의 물에 다시 용해시켰다. 얻어진 용액을 40분에 걸쳐서 0 - 5℃로 냉각시켰는데, 생성물의 침전은 74℃에서 관찰되었다. 이 온도에서 약 16시간 동안 유지시킨 다음, 얻어진 고형분을 필터 상에서 5㎖의 냉수로 2회 세척하였다. 30.05g의 다습한 생성물을 수득하고 일정한 중량이 얻어질 때까지 40℃에서 진공 건조시켜서 27.24g의 소듐 알렌드로네이트 (4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 삼수화 모노소듐염)을 수득하였다. 전체 수율: 77.7%.
실시예 2
5.92g (0.057mole)의 γ-아미노부티르산, 14.13g (0.173mole)의 아인산 및 30.05g (0.173mole)의 메탄설폰산 무수물을 기계적 교반기, 냉각기, 온도계 및 질소 가압기가 장착된 500㎖들이 둥근 플라스크에 넣었다. 얻어진 고체 혼합물을 1시간 40분에 걸쳐서 70℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 9시간 동안 유지하였다. 9 시간이 지나면 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 38.6㎖의 탈이온수를 가하는데 이때 온도를 40℃ 아래로 유지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 리플럭스 하에서 6시간 동안 유지 (온도는 약 110℃)시키고, 냉각시킨 다음 약 49㎖의 40% 수산화나트륨 용액을 가해서 pH를 4.3으로 조절하였다.
얻어진 현탁액에 200㎖의 물을 가하여 70℃에서 용해시키고, 0.94g의 활성탄을 넣은 다음, 이 혼합물을 70 - 76℃에서 30분 동안 교반하에 유지하였다. 이어서, 열수 중에서 아비셀(Avicel)의 예비층(pre-layer)을 통해 여과시키는데, 이 예비층을 10㎖의 열수로 3회 세척하였다. 첨가된 200㎖의 물을 감압 증류시켜 제거한 다음 이렇게 얻어진 현탁액을 0 - 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 이어서, 여과하고 얻어진 고형분을 필터 상에서 10㎖의 냉수로 2회 세척하였다. 14.06g의 다습한 생성물을 얻은 다음, 일정한 중량이 되도록 40℃에서 진공 건조시켜서 12.94g의 소듐 알렌드로네이트 삼수화물을 수득하였다. 전체 수율: 69.3%.
실시예 3
29.68g (0.288mole)의 γ-아미노부티르산, 70.69g (0.862mole)의 아인산, 150.27g (0.862mole)의 메탄설폰산 무수물 및 350㎖의 톨루엔을 기계적 교반기, 냉각기, 온도계 및 질소 가압기가 장착된 500㎖들이 둥근 플라스크에 넣었다. 얻어진 현탁액을 1시간 40분에 걸쳐서 70℃의 온도로 가열하고 이 온도에서 9시간 30분 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 193㎖의 탈이온수를 45분에 걸쳐서 가하는데 이때 온도를 40℃ 아래로 유지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하에 유지시킨 다음, 상들을 분리하였다. 상층인 수성상을 가열하고 리플럭스되면 48㎖의 물을 증류 제거하여 잔류하는 톨루엔을 방출시켰다. 증류에 의해 제거된 부피만큼의 물을 보충하고, 이 혼합물을 리플럭스 하에 총 6시간 (리플럭스 온도는 약 115℃) 동안 유지하였다. 이렇게 얻어진 용액에 162㎖의 40% 수산화나트륨 용액을 가해서 pH를 4.3으로 조절하였다.
이렇게 얻어진 현탁액에 1ℓ의 탈이온수를 가하여 70℃에서 용해시키고, 4.67g의 활성탄을 넣었다. 이 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하에 유지시키고, 55℃로 냉각시킨 다음, 열수 중에서 아비셀(Avicel)의 예비층을 통해 여과시키는데, 이 예비층을 50㎖의 열수로 3회 세척하였다. 얻어진 용액을 감압 증류시켜서 이전 단계에서 가해진 만큼의 물 (1ℓ)을 제거하고, 이렇게 얻어진 현탁액을 0 - 5℃에서 냉각시켜서 이 온도에서 3시간 동안 방치하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 얻어진 고형분을 필터 상에서 20㎖의 냉수로 2회 세척하여 73.81g의 다습한 조 생성물을 수득하였다.
상기 다습한 조 생성물중에서 23.01g을 리플럭스 하에서 28.3㎖의 탈이온수에 용해시키고, 얻어진 용액을 0 - 5℃에서 냉각시켰다. 이 용액을 여과하고 얻어진 고형분을 필터 상에서 5㎖의 냉수로 2회 세척한 다음, 21.21g의 다습한 생성물을 얻었는데, 이것을 일정한 중량이 되도록 40℃에서 진공 건조시켜서 19.19g의 소듐 알렌드로네이트 삼수화물을 수득하였다. 전체 수율: 65.6%.
Claims (13)
- 4-아미노부티르산을 포스포네이트화 혼합물(phosphonation mixture)과 반응시키는 단계; 및 생성되는 반응 산물을 가수분해하고 적절하게 pH 조절하여 유리산 또는 모노소듐염으로 분리하는 단계를 포함하며, 상기 포스포네이트화 혼합물이 아인산 및 메탄설폰산 무수물에 의해 형성된 것인 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 그의 삼수화 모노소듐염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 포스포네이트화 혼합물이 아인산 및 메탄설폰산 무수물에 의해서만 형성된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 포스포네이트화 혼합물 중의 아인산 / 메탄설폰산 무수물의 몰비가 2:5 내지 5:2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제3항에 있어서, 상기 몰비가 1:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 몰비가 2:1 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서,(1) 메탄설폰산 무수물 존재하에서 4-아미노부티르산을 아인산과 반응시키는 단계;(2) 상기 반응 혼합물을 물로 가수분해하는 단계;(3) 상기 가수분해된 혼합물에 수산화나트륨 또는 염기성 나트륨염의 용액을 가해서 pH를 4.3으로 조절하는 단계;(4) 냉각시켜서 삼수화 모노소듐염을 침전시키고 여과 및 건조시켜서 생성물을 회수하는 단계; 및 유리산을 얻으려면(5) 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산보다 강한 산으로 상기에서 수득된 염을 중화시켜서 상응하는 산으로 전환시키는 임의의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 단계(1)가 65℃ 내지 75℃의 온도 범위에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 단계(1)가 불활성 유기 용매 존재 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 불활성 유기 용매가 방향족 탄화수소류인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 아인산 / 메탄설폰산 무수물 / 4-아미노부티르산의 몰비가 3:3:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 단계(2)의 가수분해에서 사용된 물의 양이 4-아미노부티르산 사용량 1g당 6.5㎖ 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 단계(2)에서 수득된 용액을 단계(3)이 시작되기 전에 리플럭스 하에 가열하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 단계(3)이 15℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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