KR20050080693A

KR20050080693A - 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염및 그 수화물을 제조하는 개량된 제조방법

Info

Publication number: KR20050080693A
Application number: KR1020040008795A
Authority: KR
Inventors: 조진원; 차후영
Original assignee: 주식회사 성진엑심
Priority date: 2004-02-10
Filing date: 2004-02-10
Publication date: 2005-08-17

Abstract

본 발명은 아세톤과 메탄설폰산의 혼합용매중에서 감마-아미노-부티르산과 삼염화인을 반응시키고 생성된 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 얻거나 또는 이 얻어진 것을 물에 용해시키고 10-70%(w/w) 수산화나트륨 수용액으로 pH 4.3 내지 4.5로 조절한 다음 숙성시켜서 얻어진 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일 소디움염을 섭씨 60도에서 감압건조시켜서 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 소디움염 및 그 수화물을 제공하는 것이며, 본 발명의 방법에 의하여 온화하고 안정된 조건하에서 고순도 및 고수율로 목적화합물이 얻어진다.

Description

4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염 및 그 수화물을 제조하는 개량된 제조방법{An improved manufacturing process of 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonic acid, salt and hydrate thereof}

본 발명은 INN (International Nonproprietary Name)에 의해 각각 알렌드론산 및 소듐 알렌드로네이트로 각각 알려진 것으로서 악성 과칼슘혈증, 파제트병, 골다공증과 같은 뼈의 흡수(resorption)와 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용한 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염 및 그 수화물을 제조하는 개량된 방법에 관한 것이다.

미국 특허 제4,407,761호에는 4-아미노부티르산(GABA)을 포스폰산화 반응물과 함께 반응시킨 다음, 반응 혼합물에 진한 염산을 가해서 가수분해한 후 가열함으로써 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허에서는 포스폰산화 혼합물로서 H₃PO₃ / PCl₃를 이용하고 있다.

미국 특허 제4,705,651호는 H₃PO₃ / PCl₃ 혼합물을 포함하는 포스폰산화 혼합물의 이용방법 및 특정 GABA / H₃PO₃ / PCl₃ 화학량론에 관한 것이다.

상기 포스폰산화 단계의 반응 혼합물은 균질하지가 않고 고형화하는 경향이 있어 교반할 수가 없을 뿐 아니라 수율이 달라지기 때문에 산업적 규모의 생산에는 적용하기가 어렵다. 이러한 조건 하에서는, 반응 혼합물 중에 들어있는 몇 방울의 PCl3가 가수분해제와 접촉시 부분적인 과열을 일으켜서 생성되는 기체를 폭발시키기 때문에 후속하는 가수분해 단계는 상당한 위험이 뒤따른다.

미국 특허 제4,922,007호에는 메탄설폰산을 이용하여 균일성이 결여되도록 하지 않고 포스폰산화 단계 중에 반응 혼합물이 고체화되지 않도록 하는 방법을 개시하는데, 그 말미에 H₃PO₃ / PCl₃/ CH₃SO₃H의 3원 시스템을 제안하고 있다. 이 시스템은 그의 보완적인 태양들에 관하여 이후 다른 특허들에 의해 개발되었다. 그러한 특허들로는 유럽 특허 제0,462,663호와 미국 특허 5,019,651호 (가수분해시의 pH 조절 관련), 및 유럽 특허 제0,175,631호 및 미국 특허 제5,648,491호 (연속 공정 관련)가 있다. 더욱 큰 문제점은 이 문헌에서는 메탄설폰산-물 시스템을 용매계로 사용하고 있는데, 이 시스템에서는 반응이 너무 격렬하여 폭발할 가능성이 있고, 순도가 낮을 뿐만 아니라 수율도 낮은 문제점이 있다.

미국 특허 제5,039,819호에는 아미노기를 프탈산 무수물로 보호하고, 산을 티오닐 클로라이드로 활성화시키며 알킬 포스파이트와 반응시킨 다음 마지막으로 포스폰산 에스테르를 가수분해시키는 4-아미노부티르산의 간접 포스폰산화 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 시간이 많이 소요되기 때문에 산업적으로는 적합하지 않다.

따라서, 산업적으로 간편하게 제조할 수 있는 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산과 무수물을 포함하는 포스폰산화 혼합물과 반응시키는 단계 그의 염을 제조하는 다른 방법을 개발할 필요가 있다.

본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 오랜 연구를 행한 결과, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 산업적인 용도에 적용하기 용이하고 수율이 양호할 뿐 아니라, PCl₃ 또는 POCl₃와 같은 반응물을 사용하여 반응 혼합물이 고체화되지 않고 순도가 높은 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염 및 그 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명에서는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 제조하기 위해서는, 먼저, 아세톤과 메탄설폰산 혼합용액에 감마-아미노부틸산을 용해시킨 후 삼염화인을 넣어 반응시킨다. 그런 다음, 반응물을 냉각한 후 반응이 완료되면, 환류 냉각한 후 감압농축한다.

본 발명에 의하여 온화한 조건하에서 반응이 안정되고 수율이 높으며 순도가 높은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염 및 그 수화물의 제조가 가능하다.

이렇게 얻어진 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산으로부터 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물을 제조하는 방법은 다음과 같다. 먼저, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 물을 넣어 용해시키고, 수산화나트륨을 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 몰량의 1.5∼2.0배를 넣어 서서히 교반하면서 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 조정한 후 서서히 냉각하여 방치하면, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물이 침전된다. 그런 다음, 침전된 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물을 여과한 후 건조한다. 이 과정에서 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 몰량의 1.5∼2.0배의 수산화나트륨을 넣은 후 용액을 가열하였다가 서서히 냉각하는 방법을 이용하여 수득율을 높일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 수산화나트륨 수용액은 10 내지 70%, 바람직하게는 20 내지 50%(w/w)의 농도를 사용한다.

이와 같이, 본 발명에서는, 고가의 아인산 대신 아세톤과 삼염화인을 사용함으로써, 반응이 격렬하지 않을 뿐 아니라, 질소기류를 사용하여 반응을 안정화시킬 수 있으며, 삼염화인에서 발생되는 가스를 질소기류 하에서 반응시킴으로서 위험도를 현저히 낮출 수 있고, 생성물의 순도를 보장할 수 있는 방법으로 4-아미노-1하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 일나트륨 삼수화물을 제조할 수 있다.

이에 따라, 아인산을 사용하지 않고, 반응을 질소기류 하에서 수행함으로써, 반응시간을 줄이면서도 수득율을 높일 수 있으며, 작업자의 안전을 도모하고, 원가를 절감할 수 있다.

한편, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 결정화 과정에서 아세톤의 비율을 조절함으로써 수득율을 높일 수 있다. 그리고, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물결정화 과정에서는, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 일정량의 물에 녹이고 수산화나트륨의 양을 조절한 후 서서히 냉각하여 결정화 시키는 방법을 이용하여 순도를 높이고 수득율을 증가시킬 수 있다.

다음에서는 본 발명을 용이하게 실시할 수 있는 실시예를 설명한다

실시예 1

3L 플라스크에 기계적 교반기, 열전쌍, 적가펀넬 및 질소 가압기 및 기체 흡수 트랩이 장착된 환류 응축기를 장치한다. 아세톤 40.5g(2.25몰)을 넣고 상온에서 메탄설폰산 575㎖를 서서히 적가한다. 감마-아미노부틸산 200g(2몰)을 넣고 맑은 용액이 될 때까지 강하게 교반한 후 상온에서 삼염화인 200g(1.45몰)을 서서히 적가한다. 온도는 40∼80℃에서 바람직하게는 70℃에서 3시간 숙성시킨 후 용액을 상온에서 냉각시킨다. 삼염화인 570g(4.15몰)을 상온에서 서서히 적가한다. 이어서 반응물을 서서히 75℃로 가열하고 그 온도에서 10시간동안 숙성시킨다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 20L 플라스크에 반응물을 옮기고 아세톤을 넣은 후 5시간동안 숙성시키면서 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 침전시킨다. 침전물을 여과한 후 건조하여 420g을 얻는다. 여기에 물을 넣어 녹인 후 50%(w/w) 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.5로 조정한 후 0℃에서 7시간동안 숙성시킨다. 숙성시킨 후 용액을 여과하고 얻은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 냉각수로 2회 세척한 다음, 417g의 다습한 생성물을 얻었는데, 이것을 일정한 중량이 되도록 60℃에서 진공 건조시켜서 410g의 소듐 알렌드로네이트 삼수화물을 수득하였다.(수율 95.7%, 순도 99.8%)

실시예 2

3L 플라스크에 기계적 교반기, 열전쌍, 적가펀넬 및 질소 가압기 및 기체 흡수 트랩이 장착된 환류 응축기를 장치한다. 아세톤 60g(3.33몰)을 넣고 상온에서 메탄설폰산 370㎖를 서서히 적가한다. 감마-아미노부틸산 150g(1.5몰)을 넣고 맑은 용액이 될 때까지 강하게 교반한 후 60℃에서 삼염화인 250g(1.81몰)을 서서히 적가한다. 온도는 40∼80℃에서 바람직하게는 60℃에서 6시간 숙성시킨 후 용액을 상온에서 냉각시킨다. 삼염화인 523g(3.81몰)을 60℃에서 서서히 적가한다. 이어서 반응물을 서서히 85℃로 가열하고 그 온도에서 15시간동안 숙성시킨다. 반응물을 실온으로 냉각한 후, 20L 플라스크에 반응물을 옮기고 아세톤을 넣은 후 7시간동안 숙성시키면서 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 침전시킨다. 침전물을 여과한 후 건조하여 407g을 얻는다. 여기에 물을 넣어 녹인 후 20%(w/w) 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.3로 조정한 후 0℃에서 3시간동안 숙성시킨다. 숙성시킨 후 용액을 여과하고 얻은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 냉각수로 2회 세척한 다음, 397g의 다습한 생성물을 얻었는데, 이것을 일정한 중량이 되도록 65℃에서 진공 건조시켜서 390g의 소듐 알렌드로네이트 삼수화물을 수득하였다.(수율 82.1%, 순도 98.2%)

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면 종래와는 달리 아인산을 사용하지 않고 아세톤과 삼염화인을 사용하여 질소기류 하에서 반응시킴으로써 온화하고 안정된 조건하에 단시간에 고수율과 고순도의 목적물을 제조할 수가 있고, 대량의 생산이 가능하며 경제성 있고 안전하면서도 고수율로 순도가 높은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염 및 그 수화물을 효과적으로 제조할 수 있다.

Claims

아세톤과 메탄설폰산의 혼합용매중에서 감마-아미노부티르산과 삼염화인을 반응시키고 생성된 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 회수하거나 또는 이 얻어진 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산을 물에 용해시키고 10 내지 70%(w/w)의 수산화나트륨 수용액을 pH 약 4.3 내지 4.5로 조절하고, 숙성시켜서 얻어진 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일 소디움염을 60℃에서 감압건조시켜서 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일 소디움염 삼수화물을 제조하는 방법.