ES2222188T3 - Procedimiento para la preparacion de acido alendronico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de acido alendronico.Info
- Publication number
- ES2222188T3 ES2222188T3 ES00913437T ES00913437T ES2222188T3 ES 2222188 T3 ES2222188 T3 ES 2222188T3 ES 00913437 T ES00913437 T ES 00913437T ES 00913437 T ES00913437 T ES 00913437T ES 2222188 T3 ES2222188 T3 ES 2222188T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- molar ratio
- carried out
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- ZFACJPAPCXRZMQ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O ZFACJPAPCXRZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de ácido alendrónico, que comprende las etapas siguientes: a) hacer reaccionar con H3PO3 un compuesto de la fórmula I en la que R se selecciona de entre el grupo formado por N- ftalimido y N-maleimido; y R1 se selecciona de entre el grupo formado por cloro, bromo, yodo, fluoro, hidroxi, amino, -OR2 o -OC(O)R2, siendo R2 alquilo C1-C12, cicloalquilo C1-C12, o arilo C1-C12; b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un agente de desprotección; y c) recuperar el ácido alendrónico.
Description
Procedimiento para la preparación de ácido
alendrónico.
La presente invención se refiere a unos nuevos
procedimientos químicos para la fabricación de ácidos bifosfónicos,
y en particular para la fabricación de ácido alendrónico.
Alendronato sódico,
4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1
ácido bifosfónico de monosodio, que presenta la fórmula:
es un agente para combatir la
resorción ósea en enfermedades óseas, las cuales incluyen la
osteoporosis y la enfermedad de
Paget.
Se conocen en la técnica varios procedimientos
para preparar ácido
4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bifosfónico,
o ácido alendrónico; se han dado a conocer dichos procedimientos en
el documento ``Synthesis and Acid-Base and
Complexing Properties of Amino-Substituted
alpha-hydroxylakylidene-diphosphonic
Acids, M.I. Kabachnik et al., Izu. Akad. Nauk USSR, Ser.
Khim, 2.433 (1978) y en las patentes
US-A-4.407.761,
US-A-4.621.077,
US-A-4.705.651,
US-A-5.039.819 y
US-A-5.159.108.
A continuación se ilustra un procedimiento bien
conocido para la preparación de ácido alendrónico (véase también el
documento GB-A-2118042):
Se ha observado un problema de solidificación
cuando este procesamiento se lleva a cabo a escala industrial. La
abreviatura GABA se referirá en lo sucesivo como ácido
4(gamma)-aminobutírico.
La patente
US-A-4.922.007 describe la
preparación de alendronato sódico en forma de trihidrato, en la que
se reacciona el ácido 4-aminobutírico con ácido
fosforoso y tricloruro de fósforo en presencia de ácido
metanosulfónico con la adición posterior de hidróxido de sodio. Sin
embargo, se ha observado que el ácido metanosulfónico reacciona con
el tricloruro de fósforo y que, bajo condiciones adiabáticas a
85ºC, la reacción se autocalienta y que, a temperaturas superiores
a 140ºC, tiene lugar una reacción exotérmica incontrolada.
El documento WO 98/34940 da a conocer un
procedimiento para la preparación de ácido alendrónico, que
comprende hacer reaccionar ácido 4-aminobutírico con
ácido fosforoso y tricloruro de fósforo en presencia de
polialquileno(glicol). Sin embargo, se observó que en esta
reacción se utilizan cantidades importantes de
polialquileno(glicol) y de tolueno, lo cual lo convierte en
ineficaz a escala industrial.
Por lo tanto, existe una necesidad de prever un
procedimiento homogéneo, seguro y eficaz para la preparación de
ácido alendrónico.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de ácido alendrónico, que
comprende las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I
con H_{3}PO_{3}
en la que R se selecciona de entre
el grupo formado por N-ftalimido y
N-maleimido;
y
R^{1} se selecciona de entre el grupo formado
por cloro, bromo, yodo, fluoro, hidroxi, amino, -OR^{2} o
-OC(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{1}-C_{12}, o arilo
C_{1}-C_{12};
b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a)
con un agente de desprotección; y
c) recuperar el ácido alendrónico.
R^{1} se selecciona preferentemente de entre el
grupo formado por cloro, bromo e hidroxi.
Opcionalmente, la reacción de la etapa (a) puede
facilitarse con uno o más compuestos seleccionados de entre el grupo
formado por H_{3}PO_{4}, PCl_{3}, PCl_{5} y POCl_{3}.
El agente de desprotección de la etapa (b) puede
ser un ácido no-oxidante, seleccionado
preferentemente de entre el grupo formado por HCl y HBr; o
seleccionado de entre el grupo formado por HBr junto con ácido
acético, H_{3}PO_{3} y H_{3}PO_{4}.
Se conocen
N-ftalimido-GABA y cloruro de
N-ftalimido-GABA (véase el documento
GB-A-2.248.063 página 5, línea
8-10). También se conoce
N-maleimido-GABA [véase el
documento J. Med. Chem., 18, 1004, (1975)].
Según la presente invención, en la etapa (a) se
hace reaccionar el compuesto de fórmula I con H_{3}PO_{3}
en la
que:
R se selecciona de entre el grupo formado por
N-ftalimido y N-maleimido; y
R^{1} se selecciona de entre el grupo formado
por cloro, bromo, yodo, fluoro, hidroxi, amino, -OR^{2} o
-OC(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{1}-C_{12}, o arilo
C_{1}-C_{12}.
En algunos casos, típicamente cuando R^{1} es
halógeno, basta con hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I
con H_{3}PO_{3} sin necesidad de un agente auxiliar. En otros
casos, resulta necesario recurrir a la utilización de uno o más
agentes activadores seleccionados de entre el grupo formado por
PCl_{3}, PCl_{5} y POCl_{3}.
Como se pondrá de manifiesto en los ejemplos,
según unas realizaciones de la presente invención, la reacción de la
etapa (a) puede llevarse a cabo utilizando H_{3}PO_{3} como
disolvente. Según otras realizaciones, cuando tiene lugar un
problema de solidificación, puede utilizarse un disolvente adicional
tal como H_{3}PO_{4} para solucionar este problema.
En la etapa (b), se hace reaccionar el producto
de la etapa (a) con un agente de desprotección.
El compuesto que resulta de esta etapa es el
ácido alendrónico.
El procedimiento de la presente invención se
puede llevar a cabo como un procedimiento "one pot" o
recipiente único.
Se proporcionan los siguientes ejemplos con el
fin de ilustrar la presente invención.
En un recipiente de 100 ml lavado con nitrógeno y
provisto de un agitador mecánico, un condensador de reflujo y un
termómetro, se introdujeron cloruro de
N-ftalimido-GABA (cloruro de
4-ftalimidobutanoil, 8 g, 0,0318 mol, 1 eq.) y
ácido fosforoso (5,2 g, 0,0635 mol, 2 eq.). Se calentó la mezcla
hasta 130ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas. Se
añadió 6N HCl (40 ml) gota a gota y se mantuvo la mezcla de
reacción bajo condiciones de reflujo durante 18 horas. Después de
enfriar hasta 5ºC, se extrajo el ácido ftálico por medio de
filtración y se destiló la mezcla de reacción hasta sequedad, se
añadió etanol (95%, 100 ml) y se precipitó el ácido alendrónico. Se
mantuvo la mezcla de reacción bajo condiciones de reflujo durante 1
hora y a continuación se enfrió hasta 25ºC. Se recogió el ácido
alendrónico por medio de filtración, se lavó con 25 ml de etanol al
95% y se secó en un horno al vacío para proporcionar 1,53 g
(19,4%).
En un recipiente de 100 ml lavado con nitrógeno y
provisto de un agitador mecánico, un condensador de reflujo, un
embudo cuentagotas y un termómetro, se introdujeron
N-ftalimido-GABA (ácido
4-ftalimidobutanoico, 8 g, 0,0343 mol, 1 eq.) y
ácido fosforoso (14,06 g, 0,1715 mol, 5 eq.). Se calentó la mezcla
hasta 76ºC y se añadió tricloruro de fósforo (6 ml, 0,0688 mol, 2
eq.) gota a gota durante 15 minutos. Se calentó la mezcla de
reacción hasta 80ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 3
horas. Se añadió una solución acuosa de HBr a 48% (40 ml) gota a
gota y se mantuvo la mezcla de reacción bajo condiciones de reflujo
durante 18 horas. Después de enfriar hasta 5ºC, se extrajo el ácido
ftálico el ácido ftálico por medio de filtración y se destiló la
mezcla de reacción hasta sequedad. Se añadió etanol (95%, 100 ml) y
se precipitó el ácido alendrónico. Se mantuvo la mezcla de reacción
bajo condiciones de reflujo durante 1 hora y a continuación se
enfrió hasta 25ºC. Se recogió el ácido alendrónico por medio de
filtración, se lavó con 25 ml de etanol al 95% y se secó en un horno
al vacío para proporcionar 3,25 g (38%).
En un recipiente de 250 ml lavado con nitrógeno y
provisto de un agitador mecánico, un condensador de reflujo, un
embudo cuentagotas y un termómetro, se introdujeron
N-ftalimido-GABA (ácido
4-ftalimidobutanoico, 10 g, 0,0429 mol, 1 eq.),
ácido fosforoso (5,3 g, 0,064 mol, 1,5 eq.) y ácido
orto-fosforoso (16,8 g, 0,01714 mol, 4 eq.). Se
calentó la mezcla hasta 76ºC y se añadió tricloruro de fósforo (7,5
ml, 0,0857 mol, 2 eq.) gota a gota durante 15 minutos. Se calentó
la mezcla de reacción hasta 80ºC y se mantuvo a esta temperatura
durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa de 6N HCl (70 ml)
gota a gota y se mantuvo la mezcla de reacción bajo condiciones de
reflujo durante 24 horas. Después de enfriar hasta 5ºC, se extrajo
el ácido ftálico por medio de filtración y se destiló la mezcla de
reacción hasta sequedad. Se añadió etanol (95%, 125 ml) y se
precipitó el ácido alendrónico. Se mantuvo la mezcla de reacción
bajo condiciones de reflujo durante 1 hora y a continuación se
enfrió hasta 25ºC. Se recogió el ácido alendrónico por medio de
filtración, se lavó con 25 ml de etanol al 95% y se secó en un horno
al vacío para proporcionar 6,11 g (57%).
En un recipiente de 100 ml lavado con nitrógeno y
provisto de un agitador mecánico, un condensador de reflujo, un
embudo cuentagotas y un termómetro, se introdujeron
N-maleimido-GABA (ácido
4-maleimidobutanoico, 5 g, 0,0273 mol, 1 eq.) y
ácido fosforoso (11,2 g, 0,136 mol, 5 eq.). Se calentó la mezcla
hasta 76ºC y se añadió tricloruro de fósforo (4,8 ml, 0,0546 mol, 2
eq.) gota a gota durante 15 minutos. Se calentó la mezcla de
reacción hasta 80ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 16
horas. Se añadió gota a gota una mezcla de 15 ml de solución acuosa
de HBr a 48% y 15 ml ácido acético glacial y se mantuvo la mezcla
de reacción bajo condiciones de reflujo durante 18 horas. Después de
enfriar hasta 5ºC, se extrajo el ácido maleico por medio de
filtración y se destiló la mezcla de reacción hasta sequedad. Se
añadió etanol (95%, 100 ml) y se precipitó el ácido alendrónico. Se
mantuvo la mezcla de reacción bajo condiciones de reflujo durante 1
hora y a continuación se enfrió hasta 25ºC. Se recogió el ácido
alendrónico por medio de filtración, se lavó con 25 ml de etanol al
95% y se secó en un horno al vacío para proporcionar 1,43 g
(21%).
Claims (21)
1. Procedimiento para la preparación de ácido
alendrónico, que comprende las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar con H_{3}PO_{3} un
compuesto de la fórmula I
en la que R se selecciona de entre
el grupo formado por N-ftalimido y
N-maleimido;
y
R^{1} se selecciona de entre el grupo formado
por cloro, bromo, yodo, fluoro, hidroxi, amino, -OR^{2} o
-OC(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{1}-C_{12}, o arilo
C_{1}-C_{12};
b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a)
con un agente de desprotección; y
c) recuperar el ácido alendrónico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona de entre el grupo formado por cloro,
bromo e hidroxi.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la etapa (a) comprende además la utilización de uno o más
compuestos seleccionados de entre el grupo formado por
H_{3}PO_{4}, PCl_{3}, PCl_{5} y POCl_{3}.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la etapa (b) comprende la utilización de uno o más agentes de
desprotección seleccionados de entre el grupo formado por HCl, HBr,
ácido acético, H_{3}PO_{3} y H_{3}PO_{4}.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que las etapas (a) y (b) se llevan a cabo en un único
recipiente.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente 180ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el
que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 80ºC y aproximadamente 140ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente 130ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 100ºC y aproximadamente 130ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 5, que
se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente
25ºC y aproximadamente 180ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, que
se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente
80ºC y aproximadamente 140ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y
H_{3}PO_{3} está comprendida entre 1:1 y 1:6.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y
H_{3}PO_{3} está comprendida entre 1:2 y 1:5.
14. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y PCl_{3}
está comprendida entre 1:1 y 1:6.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y
PCl_{3} está comprendida entre 1:2 y 1:3.
16. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y
H_{3}PO_{4} está comprendida entre 1:1 y 1:6.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y
H_{3}PO_{4} está comprendida entre 1:2 y 1:4.
18. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y PCl_{5}
está comprendida entre 1:1 y 1:6.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y
PCl_{5} está comprendida entre 1:2 y 1:3.
20. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y
POCl_{3} está comprendida entre 1:1 y 1:6.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que la relación molar entre el compuesto de fórmula I y
POCl_{3} está comprendida entre 1:2 y 1:3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25163499A | 1999-02-17 | 1999-02-17 | |
| US251634 | 1999-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2222188T3 true ES2222188T3 (es) | 2005-02-01 |
Family
ID=22952795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00913437T Expired - Lifetime ES2222188T3 (es) | 1999-02-17 | 2000-02-11 | Procedimiento para la preparacion de acido alendronico. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6201148B1 (es) |
| EP (1) | EP1169326B1 (es) |
| JP (1) | JP3930251B2 (es) |
| KR (1) | KR100665633B1 (es) |
| AT (1) | ATE271057T1 (es) |
| AU (1) | AU770312B2 (es) |
| BG (1) | BG64851B1 (es) |
| BR (1) | BR0010112A (es) |
| CA (1) | CA2363317C (es) |
| CZ (1) | CZ296921B6 (es) |
| DE (1) | DE60012165T2 (es) |
| DK (1) | DK1169326T3 (es) |
| EA (1) | EA003861B1 (es) |
| EE (1) | EE04593B1 (es) |
| ES (1) | ES2222188T3 (es) |
| HK (1) | HK1041004B (es) |
| HR (1) | HRP20010606B1 (es) |
| HU (1) | HUP0200342A3 (es) |
| IL (1) | IL144941A0 (es) |
| IS (1) | IS6050A (es) |
| MX (1) | MXPA01008332A (es) |
| NO (1) | NO20013984L (es) |
| NZ (1) | NZ513551A (es) |
| PL (1) | PL350126A1 (es) |
| PT (1) | PT1169326E (es) |
| SK (1) | SK285163B6 (es) |
| WO (1) | WO2000049026A1 (es) |
| YU (1) | YU59401A (es) |
| ZA (1) | ZA200106816B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0010112A (pt) * | 1999-02-17 | 2001-12-26 | Teva Pharma | Processo para preparação de ácido alendrÈnico |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| NZ534104A (en) | 2001-12-24 | 2007-03-30 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material |
| ITMI20020908A1 (it) | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| WO2007083240A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US22A (en) * | 1836-09-05 | Spbcificatioh | ||
| US562A (en) * | 1838-01-09 | Scale beam and weight | ||
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4621107A (en) * | 1982-08-12 | 1986-11-04 | Lagow Richard J | Fluorinated elastomeric materials |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| GB2248063A (en) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Merck & Co Inc | Phthalimido alkanoyl phosphonates |
| US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| BR0010112A (pt) * | 1999-02-17 | 2001-12-26 | Teva Pharma | Processo para preparação de ácido alendrÈnico |
-
2000
- 2000-02-11 BR BR0010112-5A patent/BR0010112A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 MX MXPA01008332A patent/MXPA01008332A/es active IP Right Grant
- 2000-02-11 JP JP2000599764A patent/JP3930251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 NZ NZ513551A patent/NZ513551A/xx unknown
- 2000-02-11 IL IL14494100A patent/IL144941A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 AT AT00913437T patent/ATE271057T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 PL PL00350126A patent/PL350126A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 ES ES00913437T patent/ES2222188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 WO PCT/US2000/003586 patent/WO2000049026A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-11 DE DE60012165T patent/DE60012165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 SK SK1186-2001A patent/SK285163B6/sk unknown
- 2000-02-11 PT PT00913437T patent/PT1169326E/pt unknown
- 2000-02-11 EE EEP200100436A patent/EE04593B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 DK DK00913437T patent/DK1169326T3/da active
- 2000-02-11 HU HU0200342A patent/HUP0200342A3/hu unknown
- 2000-02-11 CA CA002363317A patent/CA2363317C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 AU AU34886/00A patent/AU770312B2/en not_active Ceased
- 2000-02-11 EP EP00913437A patent/EP1169326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 KR KR1020017010358A patent/KR100665633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 YU YU59401A patent/YU59401A/sh unknown
- 2000-02-11 EA EA200100894A patent/EA003861B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 CZ CZ20012942A patent/CZ296921B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-21 US US09/556,091 patent/US6201148B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,469 patent/US20020052527A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-16 BG BG105825A patent/BG64851B1/bg unknown
- 2001-08-16 NO NO20013984A patent/NO20013984L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 HR HR20010606A patent/HRP20010606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 IS IS6050A patent/IS6050A/is unknown
- 2001-08-17 ZA ZA200106816A patent/ZA200106816B/xx unknown
-
2002
- 2002-02-27 HK HK02101492.9A patent/HK1041004B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0971938B1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| JP3857706B2 (ja) | ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用 | |
| EP0402152B1 (en) | Crystalline 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-bisphosphonic acid monosodium trihydrate, process therefor and compositions and use thereof | |
| JPH0120159B2 (es) | ||
| JP4642762B2 (ja) | ビスホスホン酸化合物の製造方法 | |
| US7361761B2 (en) | Process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| US20080194525A1 (en) | Process of Making Geminal Bisphosphonic Acids and Pharmaceutically Acceptable Salts and/or Hydrates Thereof | |
| ES2222188T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de acido alendronico. | |
| CZ290556B6 (cs) | Způsob čiątění kyseliny ethylendiamintetra(methylenfosfonové) nebo kyseliny 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(methylenfosfonové) | |
| EP1390373B9 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid | |
| JP3046438B2 (ja) | アミノジホスホン酸類の製造法 | |
| WO2008157050A1 (en) | Processes for manufacturing bisphosphonic acids | |
| JPH01249787A (ja) | １‐ヒドロキシ‐ω‐（アルキル‐もしくはアリールホスフイニコー）アルカン‐１，１‐ジホスホン酸およびその塩およびその製法 | |
| JPH0358354B2 (es) | ||
| PL196357B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych | |
| JP2009269867A (ja) | リセドロン酸の工業的製造方法 |