SK285163B6 - Spôsob prípravy kyseliny alendrónovej - Google Patents
Spôsob prípravy kyseliny alendrónovej Download PDFInfo
- Publication number
- SK285163B6 SK285163B6 SK1186-2001A SK11862001A SK285163B6 SK 285163 B6 SK285163 B6 SK 285163B6 SK 11862001 A SK11862001 A SK 11862001A SK 285163 B6 SK285163 B6 SK 285163B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- molar ratio
- acid
- group
- Prior art date
Links
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 chloro, bromo, iodo, fluoro, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)O)C(=O)C2=C1 HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- STXHPGKNMJVJKL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 STXHPGKNMJVJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy kyseliny alendrónovej, ktorý zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny vzorca (I) s H3PO3, kde Rje N-ftalimidoskupina alebo N-maleínimidoskupina,R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, atóm fluóru, hydroxyskupina, aminoskupina, skupina -OR2 alebo skupina -OC(O)R2, kde R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 12atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3až 12 atómov uhlíka alebo arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka; (b) reakciu produktu kroku (a) s deprotekčným činidlom a (c) separáciu kyseliny alendrónovej.
Description
Predkladaný vynález sa týka nových chemických postupov výroby bisfosfonových kyselín, predovšetkým výroby kyseliny alendrónovej.
Doterajší stav techniky
Alendronát sodný t. j. 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfonát monosodný vzorca
O
OH-^-ONa
je činidlo pôsobiace proti rezorpcii pri chorobách kostí vrátane osteoroporózy a Pagetovej choroby.
Dosiaľ je známy rad metód prípravy kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfonovej, t. j. kyseliny alendrónovej, ktoré sú opísané v publikáciách M. I. Kabachnik a ďalší, Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Amino-Substituted alfahydroxylakylidendiphosphonic Acids, Izu. Akad. Náuk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) a v amerických patentoch US 4 407 761; 4 621 077; 4 705 651; 5 039 819 a 5 159 108.
Dobre známy spôsob prípravy kyseliny alendrónovej (pozri tiež GB 2118042) využíva nasledujúcu reakciu:
o ohJ-oh
OH «ίΗΓΟ» . —£~°η
j. H+,HaO OH—P—OH
CÄBA alendrónová kyselina
Ale publikovalo sa, že pri uskutočňovaní tohto procesu vo veľkých množstvách dochádza ku problémom pri tuhnutí. Skratka GABA znamená kyselina 4(gama)-aminobutanová.
Americký patent 4 922 007 opisuje prípravy alendronátu sodného vo forme trihydrátu, keď reaguje kyselina 4-amino-maslová s kyselinou fosforitou a chloridom fosforitým v prítomnosti kyseliny metánsulfonovej a potom sa pridáva hydroxid sodný. Ale uviedlo sa, že kyselina metánsulfonová reaguje s chloridom fosforitým a za adiabatických podmienok reakcie dochádza pri 85 °C k samovoľnému zahrievaniu na teplotu >140 “C.
Patentová prihláška WO 98/34940 opisuje spôsob prípravy kyseliny alendrónovej, ktorý zahŕňa reakciu kyseliny 4-aminomaslovej s kyselinou fosforitou a chloridom fosforitým v prítomnosti polyalkylénglykolu. Uviedlo sa ale, že sa reakcie zúčastňuje veľké množstvo polyalkylénglykolu a toluénu, čo je dôvod nepoužiteľnosti pri práci s veľkými množstvami.
Preto stále trvá potreba homogénneho, bezpečného a efektívneho spôsobu prípravy kyseliny alendrónovej.
kde Rje N-ftalimidoskupina a N-maleínimidoskupina; a R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, atóm fluóru, hydroxyskupina, aminoskupina, skupina -OR2 alebo skupina -OC(O)R2, kde R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka alebo arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka,
b) reakcia produktu kroku a) s deprotekčným činidlom a
c) separácia kyseliny alendrónovej.
Zostatok R1 je výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu a hydroxyskupina.
Reakčný krok a) môže byť podoprený jednou alebo niekoľkými zlúčeninami zo skupiny, ktorú tvorí H3PO3, PClj, PCl5aPOCl3.
Deprotekčné činidlo v kroku b) môže byt neoxidujúca kyselina výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí HCl a H Br; alebo zo skupiny, ktorú tvorí HBr spolu s octovou kyselinou H3PO3 a H3PO4.
Predkladaný vynález sa tiež týka produktu bezprostredne pripraveného spôsobu podľa vynálezu. N-Ftalimído-GABA a chlorid N-ftalimído-GABA sú známe látky (pozri GB 2 248 063 strana 5, riadky 8 - 10, tu uvedený ako referencia). N-Maleinimído-GABA je tiež známa látka (pozri J. Med. Chem. 18, 1004, (1975), tu uvedený ako referencia).
Podľa predkladaného vynálezu reaguje v kroku a) zlúčenina vzorca (I) s H3PO3
kde Rje N-ftalimidoskupina a N-maleínimidoskupina; a
R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, atóm fluóru, hydroxyskupina, aminoskupina, skupina -OR2 alebo skupina -OC(0)R2, kde R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka alebo arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka.
V niektorých prípadoch, typicky pokiaľ je R1 atóm halogénu, reaguje zlúčenina vzorca (I) s H3PO3 bez potreby použitia pomocného činidla. V iných prípadoch je nutné použitie jedného alebo niekoľkých aktivujúcich činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvorí PC13 PC15 a POC13.
Ako je zrejmé z príkladov, môže sa v niektorých uskutočneniach podľa predkladaného vynálezu reakčný krok a) uskutočňovať s použitím H3PO3 ako rozpúšťadla. V iných prípadoch, keď dochádza na problémy s tuhnutím, môžeme použiť: ďalšie rozpúšťadlo ako je H3PO4 s cieľom vyriešenia uvedeného problému.
V kroku b) reaguje produkt kroku a) s deprotekčným činidlom. Produktom tohto kroku je kyselina alendrónová. Spôsob podľa predkladaného vynálezu môžeme uskutočňovať ako „one-pot“ proces.
Podstata vynálezu
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu prípravy kyseliny alendrónovej, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:
a) reakcia zlúčeniny vzorca (I) s H3PO3
Nasledujúce príklady sú uvedené s cieľom ilustrácie vynálezu a nie sú vymedzením jeho rozsahu alebo rámca.
Príklad 1
Dusíkom sa prepláchne 100 ml banka vybavená mechanickým miešadlom, spätným chladičom a teplomerom a predloží sa do nej chlorid N-ftalimído-GABA (4-fialimídobutanoylchlorid, 8 g, 0,0318 mol, 1 ekv.) a kyselina fosforitá (5,2 g, 0,0635 mol, 2 ekv.). Zmes sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 130 °C. Potom sa po kvapkách pridá 6N HCI (40 ml) a reakčná zmes sa zahrieva k varu 18 h. Po ochladení na 5 “C sa fialová kyselina odstráni filtráciou a reakčná zmes sa destiluje za sucha. Potom sa pridá etanol (95 %, 100 ml) a vyzráža sa alendrónová kyselina. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu k varu a potom sa ochladí na 25 °C. Kyselina alendrónová sa oddelí filtráciou, premyje 25 ml 95 % etanolu a vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 1,53 g (19,4 %) produktu.
Príklad 2
Dusíkom sa prepláchne 100 ml banka vybavená mechanickým miešadlom, spätným chladičom, prikvapkávacím lievikom a teplomerom a predloží sa do nej Nftalimido-GABA (kyselina 4-ftalimidobutanová, 8 g, 0,0343 mol, 1 ekv.) a kyselina fosforitá (14,06 g, 0,1715 mol, 5 ekv.). Zmes sa zahrieva na 76 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá chlorid fosforitý (6 ml, 0,0688 mol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na 80 °C. Potom sa po kvapkách pridá 48 % vodný roztok HBr (40 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín k varu. Po ochladení na 5 °C sa kyselina fialová odstráni filtráciou a reakčná zmes destiluje do sucha. Potom sa pridá etanol (95 %, 100 ml) a vyzráža sa kyselina alendrónová. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodiny k varu a potom sa ochladí na 25 °C. Kyselina alendrónová sa oddelí filtráciou, premyje 25 ml 95 % etanolu a vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 3,25 g (38 %) produktu.
Príklad 3
Dusíkom sa prepláchne 250 ml banka vybavená mechanickým miešadlom, spätným chladičom, prikvapkávacím lievikom a teplomerom a predloží sa do nej N-ftalimído-GABA (kyselina 4-ftalimidobutanová, 10 g, 0,0343 mol, 1 ekv.) a kyselina fosforitá (5,3 g, 0,064 mol, 1,5 ekv.) a kyselina ortofosforečná (16,8 g, 0,01714 mol, 4 ekv.). Zmes sa zahrieva na 76 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá chlorid fosforitý (7,5 ml, 0,0857 mol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na 80 °C. Potom sa po kvapkách pridá 6N chlorovodík (70 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín k varu. Po ochladení na 5 °C sa kyselina fialová odstráni filtráciou a reakčná zmes destiluje do sucha. Potom sa pridá etanol (95 %, 125 ml) a vyzráža sa kyselina alendrónová. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu k varu a potom sa ochladí na 25 °C. Kyselina alendrónová sa oddelí filtráciou, premyje 25 ml 95 % etanolu a vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 6,11 g (57 %) produktu.
Príklad 4
Dusíkom sa prepláchne 100 ml banka vybavená mechanickým miešadlom, spätným chladičom a teplomerom a predloží sa do nej chlorid N-maleinimido-GABA (kyselina 4-maleinimido-butanová) 5 g, 0,0273 mol, 1 ekv.) a kyselina fosforitá (11,2 g, 0,136 mol, 5 ekv.). Zmes sa zahrieva na 76 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá chlorid fosforitý (4,8 ml, 0,0546 mol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa potom zahrieva 16 hodín na teplotu 80 °C. Potom sa po kvapkách pridá 15 ml 48 % vodného roztoku HBr a 15 ml ľadovej kyseliny octovej a reakčná zmes sa zahrieva k varu 18 hodín. Po ochladení na 5 °C sa kyselina maleínová od stráni filtráciou a reakčná zmes sa destiluje do sucha. Potom sa pridá etanol (95 %, 100 ml) a vyzráža sa kyselina alendrónová. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu k varu a potom sa ochladí na 25 °C. Kyselina alendrónová sa oddelí filtráciou, premyje 25 ml 95 % etanolu a vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 1,43 g (21 %) produktu.
Aj keď tu boli opísané niektoré výhodné uskutočnenia vynálezu, odborníkom je zrejmé, že môžeme uskutočňovať rad variácií a modifikácií opísaných uskutočnení bez opustenia rámca vynálezu. Preto je vynález obmedzený len pripojenými nárokmi a príslušnými zákonnými normami.
Claims (21)
1. Spôsob prípravy kyseliny alendrónovej, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:
a) reakciu zlúčeniny vzorca (I) s H3PO3 kde R je N-ftalimidoskupina a N-maleínimidoskupina;
R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, atóm fluóru, hydroxyskupina, aminoskupina, skupina -OR2 alebo skupina -OC(O)R2, kde R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 atómov uhlíka alebo arylová skupina obsahujúca 6 až 12 atómov uhlíka;
b) reakciu produktu kroku a) s deprotekčným činidlom a
c) separáciu kyseliny alendrónovej.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu a hydroxyskupina.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že krok a) ďalej zahŕňa použitie jednej alebo niekoľkých zlúčenín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí H3PO4, PCI3, PC15 a POC13.
4. Spôsob podľa nároku 1,v y značujúci sa t ý m , že krok b) zahŕňa použitie jedného alebo niekoľkých deprotekčných činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvorí HCI, HBr, zmes kyselina octová/HBr, zmes H3PO3/HBr a zmes H3PO4/HBr.
5. Spôsob podľa nároku 1,v y značujúci sa t ý m , že sa kroky a) a b) uskutočňujú v jednej nádobe.
6. Spôsob podľa nároku 1,v y značujúci sa tým, že sa krok a) uskutočňuje pri teplote 25 °C až 180 °C.
7. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa krok a) uskutočňuje pri teplote 80 °C až 140 °C.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa krok b) uskutočňuje pri teplote 25 °C až 130 °C.
9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa krok b) uskutočňuje pri teplote 100 °C až 130 °C.
10. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutočňuje pri teplote 25 °C až 180 °C.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutočňuje pri teplote 80 °C až 140 °C.
12. Spôsob podľa nároku 1,v y značujúci sa t ý m , že molámy pomer medzi zlúčeninou vzorca (1) a H3PO3je 1 : 1 až 1 : 6.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I) a H3PO3 je 1 : 2 až 1 : 5.
14. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t v m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I) a PC13 je 1 : 1 až 1 : 6.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I)aPCljje 1 : 2 až 1 : 3.
16. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I) a H3PO4 je 1 : 1 až 1 : 6.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I) a H3PO4 je 1 : 2 až 1 : 4.
18. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I) a PClsjel : 1 až 1 : 6.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I)aPCl5 je 1 : 2až 1 : 3.
20. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I) a POCl3je 1 : 1 až 1 : 6.
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca (I)aPOCl3jel : 2 až 1 : 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25163499A | 1999-02-17 | 1999-02-17 | |
| PCT/US2000/003586 WO2000049026A1 (en) | 1999-02-17 | 2000-02-11 | Novel process for preparing alendronic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11862001A3 SK11862001A3 (sk) | 2002-02-05 |
| SK285163B6 true SK285163B6 (sk) | 2006-07-07 |
Family
ID=22952795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1186-2001A SK285163B6 (sk) | 1999-02-17 | 2000-02-11 | Spôsob prípravy kyseliny alendrónovej |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6201148B1 (sk) |
| EP (1) | EP1169326B1 (sk) |
| JP (1) | JP3930251B2 (sk) |
| KR (1) | KR100665633B1 (sk) |
| AT (1) | ATE271057T1 (sk) |
| AU (1) | AU770312B2 (sk) |
| BG (1) | BG64851B1 (sk) |
| BR (1) | BR0010112A (sk) |
| CA (1) | CA2363317C (sk) |
| CZ (1) | CZ296921B6 (sk) |
| DE (1) | DE60012165T2 (sk) |
| DK (1) | DK1169326T3 (sk) |
| EA (1) | EA003861B1 (sk) |
| EE (1) | EE04593B1 (sk) |
| ES (1) | ES2222188T3 (sk) |
| HK (1) | HK1041004B (sk) |
| HR (1) | HRP20010606B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0200342A3 (sk) |
| IL (1) | IL144941A0 (sk) |
| IS (1) | IS6050A (sk) |
| MX (1) | MXPA01008332A (sk) |
| NO (1) | NO20013984L (sk) |
| NZ (1) | NZ513551A (sk) |
| PL (1) | PL350126A1 (sk) |
| PT (1) | PT1169326E (sk) |
| SK (1) | SK285163B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000049026A1 (sk) |
| YU (1) | YU59401A (sk) |
| ZA (1) | ZA200106816B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3930251B2 (ja) * | 1999-02-17 | 2007-06-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アレンドロン酸を製造するための新規な方法 |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| CA2470495A1 (en) | 2001-12-24 | 2003-07-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
| ITMI20020908A1 (it) | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| WO2007083240A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US562A (en) * | 1838-01-09 | Scale beam and weight | ||
| US22A (en) * | 1836-09-05 | Spbcificatioh | ||
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4621107A (en) * | 1982-08-12 | 1986-11-04 | Lagow Richard J | Fluorinated elastomeric materials |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| GB2248063A (en) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Merck & Co Inc | Phthalimido alkanoyl phosphonates |
| US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| JP3930251B2 (ja) * | 1999-02-17 | 2007-06-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アレンドロン酸を製造するための新規な方法 |
-
2000
- 2000-02-11 JP JP2000599764A patent/JP3930251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 PL PL00350126A patent/PL350126A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 SK SK1186-2001A patent/SK285163B6/sk unknown
- 2000-02-11 EE EEP200100436A patent/EE04593B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 ES ES00913437T patent/ES2222188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 HU HU0200342A patent/HUP0200342A3/hu unknown
- 2000-02-11 KR KR1020017010358A patent/KR100665633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 EA EA200100894A patent/EA003861B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 YU YU59401A patent/YU59401A/sh unknown
- 2000-02-11 IL IL14494100A patent/IL144941A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 PT PT00913437T patent/PT1169326E/pt unknown
- 2000-02-11 AU AU34886/00A patent/AU770312B2/en not_active Ceased
- 2000-02-11 WO PCT/US2000/003586 patent/WO2000049026A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-11 CA CA002363317A patent/CA2363317C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 DE DE60012165T patent/DE60012165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 NZ NZ513551A patent/NZ513551A/xx unknown
- 2000-02-11 EP EP00913437A patent/EP1169326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 MX MXPA01008332A patent/MXPA01008332A/es active IP Right Grant
- 2000-02-11 DK DK00913437T patent/DK1169326T3/da active
- 2000-02-11 AT AT00913437T patent/ATE271057T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 BR BR0010112-5A patent/BR0010112A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 CZ CZ20012942A patent/CZ296921B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-21 US US09/556,091 patent/US6201148B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,469 patent/US20020052527A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-16 HR HR20010606A patent/HRP20010606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 BG BG105825A patent/BG64851B1/bg unknown
- 2001-08-16 NO NO20013984A patent/NO20013984L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 IS IS6050A patent/IS6050A/is unknown
- 2001-08-17 ZA ZA200106816A patent/ZA200106816B/xx unknown
-
2002
- 2002-02-27 HK HK02101492.9A patent/HK1041004B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3857706B2 (ja) | ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用 | |
| AU625704B2 (en) | 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof, compositions and uses therefor and processes of preparation. | |
| EP0971938B1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| US7361761B2 (en) | Process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| US20080194525A1 (en) | Process of Making Geminal Bisphosphonic Acids and Pharmaceutically Acceptable Salts and/or Hydrates Thereof | |
| CZ304038B6 (cs) | Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu | |
| FI105033B (fi) | Menetelmä aminometyleenifosfonihappojen puhdistamiseksi | |
| US20090281320A1 (en) | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidene] bisphosphonic acid and hemipentahydrate monosodium salt thereof | |
| SK285163B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny alendrónovej | |
| WO2008035131A1 (en) | An improved process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| US6147245A (en) | Preparation and use of α-Keto Bisphosphonates |