EA003861B1 - Новый способ получения алендроновой кислоты - Google Patents
Новый способ получения алендроновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA003861B1 EA003861B1 EA200100894A EA200100894A EA003861B1 EA 003861 B1 EA003861 B1 EA 003861B1 EA 200100894 A EA200100894 A EA 200100894A EA 200100894 A EA200100894 A EA 200100894A EA 003861 B1 EA003861 B1 EA 003861B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- process according
- molar ratio
- group
- degree
- Prior art date
Links
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- -1 chloro, bromo, iodo, fluoro, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 102100035673 Centrosomal protein of 290 kDa Human genes 0.000 abstract 2
- 101000715664 Homo sapiens Centrosomal protein of 290 kDa Proteins 0.000 abstract 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)O)C(=O)C2=C1 HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXHPGKNMJVJKL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 STXHPGKNMJVJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Предложен способ получения алендроновой кислоты. Способ включает стадии взаимодействия соединения формулы I с НРОгде R - имидогруппа и Rвыбирают из группы, которая состоит из атома хлора, брома, йода или фтора, гидрокси-, амино-, -ORили -OC(O)R-группы, где R- С-Салкил-, С-Сциклоалкил-или С-Сарилгруппа; и далее реакцию продукта первой стадии с агентом, снимающим защитную группу. Далее алендроновую кислоту выделяют. Способ безопасен, эффективен и пригоден при производстве в крупном масштабе.
Description
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым химическим способам получения бисфосфоновых кислот и, в особенности, к получению алендроновой кислоты.
Предпосылки изобретения
Алендронат натрия, мононатривая соль 4амино- 1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, отвечающая формуле
ОН—Р—ОИа
является средством для лечения костной резорбции при болезнях костей, включая остеопороз и болезнь Педжета.
Известны различные способы получения 4амино-1 -гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты или алендроновой кислоты и описаны они М.И.Кабачннком с сотр. в работе (М.И.Кабачннк с сотр., Синтез и кислотноосновные и комплексующие свойства аминозамещенных ОС-гидроксиалкилидендифосфоновых кислот, Изд. АН СССР, сер. хим., 2, 433 (1978)) и в патентах США №№4407761, 4621077, 4705651, 5039819 и 5159108.
Известный способ получения алендроновой кислоты следующий (см. также патент Великобритании СВ 2118042):
о
ОН-П—он он радро» ,^^χ^Ή-οη 2. Н+ДО ОН—Р—ОН й
γ-аминомасляная кислота алендроновая кислота (ГАМК)
Сообщалось, что при проведении процесса в крупном масштабе имела место проблема, связанная с затвердением. Обозначение ГАМК относится к 4(у)-амнномасляной кислоте.
В патенте США 4922007 описано получение алендроната натрия в форме тригидрата, где 4-амнномасляная кислота реагирует с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в присутствии метансульфокислоты с последующим прибавлением гидроокиси натрия. Однако, сообщалось, что метансульфокислота реагирует с треххлористым фосфором, и при адиабатических условиях при 85°С реакция протекает с саморазогревом, а при температуре >140°С имеет место неконтролируемая изотерма.
В \УО 98/34940 описан способ получения алендроновой кислоты, который включает взаимодействие 4-аминомасляной кислоты с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в присутствии полиалкилен(гликоля). Однако, сообщалось, что большие количества полиалкилен(гликоля), а также толуола, участвующего в данной реакции, делают ее неэффективной при осуществлении в крупном масштабе.
Таким образом, остается актуальным создание гомогенного, безопасного и эффективного способа получения алендроновой кислоты.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к новому способу получения алендроновой кислоты, который включает следующие стадии:
а) взаимодействие соединения I с Н3РО3 ю
I где
В - имидогруппа; и
В1 выбирают из группы, которая состоит из атома хлора, брома, йода или фтора, гидрокси-, амино-, -ОВ2 или -ОС(О)В2-группы, где В2-С1-С12алкил-, С1-С12циклоалкил- или С1-С12арилгруппа;
б) взаимодействие продукта стадии (а) с агентом, снимающим защитную группу; и в) выделение алендроновой кислоты.
В предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из Ν-фталимидо- и Νмалеимидогрупп.
В1 предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из атома хлора, брома и гидроксигруппы.
Проведению реакции стадии (а), возможно, могут способствовать одно или несколько соединений, выбираемых из группы, которая состоит из Н3РО4, РС13, РС15 и РОС13.
Агент, снимающий защиту, используемый в стадии (б), может быть неокисляющей кислотой, предпочтительно выбираемой из группы, которая состоит из НС1 и НВг; или выбирают из группы, которая состоит из НВг вместе с уксусной кислотой, Н3РО3 и Н3РО4.
Данное изобретение также относится к продукту, полученному данным способом.
Подробное описание предпочтительных вариантов
Известны Ν-фталимидо-ГАМК и Νфталимидо-ГАМК хлорид (см. ОВ № 2248063, стр.5, стр. 8-10, приведенный в данном изобретении в качестве ссылки). Также известен Νмалеимидо-ГАМК [см. 1 Мсс1. Сйепг, 18, 1004, (1975), приведенный в данном изобретении в качестве ссылки].
Согласно данному изобретению, в стадии (а) соединение формулы I реагирует с Н3РО3 '—г
I где
В - имидогруппа; и
В1 выбирают из группы, которая состоит из атома хлора, брома, йода или фтора, гидрокси-, амино-, -ОВ2 или -ОС(О)В2-группы, где В2 - С1С12алкил-, С1-С12циклоалкил- или С1-С12арилгруппа.
В некоторых случаях, обычно, когда В1 атом галогена, достаточно, чтобы соединение формулы I реагировало с Н3РО3 без необходимости использования дополнительных агентов, способствующих проведению реакции. В других случаях необходимо применять один или несколько активирующих агентов, которых выбирают из группы, состоящей из РС13, РС15 и РОС1з.
Как будет видно из примеров, согласно некоторым вариантам данного изобретения, стадию (а) реакции можно проводить, используя Н3РО3 в качестве растворителя. Согласно другим вариантам, если существует проблема затвердения, для ее решения можно использовать другой растворитель, например Н3РО4.
В стадии (б) продукт стадии (а) реагирует с агентом, снимающим защитную группу. Соединение, полученное в данной стадии, является алендроновой кислотой.
Способ, описанный в данном изобретении, можно осуществить в одном сосуде.
Примеры
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации данного изобретения, и они не призваны ограничивать сущность или объем изобретения.
Пример 1.
В 100 мл колбу, продуваемую азотом и снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружали Ν-фталимидо-ГАМК хлорид (4-фталимидобутаноил хлорид, 8 г; 0,0318 моля; 1 экв.) и фосфористую кислоту (5,2 г; 0,0635 моля, 2 экв.). Смесь нагревали до 130°С и выдерживали при данной температуре в течение 4 ч. Далее по каплям прибавляли 6 н НС1 (40 мл) и реакционную смесь кипятили в течение 18 ч. После охлаждения до 5°С фталевую кислоту удаляли фильтрованием и реакционную смесь упаривали досуха, прибавляли этанол (95%, 100 мл) и высаживали алендроновую кислоту. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч и охлаждали до 25°С. Алендроновую кислоту отделяли фильтрованием, промывали 25 мл 95% этанола и сушили в вакуумсушильном шкафу с получением 1,53 г (19,4%).
Пример 2.
В 100 мл колбу, продуваемую азотом и снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружали Ν-фталимидо-ГАМК (4-фталимидобутановую кислоту, 8 г; 0,0343 моля; 1 экв.) и фосфористую кислоту (14,06 г; 0,1715 моля, 5 экв.). Смесь нагревали до 76°С и по каплям в течение 15 мин прибавляли треххлористый фосфор (6 мл; 0,0688 моля; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали при данной температуре в течение 3
ч. Далее по каплям прибавляли 48% водный раствор НВг (40 мл) и реакционную смесь кипятили в течение 18 ч. После охлаждения до 5°С фталевую кислоту удаляли фильтрованием и реакционную смесь упаривали досуха. Прибавляли этанол (95%, 100 мл) и высаживали алендроновую кислоту. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч и охлаждали до 25°С. Алендроновую кислоту отделяли фильтрованием, промывали 25 мл 95% этанола и сушили в вакуумсушильном шкафу с получением 3,25 г (38%).
Пример 3.
В 250 мл колбу, продуваемую азотом и снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружали Ν-фталимидо-ГАМК (4-фталимидобутановую кислоту, 10 г; 0,0429 моля; 1 экв.), фосфористую кислоту (5,3 г; 0,064 моля, 1,5 экв.) и ортофосфорную кислоту (16,8 г; 0,01714 моля; 4 экв.). Смесь нагревали до 76°С и по каплям в течение 15 мин прибавляли треххлористый фосфор (7,5 мл; 0,0857 моля; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали при данной температуре в течение
ч. Далее по каплям прибавляли раствор 6 н НС1 (70 мл) и реакционную смесь кипятили в течение 24 ч. После охлаждения до 5°С фталевую кислоту удаляли фильтрованием и реакционную смесь упаривали досуха. Прибавляли этанол (95%, 125 мл) и высаживали алендроновую кислоту. Реакционную смесь кипятили в течение 1 ч и охлаждали до 25°С. Алендроновую кислоту отделяли фильтрованием, промывали 25 мл 95% этанола и сушили в вакуумсушильном шкафу с получением 6,11 г (57%).
Пример 4.
В 100 мл колбу, продуваемую азотом и снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, загружали Ν-малеимидо-ГАМК (4-малеимидобутановую кислоту, 5 г; 0,0273 моля; 1 экв.) и фосфористую кислоту (11,2 г; 0,136 моля; 5 экв.). Смесь нагревали до 76°С и по каплям в течение 15 мин прибавляли треххлористый фосфор (4,8 мл; 0,0546 моля; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали при данной температуре в течение 16 ч. Далее по каплям прибавляли смесь 15 мл 48% водного раствор НВг и 15 мл ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь кипятили в течение 18 ч. После охлаждения до 5°С малеиновую кислоту удаляли фильтрованием и реакционную смесь упаривали досуха. Прибавляли этанол (95%, 100 мл) и высаживали алендроновую кислоту. Реакционную смесь кипятили в течение 1 и охлаждали до 25°С. Алендроновую кислоту отделяли фильтрованием, промывали 25 мл 95% этанола и сушили в вакуумсушильном шкафу с получением 1,43 г (21%).
Хотя в данном изобретении описаны несколько предпочтительных вариантов, специалистам будет ясно, что возможны другие варианты в пределах сущности и объема изобретения. Соответственно, предполагается, что изобретение должно ограничиваться только преде5 лом, охватываемым приводимой формулой и применимыми нормами права.
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения алендроновой кислоты, включающий стадииа) взаимодействия соединения формулы I с Н3РО3 гдеЯ - имидогруппа иЯ1 выбирают из группы, которая состоит из атома хлора, брома, йода или фтора, гидрокси-, амино-, -ОЯ2 или -ОС(О)Я2-группы, где Я2 - С1С12алкил-, С1-С12циклоалкил- или С1-С12арилгруппа,б) взаимодействия продукта стадии (а) с агентом, снимающим защитную группу, ив) выделения алендроновой кислоты.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что Я выбирают из группы, состоящей из Ν’фталимидо- и Ν-малеимидогрупп.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что Я1 выбирают из группы, состоящей из атома хлора, брома и гидроксигруппы.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (а) дополнительно включает применение одного или нескольких соединений, выбираемых из группы, которая содержит Н3РО4, РС13, РС15 и РОС13.
- 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадия (б) включает применение одного или нескольких агентов, снимающих защиту, выбираемых из группы, которая содержит НС1, НВг, уксусную кислоту, Н3РО3 и Н3РО4.
- 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии (а) и (б) проводят в одном сосуде.
- 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в температурном интервале от 25 до 180°С.
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что стадию (а) проводят в температурном интервале от 80 до 140°С.
- 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (б) проводят в температурном интервале от 25 до 130°С.
- 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что стадию (б) проводят в температурном интервале от 100 до 130°С.
- 11. Способ по п.6, отличающийся тем, что его проводят в температурном интервале от 25 до 180°С.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что его проводят в температурном интервале от 80 до 140°С.
- 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и Н3РО3 находится в пределах от 1:1 до 1:6.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и Н3РО3 находится в пределах от 1:2 до 1:5.
- 15. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РС13 находится в пределах от 1:1 до 1:6.
- 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РС13 находится в пределах от 1:2 до 1:3.
- 17. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и Н3РО4 находится в пределах от 1:1 до 1:6.
- 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и Н3РО4 находится в пределах от 1:2 до 1:4.
- 19. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РС15 находится в пределах от 1:1 до 1:6.
- 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РС15 находится в пределах от 1:2 до 1:3.
- 21. Способ по п.4, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РОС13 находится в пределах от 1:1 до 1:6.
- 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что молярное соотношение соединения формулы I и РОС13 находится в пределах от 1:2 до 1:3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25163499A | 1999-02-17 | 1999-02-17 | |
| PCT/US2000/003586 WO2000049026A1 (en) | 1999-02-17 | 2000-02-11 | Novel process for preparing alendronic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100894A1 EA200100894A1 (ru) | 2002-04-25 |
| EA003861B1 true EA003861B1 (ru) | 2003-10-30 |
Family
ID=22952795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100894A EA003861B1 (ru) | 1999-02-17 | 2000-02-11 | Новый способ получения алендроновой кислоты |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6201148B1 (ru) |
| EP (1) | EP1169326B1 (ru) |
| JP (1) | JP3930251B2 (ru) |
| KR (1) | KR100665633B1 (ru) |
| AT (1) | ATE271057T1 (ru) |
| AU (1) | AU770312B2 (ru) |
| BG (1) | BG64851B1 (ru) |
| BR (1) | BR0010112A (ru) |
| CA (1) | CA2363317C (ru) |
| CZ (1) | CZ296921B6 (ru) |
| DE (1) | DE60012165T2 (ru) |
| DK (1) | DK1169326T3 (ru) |
| EA (1) | EA003861B1 (ru) |
| EE (1) | EE04593B1 (ru) |
| ES (1) | ES2222188T3 (ru) |
| HK (1) | HK1041004B (ru) |
| HR (1) | HRP20010606B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0200342A3 (ru) |
| IL (1) | IL144941A0 (ru) |
| IS (1) | IS6050A (ru) |
| MX (1) | MXPA01008332A (ru) |
| NO (1) | NO20013984L (ru) |
| NZ (1) | NZ513551A (ru) |
| PL (1) | PL350126A1 (ru) |
| PT (1) | PT1169326E (ru) |
| SK (1) | SK285163B6 (ru) |
| WO (1) | WO2000049026A1 (ru) |
| YU (1) | YU59401A (ru) |
| ZA (1) | ZA200106816B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0010112A (pt) * | 1999-02-17 | 2001-12-26 | Teva Pharma | Processo para preparação de ácido alendrÈnico |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| NZ534104A (en) | 2001-12-24 | 2007-03-30 | Teva Pharma | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material |
| ITMI20020908A1 (it) | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| WO2007083240A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US22A (en) * | 1836-09-05 | Spbcificatioh | ||
| US562A (en) * | 1838-01-09 | Scale beam and weight | ||
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4621107A (en) * | 1982-08-12 | 1986-11-04 | Lagow Richard J | Fluorinated elastomeric materials |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| GB2248063A (en) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Merck & Co Inc | Phthalimido alkanoyl phosphonates |
| US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| BR0010112A (pt) * | 1999-02-17 | 2001-12-26 | Teva Pharma | Processo para preparação de ácido alendrÈnico |
-
2000
- 2000-02-11 BR BR0010112-5A patent/BR0010112A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 MX MXPA01008332A patent/MXPA01008332A/es active IP Right Grant
- 2000-02-11 JP JP2000599764A patent/JP3930251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 NZ NZ513551A patent/NZ513551A/xx unknown
- 2000-02-11 IL IL14494100A patent/IL144941A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 AT AT00913437T patent/ATE271057T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 PL PL00350126A patent/PL350126A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 ES ES00913437T patent/ES2222188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 WO PCT/US2000/003586 patent/WO2000049026A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-11 DE DE60012165T patent/DE60012165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 SK SK1186-2001A patent/SK285163B6/sk unknown
- 2000-02-11 PT PT00913437T patent/PT1169326E/pt unknown
- 2000-02-11 EE EEP200100436A patent/EE04593B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 DK DK00913437T patent/DK1169326T3/da active
- 2000-02-11 HU HU0200342A patent/HUP0200342A3/hu unknown
- 2000-02-11 CA CA002363317A patent/CA2363317C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 AU AU34886/00A patent/AU770312B2/en not_active Ceased
- 2000-02-11 EP EP00913437A patent/EP1169326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 KR KR1020017010358A patent/KR100665633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 YU YU59401A patent/YU59401A/sh unknown
- 2000-02-11 EA EA200100894A patent/EA003861B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 CZ CZ20012942A patent/CZ296921B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-21 US US09/556,091 patent/US6201148B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,469 patent/US20020052527A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-16 BG BG105825A patent/BG64851B1/bg unknown
- 2001-08-16 NO NO20013984A patent/NO20013984L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 HR HR20010606A patent/HRP20010606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 IS IS6050A patent/IS6050A/is unknown
- 2001-08-17 ZA ZA200106816A patent/ZA200106816B/xx unknown
-
2002
- 2002-02-27 HK HK02101492.9A patent/HK1041004B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93219B (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| JP4642762B2 (ja) | ビスホスホン酸化合物の製造方法 | |
| EP0971938B1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| CA2565966A1 (en) | Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters | |
| JPH0120159B2 (ru) | ||
| CA2646418A1 (en) | Process for manufacturing bisphosphonic acids | |
| US7361761B2 (en) | Process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| EA003861B1 (ru) | Новый способ получения алендроновой кислоты | |
| US5159108A (en) | Process for preparing an antihypercalcemic agent | |
| EP1390373B9 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid | |
| US5039819A (en) | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent | |
| KR100688287B1 (ko) | 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 그의삼수화 모노소듐염의 제조방법 | |
| JP2010508376A (ja) | ビホスホン酸、及びその塩の製造方法 | |
| JPH0421677B2 (ru) | ||
| WO2008035131A1 (en) | An improved process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| SU433154A1 (ru) | Шособ получения фосфорсодержмшх титанорганических соединении | |
| SU1011653A1 (ru) | Способ получени арилдихлорфосфинов | |
| JPH01249787A (ja) | １‐ヒドロキシ‐ω‐（アルキル‐もしくはアリールホスフイニコー）アルカン‐１，１‐ジホスホン酸およびその塩およびその製法 | |
| JPH0561278B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |