CZ296921B6 - Zpusob prípravy alendronové kyseliny - Google Patents
Zpusob prípravy alendronové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296921B6 CZ296921B6 CZ20012942A CZ20012942A CZ296921B6 CZ 296921 B6 CZ296921 B6 CZ 296921B6 CZ 20012942 A CZ20012942 A CZ 20012942A CZ 20012942 A CZ20012942 A CZ 20012942A CZ 296921 B6 CZ296921 B6 CZ 296921B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- acid
- process according
- formula
- alendronic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy alendronové kyseliny zahrnuje a) reakci slouceniny vzorce I s H.sub.3.n.PO.sub.3.n., kde R je imidoskupina; a R.sup.1.n. je vybrán zeskupiny, kterou tvorí atom chloru, atom bromu, atom jódu, atom fluoru, hydroxyskupina, aminoskupina, skupina -OR.sup.2.n. nebo skupina -OC(O)R.sup.2.n.; b) reakci produktu prvního kroku s deprotekcním cinidlem; a c) separaci alendronové kyseliny. Zbytek R je výhodne vybrán ze skupiny, kterou tvorí N-fthalimidoskupina a N-maleinimidoskupina.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových chemických postupů výroby bisfosfonových kyselin zejména výroby alendronové kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Alendronan sodný tj. 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonát monosodný vzorce
je činidlo působící proti resorpci při chorobách kostí včetně osteoporózy a Pagetovy choroby.
Dosud je známá řada metod přípravy 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny tj. alendronové kyseliny, kteréjsou popsány v publikacích Μ. I. Kabachnik a další, Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Amino-Substituted alfa-hydroxyalkylidendiphosphonic Acids, Izu. Akad. Nauk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) a v amerických patentech US 4 407 761; 4 621 077; 4 705 651; 5 039 819 a 5 159 108.
Dobře známý způsob přípravy alendronové kyseliny (viz. také GB 2 118 042) využívá následující reakci:
O
OH—P—OH
1. PCh,H3PO3
H+,H2O
GABA alendronová kyselina
Ale bylo publikováno, že při provádění tohoto procesu ve velkých množstvích dochází k problémům při tuhnutí. Zkratka GABA znamená 4(gama}-aminobutanová kyselina.
Americký patent US 4 922 007 popisuje přípravu alendronanu sodného ve formě trihydrátu, kdy reaguje 4-ammomáselná kyselina s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým v přítomnosti methansulfonové kyseliny a pak se přidává hydroxid sodný. Bylo ale uvedeno, že methansulfonová kyselina reaguje s chloridem fosforitým a za adiabatických podmínek reakce dochází při 85 °C k samovolnému zahřívání na teplotu >140 °C.
Patentová přihláška WO 98/34940 popisuje způsob přípravy alendronové kyseliny, který zahrnuje reakci 4-aminomáselné kyseliny s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým v přítomnosti
-1 CZ 296921 B6 polyalkylenglykolu. Bylo ale uvedeno, že se reakce účastní velké množství polyalkylenglykolu a toluenu, což je důvod nepoužitelnosti při práci s velkými množstvími.
Proto stále trvá potřeba homogenního, bezpečného a efektivního způsobu přípravy alendronové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy alendronové kyseliny, který zahrnuje následující kroky:
a) reakce sloučeniny vzorce I s H3PO3 kde Rje imidoskupina; a
R1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom bromu, atom jódu, atom fluoru, hydroxyskupina, aminoskupina, skupina -OR2 nebo skupina -OC(O)R2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo arylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;
b) reakce produktu kroku a) s deprotekčním činidlem; a
c) separace alendronové kyseliny.
Zbytek R je výhodně vybrán ze skupiny, kterou tvoří N-fthalimidoskupina a N-maleinimidoskupina.
Zbytek R1 je výhodně vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom bromu a hydroxyskupina.
Reakční krok a) může být podpořen jednou nebo několika sloučeninami ze skupiny, kterou tvoří H3PO4, PC13, PC15 a POC13.
Deprotekční činidlo v kroku b) může být neoxidující kyselina výhodně vybraná ze skupiny, kterou tvoří HC1 a HBr; nebo ze skupiny, kterou tvoří HBr spolu s octovou kyselinou, H3PO3 a H3PO4.
Předkládaný vynález se také týká produktu tohoto způsobu.
TV-Fthalimido-GABA a chlorid A-fthalimido-GABA jsou známé látky (viz GB 2 248 063 strana 5 řádky 8-10, zde uvedený jako reference). A-maleinimido-GABA je také známá látka (viz. J. Med. Chem. 18, 1004, (1975), zde uvedený jako reference).
-2CZ 296921 B6
Podle předkládaného vynálezu reaguje v kroku a) sloučenina vzorce I s H3PO3 π
θ (I) kde R je imidoskupina; a
R* je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom bromu, atom jódu, atom fluoru, hydroxyskupina, aminoskupina, skupina -OR2 nebo skupina -OC(O)R2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo arylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku.
V některých případech, typicky pokud je R1 atom halogenu, reaguje sloučenina vzorce I s H3PO3 bez potřeby použití pomocného činidla. V jiných případech je nezbytné použití jednoho nebo několika aktivujících činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří PCI;, PC15 a POC13.
Jak je zřejmé z příkladů, může se v některých provedeních podle předkládaného vynálezu reakční krok a) provádět za použití H3PO3 jako rozpouštědla. V jiných případech, kdy dochází k problémům s tuhnutím, lze použít další rozpouštědlo jako je H3PO4 za účelem vyřešení uvedeného problému.
V kroku b) reaguje produkt kroku a) s deprotekčním činidlem. Produktem tohoto kroku je alendronová kyselina.
Způsob podle předkládaného vynálezu lze provádět „vjednom hrnci“.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace vynálezu a nejsou vymezením jeho rozsahu nebo rámce.
Příklad 1
Dusíkem se propláchne 100 ml baňka opatřená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem a předložení se do ní chlorid 2V-fthalimido-GABA (4—fthalimidobutanoylchlorid, 8 g, 0,0318 mol, 1 ekv.) a fosforitá kyselina (5,2 g, 0,0635 mol, 2 ekv.). Směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 130 °C. Pak se po kapkách přidá 6N HCI (40 ml) a reakční směs se zahřívá k varu 18 hodin. Po ochlazení na 5 °C se fthalová kyselina odstraní filtrací a reakční směs se destiluje do sucha. Pak se přidá ethanol (95%, 100 ml) a vysráží se alendronová kyselina. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu a pak se ochladí na 25 °C. Alendronová kyselina se oddělí filtrací, promyje 25 ml 95% ethanolu a vysuší ve vakuové sušárně za získání 1,53 g (19,4 %) produktu.
Příklad 2
Dusíkem se propláchne lOOml baňka opatřená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, přikapávací nálevkou a teploměrem a předloží se do ní 7V-fthalimido-GABA (4-fthalimidobutanová kyselina, 8 g, 0,0343 mol, 1 ekv.) a kyselina fosforitá (14,06 g, 0,1715 mol, 5 ekv.). Směs se zahřívá na 76 °C a po kapkách se během 15 minut přidá chlorid fosforitý (6 ml, 0,0688 mol, 2 ekv.). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 80 °C. Pak se po kapkách přidá 48%
-3CZ 296921 B6 vodný roztok HBr (40 ml) a reakční směs se zahřívá 18 hodin k varu. Po ochlazení na 5 °C se fthalová kyselina odstraní filtrací a reakční směs destiluje do sucha. Pak se přidá ethanol (95%,
100 ml) a vysráží se alendronová kyselina. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu a pak se ochladí na 25 °C. Alendronová kyselina se oddělí filtrací, promyje 25 ml 95% ethanolu a vysuší ve vakuové sušárně za získání 3,25 g (38 %) produktu.
Příklad 3
Dusíkem se propláchne 250ml baňka opatřená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, přikapávací nálevkou a teploměrem a předloží se do ní A-fthalimido-GABA (4-fthalimidobutanová kyselina, 10 g, 0,0343 mol, 1 ekv.) a kyselina fosforitá (5,3 g, 0,064 mol, 1,5 ekv.) a orthofosforečná kyselina (16,8 g, 0,01714 mol. 4 ekv.). Směs se zahřívá na 76 °C a po kapkách se během 15 minut přidá chlorid fosforitý (7,5 ml, 0,0857 mol, 2 ekv.). Reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 80 °C. Pak se po kapkách přidá 6N Chlorovodík (70 ml) a reakční směs se zahřívá 24 hodin k varu. Po ochlazení na 5 °C se fthalová kyselina odstraní filtrací a reakční směs destiluje do sucha. Pak se přidá ethanol (95%, 125 ml) a vysráží se alendronová kyselina. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu a pak se ochladí na 25 °C. Alendronová kyselina se oddělí filtrací, promyje 25 ml 95% ethanolu a vysuší ve vakuové sušárně za získání 6,11 g (57 %) produktu.
Příklad 4
Dusíkem se propláchne lOOml baňka opatřená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem a předloží se do ní chlorid A-maleinimido-GABA (4—maleinimidobutanová kyselina, 5 g, 0,0273 mol, 1 ekv.) a fosforitá kyselina (11,2 g, 0,136 mol, 5 ekv.). Směs se zahřívá na 76 °C a po kapkách se během 15 minut přidá chlorid fosforitý (4,8 ml, 0,0546 mol, 2 ekv.). Reakční směs se pak zahřívá 16 hodiny na teplotu 80 °C. Pak se po kapkách přidá 15 ml 48% vodného roztoku HBr a 15 ml ledové octové kyseliny a reakční směs se zahřívá k varu 18 hodin. Po ochlazení na 5 °C se maleinová kyselina odstraní filtrací a reakční směs se destiluje do sucha. Pak se přidá ethanol (95%, 100 ml) a vysráží se alendronová kyselina. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu k varu a pak se ochladí na 25 °C. Alendronová kyselina se oddělí filtrací, promyje 25 ml 95% ethanolu a vysuší ve vakuové sušárně za získání 1,43 g (21 %) produktu.
Přestože zde byla popsána některá výhodná provedení vynálezu, je odborníkům zřejmé, že lze provést řadu variací a modifikací popsaných provedení bez opuštění rámce vynálezu. Proto je vynález omezen pouze připojenými nároky a příslušnými zákonnými normami.
Claims (22)
1. Způsob přípravy alendronové kyseliny, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje kroky:
a) reakci sloučeniny vzorce I s H3PO3
PATENTOVÉ NÁROKY
R' kde R je imidoskupina; a
R1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom bromu, atom jódu, atom fluoru, hydroxyskupina, aminoskupina, skupina -OR2 nebo skupina -OC(O)R2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo aiylová skupina obsahující 1 až 12 atomů uhlíku;
b) reakci produktu kroku a) s deprotekčním činidlem; a
c) separaci alendronové kyseliny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří N-fthalimidoskupina a N-maleinimidoskupina.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R1 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom bromu a hydroxyskupina.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že krok a) dále zahrnuje použití jedné nebo několika sloučenin vybraných ze skupiny, kterou tvoří H3PO4, PC13, PC15 a POC13.
5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že krok b) zahrnuje použití jednoho nebo několika deprotekčních činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří HC1, HBr, octová kyselina, H3PO3 a H3PO4.
6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se kroky a) a b) provádí v jedné nádobě.
7. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se krok a) provádí při teplotě 25 až 180 °C.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se krok a) provádí při teplotě 80 až 140 °C.
9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se krok b) provádí při teplotě 25 až 130 °C.
10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se krok b) provádí při teplotě 100 až 130 °C.
11. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě 25 až 180 °C.
-5CZ 296921 B6
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě 80 až
140 °C.
13. Způsob podle nároku 1,vyznačující se vzorce I a H3PO3 je 1:1 až 1:6.
14. Způsob podle nároku 13, v y z n a č uj í c í se vzorce I a H3PO3 je 1:2 až 1:5.
15. Způsob podle nároku 4, vyznaču j ící se vzorce I a PC13 je 1:1 až 1:6.
16. Způsob podle nároku 15, vy z n a č uj i c í se vzorce I a PC13 je 1:2 až 1:3.
17. Způsob podle nároku 4, vyznačující se vzorce I a H3PO4 je 1:1 až 1:6.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se vzorce I a H3PO4 je 1:2 až 1:4.
19. Způsob podle nároku 4, vyznačující se vzorce I a PCI5 je 1:1 až 1:6.
20. Způsob podle nároku 19, vy z n a č uj í c í se vzorce I a PC15 je 1:2 až 1:3.
21. Způsob podle nároku 4, vy značu j ící se vzorce I a POC13 je 1:1 až 1:6.
22. Způsob podle nároku 21, vy z n a č uj í c í se vzorce I a POC13 je 1:2 až 1:3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25163499A | 1999-02-17 | 1999-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012942A3 CZ20012942A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ296921B6 true CZ296921B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=22952795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012942A CZ296921B6 (cs) | 1999-02-17 | 2000-02-11 | Zpusob prípravy alendronové kyseliny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6201148B1 (cs) |
| EP (1) | EP1169326B1 (cs) |
| JP (1) | JP3930251B2 (cs) |
| KR (1) | KR100665633B1 (cs) |
| AT (1) | ATE271057T1 (cs) |
| AU (1) | AU770312B2 (cs) |
| BG (1) | BG64851B1 (cs) |
| BR (1) | BR0010112A (cs) |
| CA (1) | CA2363317C (cs) |
| CZ (1) | CZ296921B6 (cs) |
| DE (1) | DE60012165T2 (cs) |
| DK (1) | DK1169326T3 (cs) |
| EA (1) | EA003861B1 (cs) |
| EE (1) | EE04593B1 (cs) |
| ES (1) | ES2222188T3 (cs) |
| HK (1) | HK1041004B (cs) |
| HR (1) | HRP20010606B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0200342A3 (cs) |
| IL (1) | IL144941A0 (cs) |
| IS (1) | IS6050A (cs) |
| MX (1) | MXPA01008332A (cs) |
| NO (1) | NO20013984L (cs) |
| NZ (1) | NZ513551A (cs) |
| PL (1) | PL350126A1 (cs) |
| PT (1) | PT1169326E (cs) |
| SK (1) | SK285163B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000049026A1 (cs) |
| YU (1) | YU59401A (cs) |
| ZA (1) | ZA200106816B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE271057T1 (de) * | 1999-02-17 | 2004-07-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von alendron-säure |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| KR100897837B1 (ko) * | 2001-12-24 | 2009-05-15 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 분말 또는 과립 물질의 압착된 환상체 내에 싸인 활성성분의 코어 정제를 갖는 제형과, 이의 제조 방법 및 툴링 |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| ITMI20020908A1 (it) | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| WO2007083240A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4407761A (en) * | 1980-04-28 | 1983-10-04 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the production of ω-amino-1-hydroxyalkylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| US4621077A (en) * | 1982-04-15 | 1986-11-04 | Istituto Gentili S.P.A. | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom |
| US4621107A (en) * | 1982-08-12 | 1986-11-04 | Lagow Richard J | Fluorinated elastomeric materials |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US562A (en) * | 1838-01-09 | Scale beam and weight | ||
| US22A (en) * | 1836-09-05 | Spbcificatioh | ||
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| GB2248063A (en) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Merck & Co Inc | Phthalimido alkanoyl phosphonates |
| US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| ATE271057T1 (de) * | 1999-02-17 | 2004-07-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von alendron-säure |
-
2000
- 2000-02-11 AT AT00913437T patent/ATE271057T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 SK SK1186-2001A patent/SK285163B6/sk unknown
- 2000-02-11 HK HK02101492.9A patent/HK1041004B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 JP JP2000599764A patent/JP3930251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 PL PL00350126A patent/PL350126A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 MX MXPA01008332A patent/MXPA01008332A/es active IP Right Grant
- 2000-02-11 AU AU34886/00A patent/AU770312B2/en not_active Ceased
- 2000-02-11 KR KR1020017010358A patent/KR100665633B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 EE EEP200100436A patent/EE04593B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 YU YU59401A patent/YU59401A/sh unknown
- 2000-02-11 BR BR0010112-5A patent/BR0010112A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 NZ NZ513551A patent/NZ513551A/xx unknown
- 2000-02-11 CZ CZ20012942A patent/CZ296921B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 WO PCT/US2000/003586 patent/WO2000049026A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-11 HU HU0200342A patent/HUP0200342A3/hu unknown
- 2000-02-11 EP EP00913437A patent/EP1169326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 PT PT00913437T patent/PT1169326E/pt unknown
- 2000-02-11 IL IL14494100A patent/IL144941A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 ES ES00913437T patent/ES2222188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 CA CA002363317A patent/CA2363317C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 HR HR20010606A patent/HRP20010606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 EA EA200100894A patent/EA003861B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 DK DK00913437T patent/DK1169326T3/da active
- 2000-02-11 DE DE60012165T patent/DE60012165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-21 US US09/556,091 patent/US6201148B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,469 patent/US20020052527A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-16 BG BG105825A patent/BG64851B1/bg unknown
- 2001-08-16 IS IS6050A patent/IS6050A/is unknown
- 2001-08-16 NO NO20013984A patent/NO20013984L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-17 ZA ZA200106816A patent/ZA200106816B/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4407761A (en) * | 1980-04-28 | 1983-10-04 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Process for the production of ω-amino-1-hydroxyalkylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| US4621077A (en) * | 1982-04-15 | 1986-11-04 | Istituto Gentili S.P.A. | Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom |
| US4621107A (en) * | 1982-08-12 | 1986-11-04 | Lagow Richard J | Fluorinated elastomeric materials |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3857706B2 (ja) | ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用 | |
| JP4642762B2 (ja) | ビスホスホン酸化合物の製造方法 | |
| HU211908A9 (en) | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| JPH0120159B2 (cs) | ||
| JP2005523938A (ja) | ビスホスホン酸類およびそれらの塩類の製造方法 | |
| US7361761B2 (en) | Process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| CZ304038B6 (cs) | Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu | |
| US20080194525A1 (en) | Process of Making Geminal Bisphosphonic Acids and Pharmaceutically Acceptable Salts and/or Hydrates Thereof | |
| CZ290556B6 (cs) | Způsob čiątění kyseliny ethylendiamintetra(methylenfosfonové) nebo kyseliny 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(methylenfosfonové) | |
| CZ296921B6 (cs) | Zpusob prípravy alendronové kyseliny | |
| EP1390373B9 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid | |
| HUP0202196A2 (en) | Process for producing 4-amino-1-hidroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid and its trihydrrated monosodic salt | |
| US6147245A (en) | Preparation and use of α-Keto Bisphosphonates | |
| WO2008035131A1 (en) | An improved process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| JPH01249787A (ja) | １‐ヒドロキシ‐ω‐（アルキル‐もしくはアリールホスフイニコー）アルカン‐１，１‐ジホスホン酸およびその塩およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090211 |