SK11862001A3 - Spôsob prípravy alendrónovej kyseliny - Google Patents
Spôsob prípravy alendrónovej kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- SK11862001A3 SK11862001A3 SK1186-2001A SK11862001A SK11862001A3 SK 11862001 A3 SK11862001 A3 SK 11862001A3 SK 11862001 A SK11862001 A SK 11862001A SK 11862001 A3 SK11862001 A3 SK 11862001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- molar ratio
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 chloro, bromo, iodo, fluoro, hydroxy, amino Chemical group 0.000 abstract description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)O)C(=O)C2=C1 HMKSXJBFBVGLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- STXHPGKNMJVJKL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 STXHPGKNMJVJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKCHIBZHUBSTM-UHFFFAOYSA-M [Na+].OP(O)=O.OP([O-])=O Chemical compound [Na+].OP(O)=O.OP([O-])=O AQKCHIBZHUBSTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Predkladaný vynález sa týka nových chemických postupov výroby bisfosfonových kyselín, predovšetkým výroby alendrónovej kyseliny.
Doterajší stav techniky
Alendrónan sódny t. j. bisfosfonát monosódny vzorca
4-amíno-l-hydroxybutylidén-l,1-
je činidlo pôsobiace proti rezorpcii pri chorobách kostí vrátane osteoroporózy a Pagetovej choroby.
Doposiaľ je známy rad metód prípravy 4-amíno-lhydroxybutylidén-1,1-bisfosfonovej kyseliny t.j. alendrónovej kyseliny, ktoré sú opísané v publikáciách M.I. Kabachnik a ďalší, Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Amino-Substituted alfahydroxylakylidendiphosphonic Acids, Izu. Akad. Náuk USSR, Ser. Khim, 2, 433 (1978) a v amerických patentoch 4,407,761; 4,621,077; 4,705,651; 5,039,819 a 5,159,108.
Dobre známy spôsob prípravy alendrónovej kyseliny (pozri tiež GB 2118042) využíva nasledujúcu reakciu:
O
OH—P—OH
OH ircwOi NH2/^^é-OH
2. H+,H2O oh—p—oh
GABA alendrónová kyselina
Ale publikovalo sa, že pri uskutočňovaní tohto procesu vo velkých množstvách dochádza na problémy pri tuhnutí. Skratka GABA znamená 4(gama)-amínobutanová kyselina.
Americký patent 4,922,007 opisuje prípravu alendrónanu sodného vo forme trihydrátu, keď reaguje 4-amínomaselná kyselina s kyselinou fosforitou a chloridom fosforitým v prítomnosti metánsulfonovej kyseliny a potom sa pridáva hydroxid sódny. Ale uviedlo sa, že metánsulfonová kyselina reaguje s chloridom fosforitým a za adiabatických podmienok reakcie dochádza pri 85 °C na samovoľné zahrievanie na teplotu >140 °C.
Patentová prihláška WO 98/34940 opisuje spôsob prípravy alendrónovej kyseliny, ktorý zahŕňa reakciu 4-amínomaselnej kyseliny s kyselinou fosforitou a chloridom fosforitým v prítomnosti polyalkylénglykolu. Uviedlo sa ale, že sa reakcie zúčastňuje veľké množstvo polyalkylénglykolu a toluénu, čo je dôvod nepoužiteľnosti pri práci s veľkými množstvami.
Preto stále trvá potreba homogénneho, bezpečného a efektívneho spôsobu prípravy alendrónovej kyseliny.
r r p r r
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu prípravy alendrónovej kyseliny, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:
a) reakcia zlúčeniny vzorca I s H3PO3
kde R je amídoskupina; a
R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, -OR2 alebo atóm fluóru, hydroxyskupina, kde R2 obsahujúca obsahujúca obsahujúca skupina až
-OC(O)R2, atómov uhlíka, až až 12 atómov uhlíka amínoskupina, je alkylová cykloalkylovú alebo arylová skupina skupina skupina skupina atómov uhlíka.
b) reakcia produktu kroku a) s deprotekčným činidlom; a
c) separácia alendrónovej kyseliny.
Zostatok R je výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvorí Nftalimídoskupina a N-maleínimidoskupina.
Zostatok R1 je výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu a hydroxyskupina.
Reakčný krok a) môže byť podoprený jednou alebo niekoľkými zlúčeninami zo skupiny, ktorú tvorí H3PO4, PCI3,
PC15 a POCI3.
r r r *
Deprotekčné činidlo v kroku b) môže byť neoxidujúca kyselina výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí HC1 a HBr; alebo zo skupiny, ktorú tvorí HBr spolu s octovou kyselinou H3PO3 a H3PO4.
Predkladaný vynález sa tiež týka produktu tohto spôsobu.
N-Ftalimído-GABA a chlorid N-ftalimído-GABA sú známe látky (pozri GB 2,248,063 strana 5 riadky 8-10, tu uvedený ako referencia). N-maleinimido-GABA je tiež známa látka (pozri J. Med. Chem. 18, 1004, (1975), tu uvedený ako referencia).
Podlá predkladaného vynálezu reaguje v kroku a) zlúčenina vzorca I s H3PO3
kde R je imídoskupina; a
R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, atóm fluóru, hydroxyskupina, amínoskupina, skupina
| -OR2 alebo | skupina | -OC(O) R2, | kde R2 je alkylová | skupina |
| obsahujúca | 1 až 12 | atómov | uhlíka, cykloalkylová | skupina |
| obsahujúca | 1 až 12 | atómov | uhlíka alebo arylová | skupina |
obsahujúca 1 až 12 atómov uhlíka.
halogénu, použitia použitie
V niektorých reaguje pomocného jedného prípadoch, zlúčenina činidla.
typicky vzorca I pokiaľ je s H3PO3 bez
R1 atóm
V iných alebo niekoľkých potreby prípadoch je nutné aktivujúcich činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvorí PC13, PCI5 a POC13.
Ako je zrejmé z príkladov, môže sa v niektorých uskutočneniach podľa predkladaného vynálezu reakčný krok a) uskutočňovať za použitia H3PO3 ako rozpúšťadla. V iných prípadoch, keď dochádza na problémy s tuhnutím, môžeme použiť ďalšie rozpúšťadlo ako je H3PO4 za účelom vyriešenia uvedeného problému.
V kroku b) reaguje produkt kroku a) s deprotekčným činidlom. Produktom tohto kroku je alendrónová kyselina.
Spôsob podľa predkladaného vynálezu môžeme uskutočňovať v jednom hrnci.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené za účelom ilustrácie vynálezu a nie sú vymedzením jeho rozsahu alebo rámca.
Príklad 1
Dusíkom sa prepláchne 100mi banka opatrená mechanickým miešadlom, spätným chladičom a teplomerom a predloží sa do nej chlorid N-ftalimído-GABA (4-ftalimídobutanoylchlorid, 8 g, 0,0318 mol, 1 ekv.) a fosforitá kyselina (5,2 g, 0,0635 mol, 2 ekv.). Zmes sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 130 °C. Potom sa po kvapkách pridá 6N HC1 (40 ml) a reakčná zmes sa zahrieva k varu 18 hod. Po ochladení na 5 °C sa ftalová kyselina odstráni filtráciou a reakčná zmes sa destiluje za sucha. Potom sa pridá etanol (95%, 100 ml) a vyzráža sa alendrónová kyselina.
Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu k varu a potom sa ochladí na 25 °C. Alendrónová kyselina sa oddelí filtráciou, premyje 25 ml 95% etanolu a vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 1,53 g (19,4 %) produktu.
Príklad 2
Dusíkom sa prepláchne 100mi banka opatrená mechanickým miešadlom, spätným chladičom, prikvapkávacím lievikom a teplomerom a predloží sa do nej N-ftalimído-GABA (4ftalimidobutanová kyselina, 8 g, 0,0343 mol, 1 ekv.) a kyselina fosforitá (14,06 g, 0,1715 mol, 5 ekv.). Zmes sa zahrieva na 7 6 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá chlorid fosforitý (6 ml, 0,0688 mol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na 80 °C. Potom sa po kvapkách pridá 48% vodný roztok HBr (40 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín k varu. Po ochladení na 5 °C sa ftálová kyselina odstráni filtráciou a reakčná zmes destiluje do sucha. Potom sa pridá etanol (95%, 100 ml) a vyzráža sa alendrónová kyselina. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu k varu a potom sa ochladí na 25 °C. Alendrónová kyselina sa oddelí filtráciou, premyje 25 ml 95% etanolu a vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 3,25 g (38 %) produktu.
Príklad 3
Dusíkom sa prepláchne 250ml banka opatrená mechanickým miešadlom, spätným chladičom, prikvapkávacím lievikom a teplomerom a predloží sa do nej N-ftalimído-GABA (4ftalimídobutanová kyselina, 10 g, 0,0343 mol, 1 ekv.) a kyselina fosforitá (5,3 g, 0,064 mol, 1,5 ekv.) a ortofosforečná kyselina (16,8 g, 0,01714 mol, 4 ekv.). Zmes sa zahrieva na 7 6 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá chlorid fosforitý (7,5 ml, 0,0857 mol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na 80 °C. Potom sa po kvapkách pridá 6N
Chlorovodík (70 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín k varu. Po ochladení na 5 °C sa ftálová kyselina odstráni filtráciou a reakčná zmes destiluje do sucha. Potom sa pridá etanol (95%, 125 ml) a vyzráža sa alendrónová kyselina. Reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu k varu a potom sa ochladí na 25 °C. Alendrónová kyselina sa oddelí filtráciou, premyje 25 ml 95% etanolu a vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 6,11 g (57 %) produktu.
Príklad 4
Dusíkom sa prepláchne 100mi banka opatrená mechanickým miešadlom, spätným chladičom a teplomerom a predloží sa do nej chlorid N-maleinimído-GABA (4-maleinimidobutanová kyselina) 5 g, 0,0273 mol, 1 ekv.) a fosforitá kyselina (11,2 g, 0,136 mol, 5 ekv.). Zmes sa zahrieva na 76 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá chlorid fosforitý (4,8 ml, 0,0546 mol, 2 ekv.). Reakčná zmes sa potom zahrieva 16 hodín na teplotu 80 °C. Potom sa po kvapkách pridá 15 ml 48% vodného roztoku HBr a 15 ml ľadovej octovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva k varu 18 hodín. Po ochladení na 5 °C sa maleínová kyselina odstráni filtráciou a reakčná zmes sa destiluje do sucha. Potom sa pridá etanol (95%, 100 ml) a vyzráža sa alendrónová kyselina. Reakčá zmes sa zahrieva 1 hodinu k varu a potom sa ochladí na 25 °C. Alendrónová kyselina sa oddelí filtráciou, premyje 25 ml 95% etanolu a vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 1,43 g (21 %) produktu.
Aj keď tu boli opísané niektoré výhodné uskutočnenia vynálezu, odborníkom je zrejmé, že môžeme uskutočňovať rad variácií a modifikácií opísaných uskutočnení bez opustenia rámca vynálezu. Preto je vynález obmedzený len pripojenými nárokmi a príslušnými zákonnými normami.
Claims (23)
1. Spôsob prípravy alendrónovej kyseliny vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:
a) reakciu zlúčeniny vzorca I s H3PO3 kde R je imidoskupina; a
R1 je vybraný zo skupiny, ktorú atóm fluóru, hydroxyskupina, kde R2 tvorí atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, -OR2 alebo obsahujúca obsahujúca obsahujúca skupina
1 až
1 až
1 až 12
-OC(O)R2, atómov atómov atómov uhlíka, amínoskupina, je alkylová cykloalkylová uhlíka alebo arylová skupina skupina skupina skupina uhlíka;
b) reakciu produktu kroku a) s deprotekčným činidlom; a
c) separáciu alendrónovej kyseliny.
2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí Nftalimídoskupina a N-maleinimídoskupina.
3. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm chlóru, atóm brómu a hydroxyskupina.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok a) ďalej zahŕňa použitie jednej alebo niekoľkých zlúčenín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí H3PO4, PC13, PC15 a POCI3.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok b) zahŕňa použitie jedného alebo niekoľkých deprotekčných činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvorí HC1, HBr, octová kyselina, H3PO3 a H3PO4.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kroky a) a b) uskutočňujú v jednej nádobe.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa krok a) uskutočňuje pri teplote 25 °C až 180 °C.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa krok a) uskutočňuje pri teplote 80 °C až 140 °C.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa krok b) uskutočňuje pri teplote 25 °C až 130 °C.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa krok b) uskutočňuje pri teplote 100 °C až 130 °C.
11. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje pri teplote 25 °C až 180 °C.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje pri teplote 80 °C až 140 °C.
13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca I a H3PO3 je
1:1 až 1:6.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca I a H3PO3 je
1:2 až 1:5.
1:1
1:2
1:1
15. Spôsob podľa nároku 4, m, že molárny pomer medzi až 1:6.
16.Spôsob podľa nároku 15, m, že molárny pomer medzi až 1:3.
17. Spôsob podľa nároku 4, m, že molárny pomer medzi až 1:6.
vyzná zlúčeninou vyzná zlúčeninou vyzná zlúčeninou čujú vzorca čujú vzorca čujú vzorca
PC13
PC13
H3PO4 je je je
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca I a H3PO4 je 1:2 až 1:4.
19. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa' tým, že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca I a PCI5 je 1:1 až 1:6.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca I a PCI5 je 1:2 až 1:3.
.
21. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca I a POC13 je 1:1 až 1:6.
ŕ
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer medzi zlúčeninou vzorca I a POCI3 je 1:2 až 1:3.
23. Alendrónová kyselina pripravená spôsobom podľa nároku
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25163499A | 1999-02-17 | 1999-02-17 | |
| PCT/US2000/003586 WO2000049026A1 (en) | 1999-02-17 | 2000-02-11 | Novel process for preparing alendronic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11862001A3 true SK11862001A3 (sk) | 2002-02-05 |
| SK285163B6 SK285163B6 (sk) | 2006-07-07 |
Family
ID=22952795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1186-2001A SK285163B6 (sk) | 1999-02-17 | 2000-02-11 | Spôsob prípravy kyseliny alendrónovej |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6201148B1 (sk) |
| EP (1) | EP1169326B1 (sk) |
| JP (1) | JP3930251B2 (sk) |
| KR (1) | KR100665633B1 (sk) |
| AT (1) | ATE271057T1 (sk) |
| AU (1) | AU770312B2 (sk) |
| BG (1) | BG64851B1 (sk) |
| BR (1) | BR0010112A (sk) |
| CA (1) | CA2363317C (sk) |
| CZ (1) | CZ296921B6 (sk) |
| DE (1) | DE60012165T2 (sk) |
| DK (1) | DK1169326T3 (sk) |
| EA (1) | EA003861B1 (sk) |
| EE (1) | EE04593B1 (sk) |
| ES (1) | ES2222188T3 (sk) |
| HK (1) | HK1041004B (sk) |
| HR (1) | HRP20010606B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0200342A3 (sk) |
| IL (1) | IL144941A0 (sk) |
| IS (1) | IS6050A (sk) |
| MX (1) | MXPA01008332A (sk) |
| NO (1) | NO20013984L (sk) |
| NZ (1) | NZ513551A (sk) |
| PL (1) | PL350126A1 (sk) |
| PT (1) | PT1169326E (sk) |
| SK (1) | SK285163B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000049026A1 (sk) |
| YU (1) | YU59401A (sk) |
| ZA (1) | ZA200106816B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0010112A (pt) * | 1999-02-17 | 2001-12-26 | Teva Pharma | Processo para preparação de ácido alendrÈnico |
| ES2153794B1 (es) * | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| BR0215413A (pt) * | 2001-12-24 | 2004-12-14 | Teva Pharma | Formula dosada com um comprimido central de ingrediente ativo encapado em uma capa anular prensada de material em pó ou granulado e processo e conjunto de ferramentas para a sua produção |
| ITMI20020908A1 (it) | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| WO2007083240A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US562A (en) * | 1838-01-09 | Scale beam and weight | ||
| US22A (en) * | 1836-09-05 | Spbcificatioh | ||
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4621107A (en) * | 1982-08-12 | 1986-11-04 | Lagow Richard J | Fluorinated elastomeric materials |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| GB2248063A (en) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Merck & Co Inc | Phthalimido alkanoyl phosphonates |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| BR0010112A (pt) * | 1999-02-17 | 2001-12-26 | Teva Pharma | Processo para preparação de ácido alendrÈnico |
-
2000
- 2000-02-11 BR BR0010112-5A patent/BR0010112A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 HU HU0200342A patent/HUP0200342A3/hu unknown
- 2000-02-11 ES ES00913437T patent/ES2222188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 EE EEP200100436A patent/EE04593B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 AU AU34886/00A patent/AU770312B2/en not_active Ceased
- 2000-02-11 CA CA002363317A patent/CA2363317C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 EP EP00913437A patent/EP1169326B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-11 CZ CZ20012942A patent/CZ296921B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 YU YU59401A patent/YU59401A/sh unknown
- 2000-02-11 KR KR1020017010358A patent/KR100665633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 IL IL14494100A patent/IL144941A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 JP JP2000599764A patent/JP3930251B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 SK SK1186-2001A patent/SK285163B6/sk unknown
- 2000-02-11 AT AT00913437T patent/ATE271057T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 DE DE60012165T patent/DE60012165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-11 EA EA200100894A patent/EA003861B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 PT PT00913437T patent/PT1169326E/pt unknown
- 2000-02-11 DK DK00913437T patent/DK1169326T3/da active
- 2000-02-11 PL PL00350126A patent/PL350126A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-11 NZ NZ513551A patent/NZ513551A/xx unknown
- 2000-02-11 MX MXPA01008332A patent/MXPA01008332A/es active IP Right Grant
- 2000-02-11 WO PCT/US2000/003586 patent/WO2000049026A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-21 US US09/556,091 patent/US6201148B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 US US09/812,469 patent/US20020052527A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-16 IS IS6050A patent/IS6050A/is unknown
- 2001-08-16 HR HR20010606A patent/HRP20010606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 BG BG105825A patent/BG64851B1/bg unknown
- 2001-08-16 NO NO20013984A patent/NO20013984L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-17 ZA ZA200106816A patent/ZA200106816B/xx unknown
-
2002
- 2002-02-27 HK HK02101492.9A patent/HK1041004B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3857706B2 (ja) | ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用 | |
| Kieczykowski et al. | Preparation of (4-amino-1-hydroxybutylidene) bisphosphonic acid sodium salt, MK-217 (alendronate sodium). An improved procedure for the preparation of 1-hydroxy-1, 1-bisphosphonic acids | |
| EP0971938B1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| HU211908A9 (en) | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| US20080194525A1 (en) | Process of Making Geminal Bisphosphonic Acids and Pharmaceutically Acceptable Salts and/or Hydrates Thereof | |
| US7361761B2 (en) | Process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| US20090281320A1 (en) | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethylidene] bisphosphonic acid and hemipentahydrate monosodium salt thereof | |
| CZ290556B6 (cs) | Způsob čiątění kyseliny ethylendiamintetra(methylenfosfonové) nebo kyseliny 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-tetra(methylenfosfonové) | |
| SK11862001A3 (sk) | Spôsob prípravy alendrónovej kyseliny | |
| PL191733B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu 4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowego i jego trójwodnej soli monosodowej | |
| JPH01249787A (ja) | １‐ヒドロキシ‐ω‐（アルキル‐もしくはアリールホスフイニコー）アルカン‐１，１‐ジホスホン酸およびその塩およびその製法 | |
| PL196357B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych kwasów hydroksymetylenobisfosfonowych |