FI105033B

FI105033B - Menetelmä aminometyleenifosfonihappojen puhdistamiseksi

Info

Publication number: FI105033B
Application number: FI903864A
Authority: FI
Inventors: Joseph R Garlich; Jaime Simon; Tipton T Masterson
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-08-03
Publication date: 2000-05-31
Also published as: NZ247888A; PL286349A1; LV10718A; JPH0366697A; BG60519B1; ATE140459T1; AU6023790A; CN1031191C; KR0178779B1; AP9000202A0; ZA905564B; FI903864A0; GR3020932T3; NZ234464A; DE69027818D1; NO903419L; IL95094A; SK379690A3; EP0411941B1; IL110861A

Description

105033

Menetelmä aminometyleenifosfonihappojen puhdistamiseksi

Monet orgaaniset aminofosfonihapot ja niiden suolat ovat hyvin tunnettuja yhdisteitä, erityisesti johtuen nii-5 den käytöstä metalli-ionien kelatoimisessa. Joitakin näistä orgaanisista aminofosfonihapoista ja niiden suoloista käytetään kynnysinhibiittoreina. US-patenttijulkaisu 2 599 807 esittää joitakin näistä yhdisteistä ja selittää menetelmiä niiden valmistamiseksi. Tässä patentijulkaisus-10 sa annettu esimerkki valmistusmenetelmästä esittää etylee-nidiamiinia sisältävän vesiliuoksen kuumentamisen ja sen lisäämisen sitten liuokseen, jossa on kloorimetyleenifos-fonihapon natriumsuolaa ja ylimäärin emästä, esim. Na2C03, pH:n pitämiseksi välillä 10 - 11,5. Sen jälkeen, kun on 15 lisätty vähintään stoikiometrinen määrä fosfonointirea-genssia eli täysin fosfonoidun amiinisuolan [eli etylee-nidiamiinitetra(metyleenifosfonihapon) natriumsuolan (tunnetaan NaEDTMP:nä)] muodostamiseen riittävä määrä, liuosta palautusjäähdytetään sen kiehumispisteessä yhdestä viiteen 20 tuntia. Sitten liuos jäähdytetään ja neutraloidaan pH-ar-voon 6 - 7 ja haihdutetaan kuiviin halutun etyleenidiamii-nitetra(metyleenifosfonihapon) [tunnettu EDTMP:nä] tal-teenottamiseksi.

Toinen menetelmä, jolla saadaan symmetristä ety-·.· 25 leenidiamiinidi(metyleenifosfonihappoa) hyvällä saannolla, käsittää kaksinkertaisen moolimäärän aminometyylifosfoni-happoa sisältävän vesiliuoksen käsittelemisen yksinkertaisella moolimäärällä alkyleenidihalogenidia korotetussa lämpötilassa täydellisen reaktion varmistamiseen riittävän 30 ajan. Tämä reaktio voidaan suorittaa muutamassa tunnissa '* !*.' 50-prosenttisessa etanolissa palautusjäähdyttäen.

Toisessa patentissa, US-patenttijulkaisussa * 3 738 987, reaktio aminofosfonihapon muodostamiseksi aloi tetaan lisäämällä PCl3:a veteen fosforihapokkeen ja vety-35 kloridihapon (HCl) muodostamiseksi. Sitten polyamiini li- 2 105033 sätään tähän happolluokseen. On edullista, että PCl3:a on 5-10 prosentin ylimäärä. Kun amiini lisätään, reaktiovä-liaine on lämpötilassa noin 38 - 50 °C. Kun kaikki amiini on lisätty, lämpötila nostetaan noin 93 - 104 °C:seen, ja 5 reaktioseokseen suihkutetaan formaldehydin vesiliuosta, jona aikana lämpötila pidetään tuolla tasolla ja vielä useita tunteja sen jälkeen, ja lopuksi jäähdytetään.

Myöhemmin julkaistussa patentissa JP-55-150 501 esitetään, että paljon suurempia halutun tuotteen saantoja 10 saadaan lisäämällä amiini fosforihapokkeen ja vetykloridi-hapon seokseen, jossa H3P03:a on ylimäärin amiiniin nähden, edullisesti noin 4,3 - 5,5 moolia happoa amiinimoolia kohti. Käytetään väkevää vetykloridihappoa, edullisesti noin 2,2 moolia HCl:ää amiinimoolia kohti. Liian suuri happo-15 määrä pyrkii lisäämään vesimäärää systeemissä, mikä on ei-toivottavaa. Reaktioseokseen ei lisätä muuta vettä, mikä on ilmeisesti syy parempiin saantoihin, koska kaikki muut menetelmät käyttävät vettä ja laimeita happoja.

Viime aikoina on havaittu, että tietyt metyleeni-20 fosfonoiduista amiineista ovat hyödyllisiä kuvauksessa ja muissa radiofarmaseuttisissa käyttötarkoituksissa, kun ne kompleksoidaan kelaateiksi radioaktiivisten metallien kanssa. Yhdisteiden käyttö tällaisiin käyttötarkoituksiin vaatii erittäin puhtaita aineita.

25 Nyt on havaittu, että jopa käytettäessä alalla tunnettuja edullisia menetelmiä muodostuu epäpuhtauksia, esim. N-metyloituja lajikkeita, joissa amiinivety on korvautunut metyyliryhmällä mielummin kuin metyleenifos-fonihapporyhmällä.

30 Kun menetelmä erittäin puhtaiden aminofosfonihap- **.! pojen saamiseksi tunnetaan, tämän keksinnön kohteena on menetelmä vieläkin puhtaampien tällaisten tuotteiden valmistamiseksi. Kyseinen menetelmä koskee tiettyjä menettelyitä uudelleenkiteyttämiseksi niin, että saadaan halut-35 tuja erittäin puhtaita tuotteita.

105033 3

Yllättäen nyt on löydetty uudelleenkiteytysmene-telmä, joka tuottaa erittäin puhtaita (99+ prosenttia) tiettyjä aminometyleenifosfonihappoja, esim. etyleenidi-amiinitetra(metyleenifosfonihappo) [tunnetaan EDTMP:nä], > 5 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-l,4,7,10-tetra(metylee- nifosfonihappo) [tunnetaan DOTMP:nä]. EDTMP ja DOTMP voidaan kumpikin kompleksoida erilaisten metallien kanssa farmaseuttisten tuotteiden muodostamiseksi (katso esimerkiksi US-patenttijulkaisut 4 898 724 ja 4 882 142 vastaa-10 vasti). Toisia aminofosfonihappoja ei ole helppo puhdistaa tällä tavalla johtuen niiden suuremmasta liukoisuudesta veteen alhaisissa pH-arvoissa. Esimerkiksi dietyleenitri-amiinipenta(metyleenlfosfonihappoa) [tunnetaan DTPMP:nä] ja nitrilotri(metyleenifosfonihappoa) [tunnetaan NTMP:nä] 15 ei voida puhdistaa kyseisellä menetelmällä.

Kyseinen uudelleenkiteytysmenetelmä suoritetaan seuraavien vaiheiden avulla: (a) aminofosfonihapon liuottaminen emäksen vesi-liuokseen, 20 (b) mahdollisesti vaiheesta (a) saadun liuoksen lisääminen aminofosfonihapon saostamiseksi happolluokseen, jota pidetään korotetussa lämpötilassa, (c) mahdollisesti liuoksen kuumentaminen sen pituisen ajan, joka on riittävä varmistamaan, että aminofosfo- 25 nihapon saostuminen on alkanut, (d) aminofosfonihappokiteiden suodattaminen ja (e) kiteiden pesu vedellä.

Ensimmäinen vaihe (a) liuottaa aminofosfonihapon emäksen vesiliuokseen, edullisesti ammoniumhydroksidiin, 30 minkä jälkeen seuraa liuoksen tekeminen happamaksi hapol-I la, edullisesti mineraalihapolla siten, että pH on välillä 0-4 (vaihe b). Sitten hapanta liuosta palautusjäähdyte-’ tään, edullisesti lämpötilassa 35 - 105 °C, edullisemmin 70 - 105 *C, ajanjakso, joka on edullisesti 0,5-3 tun-35 tia, edullisemmin 0,5-1 tuntia (vaihe c). Sitten liuos 105G33 voidaan vaihtoehtoisesti jäähdyttää, edullisesti noin ympäristön lämpötilasta noin 95 eC:seen, edullisemmin 25 -45 °C:seen, ja sen annetaan jäädä tuohon lämpötilaan ajaksi, joka riittää saostumiseen, edullisesti 1-24 tuntia, 5 edullisemmin 12 - 24 tuntia. Sitten saostunut eli uudel-leenkiteytetty aminofosfonihappo suodatetaan tässä alemmassa lämpötilassa haluttujen puhdistettujen kiteiden saamiseksi (vaihe d), jotka sitten pestään perusteellisesti vedellä kaiken sellaisen liuoksen poistamiseksi, joka 10 saattaisi sisältää ei-toivottuja epäpuhtauksia (vaihe e). Menetelmä toistetaan yksi tai useampia kertoja, jos haluttua puhtautta ei ole saavutettu. Yllä esitetyllä menetelmällä voidaan saada tuote, joka sisältää epäpuhtauksia 0,1 prosenttia tai vähemmän.

15 Tietenkin tämän keksinnön mukaisen uudelleenkotey- tysmenetelmän toistokertojen lukumäärä riippuu halutusta puhtaudesta lopullisessa tuotteessa ja myös lähtöaineena käytetyn aminometyleenifosfonihapon puhtaudesta.

On analysoitu, että jos EDTMP:n ollessa kyseessä 20 reaktioväliaine suodatetaan ennen oleellista jäähtymistä, saadulla EDTMP-tuotteella on suurempi puhtaus kuin, jos reaktioväliaine jäähdytetään ennen suodattamista. Parhaat tulokset saadaan, jos suodatus tehdään, kun reaktioväliaine on refluksoitumislämpötilassa. Uskotaan, että tämä . 25 johtuu siitä, että epäpuhtaudet ovat liukoisempia kuumaan > · liuokseen.

Seuraava esimerkki kuvaa valmistusmenetelmää, joka johtaa puhtaimpaan EDTMP-tuotteeseen. Muut esimerkit alla esittävät uudelleenkiteytysmenetelmän, jolla saadaan tuot-30 teitä, joita voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin.

Esimerkki 1

Edullinen EDTMP:n valmistaminen 5 litran kolmikaulakolvi, joka oli varustettu me-35 kaaniseila sekoittimellä ja johon oli asennettu teflonia- j 5 105033 pa, ladattiin fosforihapokkeella (755 g), johon lisättiin väkevää (väk.) HCl:ää (1,2 1). Voimakkaan sekoituksen jälkeen fosforihapoke liukeni saaden aikaan liuoksen lämpötilan laskun 0 °C:seen. Tähän kylmään liuokseen lisät-5 tiin etyleenidiamiinidihydrokloridia (271 g), ja lämmitettiin voimakkaasti sekoittaen. Noin 60 °C:ssa vapautui suuri tilavuus HCl-kaasua, joka otettiin kätevästi talteen vettä sisältävällä kaasuloukulla. Noin 88 °C:ssa kaikki etyleenidiamiinidihydrokloridi oli liuennut, ja kuumennus-10 ta jatkettiin 100 eC:seen (palautusjäähdytys). Kun reak-tioseos oli saavuttanut 100 °C, lisättiin pisaroittain peristalttisen pumpun avulla 37-% formaldehydin vesiliuosta (902 ml) 22 - 24 tunnin aikana (lisäysnopeus oli 0,65 ml/min). Vielä yhden tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen 15 kiehuva suspensio imusuodatettiin (1,5 l:n lasisintteri-suodatin) ja pestiin kahdella 300 ml:n annoksella vettä. Tämä kiinteä aine ilmakuivattiin, ja otettiin talteen 607 g (saanto 70 %) EDTMP:tä, sp. 216 - 217, hajoaa (d) (kirj. sp. 214 d). Tämän näytteen 1H-NMR- ja 31P-NMR-analyy-20 sit osoittivat, että epäpuhtauksien pitoisuus oli alle 1 %.

Esimerkki 2 EDTMP:n puhdistaminen

Esimerkin 1 menetelmän mukaan valmistettua EDTMP:tä V 25 lisättiin 1050 g:n määrä 1050 ml:aan vettä 2 l:n pyöröpoh-jakolvissa, ja sekoitettiin teflonlavalla varustetulla mekaanisella sekoittimella. Lisättiin väkevää NH40H:ta (324 ml) 25 ml:n lisäyksin yhden tunnin kuluessa. Kun kaikki NH40H oli lisätty, lähes kaikki EDTMP oli liuennut. 30 Liukenematon pieni määrä poistettiin imusuodattamalla. Sitten kirkas suodos kaadettiin sekoittaen 2100 ml:aan refluksoituvaa 3 M vetykloridihappoa 5 litran pyöröpohja-kolvissa, joka oli varustettu kuumennusvaipalla ja lämpömittarilla (asetettu 100 °C:seen). Saatu sekoitettu liuos 35 oli kirkas, ja lämpötila oli pudonnut 68 °C:seen. Sekoi- β 105033

O

tusta jatkettiin, ja kuuden minuutin kuluttua lämpötila oli noussut 72 °C:seen ja kevyt saostuma oli nähtävissä.

16 minuutin kuluttua, koko ajan sekoittaen, lämpötila oli 87 °C, ja saostuma oli sakea. 20 minuutin kuluttua lämpö-5 tila oli jälleen refluksoitumislämpötilassa (100 °C). Kun seos oli ollut 30 minuuttia refluksoitumislämpötilassa, lämpömittarin asetus laskettiin 43 °C:seen. Kun suspensiota oli sekoitettu 21 tuntia 43 °C:ssa, se imusuodatettiin vielä lämpimänä lasisintterisuppilon läpi. Raskaan saostu-10 man siirtämiseen kolvista suodatinsuppiloon käytettiin vettä (500 ml). Näin saatua suodatinkakkua pestiin kolmella 500 ml:n annoksella vettä ja ilmakuivattiin yön yli, jolloin saatiin 984,8 g EDTMP:tä, sp. 214 - 215 eC. Tämän näytteen 31P-NMR-spektri osoitti noin 0,6 % epäpuhtautta.

15 Lähtöaineena käytetyn EDTMP:n epäpuhtaustaso oli noin 1 %.

Esimerkki 3 EDTMP:n puhdistaminen

Esimerkissä 2 valmistettu EDTMP-näyte (970 g, epäpuhtauksia 0,6 %) liuotettiin 970 ml:aan vettä 2 l:n 20 pyöröpohjakolvissa lisäämällä 323 ml väkevää NH40H:ta 25 ml:n annoksina. Kun kaikki kiinteä aine oli liuennut, liuos kaadettiin sekoittaen 1940 ml:aan refluksoituvaa 3 M vetykloridihappoa. lämpötila putosi 74 °C:seen, ja seitsemän minuutin kuluttua se oli noussut 82 eC:seen ja 25 heikko saostuma oli nähtävissä. 30 minuutin kuluttua lisää saostumaa oli muodostunut, ja lämpötila oli saavuttanut 100 °C. Suspensio jätettiin refluksoitumislämpötilaan vielä tunniksi, jonka jälkeen lämpötila laskettiin 43 °C:seen ja sekoitettiin vielä 13 tuntia. Tämän ajan kuluttua sus-30 pensio imusuodatettiin käyttäen siirtämiseen 450 ml vettä, • I , · pestiin kolmella 400 ml:n annoksella vettä ja ilmakuivat tiin, jolloin saatiin 920,4 g EDTMP:tä, sp. 214 - 215 °C.

Tämän näytteen 31P-NMR-spektri osoitti noin 0,4 %:n epäpuhtaustason.

105033 7

Seuraavat esimerkit esittävät eri lähteistä saatujen EDTMP:n puhdistamisen.

Esimerkki 4 EDTMP:n puhdistaminen 5 Esimerkin 3 tuote (900 g, epäpuhtauksia 0,4 %) liuotettiin 900 ml:aan vettä 2 l:n pyöröpohjakolvissa lisäämällä 300 ml väkevää NH40H:ta 20 minuutin aikana. Liuos kaadettiin sekoittaen 1800 ml:aan refluksoituvaa 3 M HCl:ää. Saadun liuoksen lämpötila putosi 72 °C:seen, ja 10 viiden minuutin sekoituksen jälkeen samalla kuumentaen se oli noussut 78 °C:seen, ja mukana oli jonkin verran saostumaa. 30 minuutin kuluttua lämpötila oli jälleen 100 eC, ja sen annettiin olla siinä yhden tunnin ajan, minkä jälkeen lämpötila laskettiin 43 eC:seen. Kun seosta oli se-15 koitettu yön yli (17,5 tuntia) 43 °C:ssa, sakea saostuma imusuodatettiin käyttäen siirtämiseen 400 ml vettä, pestiin kolmella 400 ml:n annoksella vettä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 805,62 g EDTMP:tä, sp. 215 - 217 eC. Suu-rikenttäinen 31P-NMR spektri osoitti tälle EDTMP-näytteelle 20 epäpuhtaustason noin 0,1 %.

Esimerkki 5 EDTMP:n puhdistaminen EDTMP-näyte (50 g, 115 mmol), joka sisälsi 31P-NMR:n mukaan 5,81 % epäpuhtauksia, liuotettiin 50 ml:aan vettä ~ 25 lisäämällä 13,5 ml (193 mmol) väkevää NH40H:ta pieninä an noksina 15 minuutin aikana. Tämä EDTMP:n ammoniumsuolaa sisältävä liuos kaadettiin sitten sekoittaen 100 ml:aan (300 mmol) refluksoituvaa 3 M HCl:ää. Lämpötila, joka putosi 73 eC:seen, nostettiin takaisin refluk-30 soitumislämpötilaan (100 °C) lisälämmön avulla ja voimak-*' kaasti sekoittaen. EDTMP alkoi saostua liuoksesta melkein välittömästi, ja saostuminen jatkui koko ajan sekoitettaessa ja kuumennettaessa. Liuosta pidettiin refluksoitu-vana vielä yksi tunti, minkä jälkeen lämpötila laskettiin 35 43 eC:seen, ja suspensiota sekoitettiin 21 tuntia, minkä 8 105033 jälkeen sakea saostuma imusuodatettiin tuossa lämpötilassa käyttäen siirtämiseen 25 ml vettä ja vielä kolmea 25 ml:n annosta vettä saostuman pesemiseen. Saostuma ilmakuivat-tiin, jolloin saatiin 44,2 g (101 mmol, saanto 89 %) 5 EDTMP:tä. Tämän saostuman analysointi 31P-NMR:llä osoitti epäpuhtaustason pudonneen 2,38 %:iin.

Esimerkki 6 EDTMP:n puhdistaminen EDTMP-näyte (50 g, 115 mmol), joka sisälsi 31P-NMR:n 10 mukaan 5,81 % epäpuhtauksia, liuotettiin 50 ml:aan vettä lisäämällä 13 ml (186 mmol) väkevää NH40H: ta pieninä annoksina 15 minuutin aikana. Tämä EDTMP:n ammoniumsuolaa sisältävä liuos kaadettiin sitten sekoittaen 100 ml:aan (300 mmol) refluksoituvaa 3 M HCl:ää. Lämpötila, joka putosi 15 72 °C:seen, nostettiin takaisin refluksoitumislämpötilaan (100 eC) lisälämmön avulla ja voimakkaasti sekoittaen. EDTMP alkoi saostua liuoksesta melkein välittömästi, ja saostuminen jatkui koko ajan sekoitettaessa ja kuumennettaessa. Liuosta pidettiin refluksoituvana 22 tuntia samal-20 la sekoittaen, minkä jälkeen sakea valkoinen saostuma imu-suodatettiin tuossa lämpötilassa käyttäen siirtämiseen 25 ml vettä ja vielä kolmea 25 ml:n annosta vettä saostuman pesemiseen. Saostuma ilmakuivattiin, jolloin saatiin 34,3 g (79 mmol, saanto 69 %) EDTMP:tä. Tämän saostuman 25 analysointi 31P-NMR:llä osoitti epäpuhtaustason pudonneen 1,45 %:iin.

Esimerkki 7 EDTMP:n puhdistaminen EDTMP-näyte (50 g, 115 mmol), joka sisälsi 31P-NMR:n 30 mukaan 5,81 % epäpuhtauksia, liuotettiin 50 ml:aan vettä V lisäämällä 13 ml (186 mmol) väkevää NH4OH:ta pieninä annok sina 15 minuutin aikana. Tämä EDTMP:n ammoniumsuolaa sisältävä liuos kaadettiin sitten sekoittaen 100 ml:aan (300 mmol) refluksoituvaa 3 M HCl:ää. Lämpötila, joka putosi 35 72 eC:seen, nostettiin takaisin refluksoitumislämpötilaan j 9 105033 (100 eC) lisälämmön avulla ja voimakkaasti sekoittaen. EDTMP alkoi saostua liuoksesta melkein välittömästi, ja saostuminen jatkui koko ajan sekoitettaessa ja kuumennettaessa. Liuosta pidettiin refluksoituvana yksi tunti, min-5 kä jälkeen lämpötila laskettiin 70 °C:seen, ja suspensiota sekoitettiin 21 tuntia, minkä jälkeen sakea valkoinen saostuma imusuodatettiin tuossa lämpötilassa käyttäen siirtämiseen 25 ml vettä ja vielä kolmea 25 ml:n annosta vettä saostuman pesemiseen. Saostuma ilmakuivattiin, jol-10 loin saatiin 41,4 g (95 mmol, saanto 83 %) EDTMP:tä. Tämän saostuman analysointi 31P-NMR:llä osoitti epäpuhtaustason pudonneen 2,05 %:iin.

Esimerkki 8 EDTMP:n puhdistaminen 15 EDTMP-näyte (50 g, 115 mmol), joka sisälsi 31P-NMR:n mukaan 5,81 % epäpuhtauksia, liuotettiin 50 ml:aan vettä lisäämällä 13 ml (186 mmol) väkevää NH4OH:ta pieninä annoksina 15 minuutin aikana. Tämä EDTMP:n ammoniumsuolaa sisältävä liuos kaadettiin sitten sekoittaen 100 ml:aan (300 20 mmol) refluksoituvaa 3 M HCl:ää. Lämpötila, joka putosi 72 eC:seen, nostettiin takaisin refluksoitumislämpötilaan (100 eC) lisälämmön avulla ja voimakkaasti sekoittaen. EDTMP alkoi saostua liuoksesta melkein välittömästi, ja saostuminen jatkui koko ajan sekoitettaessa ja ’·' ' 25 kuumennettaessa. Liuosta pidettiin ref luksoituvana yksi tunti, minkä jälkeen lämmönlähde poistettiin, ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 21 tuntia, minkä jälkeen sakea valkoinen saostuma imusuodatettiin tuossa lämpötilassa käyttäen siirtämiseen 25 ml vettä ja vielä 30 kolmea 25 ml:n annosta vettä saostuman pesemiseen. Saostu-.· ma ilmakuivattiin, jolloin saatiin 41,2 g (94 mmol, saanto 82 %) EDTMP:tä. Tämän saostuman analysointi 31P-NMR:llä s osoitti epäpuhtaustason pudonneen 2,11 %:iin.

ίο 105033

Esimerkki 9 EDTMPrn puhdistaminen EDTMP-näyte (50 g, 115 mmol) (DEQUEST™ 2041, kaupallinen näyte Monsanto Companyltä aminofosfonihappokela-5 toimisaineiden sarjaa varten), joka sisälsi 31P-NMR:n mukaan 3,65 % epäpuhtauksia, liuotettiin 50 ml:aan vettä lisäämällä 16 ml (229 mmol) väkevää NH40H:ta pieninä annoksina 15 minuutin aikana. Tämä EDTMPrn ammoniumsuolaa sisältävä liuos kaadettiin sitten sekoittaen 100 ml:aan (300 10 mmol) refluksoituvaa 3 M HClrää. Lämpötila, joka putosi 72 “Crseen, nostettiin takaisin refluksoitumislämpötilaan (100 °C) lisälämmön avulla ja voimakkaasti sekoittaen.

EDTMP alkoi saostua liuoksesta melkein välittömästi, ja saostuminen jatkui koko ajan sekoitettaessa ja 15 kuumennettaessa. Liuosta pidettiin refluksoituvana yksi tunti, minkä jälkeen lämpötila laskettiin 43 eC:seen, ja suspensiota sekoitettiin 21 tuntia, minkä jälkeen sakea valkoinen saostuma imusuodatettiin tuossa lämpötilassa käyttäen siirtämiseen 25 ml vettä ja vielä kolmea 25 ml:n 20 annosta vettä saostuman pesemiseen. Saostuma ilmakuivat-tiin, jolloin saatiin 44,3 g (102 mmol, saanto 89 %) EDTMP:tä. Tämän saostuman analysointi 31P-NMR:llä osoitti epäpuhtaustason pudonneen 1,85 %:iin.

Esimerkki 10 .· ' 25 EDTMPrn puhdistaminen EDTMP-näyte (50 g, 115 mmol), joka sisälsi 31P-NMR:n mukaan 5,81 % epäpuhtauksia, liuotettiin 50 ml:aan vettä lisäämällä 16 ml (229 mmol) väkevää NH40H:ta pieninä annoksina 15 minuutin aikana. Tämä EDTMPrn ammoniumsuolaa si-30 sältävä liuos kaadettiin sitten sekoittaen 100 ml:aan (300 mmol) refluksoituvaa 3 M HClrää. Lämpötilan, joka putosi 72 °C:seen, annettiin laskea 43 °C:seen jatkuvasti voimakkaasti sekoittaen. EDTMP alkoi saostua liuoksesta melkein ’ välittömästi, ja saostuminen jatkui, kun suspensiota se-35 koitettiin 21 tuntia 43 °C:ssa. Sitten sakea valkoinen ! 11 1050.33 saostuma imusuodatettiin tuossa lämpötilassa käyttäen siirtämiseen 25 ml vettä ja vielä kolmea 25 ml:n annosta vettä saostuman pesemiseen. Saostuma ilmakuivattiin, jolloin saatiin 42,7 g (98 mmol, saanto 85 %) EDTMP:tä.

5 Tämän saostuman analysointi 31P-NMR:llä osoitti epäpuhtaustason pudonneen 2,95 %:iin.

Seuraavat esimerkit A ja B ovat vertailevia.

Esimerkki A

DTPMPin vertailu 10 5 g:n (8,73 mmol) dietyleenitriamiinipenta(mety- leenifosfonihappo)-näyte, DTPMP, liuotettiin 4 ml:aan vettä lisäämällä 1,526 ml (21,82 mmol) väkevää NH«0H:ta pieninä annoksina 15 minuutin aikana. Tämä DTPMP:n amrno-niumsuolaa sisältävä liuos kaadettiin sitten sekoittaen 15 9,15 ml:aan (27,45 mmol) refluksoituvaa 3 M HCl:ää. Lämpö tila, joka putosi 76 eC:seen, nostettiin takaisin refluk-soitumislämpötilaan (100 °C) lisälämmön avulla ja voimakkaasti sekoittaen. Liuosta pidettiin refluksoituvana yksi tunti, minkä jälkeen lämpötila laskettiin 43 °C:seen, ja 20 suspensiota sekoitettiin 91 tuntia. Vieläpä tämän pituisen sekoitusajan lopussa saostumaa ei ollut lainkaan muodostunut. Liuoksen annettiin jäädä huoneen lämpötilaan sekoittamatta vielä kahdeksaksi päiväksi ajoittain tarkkaillen. Saostumaa ei ollut muodostunut tämän ajanjakson lopussa.

. . 25 Esimerkki B

t « NTMP:n vertailu

Nitrilotri(metyleenifosfonihappo)-näyte, NTMP, (3 g, 10 mmol) liuotettiin 4,32 ml:aan vettä lisäämällä 1,049 ml (15,0 mmol) väkevää NH40H:ta pieninä annoksina 15 30 minuutin aikana. Tämä NTMP:n ammoniumsuolaa sisältävä ' ^ liuos kaadettiin sitten sekoittaen 6,3 ml:aan (18,9 mmol) refluksoituvaa 3 M HCl:ää. Lämpötila, joka putosi 83 °C:seen, nostettiin takaisin refluksoitumislämpötilaan (100 eC) lisälämmön avulla ja voimakkaasti sekoittaen. 35 Liuosta pidettiin refluksoituvana yksi tunti, minkä jäi- 12 105033 keen lämpötila laskettiin 43 eC:seen, ja liuosta sekoitettiin tuossa lämpötilassa 89 tuntia. Vieläpä tämän pituisen sekoitusajan lopussa saostumaa ei ollut lainkaan muodostunut. Liuoksen annettiin jäädä huoneen lämpötilaan 5 sekoittamatta vielä kahdeksaksi päiväksi ajoittain tarkkaillen. Saostumaa ei ollut muodostunut tämän ajanjakson lopussa.

Esimerkki 11 DOTMP:n valmistaminen 10 100 ml:n kolmikaulaiseen pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, palautusjäähdyttäjällä ja kuumennusvaipalla, laitettiin 3,48 g (20,2 mmol) 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaania (kaupallinen tuote, jota saa Parish Chemical Companyltä, Oremissa, Utahissa) ja 14 ml 15 vettä. Tähän liuokseen lisättiin 17,2 ml väkevää HCl:ää ja 7,2 g H3P03:a (87,7 mmol), ja liuos kuumennettiin 105 °C:seen. Refluksoituvaa liuosta sekoitettiin voimakkaasti samalla, kun lisättiin 13 g (160,2 mmol) formaldehydiä (37-% vesiliuos) yhden tunnin aikana. Refluksoituvaa 20 liuosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia. Sitten lämmitys poistettiin, ja liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja seistä 62,5 tuntia. Reaktioliuos väkevöitiin kuumentamalla 40 °C:ssa, vakuumissa punertavan ruskeaksi puolikiinteäksi aineeksi. Lisättiin 30 ml:n annos vettä, .· 25 mikä sai aikaan suspension. Tämä suspensio kaadettiin sitten 400 mitään asetonia voimakkaasti sekoittaen. Saatu likaisen valkoinen saostuma imusuodatettiin, ja sitä kuivattiin yön yli, jolloin saatiin 10,69 g (saanto 97 %) DOTMP:tä.

30 Esimerkki 12 ’ DOTMP:n puhdistaminen 2,0 g:n (3,65 mmol) DOTMP-näyte esimerkistä 11 liuotettiin 2 ml:aan vettä lisäämällä 700 pl väkevää » NH40H:ta 100 μ1:η annoksina, jolloin saatiin liuos, jonka 35 pH oli 2-3. Tämä liuos lisättiin sitten kaikki kerralla m 13 105033 4,5 ml:aan 3 M HCl:ää (13,5 mmol), sekoitettiin hyvin, ja seoksen annettiin seistä. Yhden tunnin kuluessa pienet, lähes neliömäiset kiteet olivat alkaneet muodostua lasiseinille nestepinnan alapuolelle. Kiteiden kasvun annet-, 5 tiin jatkua, ja kiteet täristeltiin varovasti astian sei niltä, suodatettiin, pestiin neljällä 3 ml:n annoksella vettä ja ilmakuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 1,19 g (saanto 60 %) valkoista, kiteistä kiinteää ainetta, sp. 270 eC (d).

10 Lähtöaineen signaali dekoplatussa 31P-NMR-spektrissä edusti 78,1 % kaikista läsnä olevasta fosforisignaaleista, kun taas emäs/happo-uudelleenkiteytyksen jälkeen saadun tuotteen signaali edusti 94,7 % kaikesta läsnä olevasta fosforista.

15 Esimerkki 13 D0TMP:n valmistaminen 250 ml:n kolmikaulaiseen pyöröpohjakolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, lämpötilansäätäjällä, li-säyssuppilolla ja sekoitussauvalla ja joka oli liitetty 20 palautusjäähdyttimeen, laitettiin 6,96 g (0,04 moolia) 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaania (kaupallinen tuote, jota saa Parish Chemical Companyltä, Oremlssa, Utahissa). Tähän lisättiin 14,5 g (1,77 moolia) fosforihapoketta, 30 ml deionisoitua vettä ja 28 ml (0,336 moolia) väkevää 25 HCl:ää. Sen jälkeen, kun liuos oli saatettu refluksoitu-mislämpötilaan (105 °C), kolviin lisättiin lisäyssuppilon kautta formaldehydin vesiliuosta (37-%) (26,0 g, 0,32 moolia) 30 - 40 minuutin pituisena aikana. Liuosta kuumennettiin ja sekoitettiin vielä kolme tuntia refluksoi-30 tumislämpötilassa, ja sitten sen annettiin jäähtyä ympä-* " ristön lämpötilaan.

14 105033

Reaktioliuos siirrettiin sitten 500 ml:n pyöröpoh- jakolviin, joka oli kiinnitetty kiertohaihduttimeen. Liuos ' * haihdutettiin kullanruskeaksi, viskoosiksi puolikiinteäksi aineeksi lämmityshauteen lämpötilan ylittämättä koskaan 5 40 °C:tta. Viskoosiin aineeseen lisättiin sitten noin 300 ml HPLC-puhdasta asetonia, jolloin saatiin vaalean ruskea, tahmea, viskoosi öljy, joka sitten liuotettiin 22 ml:aan vettä Ja lisättiin hitaasti, samalla voimakkaasti sekoittaen 1 litraan asetonia. Asetoni dekantoitiin, ja väril-10 tään vaalea öljy kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 16,6 g (saanto 76 %) raakaa DOTMP:tä. Annos (13,1 g) raa'asta D0TMP:stä liuotettiin 39,3 g:aan deionisoitua vettä, lisättiin siemenkiteitä ja annettiin seistä yön yli. Saatu saostuma imusuodatettiin, pestiin kylmällä ve-15 dellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,75 g (saanto 36 %) DOTMP:tä.

Esimerkki 14 DOTMP:n puhdistaminen Määrä (3,0 g, 5,47 mmol) esimerkissä 13 valmistet-20 tua DOTMP:tä uudelleenkiteytettiin liuottaen se 3 ml:aan vettä lisäämällä 2,2 ml (31,5 mmol) väkevää NH40H:ta. Tämä liuos lisättiin sitten sekoittaen 2,4 ml:aan (28,8 mmol) väkevää HCl:ää, jolloin saostui valkoinen kiinteä aine.

Saostuma imusuodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 25 2,42 g (saanto 81 %) DOTMP:tä, sp. 280 eC (d).

• « Lähtöaineen DOTMP-signaali dekoplatussa 31P-NMR-spektrissä edusti 97,2 % läsnä olevista kaikista fosfori-signaaleista. Emäs/happo-uudelleenkiteytyksen jälkeen saadun tuotteen DOTMP-signaali dekoplatussa 31P-NMR-spektrissä 30 edusti 98,2 % kaikista läsnä olevista fosforisignaaleista.

• · • · 9 is 105033

Esimerkki 15 DOTMP:n valmistaminen 250 ml:n dekantterilasiin, joka sisälsi 85,77 g (0,871 moolia) väkevää HCl:ää, lisättiin kiinteää fosfo-5 rihapoketta (57,11 g, 0,696 moolia), ja se liuotettiin sekoittamalla. 250 ml:n kolmikaulainen pyöröpohjakolvi ladattiin 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaanilla (10,00 g, 0,58 moolia) ja kiinitettiin palautusjäähdyttimeen. Tämä laitteisto laitettiin kuumennuksella varustettuun sekoit-10 timeen ja varustettiin lämpömittarilla, joka sääti infra-punalamppua lämpötilansäätimen kautta. Happoliuos lisättiin varovasti 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaania sisältävään reaktiokolviin.

Reaktioseos, josta oli tullut valkoista lietettä, 15 saatettiin refluksoitumislämpötilaan (noin 105 eC). Reak-tioseokseen lisättiin 37-% formaldehydin vesiliuosta (94,12 g, 1,16 moolia) kaikki kerralla. Liete muuttui välittömästi kirkkaaksi liuokseksi. Reaktiota jatkettiin refluksoitumislämpötilassa koko ajan sekoittaen noin viisi 20 tuntia. Reaktioliuos jäähdytettiin, ja 188 ml siirrettiin yhden litran erlenmeyerkolviin ja laimennettiin 470 ml:11a 0,1 M vetykloridihappoliuosta (laimennus 1:3,5). Liuokseen lisättiin siemenkiteinä muutama DOTMP-rae, ja se laitettiin jääkaappin yön ajaksi. Saatu valkoinen kiinteä saos-'' * 25 tuma (1,35 g) kerättiin 17 tuntia myöhemmin suodattamalla keskikarkealla lasisintterisuppilolla. Suodos siirrettiin suodatinkolvista takaisin yhden litran erlenmeyeriin, siihen lisättiin taas siemenkiteinä muutama DOTMP-rae, ja se laitettiin jääkaappiin yön ajaksi. Seuraavana päivänä val-30 koinen saostuma (2,70 g) suodatettiin, ja suodos väkevöi-tiin vakuumissa 80 ml:ksi. Tätä suodosta laimennettiin sitten 200 ml:11a vettä, siihen lisättiin siemenkiteitä kuten yllä, ja sen annettiin seistä jääkaapissa 72 tuntia, minkä jälkeen valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja kui-35 vattiin, jolloin saatiin 8,85 g (saanto 28 %) DOTMP:tä.

105033

Esimerkki 16 DOTMP:n puhdistaminen

Esimerkin 15 reaktorissa 50 ml:n kolmikaulakolvi ladattiin 15,6 ml:11a 3 M HCl-liuosta (46,8 mmol) ja lai-5 tettiin kuumenuksella varustettuun sekoittimeen. Tämän liuoksen lämpötila nostettiin refluksoitumislämpötilaan (noin 103 eC). Valmistettiin erillinen liuos laittamalla esimerkissä 15 valmistettua D0TMP:tä (8,00 g, 14,6 mmol) 50 ml:n dekantterilasiin ja liuottamalla se lisäämällä 10 8,00 g HPLC-puhdasta vettä ja väkevää (14,3 M) ammonium- hydroksidia (2,52 ml, 36,0 mmol).

DOTMP/NH3-liuos lisättiin kaikki kerralla, jatkuvasti sekoittaen refluksoituvaan 3 M HCl-liuokseen. Lämpötila putosi noin 75 °C:seen, ja se nostettiin nopeasti takaisin 15 refluksoitumislämpötilaan ja pidettiin siinä noin yhden tunnin ajan. Lämpötila laskettiin 43 °C:seen ja pidettiin siinä 21 tunnin ajan. Sitten tämä liete suodatettiin kes-kikarkean lasisuodatinsuppilon läpi siirtäen se noin 4 ml:11a vettä pesten suodatinkakkua vielä noin 4 ml:11a 20 vettä. Suodatinkakku ilmakuivattiin, jolloin saatiin 6,79 g (saanto 85 %) hienojakoista, valkoista kiinteää ainetta. Analyysi osoitti, että sivutuotteiden määrä oli vähentynyt alkuperäisen esimerkin 15 DOTMP-näytteen-6,85 %:sta 3,11 %:iin tässä näytteessä.

~ 25 Esimerkki 17 D0TMP:n puhdistaminen 50 ml: n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla ja vesivaippaisella jäähdyttimellä, lisättiin 3 M HCl-liuosta (13,25 ml, 39,76 mmol). Tämä 30 laitteisto laitettiin kuumennuksella varustettuun sekoit-,· timeen, ja seos kuumennettiin refluksoituvaksi.

j

Valmistettiin erillinen DOTMP-liuos lisäämällä esimerkissä 12 valmistettua DOTMP:tä (6,79 g, 12,38 mmol) » 50 ml:n dekantterilasiin ja liuottamalla se lisäämällä 35 6,8 g vettä ja 2,14 ml (30,59 mmol) väkevää ammoniumhyd- 105033 17 roksidia. Tämä liuos suodatettiin paperisuodattimen läpi kiinteiden aineiden jäämien poistamiseksi, sitten se li-' sättiin kaikki kerralla yllä valmistettuun, refluksoitu- vaan vetykloridihappoliuokseen. Saatua valkoista suspen-5 siota kuumennettiin yksi tunti refluksoitumislämpötilassa, ja sitten lämpötila laskettiin 43 °C:seen. Kun suspensiota oli sekoitettu tässä lämpötilassa yhteensä noin 21 tuntia, valkoinen kiinteä aine suodatettiin keskikarkealla lasi-sintterisuppilolla, sitä pestiin noin 8 ml:11a deionisoi-10 tua vettä, sitten se ilmakuivattiin. Näin otettiin talteen yhteensä 6,14 g (saanto 90 %) DOTMP:tä hienojakoisena, valkoisena kiinteänä aineena. Analyysi 31P-NMR:llä osoitti puhtauden kasvun lähtöaineena käytetyn DOTMP:n 96,89 %:sta tuotteena talteen otetun DOTMP:n 98,37 %:iin.

15 Esimerkki 18 DOTMP:n puhdistaminen 50 ml:n kolmikaulaiseen pyöröpohjakolviin ladattiin 12,0 g (36,0 mmol) 3 M vetykloridihappoliuosta. Lisättiin sekoitussauva, ja HCl-liuos kuumennettiin refluk-20 soitumislämpötilaan jatkuvasti sekoittaen.

50 ml:n dekantterilasi ladattiin 6,14 g:11a (11,2 mmol) esimerkissä 17 valmistettua DOTMP:tä. Lisättiin yhtä suuri paino deionisoitua vettä (341,1 mmol), ja DOTMP saatiin liuokseen lisäämällä 1,94 ml (27,7 mmol) väkevää am-. 25 moniumhydroksidia. Tämä liuos suodatettiin paperisuo dattimen läpi liukenemattomien kiinteiden aineiden poistamiseksi, ja sitten se lisättiin kaikki kerralla, voimakkaasti sekoittaen refluksoituvaan vetykloridihappoliuokseen. Valkoinen saostuma muodostui välittömästi kahden 30 vesikirkkaan liuoksen lisäyksen seurauksena. Suspensio ' kuumennettiin refluksoituvaksi, ja sitä kuumennettiin noin yksi (1) tunti tässä lämpötilassa. Sitten kolvin lämpötila laskettiin noin 43 °C:seen, ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa yhteensä noin 21 tuntia.

18 105033

Valkoinen kiinteä aine suodatettiin tässä lämpötilassa, sitä pestiin 8 ml:11a vettä, Ja se ilmakuivattiin, jolloin saatiin 5,90 g (saanto 87 %) puhdistettua DOTMP:tä. Analyysi 31P-NMR:llä osoitti, että oli saavutettu 5 DOTMP:n puhtaus yli 99-%.

Esimerkki 19 DOTMP:n puhdistaminen

Esimerkissä 15 valmistetut 1,35 g:n ja 2,7 g:n DOTMP-näytteet yhdistettiin ja jauhettiin hienojakoiseksi 10 jauheeksi. Tämän näytteen 31P-NMR-analyysi osoitti, että läsnä oli 6,40 % fosforia sisältäviä sivutuotteita muita kuin DOTMP. 1,00 g:n (1,82 mmol) näyte tästä DOTMP:stä lisättiin 13,3 ml:n lasipulloon yhdessä 1,00 g vesiannok-sen ja sekoitussauvan kanssa. Tätä lietettä sekoitettiin, 15 kun samalla lisättiin väkevää ammoniumhydroksidia (315 μΐ, 4,5 mmol) pieninä annoksina (42 μΐ), kunnes liete oli kokonaan liuennut.

17,8 ml:n lasipullo ladattiin 1,95 ml 3 M HCl-liu-osta (5,85 mmol), ja se varustettiin sekoitussauvalla ja 20 palautusjäähdyttimellä. Tämä liuos saatettiin refluksoitu-mislämpötilaan käyttämällä mineraaliöljyhaudetta. Yllä valmistettu DOTMP-liuos lisättiin refluksoituvaan HC1-liuokseen sekoittaen, jolloin lämpötila putosi 75 °C:seen. Tämä liuos saatettiin jälleen refluksoituvaksi ja pidet-25 tiin sellaisena yksi tunti jatkuvasti sekoittaen. Sitten lämpötila laskettiin 43 eC:seen ja pidettiin siinä yhteensä 21 tuntia koko ajan sekoittaen. Sitten valkoinen saostuma suodatettiin, ja sitä pestiin neljällä 0,5 ml:n annoksella kylmää vettä. 0,72 g (saanto 72 %) näin puh-30 distettua DOTMP:tä osoitti sisältävän vain 2,28 % fosforia sisältäviä sivutuotteita 31P-NMR:llä analysoitaessa.

Esimerkki 20 DOTMP:n puhdistaminen

Esimerkin 19 uudelleenkiteyttäminen toistettiin 35 paitsi, että yhden tunnin palautusjäähdytysjakson jälkeen ] • · 19 105033 kiinteä aine suodatettiin kuumana, pestiin kuumalla vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,84 g (saanto 84 %) DOTMP:tä. Tämä aine analysoitiin 31P-NMR:llä, ja sen havaittiin sisältävän vain 1,74 % fosforia sisältäviä sivu-5 tuotteita, kun lähtöaineena käytetyssä DOTMP:ssä, johon verrataan, oli 6,40 %.

Esimerkki C

Vertailu EDTMP:lie

Esimerkin 13 laitteistoon laitettiin 7,51 g (0,125 10 moolia) etyleenidiamiinia, 47,3 g (0,5 moolia) fosforiha-poketta, 59 ml väkevää HCl:ää (0,737 moolia) ja 80 ml vettä. Liuos kuumennettiin refluksoituvaksi samalla sekoittaen, ja sitä käsiteltiin 16,6 g:11a (0,5 moolia) pa-raformaldehydiä, joka lisättiin pieninä annoksina yhden 15 tunnin aikana. Sitten liuosta palautusjäähdytettiin vielä 2,5 tuntia, ja sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan yön aikana. Sitten saatu valkoinen, kiinteä EDTMP imusuo-datettiin, ja sitä pestiin kahdella 50 ml:n annoksella vettä. Tämä menettely antoi 32,27 g (saanto 60 %) 20 EDTMP:tä. Tämän näytteen analysointi 31P-NMR:llä osoitti läsnä olevan 6,4 %:n pitoisuus sivutuotteita.

Esimerkki 21

Yllä esitetyn vertailuesimerkin C menettely toistettiin käyttämällä puolet yllä esitetyistä määristä. Sen 25 jälkeen, kun kaikki paraformaldehydi oli lisätty, annosta tästä reaktioliuoksesta pidettiin 90 - 97 eC:ssa yön yli, minkä jälkeen oli ilmestynyt tilaa vievä valkoinen saostuma. Suspensio suodatettiin kuumana ja pestiin kahdella 40 ml:n annoksella kuumaa 3 M HCl:ää. Näin eristetty 30 kiinteä aine ilmakuivattiin, jolloin saatiin 5,25 g ' EDTMP:tä, joka sisälsi vain 1,4 % sivutuotepitoisuuden.

• «

Claims

1. Menetelmä etyleenidiamiinitetra(metyleenifosfo-nihapon) tai 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-l,4,7,10- 5 tetra(metyleenifosfonihapon) puhdistamiseksi, tun nettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: (a) aminofosfonihappo liuotetaan emäksen vesi-liuokseen, (b) vaiheesta (a) saatu liuos lisätään aminofosfo- 10 nihapon uudelleensaostamiseksi happolluokseen, jota pide tään korotetussa lämpötilassa, (c) liuosta kuumennetaan riittävän pitkä aika varmistamaan, että aminofosfonihapon saostuminen on alkanut, (d) aminofosfonihappokiteet suodatetaan ja 15 (e) kiteet pestään vedellä.

2. Menetelmä etyleenidiamiinitetra(metyleenifosfo nihapon) tai 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-l,4,7,10-tetra(metyleenifosfonihapon) puhdistamiseksi, tun nettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 20 (a) aminofosfonihappo liuotetaan emäksen vesi- liuokseen, (b) vaiheesta (a) saatu liuos lisätään aminofosfonihapon uudelleensaostamiseksi happolluokseen, jota pidetään korotetussa lämpötilassa, 25 (c) aminofosfonihappokiteet suodatetaan ja (d) kiteet pestään vedellä.

3. Menetelmä etyleenidiamiinitetra(metyleenifosfo nihapon) tai 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-l,4,7,10-tetra(metyleenifosfonihapon) puhdistamiseksi, t u n - 30. e t t u siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: • · (a) aminofosfonihappo liuotetaan emäksen vesi- 1luokseen, (b) vaiheesta (a) saatu liuos lisätään aminofosfonihapon uudelleensaostamiseksi happolluokseen, 35 (c) aminofosfonihappokiteet suodatetaan ja • · 2i 105033 (d) kiteet pestään vedellä.

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksen vesiliuos vaiheessa (a) on ammoniumhydroksidi.

4' 105033

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että happoliuos vaiheessa (b) on mineraalihappoliuos.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mineraalihappo on vetykloridihappo.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pH on 0 - 4.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumennusaika vaiheessa (c) on 0,5 - 3 tuntia.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuumennusaika on 0,5 - 1 tuntia.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila vaiheessa (c) on 20 35 - 105 °C.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 70 - 105 °C.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheet (a) - (e) toistetaan V 25 vähintään kerran.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen (c) jälkeen ja ennen suodatusvaihetta siihen kuuluu vaihe, jossa liuos jäähdytetään, ja sitä pidetään jäähdytettynä riittävän pitkä 30 aika, jotta aminofosfonihappo saostuu.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on ympäristön lämpötilan ja 95 °C:een välillä. « m 105033

15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on välillä 25 -45 °C.

16. Patenttivaatimuksen 14 tai 15 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että ajanjakso on 1 - 24 tuntia.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ajanjakso on 12 - 24 tuntia. * • I ΐ * · 105033